Pacritinib

我AI我药 AI × 生物医药 2026 · 第 114 期 Nature！6个AI智能体组成科研团队：自己提出假设、互相质疑，还帮科学家找到了抗白血病候选分子！ 01 研究速览 论文首页｜Nature · 2026年5月19日在线首发 · DOI：10.1038/s41586-026-10644-y；© The Author(s) 2026，CC BY 4.0，原文裁切。 研究对象 谷歌DeepMind、Google Research与斯坦福医学院等机构的Gottweis团队，把科研流程拆成生成、反思、排名、演化、邻近度、元评审六个专职智能体，加上一个调度智能体和一块上下文记忆。证据来自体外细胞实验与类器官，没有动物实验，也没有临床数据。 科学问题 综述工具已经能读懂文献，但里面的结论都是别人知道的。假说又没有标准答案，说得通不等于值得做。这让“评价假说生成系统”变成一件很主观的事。 关键突破 生成智能体出假说，反思智能体六种方式挑错，排名智能体用Elo锦标赛和科学辩论两两比试，元评审把共性问题汇总成通用反馈追加进下一轮提示词——不靠反向传播也能自我改进。203个目标上最佳假说的Elo随算力投入从约1345分升到约1610分。 核心数字 AI自主提出的IRE1α抑制剂KIRA6，在KG-1a白血病细胞系的IC50为10 nM，非白血病对照TK6为180 nM，相差18倍；但它在另一条白血病细胞系MOLM-13上的IC50高达1750 nM。8个送测分子里约4个显示明确活性，全部结论止于体外。 02 为什么值得关注 科学发现里最耗人的一步，是提出一个值得被做实验检验的假说。题目越专，需要的领域专知越深；但真正有价值的洞见，往往来自跨学科的连接。研究者被夹在深度和广度之间，这是结构性的困难，不是勤奋能补上的。 现实又把这件事推到了更紧的位置上。药物研发昂贵而漫长，多数获批药物的每一个适应症都要从头做一遍，而晚期疾病和罕见病最缺的正是新药。把已获批药物换一个新适应症是条现实的捷径——安全性档案和可及性都是现成的。难处在于"换适应症"背后是成千上万个药物与疾病的组合，靠人一个一个查是查不完的。 现在很多AI科研工具已经能读文献、能写综述，但综述里的结论都是别人已经知道的。下一个该做什么实验，才是研究里最难外包的那一步。 假说还有一个特别之处：它没有标准答案。写摘要可以比谁更全，做推断可以比谁更准，但一个假说好不好，只有做出来才知道。这让"评价假说生成系统"变成一件相当主观的事——说得通不等于值得做。 就算让系统给自己打分，那个分数也只是系统内部的相对排序，不是客观真值；请真人专家来盲评，成本高、规模又有限。所以判断一个假说生成系统靠不靠谱，最可靠的办法还是把它的产出丢进真实实验里淘汰一遍。 这篇论文有意思的地方，是它把这个只能靠感觉评价的东西，做成了一条可以被数字和实验追踪的流程。AI负责产出候选与排序，科学家负责判断与验证，两边的分界线画得很清楚。 03 研究如何展开：六个智能体组队，把科研的四个环节拆开做 Co-Scientist 建立在谷歌的Gemini 2.0之上，全部智能体共用这个底座。系统整体分四块：自然语言界面、异步任务框架、六类专职智能体、以及一块持久化的上下文记忆。 异步任务框架解决的是算力怎么花的问题。系统不停在一个串行流程上，而是让专职智能体作为工作进程在任务队列里并行跑，由一个Supervisor调度智能体负责解析目标、派工和分配资源。研究目标本身可以用自然语言写得很长，包含大量背景文献甚至整批PDF，系统都接得住。上下文记忆则负责把每轮的状态——生成了多少假说、锦标赛进展如何、哪种生成方式更有效——写下来，供下一轮读取和调度使用；它同时充当一种涌现的内部模型：随着迭代推进，系统对知识边界的把握越来越连贯。 六个专职智能体对应科研的六个动作。生成智能体负责产出假说，它有四条路径：检索文献并读完建立知识底座、让模型自己扮演若干专家打模拟辩论、迭代式地把假说拆成可检验的中间假设、再顺着上一轮的评审和综述往没走过的方向扩。反思智能体扮演严格的同行评审人，一共有六种评审方式，从快速初筛到调用外部检索的全文评审，再到把假说拆成基本假设逐条独立验证的深度核验。排名智能体用Elo锦标赛给所有假说排序，排名靠前的假说用多轮科学辩论两两比试，排名靠后的用单轮比较。演化智能体只生成改进版的新假说，从不改动已有高分假说——这样即使一次改进是坏的，也不会污染已经排好的名次。邻近度智能体算出假说之间的相似度，给锦标赛安排更合理的对阵。元评审智能体则负责把这一轮所有评审和辩论里反复出现的问题，汇总成一段通用反馈。 自我改进就发生在这里。元评审给出的这段反馈不需要训练任何参数，只要在下一轮直接追加到各个智能体的提示词里就行。系统因此可以一边想、一边被自己的批评修正，而不必等一次昂贵的微调。这正是标题里"互相质疑"落到工程上的样子。 人在环里也不是一句口号，而是有明确接口。论文列出五个介入点：定义研究目标、根据系统产出修改目标、对生成的假说写人工评审、直接把自己的想法塞进锦标赛一起排名、最后在系统给出的排序里做最终挑选。系统自己也支持双向互动——它可以主动建议值得联系的研究者，摘要能生成一份把候选方向和对应实验串起来的"研究总览"，科学家再在对话里继续追问或纠偏。 怎么衡量一个假说生成系统的水平，是这件事最难的部分。论文用了三层递进的评估。最底层是规模检验：在203个研究目标上，把系统产出的假说按生成时间切成10个等长的桶，看质量是否随算力投入上升。中间层是擂台：15个由7位生物医学专家命题的高难度目标，Co-Scientist 与几个前沿模型、以及人类专家自己给出的最佳猜测同场比试。最上面一层是盲评：由独立专家在不知道哪份答案出自哪个系统的情况下，对新颖性和影响力打分。 真正的检验是实验室。论文把系统放到三个难度递增的生物医学问题上做端到端验证：药物再定位、肝纤维化新靶点、以及耐药菌基因转移机制的解释。三项验证全部由人类科学家主导，AI提供候选，专家评审并决定哪些值得占用实验资源。论文自己也把这三项任务按挑战、复杂度、规模和未知边界四个轴做了对照：再定位属于"复杂搜索"，肝纤维化属于"高复杂度"，而耐药菌机制属于"极高复杂度"且未知边界"广阔且动态"。 图 1 | 六个智能体，和它们各自的岗位 科学问题：科研流程能被拆成AI可执行的动作吗？ 关键发现：a是系统总览：科学家用自然语言给出目标并随时补充想法与评审，右侧六个专职智能体——生成、反思、排名、演化、邻近度、元评审——在锦标赛里互相挑错并形成自我改进闭环，外接网页检索与工具。b是底层架构：Supervisor调度智能体把任务派给Worker进程，六个专职智能体之间有红色反馈回路，右侧是上下文记忆。c是三项验证：AML再定位的候选与细胞活力曲线、肝纤维化的三个表观遗传靶点与类器官中成纤维细胞倍数变化、以及耐药菌问题中“科学家十年迭代”与“AI两天给出匹配假说”的对照。 为什么重要：图1b那一格“Co-Scientist specialized agents”里正好是六个方框——标题里的“6个”指的就是这六个专职角色，它们各自对应科研的一个动作，而不是同一个模型的多轮自我追问。 怎么读这张图：a里蓝色框是科学家输入，粉色框是六个专职智能体，灰色框是外部工具与记忆；b里深灰箭头是信息流、红色箭头是智能体之间的反馈回路；c从上到下三行分别是药物再定位、肝纤维化靶点、耐药菌机制，左侧纵轴标出应用方向与基础研究。图源：原文图1，Gottweis 等，Nature（2026），DOI：10.1038/s41586-026-10644-y；© The Author(s) 2026，CC BY 4.0，仅裁切。 系统架构本身也做了逐个部件的拆解检验。给反思智能体接上检索工具后，它对已发表旧想法打出的新颖性分数从6.14分降到2.38分（满分10分，这里分数越低越正确），正确性评分从7.4分升到8.46分；演化智能体的迭代精修把GPQA基准上的精确率从70.9%提高到75.4%；元评审则把"能否判断答案是对的"这个AUC从0.521提高到0.597。排名环节改用科学辩论式提示，也明显改善了排序准确度并减少了位置偏差。 04 核心实验结果：算力确实能换质量，但换来的东西要过实验这一关 先看系统与自己比的结果。203个研究目标上，最佳假说的Elo评分从约1345分升到约1610分，前十名平均分从约1253分升到约1496分，两条曲线都单调上行，论文没有观察到性能饱和的迹象。Elo是系统自己打的分，不是客观真值，但趋势本身说明一件事：给同一个系统更多思考时间，它给出的假说确实在变好。 图 2 | 算力买来的质量，和别人的评价 科学问题：多花时间思考，假说真的会变好吗？ 关键发现：a是203个研究目标、10个时间桶的最佳假说Elo（左）与前十平均Elo（右）随算力投入单调上行。b是15个专家命题目标上的锦标赛：Co-Scientist曲线向上，六条虚线从高到低依次是OpenAI o3（约1414）、DeepSeek R1（约1376）、OpenAI o1（约1275）、Gemini 2.0 Flash Thinking（约1266）、Gemini 2.0 Pro Experimental（约1259）和人类专家最佳猜测（约1255）。c是盲评：左图新颖性—影响力散点，Co-Scientist在（3.64, 3.09）最靠右上；右图平均偏好名次，Co-Scientist 2.36、OpenAI o1与Gemini 2.0 Pro各2.45、Gemini 2.0 Flash Thinking 2.73。 为什么重要：b里Co-Scientist从第1个时间桶起就高于人类专家那条最低的基线，第5个桶越过DeepSeek R1，第7个桶才越过最高的OpenAI o3；c里它的偏好名次领先幅度很小，新颖性只比最高的前沿模型高0.09分——领先是真的，但幅度有限。 怎么读这张图：a与b纵轴都是Elo评分，横轴是时间桶；b里每条虚线代表一个对照系统的固定水平：曲线从第1个桶起就高于人类专家、Gemini 2.0 Pro、Flash Thinking与o1这几条较低基线，第5个桶越过DeepSeek R1，第7个桶才越过OpenAI o3；c左图横轴新颖性、纵轴影响力，右图纵轴是名次（1为最好，数值越小越好）。图源：原文图2，Gottweis 等，Nature（2026），DOI：10.1038/s41586-026-10644-y；© The Author(s) 2026，CC BY 4.0，仅裁切。 再和别的东西比。在15个专家命题的目标上，Co-Scientist最终超过了所有对照——按图2b的坐标读数，它的最佳假说Elo从第1个时间桶起就高于六条基线里最低的那条（人类专家最佳猜测，约1255分），第5个时间桶越过DeepSeek R1，第7个时间桶才越过最高的一条（OpenAI o3，约1414分）。盲评的结果同样领先：11个目标上，Co-Scientist 的平均偏好名次是2.36（1为最好），新颖性3.64分、影响力3.09分，均为满分5分。三个对照基线分别是2.45、2.45和2.73名，新颖性与影响力落在3.09到3.55分之间。 这些数字要带着论文自己的限定读。原文明确说专家评分"反映的是主观判断，不是客观真值"；另一组由四个LLM裁判做的偏好排名虽然也把Co-Scientist排在最前，但论文自己写了规模太小、不足以支撑可靠结论。还有一条反向信号同样出自论文：更新的推理模型在用远少的算力和推理时间时表现相当。也就是说，多智能体架构赢下的不是绝对质量，而是在同一套评分下把质量推得更高。 真正落到实验的是急性髓系白血病（AML）的药物再定位。选它是有道理的：疾病需求明确（复发后有效治疗手段很少），而搜索空间虽然大却有限——已批准药物和癌症类型的组合是一个可以穷举的集合。系统被约束在一份2300个已批准药物、34种癌症类型的清单里搜索，产出的排名靠前的30个候选交给肿瘤学家评审。专家的挑选标准很具体：优先有多通路活性的化合物——炎症信号、代谢重编程、异常增殖这三条与AML复发和耐药相关的通路，并结合临床前机制证据判断其对白血病细胞存活、骨髓微环境和耐药机制的影响，最后选出binimetinib、pacritinib、cerivastatin、pravastatin和二甲基富马酸五个送实验。 结果是5个里有3个抑制了细胞活力，pravastatin和二甲基富马酸基本无效。binimetinib的表现最突出，它原本是批准用于转移性黑色素瘤的MEK抑制剂，在AML细胞系里的IC50低至纳摩尔量级，而非AML对照TK6上明显更高，方向与它作用于RAS–MEK–ERK通路这一机制相符。 图 3 | 8个送测分子，4个真的有效 科学问题：AI提的候选，经不经得起细胞实验？ 关键发现：a–c是三个有既有证据的候选在MOLM-13上的剂量—反应曲线：binimetinib IC50 0.01 μM（0.003–0.025）、pacritinib 0.73 μM（0.38–1.35）、cerivastatin 6.73 μM（1.8–32）。d–h是完全新预测的KIRA6（IRE1α抑制剂）分别在MOLM-13（1.75 μM，0.7–4.3）、KG-1a（0.01 μM，0.012–0.081）、HL-60（0.87 μM，0.32–2.4）、NOMO-1（0.14 μM，0.08–0.24）和非AML对照TK6（0.18 μM，0.12–0.27）上的曲线。 为什么重要：KIRA6在KG-1a与TK6之间差18倍，看上去像治疗窗；但同一个分子在MOLM-13上IC50高达1.75 μM，在四条AML细胞系之间差了175倍——这条曲线比那个18倍更能说明问题。 怎么读这张图：横轴是药物浓度（μM，对数刻度），纵轴是生长抑制百分比，竖直虚线标出该图的IC50位置，括号内是95%置信区间；每幅图n=3次生物学独立重复，误差棒是标准差。图源：原文图3，Gottweis 等，Nature（2026），DOI：10.1038/s41586-026-10644-y；© The Author(s) 2026，CC BY 4.0，仅裁切。 接下来是更严格的一轮。系统被要求给出一批"此前没有被用于该适应症、也没有临床前证据"的AML候选，而且不接收DepMap分数、不接收专家反馈，只靠目标描述本身。领域专家从前三名里挑了nanvuranlat、KIRA6和leflunomide送测。KIRA6是IRE1α抑制剂，系统在自评里说得很克制：IRE1α作为AML靶点此前有人研究过，但没有用KIRA6这个具体药物，所以它给出的新颖性评级是"中等"。 实验给出的数字是：在KG-1a这条AML细胞系上，KIRA6 的IC50是10纳摩尔，在非AML对照系TK6上是180纳摩尔，相差18倍，论文称之为一个有前景的体外治疗窗口。 但同一张图上还写着另一组数字：KIRA6在MOLM-13细胞系上的IC50是1750纳摩尔，HL-60是870纳摩尔。也就是说，同一个候选分子在四条AML细胞系之间差了175倍。论文的解读是，IRE1α阻断可能更适合作用于原始、干细胞样的AML群体，而非分化程度更高的谱系。这个反差本身就是有用的信息——它提示这条通路对AML的适用人群可能很窄，不能按"AML"整体来推。 还有两个自主候选没有通过：nanvuranlat和leflunomide在MOLM-13上效果有限。把两轮合起来算，送测的8个化合物里恰好4个测出了活性，另外4个没有。论文对湿实验的定位说得很克制：它自称"药物再定位流程的可行性检查"，不能替代治疗性验证所需的严格临床前与临床评估。这正是AI负责提出值得一试的候选、人和实验负责否决的真实形态。 除了实验本身，论文还给了一条转化层面的判断。系统通过一套结构化的转化分析，把binimetinib定位在体弱、经过多线治疗的AML患者身上——理由有两条：它在重度预治疗、RAS突变型复发难治AML的单药二期试验中疗效有限，因此系统提出了"不做分子分型、直接用于一线"的替代策略；代谢上它走UGT1A1通路，可以绕开抗真菌药常见的CYP3A4依赖性药物相互作用，而后者正是当前许多靶向疗法的主要限制。这些都是基于文献的推理，不是前瞻性的临床证据。 系统还提出过联合用药方案。论文评估了7个组合：双药的协同用Chou–Talalay组合指数判定，三药的则用最高单药模型和Bliss独立模型算超额分数效应。在MOLM-13上，响应以协同为主，无论是双药的JNJ-64619178加selinexor，还是三药的JQ1加olaparib加MSA2；在KG-1a上则高度依赖剂量和情境，协同与拮抗并存，论文推测与这条细胞系TP53突变的耐药谱有关。 图 4 | 同一个组合，换条细胞系就变号 科学问题：AI提的联合方案，在别的细胞系里还成立吗？ 关键发现：a、b是双药JNJ-64619178 + selinexor的Chou–Talalay分析，横轴是受影响比例Fa、纵轴是组合指数CI，横贯的红色虚线是CI=1.0（严格可加），线下的点落在协同区。MOLM-13（a）的点几乎全部贴着CI=0，KG-1a（b）纵轴从0.80起算，点同样落在CI=1以下。c、d是三药JQ1 + olaparib + MSA2的超额分数效应热图，横纵轴是JQ1与olaparib浓度（nM），色标锁定在−0.8到0.8：红色为正超额即协同，蓝色为负超额即拮抗。 为什么重要：MOLM-13（c）整片浅红、属轻度协同；同一三药组合在KG-1a（d）的低浓度角却是深蓝即拮抗，向高浓度方向逐渐变白趋近可加——协同与否取决于细胞系的分子背景，不是这套方案本身的属性。 怎么读这张图：a、b中横轴Fa是受到药物影响的细胞比例，纵轴CI小于1表示协同；c、d中每一格是一组浓度组合的超额分数效应，两张热图共用同一套锁定色标，因此可以直接比较。图源：原文图4，Gottweis 等，Nature（2026），DOI：10.1038/s41586-026-10644-y；© The Author(s) 2026，CC BY 4.0，仅裁切。 最后两项验证不在细胞系里，但在同一套系统上完成。肝纤维化方向，系统被人肝类器官结合活细胞成像的方法反推新的治疗靶点，目标是那些促成肌成纤维细胞形成的特定表观遗传改变；专家从系统给出的排名里选出前三条假设，系统随后给出三个表观遗传修饰因子和对应药物，其中两个在类器官中显示出显著的抗纤维化活性且不引起细胞毒性。其中一个vorinostat是已经获批用于其他肿瘤适应症的药物，直接带出了老药新用的机会。 耐药菌方向，研究者让系统去解释一个本组从2015年就开始探索、尚未发表的问题——为什么一类叫cf-PICI的可移动遗传元件能在多种细菌里存在。这类元件携带毒力基因和抗生素抗性基因，在包括大肠杆菌和肺炎克雷伯菌在内的多个物种间传播。系统独立提出cf-PICI通过与多样化的噬菌体尾部互作来扩展宿主范围，与同期一项独立研究的主要发现吻合，AI这一侧只用了两天，而科学家的团队为同类问题花了约十年迭代实验。论文把这件事描述为"复现"，而不是"发现"。 论文还量化了人在环的时间成本：AML再定位任务里，专家写初始目标提示用了不到1小时，系统跑完之后挑出送实验的候选又花了大约3小时。作者转述专家的说法是，Co-Scientist完成的工作原本要花上几天甚至几周。 05 科研意义与边界 这项工作的分量不只在结果，更在它示范的分工：AI负责提出、质疑和排序，实验负责给出判定。有意思的是失败也被如实报告——8个送测化合物里有4个没测出活性，同一批组合在两条细胞系上的表现并不一致，评测环节论文自己反复标注"主观""规模太小"。一个能把自己不灵的地方写清楚的系统，比一个只报喜的系统更值得当作方法来学。 方法层面有两条可复用的经验。一是把生成、评审、排序、改进、总结拆成不同角色并让它们互相打分，好过让一个模型自问自答，而且每个角色的贡献都能单独做消融归因。二是对新颖性这类判断，接不接检索工具是决定性的——同一个反思智能体，无检索时给旧想法打6.14分的新颖度，有检索时只给2.38分。框架本身与具体模型解耦，换更强的底座不必重训整套智能体。 边界必须说清楚，而且有一条比论文自己强调的还硬：本期全文的关键词核对显示，正文与Methods里没有任何动物实验、体内实验或临床试验数据，所有湿实验止于细胞系和类器官。论文自己也写明，体外成功"并不保证体内疗效或临床成功"，生物利用度、药代、脱靶效应和患者选择都会改变结局。KIRA6是一个候选分子，不是药；它在不同AML亚型之间差175倍这件事，恰恰说明现在还不能谈它适用于哪类患者。 还有两条读者容易忽略的。一是三项验证里，只有AML这一项的实验数据在本篇以图版呈现；肝纤维化的结果引自同期的一篇论文（另引两篇类器官方法学文献），耐药菌机制引自同期两篇 Cell 论文，读者无法在本文内独立复核这两条最强的主张。二是评测本身偏弱：Elo是系统自评的代理指标，专家评分是主观判断，论文自己承认规模不足以得出可靠结论。 最后是利益与可复现性。这项研究由Alphabet全额资助，多位作者是Alphabet雇员并持股。系统完整源码不公开，只提供了编排逻辑的伪代码和全部提示词，研究准入是一个受控的实验性项目。尚未解决的还有几件事：假说从生成到成药的完整通过率没有公布，系统自身消耗多少算力、换回多少质量也没有给出预算—收益曲线，底座模型升级后六个智能体之间的交互是否退化尚未验证，而在同等算力预算下与更新推理模型的正面对照同样缺席。 06 往期推荐 01Nat Med！临床AI三场全败：知识够了，却输在"怎么说"！ 付费的临床AI，盲测输给通用大模型——差距不在知识，在表达。 02Nat. Mach. Intell.！一个AI模型搞定7类医学影像增强！覆盖376万组图像数据，还能辅助疾病诊断！ 南京大学联合西湖大学等推出 AMIFound：一个模型统一处理 7 类医学影像（CT/MRI/PET/内镜/超声/眼底/X-ray）的 7 类退化；376 万对训练图跨模态 PSNR 38.45 dB；下游诊断最大提升 +86.96%。 03Nat Biotech！一次 DNA 合成，解锁亿亿级设计空间！ 合成即采样：一管 DNA 就是上亿亿条设计 04Nat. Mach. Intell.！60万美元的算力砍到1.5万：MatBrain 48小时筛出38个候选材料！ 不再堆参数，而是让两个小模型分工：300 亿参数的 Mat-R1 做分析推理、140 亿参数的 Mat-T1 调工具，材料发现的门槛从百万级集群降到台面工作站，48 小时跑完从生成到实验验证的全链条。 07 研究团队与论文信息 共同第一作者：Juraj Gottweis、Wei-Hung Weng、Alexander Daryin、Tao Tu、Petar Sirkovic、Artiom Myaskovsky、Grzegorz Glowaty、Felix Weissenberger、Alessio Orlandi（原文注明同等贡献） 通讯作者：Juraj Gottweis；Wei-Hung Weng；Pushmeet Kohli；Annalisa Pawlosky；Alan Karthikesalingam；Vivek Natarajan 主要机构：Google Cloud AI Research（苏黎世）；Google DeepMind（山景城）；Google Research（山景城）；斯坦福大学医学院；Houston Methodist医院；Sequome；Fleming Initiative与帝国理工学院（伦敦） 期刊与日期：Nature · 2026 · Article；Vol 655，2026年7月9日刊出，正文487–496页；2026年3月20日收稿、5月11日接受、5月19日在线首发 论文 DOI：10.1038/s41586-026-10644-y                                                                                                                                                                                                       图版来源：本篇论文首页与正文4幅主图原样裁切；未重绘，未改色 许可与署名：© The Author(s) 2026，CC BY 4.0开放获取；本期据该许可使用原图，图说标注图号、来源期刊与DOI，并注明仅作裁切 资助与利益冲突：由Alphabet及其子公司资助；多位作者为Alphabet雇员并按标准薪酬方案持股；部分作者任职Sequome，Ben Feinstein为Dendra Therapeutics创始人 数据与代码可及：开发、基准与评测所用数据集公开（GPQA diamond、DepMap Q2 2024、Open Targets药物靶点集）；三项真实验证任务的数据未公开；系统完整源码不公开，仅提供编排伪代码与全部提示词，并启动受控的实验性准入计划 08 参考文献 Gottweis, J., Weng, W.-H., Daryin, A., Tu, T., Sirkovic, P., Myaskovsky, A., Glowaty, G., Weissenberger, F., Orlandi, A., Popovici, D., Palepu, A., Rong, K., Tanno, R., Saab, K., Zhang, F., Blum, J., Carroll, A., Kulkarni, K., Tomašev, N., Zverinski, D., Rendulic, I., Vedadi, E., Hasler, F., Rimanic, L., Boia, M., Budiselic, I., Feinstein, B., Bellaiche, M., Sheffer, T., Freyberg, J., Ratcliff, J., Bertolli, O., Chou, K., Hassidim, A., Gokturk, B., Vahdat, A., Guan, Y., Dhillon, V., Vaishnav, E. D., Lee, B., Costa, T. R. D., Penadés, J. R., Peltz, G., Matias, Y., Manyika, J., Hassabis, D., Xu, Y., Kohli, P., Pawlosky, A., Karthikesalingam, A. & Natarajan, V. Accelerating scientific discovery with Co-Scientist Nature · 2026 DOI：10.1038/s41586-026-10644-y

摘要 慢性粒单核细胞白血病（CMML）是一种MDS/MPN重叠肿瘤，以单核细胞增多、克隆性造血和骨髓病态造血为特征，其结局涵盖从惰性的血细胞减少性疾病到具有早期AML转化的侵袭性增殖表型。髓外病变（EMD）是指骨髓之外的克隆性粒单核细胞浸润，是一种认识不足、却具有重要后果的表现，可主导临床呈现、驱动疾病致残，并提示不良的疾病生物学。虽然肝脾受累（常反映髓外造血）较为常见，但经活检证实的非肝脾EMD发生于一部分患者（10%–15%），最常累及皮肤、淋巴结、浆膜腔积液和软组织，脏器部位包括肺、肾和中枢神经系统。重要的是，EMD富集于增殖型及更高危级别的CMML，并与不良预后相关，包括总生存期缩短和AML转化率升高，EMD发病后预后差。生物学上，EMD似乎与突变驱动的增殖信号、RAS-MAPK通路改变的富集、与ASXL1等不良表观遗传病变的共突变，以及细胞因子介导的炎症和促进组织归巢与持续存在的迁移及滞留程序失调相关。由于EMD常模拟感染、CMML常见的自身免疫和炎症综合征或第二肿瘤，其诊断需要一种整合性策略，包括横断面影像、用于定位并优先确定活检靶点的PET-CT，以及通过免疫表型（包括CD68、CD163和溶菌酶）和选择性分子分析以确立克隆性的组织确认。治疗以系统治疗为主，以低甲基化药物为骨干，针对增殖性疾病进行减细胞治疗，对有症状病灶行局部放疗，并尽早考虑对适合的高危或难治性病例行异基因移植。本综述综合了关于CMML中EMD的流行病学、生物学、诊断方法、预后意义和治疗的现有证据，并强调需要标准化的定义和前瞻性、基因组信息指导的研究，以改进检测和结局。 引言 CMML是最常见的MDS/MPN重叠综合征类型，定义为存在持续性外周血单核细胞增多、获得性克隆性异常以及骨髓形态学病态造血的证据。CMML的临床表现具有异质性；根据定义，MD-CMML与MP-CMML以白细胞计数区分（MD-CMML：WBC<13×10⁹/L；MP-CMML：WBC≥13×10⁹/L），任一类别的患者均可表现为血细胞减少、脾大或全身症状。此外，自身免疫和炎症表现在多达20%的患者中出现，被认为反映了细胞因子驱动的免疫失调。临床病程多变，报道的中位生存期为20至40个月，15%–30%的患者在三至五年内进展为AML。整合分子信息的预后模型（例如CPSS-Mol）已基于临床变量、细胞遗传学和突变细化了危险分层，识别出一个中位总生存期约17–18个月、约4年累计AML转化率约50%的高危组。 CMML中的EMD是指克隆性粒单核细胞谱系的造血细胞浸润骨髓之外的组织，可同时包括成熟和幼稚形态。这不同于髓系肉瘤，后者特指由以髓系原始细胞为主形成的肿块性病变，是AML的诊断依据。在CMML中，EMD可累及多种组织。CMML最常见的髓外表现是肝脾受累，尤其是脾大，据报道约见于30%的患者总体，且与骨髓增殖亚型的相关性高于骨髓增生异常亚型。CMML中的髓外病变最常累及肝脾部位，但也可发生于多种非肝脾部位，包括皮肤、淋巴结和软组织。其他部位包括肺、CNS、肾脏及各种脏器，报道频率低得多。 该病较少累及肺、胸膜、胃肠道、心包或泌尿生殖器官，各部位的报道患病率均<1%。CNS和睾丸病变也属罕见，发生率<1%。CMML的肾脏表现值得特别关注：虽然由直接白血病浸润导致的真正肾脏髓外受累似乎罕见，但CMML中的肾功能障碍也可源于免疫介导的肾小球损伤或认识不足的非浸润机制，如溶菌酶肾病，尤其是在高疾病负荷的患者中。重要的是，EMD的存在与OS缩短相关（中位约13个月 vs 无EMD者约20个月），且AML转化率更高（5年风险约30% vs 约14%）。尽管具有临床相关性，CMML中的EMD仍缺乏充分表征，大多数数据来自病例系列和个案报告。此外，由于缺乏标准化检测（如活检和影像学检查），CMML患者的EMD发生率可能被低估。近期采用整合临床、病理和分子评估的多中心数据表明，非肝脾EMD比既往认识的更为常见，且具有预后意义。 旨在总结CMML中EMD的临床谱系、流行病学、病理生理学、诊断方法、预后意义和处理方面的现有知识。我们首先回顾其发生率与危险因素，重点是大队列和病例系列数据。随后概述EMD的生物学基础，包括细胞迁移失调、细胞因子驱动的炎症和基因组驱动因素。接着描述EMD的临床谱系，强调区分白血病浸润与自身免疫或炎症表现的方法。我们回顾诊断方法，包括活检、影像学和分子分析的作用，并讨论EMD的预后意义。最后，我们提出一个处理框架，涵盖系统和局部治疗策略以及移植，并强调未来需要研究的领域。CMML中EMD的解剖分布及常见受累部位的相对频率总结于图1。 图1 CMML中EMD的解剖分布。示意图强调最常受累的部位——脾、肝、皮肤、淋巴结和软组织，以及肺、肾脏、CNS、泌尿生殖道和浆膜面的较罕见表现。大致报道频率基于大型临床系列。 流行病学与危险因素 关于CMML中EMD的流行病学数据主要来自回顾性队列。在迄今最大的当代系列中，一个由574例CMML患者组成的多中心队列识别出63例经活检证实、非肝脾EMD的患者（排除临床检出的肝脾肿大/经活检证实的脾EMD），即约占整个队列的11%。受累部位最常见为皮肤（62%），其次为淋巴结（13%）、胸腔积液（8%）、CNS（6%）、软组织（5%），较少见的是肝/骨/腹水/纵隔（各≤3%）。临床上，EMD-CMML富集于骨髓增殖型CMML（57%）和CMML-2（18%），且EMD诊断时35%的可评估患者存在肾衰竭。结局较差：与无EMD的CMML患者相比，EMD-CMML的中位总生存期更短（26 vs 44个月），AML转化率更高（46% vs 19%）；自EMD发病起的中位OS为9个月。 分子特征似乎影响EMD风险。在同一EMD-CMML队列中，RAS通路突变在EMD患者中显著更常见（69% vs 47%），包括KRAS富集（36% vs 16%）（以及PTPN11的趋势，11% vs 4%）。与更广泛的CMML生物学一致，RAS通路突变与增殖表型和更具侵袭性的临床病程相关，这与发生EMD的患者中骨髓增殖型CMML过度代表相一致。该队列使用活检确认来定义EMD，并详细描述了自EMD发病起的结局轨迹，凸显了髓外受累一旦出现后的侵袭性临床病程。 CMML髓外病变的病理生理学 CMML中EMD的发病机制是多因素的，仍未完全阐明。现有证据表明，EMD由异常细胞迁移、细胞因子介导的炎症和突变驱动的增殖信号共同汇聚而形成。目前已知的大部分内容是从单核细胞型AML和骨髓纤维化等相关髓系肿瘤外推而来，尽管新出现的数据现已支持CMML中的致病联系。整合了迁移与滞留改变、细胞因子介导的炎症和突变驱动的增殖信号的概念框架见图2。 图2 CMML中EMD发病机制的概念模型。骨髓内的CMML克隆表现出RAS通路激活（NRAS、KRAS、CBL、PTPN11）和ASXL1缺失，导致增殖信号、细胞因子过度产生（TNF-α、IL-6、IL-1β）以及CXCR4/CXCL12介导滞留的下调。这些过程促进异常的粒单核细胞迁移、内皮激活和骨髓外组织浸润。 迁移失调 白细胞迁移和黏附的改变可能在促进粒单核细胞向髓外部位迁移中发挥核心作用。其中涉及的关键因子包括CXCR4/CXCL12轴、整合素和选择素，它们调节造血细胞与内皮或基质微环境之间的相互作用。虽然CMML中的直接机制数据有限，但这些相同的通路已被证明可促进AML和骨髓纤维化病例中的组织浸润和髓外造血。CXCR4信号的下调或脱敏可能促进克隆性单核细胞从骨髓迁移到外周组织，这一机制可能促成EMD形成。此外，多模态分析提示上皮-间质转化样转录程序的激活（包括LGALS1和TMSB4X的上调），这可能促进组织侵袭、基质相互作用以及髓外浸润的持续存在。 细胞因子介导的炎症 CMML的特征是促炎细胞因子反应，TNF-α、IL-6、IL-10、IL-1β和IL-5水平升高，以及其他因素。这些细胞因子促成骨髓内外失调的髓系造血、内皮激活和基质重塑。在髓系肿瘤的临床前模型中，细胞因子驱动的炎症通过内皮激活和基质重塑促进髓外造血，从而增强吸引并滞留髓外组织中造血祖细胞的黏附分子和趋化因子的表达，提示CMML中存在类似过程。这些炎症微环境条件可能解释免疫介导的皮肤病变与真正白血病浸润的共存。 分子驱动因素 复发性突变在驱动CMML生物学及其髓外表现中发挥关键作用。RAS通路突变（NRAS、KRAS、CBL、PTPN11）见于30%–40%的患者，促进以白细胞增多、脾大和组织浸润为特征的增殖表型；非肝脾EMD发生于约15%的RAS突变CMML病例，而缺乏这些遗传突变的病例约为4%。ASXL1截短突变见于35%–40%的CMML病例，预后不良，且在EMD阳性疾病中常与RAS改变共发生，ASXL1功能缺失导致异常的染色质重塑和增强的细胞因子反应性。TET2（约60%）和SRSF2（约50%）突变在CMML中高度普遍，促进克隆性造血和单核细胞异常。虽然它们并非独立地与EMD相关，但与RAS通路或ASXL1突变共存。与增殖型和髓外表型相关的关键分子和细胞遗传学驱动因素总结于表1。 表1 CMML中髓外病变的分子与细胞遗传学驱动因素 髓外表现谱系与临床意义 肝脾肿大 肝脾肿大是CMML最常见的髓外表现，约见于30%的患者。脾脏常中度增大，横断面影像测量为15至>20厘米。这种增大主要反映髓外造血而非白血病浸润，最常见于MP-CMML患者，且与白细胞增多和RAS通路突变相关。临床上，脾大可引起早饱、腹部胀满或疼痛，以及由脾功能亢进导致的血细胞减少。肝肿大虽较少见，但常伴随脾脏增大出现。识别脾大具有临床意义，因为它可影响疾病分类和治疗决策。脾脏大小还可作为疾病活动性和治疗反应的替代指标，尤其是在RAS突变或增殖型病例中，脾脏体积的缩小常与血液学改善相平行。 皮肤受累 皮肤是CMML中非肝脾EMD最常见的部位，约占报道EMD病例的50%–60%。区分真正的EMD（代表粒单核细胞浸润）与CMML中也可能发生的髓外自身免疫或炎症表现至关重要。后者包括Sweet综合征、坏疽性脓皮病样溃疡和血管炎性皮肤病变等，它们源于细胞因子驱动的免疫失调而非直接组织浸润。 白血病浸润性皮肤表现 皮肤病变可在CMML诊断后发生，或偶见先于系统性疾病数月的表现。临床上，病变表现为红斑至紫红色丘疹、结节、斑块或溃疡。组织病理学常显示真皮或皮下粒单核细胞浸润，CD68、CD163和溶菌酶免疫组化染色阳性。在文献中，这些皮肤浸润常被称为“白血病皮肤浸润（leukemia cutis）”，而“髓系肉瘤”通常特指由髓系原始细胞形成的肿块性髓外肿瘤；然而，在CMML及其他单核细胞肿瘤中，由于原始细胞与早幼单核/单核细胞等价物之间存在重叠，这一区分可能很微妙。因此，将这些病变统称为皮肤髓外粒单核细胞增殖。与以原始细胞为主的髓系肉瘤相比，展示皮肤EMD（伴粒单核细胞标志物）的代表性组织病理见图3。 图3 CMML相关皮肤EMD与髓系肉瘤的代表性组织病理学发现。A 真皮由成熟和幼稚粒单核细胞浸润，无原始细胞优势，符合CMML相关EMD（“白血病皮肤浸润”）。B 髓系原始细胞的致密片状浸润，为髓系肉瘤的特征。免疫组化显示EMD中CD68、CD163和溶菌酶阳性，与髓系肉瘤中较高的CD34/CD117表达形成对比。 非白血病性（免疫介导）皮肤表现 CMML还伴有一系列非白血病性皮肤表现，反映免疫失调而非白血病浸润。这些病变在组织学上不同于白血病皮肤浸润，且常先于CMML诊断出现，有时提前数月至数年（通常在6–24个月内），如病例系列和回顾性队列所报道。最被熟知的表现为Sweet综合征（急性发热性中性粒细胞性皮病），表现为疼痛性红斑性斑块或结节，通常位于上半身或四肢。在某些病例中，Sweet综合征在CMML诊断前数月或数年发生，活检显示密集的真皮中性粒细胞浸润而无白血病细胞。坏疽性脓皮病样溃疡是另一种表现，常表现为疼痛性坏死性皮肤溃疡，边缘潜行，归因于失调的中性粒细胞和细胞因子反应。 这些病变可对局部治疗耐药，通常仅在控制潜在CMML后改善；尤其是坏疽性脓皮病样溃疡，已被报道可随CMML活动而出现或复发，常需要全身糖皮质激素和/或减细胞治疗以获得持久缓解。与CMML相关的坏疽性脓皮病样溃疡的代表性临床病程见图4。皮肤血管炎性病变，常为小血管白细胞碎裂性血管炎，可表现为紫癜、溃疡或青斑样改变，亦被认为由细胞因子介导。总体而言，多达20%的CMML患者经历一种或多种此类免疫介导的皮肤病症。组织学表征对于准确诊断以及启动糖皮质激素等免疫调节治疗（而非减细胞治疗）至关重要，除非同时存在白血病进展。  图4 CMML中坏疽性脓皮病样溃疡的代表性临床图像。下肢初始出现的红斑性斑块（A）迅速发展为疼痛性坏死性溃疡，伴紫红色潜行边缘和脓性基底（B）。全身类固醇治疗阻止了病灶的侧向进展（C），随后出现再上皮化（D）和溃疡完全愈合（E）。该病变反映继发于细胞因子失调的中性粒细胞性皮病，而非白血病浸润。此类免疫介导病变常先于CMML诊断或与其同时出现，通常对免疫抑制治疗而非减细胞治疗有反应。 淋巴结病变与软组织受累 淋巴结是脾和皮肤之外相对常见的EMD部位，尽管由于新诊断CMML患者的影像学检查不一致，其真实患病率仍不清楚。淋巴结肿大反映粒单核细胞对副皮质区的浸润，表现为质硬、无触痛的淋巴结肿大，或在影像学上偶然发现。需活检以将其与反应性淋巴结肿大或并发淋巴系恶性肿瘤（发生于部分患者）相区分。组织学上，受累淋巴结显示单核细胞和幼稚髓系细胞对副皮质区的扩张，粒单核细胞标志物（CD68、CD163、溶菌酶）染色阳性。软组织受累也有描述，表现为皮下组织或肌肉内的肿块样病变或边界不清的浸润，偶可模拟感染或肉瘤。 肺与胸膜受累 肺和胸膜EMD虽罕见但具有临床意义。患者可表现为呼吸困难、咳嗽、胸膜炎性疼痛，或在影像学上偶然发现。影像学特征包括实质结节、实变、间质浸润或胸腔积液。 胸腔积液在多个病例系列中被描述为髓外粒单核细胞增殖的表现。细胞学评估和/或流式细胞术常显示无原始细胞优势的粒单核细胞群体，流式细胞术有助于区分CMML相关积液与反应性病因。在一项聚焦CMML肺部表现的梅奥诊所系列中，该队列55例患者中有7例（13%）被识别出胸腔积液，细胞学复核显示无原始细胞优势的粒单核细胞群体。这些积液可发生于初次表现时或疾病进展期间，且若基础疾病未获控制，可在引流后复发。经胸腔穿刺的胸腔积液分析常是筛查性诊断手段，常显示渗出性积液伴单核细胞升高或异常髓系细胞。或者，可尝试支气管肺泡灌洗（BAL），但常结果不具诊断性，需经支气管、CT引导或手术活检并结合胸腔积液分析以获得确定诊断[6]。CMML中EMD的报道器官部位、大致频率和关键诊断特征的总结见表2。 表2 CMML髓外表现的谱系 肾脏与泌尿道受累 CMML中的肾功能障碍是多因素的，可源于肾前性、肾内性或肾后性（梗阻性）机制。虽然一些因素是非特异性的，且在住院患者中常见，但其他因素反映了潜在髓系肿瘤的直接或间接表现。 肾内性疾病 CMML的肾内受累可大致分为肾小球、肾小管间质和血管性病变，可单独或同时发生。 肾小球疾病 肾小球受累在CMML中不常见但有描述，最常见表现为膜性肾病，较少见为新月体性或血管炎性肾小球肾炎。患者通常表现为白蛋白为主性蛋白尿、肾病综合征和/或血尿。血管炎型可伴镜下血尿和快速进展性肾功能障碍，即使给予糖皮质激素或环磷酰胺等免疫抑制治疗，预后通常仍较差。肾活检显示免疫复合物沉积或新月体形成，支持免疫介导机制。 肾小管间质疾病 肾小管间质损伤是CMML肾功能障碍的一个关键机制，包括若干不同的实体： 溶菌酶肾病 溶菌酶肾病是一种非浸润性、代谢性肾损伤原因，源于单核细胞过度产生溶菌酶，导致近端小管重吸收和小管毒性。该现象经典地与增殖型CMML和高循环单核细胞计数相关。溶菌酶肾病在未经选择的CMML中的真实患病率未知；然而，在最大的已发表CMML肾损伤活检队列中，溶菌酶肾病约占病理诊断的56%。临床上，近端小管病变模式（进行性肾功能障碍伴低钾血症和非白蛋白蛋白尿）可成为有用线索，并可被升高的血清/尿液溶菌酶（若检测）所支持。肾活检显示近端小管损伤伴颗粒状胞质包涵体，而无白血病浸润。肾组织的分子检测未显示CMML相关突变，支持非克隆机制。血清和/或尿液溶菌酶检测可在适当临床背景下（增殖型CMML/单核细胞增多伴不成比例的非白蛋白蛋白尿和近端小管功能障碍）支持疑似溶菌酶肾病，并可有助于随访减细胞治疗的反应，尽管它不具有特异性且不能替代活检。 尿酸介导的肾小管损伤 尿酸肾病可发生于高肿瘤负荷或细胞快速周转的患者，导致小管内尿酸结晶沉积和急性肾损伤（AKI）。该机制不常见，但在增殖性疾病状态下应予以考虑。与其他CMML相关肾小管间质病变相比，其通过肿瘤溶解型特征（显著高尿酸血症、肌酐升高和尿酸结晶尿，尤其是在LDH升高或其他肿瘤溶解生理背景下）而被提示。 白血病性（粒单核细胞）浸润 真正的肾脏髓外病变在CMML中罕见，但已在病例报告和小型系列中有记载。其特征是成熟粒单核细胞的间质或血管周围浸润，通常无原始细胞优势，以此区别于AML相关的肾脏浸润。患者表现为数周至数月内逐渐进展的肾功能不全，常伴良性尿沉渣、轻微蛋白尿和无血尿。当存在时，影像学上的肾脏肿大或局灶性皮质病变可支持该诊断，但不具特异性。肾活检显示单核细胞浸润，CD68、CD163和溶菌酶染色阳性。当进行分子检测时，肾组织与骨髓之间的分子一致性证实共同的克隆起源，支持CMML相关的髓外受累。 血管性肾损伤 CMML中的血管性肾损伤机制包括肾梗死、白细胞淤滞相关的微血管闭塞和血栓事件。这些过程可急性表现为侧腹痛、突发肾损伤或节段性肾缺血的影像学证据。 肾后性与泌尿道梗阻 由泌尿道髓外受累导致的肾后性梗阻在个案和小型系列中有报道。上尿路梗阻可由输尿管或肾盂浸润、髓外造血、腹膜后纤维化或罕见的双侧尿酸肾病引起。下尿路梗阻最常见由膀胱或前列腺的白血病浸润引起。临床表现包括肾积水、侧腹痛和梗阻性肾衰竭。诊断依赖横断面影像，可行时依赖组织活检。处理需迅速解除梗阻并结合对潜在CMML的系统控制。 肾前性氮质血症 肾前性急性肾损伤（AKI）可因低血容量、有效动脉血容量减少、感染或脓毒症而发生，应被考虑并在所有表现为肾功能障碍的患者中予以排除。这些机制并非CMML特异，但可与疾病相关肾脏病理共存。 CNS、眼部及其他少见部位 CNS受累发生于不到1%的病例，表现为颅神经病变、软脑膜疾病或肿块样病变。诊断依赖神经影像学和脑脊液分析。眼部受累也属罕见，可包括葡萄膜炎、视网膜浸润或视神经浸润，有时导致视力改变。其他少见报道的部位包括胃肠道（表现为疼痛、出血或梗阻）、心包（积液或心脏压塞）和心脏组织，通常见于个案报告[6]。总体而言，EMD几乎可累及任何器官系统，各部位的表现和诊断产出差异很大。报道的器官部位、大致频率、表现特征和诊断考量总结于表2。 CMML髓外病变的诊断方法 识别并确认CMML中的EMD需要一种整合临床怀疑、影像学检查、组织形态学评估和分子分析的结构化方法。根据2022年WHO分类，CMML的诊断要求持续性外周血单核细胞增多（绝对单核细胞≥0.5×10⁹/L且≥白细胞的10%）、血和骨髓中原始细胞<20%（包括早幼单核细胞），并排除可表现为单核细胞增多的其他髓系肿瘤（包括BCR::ABL1阳性的CML，以及伴明确酪氨酸激酶融合的髓系/淋系肿瘤，尤其是在嗜酸性粒细胞增多的背景下）。支持性发现包括≥1个髓系谱系的病态造血和/或获得性克隆性细胞遗传学或分子异常；流式细胞术的单核细胞亚群重分布（经典单核细胞扩增）也被WHO 2022认定为一个支持性标准，可帮助区分CMML与反应性单核细胞增多。由于EMD可模拟感染、自身免疫性疾病或继发性恶性肿瘤，确定诊断依赖将集体临床与实验室发现相关联。 何时怀疑EMD 当CMML患者出现或发生脏器肿大、淋巴结肿大、皮肤病变、肺部或肾脏异常，或无法解释的全身症状（如发热、盗汗、体重减轻、乏力或不能用骨髓疾病解释的疼痛加重）时，应考虑EMD。这些表现可发生于诊断时或疾病进展期间，应促使对髓外受累的评估。在此背景下，全身症状可能反映细胞因子释放或白血病细胞的组织浸润，而非单纯的骨髓疾病。皮肤病变值得特别关注，因为它们是EMD中最常见的非肝脾部位，且可先于系统转化出现。新发或增大的淋巴结应引起对白血病浸润或并发淋巴系肿瘤的怀疑，两者均可在CMML中发生。快速增大的脾大、无法解释的血细胞减少或尽管治疗白细胞计数仍上升，也应触发对EMD的彻底评估。 影像学 影像学在检测和表征疑似EMD中发挥重要作用。CT/MRI用于解剖定位和基线评估。CT适合评估胸部、腹部和淋巴结疾病。MRI在提供软组织或CNS受累的更优图像方面更佳。¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET-CT）在识别代谢活性病变和突出关键活检靶点方面特别有效，尤其是在多部位受累时。然而，尽管敏感性高，PET对白血病浸润并不特异，因为炎症过程也可产生类似的摄取模式。影像学发现应与临床和组织病理学数据相结合解读，以更好地阐明整体临床图景。在梅奥诊所队列中，PET病变最常累及皮肤、淋巴结和软组织，强调在治疗决策前进行组织确认的重要性。 组织诊断 组织病理学检查仍是诊断的金标准。对可疑病变（尤其是皮肤、淋巴结或软组织病变）应尽可能进行活检，而脾活检因操作风险大且额外诊断价值有限而不作要求。典型组织学发现包括非典型粒单核细胞对真皮、实质或副皮质区的浸润，表达CD68、CD163和溶菌酶。对于具原始细胞形态的病例，免疫组化或流式细胞术可进一步表征细胞，区分EMD与髓系肉瘤，并在某些情况下识别早期白血病转化。 分子与细胞遗传学分析 分子和细胞遗传学检测为确认克隆性和细化预后提供重要信息，但并非组织样本的常规要求。当诊断仍不明确，或当需区分白血病浸润与反应性或继发性过程时，二代测序（NGS）可识别与骨髓中相匹配的驱动突变，从而确立直接克隆起源。整合组织免疫表型和选择性测序可确认与骨髓的克隆一致性，并帮助区分白血病浸润与炎症模拟病变，如多模态EMD队列所示。ASXL1、TET2和RAS通路基因的突变最常在骨髓与髓外病变之间共享。不一致的突变谱可能提示反应性炎症、继发性恶性肿瘤或克隆演化。细胞遗传学分析可进一步细化危险分层，因为复杂或高危核型与EMD可能性升高和总生存期缩短相关。在一项近期临床病理研究中，基于组织的测序在大多数患者中证实了EMD病灶与骨髓之间相同的突变谱，为直接白血病播散提供了有力的分子证据[6]。用于评估CMML疑似EMD的整合诊断和处理框架概述于表3。 表3 CMML髓外病变的诊断与处理框架 CT 计算机断层扫描，MRI 磁共振成像，PET-CT 正电子发射断层扫描–计算机断层扫描，HMA 低甲基化药物，HU 羟基脲，RT 放疗，HSCT 造血干细胞移植。 治疗策略 CMML中EMD的治疗策略围绕三个目标：治疗潜在CMML；在需要时通过针对部位的方法控制局部EMD相关致残；以及通过警惕性监测和支持治疗预防下游并发症。鉴于前瞻性数据有限，处理从CMML基于危险度的治疗和更广泛的AML/髓系肉瘤文献外推而来。 系统治疗 低甲基化药物（HMA），如阿扎胞苷（PS：临床可能时有过敏/肠梗阻相关AE事件-非原文）和地西他滨，仍是CMML治疗（包括EMD病例）的基石。多项前瞻性试验和回顾性队列显示血液学缓解率为30%–50%，缓解者生存改善。关于EMD（尤其是白血病皮肤浸润和淋巴结浸润）的报道表明，病变常与骨髓对HMA的反应相平行地消退。 对于晚期CMML（CMML-2）或原始细胞负荷升高的患者，系统治疗常需升级。在较年轻、体能良好的患者中，可考虑AML型诱导化疗，尤其是在担心即将转化或侵袭性髓外受累时，尽管CMML相关EMD的特定数据有限。维奈克拉为基础的治疗方案联合HMA也越来越多地用于高危/加速期CMML和伴原始细胞增多的CMML，并与缓解率改善相关；然而，CMML特异的前瞻性数据仍有限，血细胞减少/感染风险需仔细监测。 羟基脲作为增殖型CMML及有症状白细胞增多或脾大患者的减细胞桥接治疗，但通常用于暂时的计数和脾脏控制，而非EMD的持续管理。芦可替尼也已被评估用于CMML的症状性脾大，I/II期数据显示脾脏大小和症状负担的减轻，尽管其对EMD控制的影响仍有限。 HSCT仍是CMML唯一的治愈性疗法，能够根除髓内和髓外疾病。多中心系列的结局数据显示3年总生存率为30%–40%，移植前获得缓解者无复发生存改善。尽管CMML特异数据有限，现有系列未显示基线EMD对移植后结局的明确不良影响，提示仅EMD本身不应排除HSCT。移植前脾大可能延迟中性粒细胞植入，但并未一致地恶化生存，脾切除术亦未显示生存获益且伴有显著围手术期风险。对于具高危分子特征（ASXL1、RAS通路突变）或难治性EMD的患者，应尽早考虑HSCT。 局部治疗 放疗（RT）可有效姑息治疗体积大、疼痛性或影响美观的EMD病灶。CMML特异系列显示局部治疗仅提供暂时获益。在一个33例CMML白血病皮肤浸润队列中，所有持久缓解均需系统治疗，局部措施后常见复发。类似地，在非肝脾EMD队列中，除非系统CMML获得控制，仅局部干预仅产生暂时改善。病灶内糖皮质激素或手术切除可考虑用于小而局限的皮肤病变，但很少是根治性的。除非同时给予系统治疗，复发率仍高。 脾切除术用于症状性脾功能亢进、巨大脾大引起的不适，或作为难治性增殖性疾病通向HSCT的桥接。虽然可出现暂时性血液学改善，但需考虑血栓和感染风险。 新药研发 CMML的治疗研发日益受以下认识所指导：临床（增生异常型 vs 增殖型）和分子异质性驱动着不同的生物学和治疗敏感性。虽然HMA仍是高危疾病的标准骨干，但研究性策略旨在改善缓解持久性、应对增殖信号，并靶向单核细胞区室和微环境，这些可能尤其与髓外表现相关。 BCL-2抑制联合低甲基化治疗正在CMML包含性试验中被积极研究，利用AML的经验以提高晚期或加速期疾病的缓解率；然而，骨髓抑制和感染风险仍是重要局限。然而，该策略可能在标准治疗后的难治性EMD中发挥作用。对于增殖型CMML患者，靶向炎症/增殖信号仍是一个令人关注的领域。JAK抑制（芦可替尼）已在若干CMML特异性研究中被评估，重点是症状和脾脏获益；JAK/STAT调节是否有意义地改变非肝脾EMD的病程仍不确定，是未来前瞻性研究的一个优先事项。 正在研究的、可能改善CMML EMD的其他靶向方法包括下一代JAK抑制剂（帕克替尼、莫罗替尼）、GM-CSF抗体lenzilumab联合阿扎胞苷，以及LILRB4抗体IO-202。 未来方向 CMML伴EMD的未来研究应聚焦若干主要优先事项。首先，需要采用标准化影像、活检和测序方法的前瞻性多中心研究，以更准确地界定EMD的真实发生率、EMD部位分布及相关分子驱动因素，尤其是与增殖性疾病生物学相关的RAS通路和ASXL1突变。其次，该领域需要EMD的标准化诊断和缓解标准。整合组织病理学、影像学和分子驱动因素的简化定义将改善各研究和临床试验之间的可比性。在现有MDS/MPN重叠综合征框架的基础上，并将EMD（尤其是脾大）的结构化缓解纳入总体缓解评估，可改善治疗研发。最后，将基因组和分子标志物常规整合到危险分层和治疗规划中，将是个体化治疗的关键。 结论 EMD代表CMML一个具有临床意义的表现。虽然EMD仅发生于少数患者，但其存在始终与令人困扰的症状、增殖性疾病生物学、不良分子特征和不良预后相关。 鉴于EMD可模拟感染、自身免疫性炎症或第二原发肿瘤，早期识别和组织确认对于准确诊断仍至关重要。对可及病灶的活检（结合免疫表型和分子分析以确立克隆性）理想上应先于重大治疗决策。系统治疗仍是治疗的骨干，低甲基化药物为标准一线方法，羟基脲提供暂时的减细胞获益。异基因造血干细胞移植仍是唯一的治愈性选择，应在适合的高危或难治性病例中尽早考虑。CMML中的EMD凸显了警惕性临床监测、跨学科协作和个体化治疗规划对于改善这一复杂疾病结局的重要性。 原文链接： https://www.nature.com/articles/s41375-026-02966-7 Ahmidouch M, Deshpande P, Salib C, Brunner P, Heller P, Abdel Azim D, Ball S, Tremblay D. Chronic myelomonocytic leukemia beyond the marrow: biology, patterns, and management of extramedullary disease. Leukemia. 2026 Jul;40(7):1343-1351. doi: 10.1038/s41375-026-02966-7                                                                                        本文仅分享和解读公开的研究论文及其发现，以作临床启发用；不代表本公众号的观点和对研究结果或文章的认可。随着对疾病的研究不断深入，新的证据有可能会对既往研究有进一步更新