Momelotinib Dihydrochloride

点击蓝字 ↑ 关注药研视角 PharmaView JMC速览 2026.02.22 近日，临沂大学杨阳/冯锋&福建物构所王若平团队在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表了一篇题为"基于小白菊内酯B与10-羟基喜树碱/SN-38的多机制偶联物：用于结直肠癌治疗的新型抗肿瘤药物"的研究论文，报道了一类基于小白菊内酯衍生物MMB与喜树碱类药物10-HCPT/SN-38的双靶点偶联物，通过同时抑制IKKβ/NF-κB信号通路和拓扑异构酶I（Topo I），实现高效低毒的抗结直肠癌效果。研究团队设计合成了28个MMB-10-HCPT/SN-38偶联物，其中化合物6i1/6i2表现出优异的抗结直肠癌活性（对HCT-116细胞的IC₅₀分别为0.84和1.08 μM），且对正常细胞THLE-2的选择性指数高达12.4-19.0。机制研究表明，该偶联物通过双重作用机制发挥抗肿瘤效应：一方面抑制IKKβ激酶活性，阻断NF-κB信号通路；另一方面靶向Topo I诱导DNA损伤、ROS积累及线粒体膜电位下降，最终导致S期阻滞和细胞凋亡。在CT-26荷瘤小鼠模型中，6i1和6i2（5 mg/kg）的肿瘤生长抑制率分别达89.9%和95.4%，且未观察到明显毒性，展现出良好的成药性前景。 1 min速览 研究背景 结直肠癌（CRC）是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，2022年中国CRC发病率和死亡率分别位居所有肿瘤的第二和第四位。约50%的CRC患者最终会发展为转移性结直肠癌（mCRC）。伊立替康作为一线临床用药，虽为喜树碱类衍生物，但存在高毒副作用和化疗耐药性等问题。天然产物小白菊内酯（PTL）及其衍生物MMB具有显著的抗肿瘤活性，可通过抑制NF-κB通路发挥作用，但存在水溶性差、稳定性不佳等缺陷。10-羟基喜树碱（10-HCPT）及其衍生物SN-38是强效Topo I抑制剂，但同样面临水溶性差、pH依赖性不稳定及剂量限制性毒性等挑战。因此，开发高效低毒的新型抗结直肠癌药物具有迫切的临床需求。 重点内容 1. 分子设计与合成： 研究团队基于药物协同策略，将MMB与10-HCPT/SN-38通过不同连接臂进行偶联，设计合成了28个双功能偶联物（6a1-6n2）。通过筛选发现，含刚性或位阻较大连接臂的衍生物（如邻苯二甲酸连接的6i1/6i2）活性显著优于柔性连接臂化合物。 2. 体外活性评价： 化合物6i1/6i2对结直肠癌细胞系（HCT-116、HT-29、CT-26）表现出强效抑制作用，IC₅₀值分别为0.84±0.10 μM和1.08±0.35 μM，活性较母体药物MMB提高30倍以上，较10-HCPT/SN-38提高10倍以上。更重要的是，6i1/6i2对正常肝细胞THLE-2的选择性指数（SI）达12.4-19.0，而10-HCPT/SN-38的SI<1.0，显示出显著的安全性优势。 3. 作用机制研究： Topo I抑制与DNA损伤： 6i1/6i2在2 μM浓度下对Topo I的抑制率达96%以上，显著高于10-HCPT（58.1%）和SN-38（38.15%），并诱导γH2AX表达上调2-3倍； IKKβ抑制与NF-κB通路阻断： 6i1/6i2对IKKβ的IC₅₀分别为18.24±0.30 μM和9.44±0.06 μM，显著抑制IκBα和p65的磷酸化，阻断p65核转位； 细胞周期与凋亡： 诱导S期阻滞（6i1: 56.8%；6i2: 44.6%），促进ROS积累和线粒体膜电位下降，调控Bcl-2家族蛋白表达，最终诱导细胞凋亡。 4. 体内药效与安全性： 在CT-26荷瘤小鼠模型中，6i1和6i2（5 mg/kg，隔日腹腔注射）的肿瘤生长抑制率分别达89.9%和95.4%，且无体重下降或死亡现象。急性毒性实验表明，6i1/6i2的耐受剂量（20 mg/kg）显著高于10-HCPT（<5 mg/kg）。H&E染色显示主要器官无明显病理损伤，而10-HCPT组出现脾脏炎症细胞浸润和肾小球萎缩。 5. 代谢稳定性： 6i2在小鼠血浆中半衰期（t₁/₂）为6.75 h，可缓慢水解释放SN-38，兼具前药特性与持续抗肿瘤活性。 研究总结 本研究成功设计合成了一类基于MMB和10-HCPT/SN-38的多机制偶联物，通过协同靶向IKKβ/NF-κB信号通路和Topo I，实现了对结直肠癌的高效抑制。代表性化合物6i1/6i2具有以下突出优势：（1）活性显著优于母体药物，对多种结直肠癌细胞系具有纳摩尔级抑制活性；（2）选择性高，对正常细胞的毒性显著降低；（3）机制明确，双重靶点协同诱导DNA损伤、ROS积累和线粒体凋亡；（4）安全性好，体内有效剂量下无明显毒副作用；（5）药代性质优良，血浆稳定性适中并可持续释放活性代谢物。该研究为开发"高效低毒"的新型抗结直肠癌候选药物提供了重要的理论依据和实验基础，展现了天然产物偶联策略在抗肿瘤药物研发中的应用潜力。 图片来源：ACS 详细阅读 01 INTRODUCTION 研究背景 癌症是全球主要死亡原因之一，结直肠癌作为消化系统常见恶性肿瘤，2022年中国发病率和死亡率分别位居所有肿瘤的第二和第四位，约50%患者会发展为转移性结直肠癌。常规化疗药物如伊立替康虽为一线用药，但存在高毒副作用和化疗耐药问题。小白菊内酯及其衍生物MMB可通过抑制NF-κB通路发挥抗肿瘤作用，但存在溶解度差、稳定性不佳等缺陷；10-羟基喜树碱及其代谢物SN-38是强效Topo I抑制剂，同样面临水溶性差和剂量限制性毒性等挑战。为克服单药治疗局限，本研究通过优化连接臂将MMB与10-HCPT/SN-38偶联，设计合成多机制偶联物，经体外筛选发现6i1和6i2对结直肠癌细胞系具有优异抑制活性，并进一步研究了其构效关系、分子机制及体内抗肿瘤效果。 02 Drug Design ①药物设计 本研究采用分子偶联策略，将IκB激酶β抑制剂MMB与拓扑异构酶I抑制剂10-HCPT/SN-38通过不同结构特征的连接臂（包括柔性烷基链、含氧醚键、刚性芳环及位阻基团等）进行共价偶联，构建双靶点协同作用的多功能偶联物，以期通过同时阻断NF-κB信号通路和诱导DNA损伤实现增强的抗肿瘤活性，并改善母体药物的理化性质与安全性。 ②构效关系 采用CCK-8法评价合成目标化合物的细胞毒性，以MMB、10-HCPT和SN-38为参比，选用A549、HCT-116、HepG2、HT-29、RKO和CT-26六种癌细胞系进行测试。鉴于连接臂对MMB偶联物抗肿瘤活性的关键作用，首先以HCT-116细胞系对羧酸5a-5n和目标分子6a1-6n2进行抗结直肠癌活性筛选：孵育24小时后，多数羧酸5a-5n在10 μM浓度下对HCT-116细胞的抑制率低于50%，仅化合物5l表现出IC₅₀值为8.57±0.56 μM；目标化合物6a1-6n2的结果显示，大多数受试化合物表现出中等至强效的抗增殖活性，其中含刚性或位阻较大连接臂的衍生物（即6i1、6i2、6j1、6g1和6g2）的细胞毒性显著高于含柔性连接臂的化合物（6a1-6d2），且上述对HCT-116的细胞毒性高于参比化合物10-HCPT（IC₅₀=14.47±0.82 μM）、SN-38（IC₅₀=12.12±1.93 μM）和MMB（IC₅₀=30.87±1.55 μM）。当连接臂为苯环或萘环且为邻位取代模式时观察到优异细胞毒性：化合物6i1、6i2、6j1、6l1和6l2的IC₅₀值分别为0.84±0.10 μM、1.08±0.35 μM、1.18±0.22 μM、3.61±0.81 μM和1.90±0.10 μM；比较不同羧酸（5a-5n）与10-HCPT或SN-38偶联的细胞毒性，多数与10-HCPT连接的偶联物活性优于与SN-38连接的偶联物。有趣的是，比较化合物6i1（IC₅₀=0.84±0.10 μM）、6j1（IC₅₀=1.18±0.22 μM）和6k1（IC₅₀=25.70±5.81 μM）发现，芳环上引入两个吸电子基团（Cl原子）对活性影响较小，而引入两个供电子甲氧基则导致活性显著下降。在所有目标偶联物中，6i1/6i2表现出突出活性，对HCT-116的效力至少比MMB高30倍，甚至比10-HCPT高10倍；进一步研究显示，羧酸5i（IC₅₀>10 μM）、MMB（IC₅₀=30.87±1.55 μM）、10-HCPT（IC₅₀=14.47±0.82 μM）、SN-38（IC₅₀=12.12±1.93 μM）或等摩尔混合物5i/10-HCPT（IC₅₀=8.33±1.33 μM）、MMB/10-HCPT（IC₅₀=6.56±0.70 μM）和MMB/SN-38（IC₅₀=11.34±1.14 μM）的活性均低于6i1（IC₅₀=0.84±0.10 μM）或6i2（IC₅₀=1.08±0.35 μM），这些体外结果表明6i1/6i2的抗HCT-116活性可能归因于共价连接带来的多机制效应和改善的理化性质（如溶解度、细胞摄取），而非MMB与10-HCPT/SN-38之间简单的药理学协同作用。基于上述HCT-116细胞活性筛选结果，选择IC₅₀值低于5 μM的分子（如6e1、6f1、6g1、6g2等）在额外肿瘤细胞系中进行细胞毒性测试，结果显示所选分子对A549、HepG2和HT-29细胞具有良好活性，但6i1和6i2对结直肠癌细胞系表现出更高的敏感性和更强的细胞毒性；为验证这一观察，对两种化合物6i1和6i2在额外结直肠癌细胞系RKO和CT-26中进行测试，结果表明6i1和6i2表现出强效细胞毒性，IC₅₀值低于参比分子（10-HCPT、SN-38和MMB），尤其对CT-26细胞系。此外，还在正常细胞系THLE-2上进行细胞毒性测试以确定肿瘤与正常细胞之间的选择性指数，结果显示与10-HCPT/SN-38的SI（<1.0）相比，化合物6i1和6i2对HCT-116或CT-26结直肠癌细胞系的选择性指数达12.4至19.04，表明潜在更安全的特性。 ③化学合成 03 RESULTS ①6i1和6i2对Topo I的抑制作用及诱导的DNA损伤 1985年揭示了喜树碱的抗肿瘤机制，其主要通过与DNA-Topo I复合物结合发挥作用，该相互作用导致不可逆的DNA链断裂并阻止DNA双螺旋重组，最终诱导细胞凋亡。因此，本研究通过琼脂糖凝胶电泳实验和Western blotting实验验证6i1/6i2是否也能抑制Topo I活性并造成DNA损伤：首先，超螺旋DNA和松弛DNA可在无EB琼脂糖凝胶上分离，如图2A-B所示，对照组中松弛DNA的量作为参比，其中Topo I介导的松弛率视为100%，因此6i1和6i2在2.0 μM浓度下对Topo I的抑制率分别为96.37%和96.84%，这些数值显著高于10-HCPT（58.1%）和SN-38（38.15%）在2.0 μM下对Topo I的抑制率；补充实验显示，6i1/6i2在0.5、1.0、2.0 μM不同浓度下的抑制率呈剂量依赖性，分别为0.1%/1.4%、50.5%/46.1%和86.0%/87.7%，在10 μM浓度下，阳性对照SN-38或10-HCPT表现出与6i1/6i2在2.0 μM下相似的Topo I抑制活性，由此证实6i1和6i2为强效Topo I抑制剂。其次，喜树碱诱导的DNA损伤与双链断裂相关，因此检测了Topo I表达和H2AX磷酸化（γH2AX）水平，后者是DNA双链断裂的标志物；如图2C-D所示，HCT-116细胞与6i1/6i2（0.5、1.0和2.0 μM）共孵育24小时后，Topo I水平在2.0 μM时下降超过50%，而γH2AX表达在2.0 μM时较对照组（0 μM）增加2-3倍且呈剂量依赖性，这些结果表明6i1/6i2增强了DNA双链断裂程度，随后HCT-116细胞中增加的双链断裂也阻碍了细胞的DNA转录和翻译过程，最终导致细胞死亡。 ②化合物6i1/6i2与IKKβ相互作用抑制NF-κB信号通路 MMB衍生物已被证实可通过直接结合IKKβ抑制NF-κB转录因子复合物，导致NF-κB调控下的转移、凋亡和细胞周期相关基因下调。为验证6i1/6i2和MMB是否能抑制IKKβ活性，本研究采用高灵敏度均相时间分辨荧光（HTRF）法进行了体外IKKβ抑制实验：如图3A-D所示，MMB表现出较弱的IKKβ抑制活性，IC₅₀值超过50 μM，而6i1和6i2的IC₅₀值分别测定为18.24±0.30 μM和9.44±0.06 μM；阳性对照组采用Staurosporine，一种IKKα和IKKβ的ATP竞争性抑制剂，在IKKβ抑制实验中显示IC₅₀值为0.84±0.09 μM（文献报道IC₅₀=1.6 μM）。此外，结合IKKβ关键位点常导致IκBα和p65磷酸化水平下降，从而抑制p65核转位并最终调控NF-κB下游基因。接下来检测了6i1/6i2诱导的IκBα和p65磷酸化以及p65核转位情况，结果如图4A-D所示：与对照组相比，随着浓度从0.5 μM增加至2.0 μM，6i1/6i2的IκBα和p65磷酸化水平逐渐降至0.5倍以下，表明化合物6i1/6i2显著抑制IKKβ介导的p65和IκBα磷酸化。研究还检测了细胞质和细胞核中p65蛋白水平的变化：结果显示，化合物6i1/6i2处理后总p65蛋白水平保持不变，但细胞质中p65水平升高而细胞核中p65水平显著降低且呈剂量依赖性，说明化合物6i1/6i2抑制了p65核转位。此外，通过将6i2与IKKβ关键结合位点KD结构域进行分子对接验证了上述假设。 ③6i1和6i2诱导的HCT-116细胞凋亡 为深入探究化合物6i1和6i2是否通过触发肿瘤细胞凋亡诱导细胞毒性，本研究进行了细胞凋亡分析：HCT-116细胞经6i1和6i2（0、0.5、1、2 μM）处理24小时后，肿瘤细胞经Annexin-V FITC和碘化丙啶（PI）双染，采用流式细胞术分析凋亡细胞。凋亡数值结果如图6A-B所示，可观察到四种细胞状态：坏死细胞（Q1）、晚期凋亡细胞（Q2）、活细胞（Q3）和早期凋亡细胞（Q4），凋亡数值呈现明显差异。结果显示，6i1和6i2处理HCT-116后的凋亡百分比在0 μM、0.5 μM、1 μM和2 μM时分别为9.80±0.43、52.55±0.43、65.06±0.37、79.20±0.63和8.86±0.15、39.45±1.62、58.14±0.41、68.29±1.16。总体而言，与对照组（0 μM）相比，6i1和6i2显示出显著差异，并呈剂量依赖性诱导HCT-116细胞凋亡。为阐明6i1和6i2诱导凋亡的机制，检测了作为线粒体诱导凋亡主要调控因子的Bcl-2家族蛋白，发现6i1和6i2以剂量依赖性方式显著降低抗凋亡相关蛋白Bcl-2、Mcl-1和Bcl-xl的表达，并增加促凋亡蛋白Bax的表达。上述所有结果均表明6i1和6i2通过线粒体介导的途径诱导HCT-116细胞凋亡。 ④细胞周期阻滞分析 前期研究已确证6i1和6i2通过诱导凋亡发挥细胞毒作用，为探究其对肿瘤细胞周期进程的影响，将HCT-116细胞与6i1或6i2在0.5、1.0和2.0 μM浓度下孵育24小时，以10-HCPT（2.0 μM）/SN-38（2.0 μM）为阳性对照、DMSO为阴性对照。如图8A-E所示，10-HCPT主要将HCT-116细胞阻滞于S期，该期细胞比例从19.4%升至32.1%，SN-38组获得类似结果；此外，2.0 μM的6i1或6i2处理导致显著的S期阻滞，相应比例分别达到56.8%和44.6%，在0.5-2.0 μM浓度范围内呈剂量依赖性。相比之下，6i1/6i2处理组与对照组之间G2/M期阻滞细胞百分比无显著差异。综上所述，这些发现表明化合物6i1和6i2可能通过诱导S期细胞周期阻滞引发细胞毒性，这与已发表报道显示喜树碱类衍生物将肿瘤细胞阻滞于S期相一致，这些结果进一步表明6i1和6i2作为MMB与10-HCPT/SN-38的偶联物，相对于阳性母体化合物能够增强S期细胞周期阻滞程度。 图片来源：ACS ⑤活性氧检测 既往报道显示，喜树碱破坏细胞内氧化还原稳态，导致活性氧过度积累——这是强效细胞毒性的公认驱动因素。为评价目标化合物对细胞内ROS水平的影响，将HCT-116细胞与6i1/6i2在0.5、1.0和2.0 μM浓度下孵育24小时，以DMSO为阴性对照；处理后，细胞经DCFH-DA染色并在荧光显微镜下观察。如图9A-C所示，6i1和6i2处理以剂量依赖性方式诱导细胞内ROS积累，在2 μM时相对于对照组的倍数变化分别为1.70和1.30。 ⑥6i1/6i2诱导的线粒体膜电位下降 鉴于发现6i1/6i2可诱导细胞内ROS积累，探究这种升高的ROS产生是否会触发线粒体膜电位下降——经典线粒体凋亡途径的公认标志——将具有重要意义。因此，将HCT-116细胞与6i1/6i2在0.5、1.0和2.0 μM浓度下孵育，以DMSO为阴性对照、10-HCPT/SN-38（2.0 μM）为阳性对照；处理24小时后，细胞经罗丹明123染色并进行流式细胞术分析。如图10A-B所示，与2.0 μM时10-HCPT/SN-38（倍数变化=93.19%/86.11%）相比，6i1/6i2处理导致线粒体膜电位相对于对照组呈剂量依赖性降低，2.0 μM时分别为70.42%/63.59%。此外，JC-1染色联合荧光显微镜成像（图S4）证实了6i1/6i2处理的HCT-116细胞中线粒体膜电位的类似改变。综上所述，这些发现表明6i1/6i2诱导线粒体损伤，最终导致细胞凋亡。 ⑦偶联物6i1/6i2对HCT-116细胞的迁移抑制作用 结直肠癌转移是患者CRC相关死亡的主要驱动因素，因此通过划痕愈合实验和Transwell实验测定偶联物6i1/6i2对HCT-116细胞系的抗转移能力。如图11A-B所示，空白对照组的划痕面积明显减少，24小时和48小时的伤口愈合率分别为43.05%和94.61%；相比之下，偶联物6i1/6i2以浓度依赖性方式有效抑制伤口愈合，在0.5 μM、1 μM和2 μM浓度下，24小时伤口愈合率分别为20.75%/25.23%、11.34%/5.70%、8.52%/4.69%，48小时分别为56.81%/69.67%、41.92%/54.78%、20.82%/18.35%。此外，Transwell实验结果显示，偶联物6i1/6i2对HCT-116细胞表现出显著的抗侵袭能力，以剂量依赖性方式减少迁移至下室的癌细胞数量（图11C-D）。这些结果表明偶联物6i1/6i2可有效抑制癌细胞迁移和侵袭并保护健康组织。值得注意的是，由于对照组划痕在48小时后被迁移细胞完全覆盖，该组及其他48小时组的物镜放大倍数为10×以清晰呈现划痕；此外，为便于观察，0小时和24小时组的物镜放大倍数均为4×，比例尺为300 μm，所有图像均使用ImageJ软件处理和校准。 图片来源：ACS ⑧化合物6i2与Topo I-DNA复合物及IKKβ的分子对接 为评价化合物6i2与Topo I和IKKβ的结合模式，使用与双链DNA和拓扑替康结合的DNA-Topo I复合物X射线晶体结构（PDB代码：1K4T）及IKKβ（4KIK）进行建模，采用AutoDock Vina进行对接模拟，结果如图12A-B所示。如图12A所示，分子对接结果显示SN-38片段的E环（内酯环）插入Topo I-DNA二元复合物的口袋中，与氨基酸残基ASP-533和LYS-532形成氢键相互作用；喹啉环（A和B环）的N原子与ARG-364形成氢键；此外，喹啉环与脱氧腺苷DA-113的核碱基之间、吡啶酮D环与脱氧胸苷DT-10的核碱基之间观察到π-π堆积相互作用，该结合模式与共晶配体拓扑替康相似，MMB片段位于结合口袋外围，这些结果表明6i2与Topo I-DNA复合物结合良好并表现出有利的相互作用。根据文献，MMB片段可能主要与IKKβ的ULD和KD结构域相互作用，但MMB衍生物靶向KD区域还是ULD区域存在争议；因此对6i2与IKKβ的ULD和KD结构域进行对接分析，结果表明KD结构域的对接评分显著低于ULD结构域（见图S5和表S2），6i2与KD区域较低的对接评分表明匹配度更好且结合作用更强，如图12B所示：MMB片段内酯环羰基的O原子与ASN-109形成氢键，同时SN-38片段E环羟基的O原子与THR-23形成氢键，相邻羰基的O原子与LYS-44形成氢键；此外，连接臂的苯环与LYS-106形成p-π相互作用，这些相互作用为6i2可能结合IKKβ从而抑制p65和IκBα磷酸化、进而抑制p65核转位提供了支持证据，对接结果进一步支持了本研究的设计策略。 图片来源：ACS ⑨急性毒性测试确定动物实验安全剂量 为研究6i1/6i2的毒性并评价安全性，根据剂量递增设计原则进行了急性毒性研究。如表3所示，设计了三组，每组六只小鼠，每日腹腔注射，每个剂量水平给药两次，当所有动物死亡时终止实验，以确定耐受剂量、最小致死剂量（MLD）和中位致死剂量（LD₅₀）范围来评价毒性。如图13所示，数据显示10-HCPT在5 mg/kg剂量下导致动物死亡，表现出特定毒性；相比之下，6i1和6i2均可连续给药至20 mg/kg而不引起动物死亡，表明与10-HCPT相比毒性更低。总之，这为下一步体内抗肿瘤研究确定安全剂量提供了依据。 图片来源：ACS ⑩6i1和6i2的CT-26异种移植模型体内评价、体内安全性分析及体外代谢稳定性研究 基于6i1和6i2优异的体外抗肿瘤活性，选取二者进行体内CT-26异种移植模型研究：将CT-26细胞（3×10⁶个/100 μL）皮下接种于Balb/c小鼠侧腹建立肿瘤异种移植模型，待肿瘤体积达100-150 mm³后，将小鼠随机分为六组（每组六只），隔日腹腔注射给药，包括6i1（2.5 mg/kg、5 mg/kg）、6i2（2.5 mg/kg、5 mg/kg）、10-HCPT（2.5 mg/kg）和对照组（等体积生理盐水）。如图14B-D和表S3所示，与对照组相比，6i1/6i2在2.5和5.0 mg/kg剂量下均显著抑制肿瘤生长，低剂量（2.5 mg/kg）和高剂量（5 mg/kg）组的肿瘤生长抑制率（TGI%）分别达到64.88%/68.81%和89.91%/95.41%，证实6i1/6i2通过腹腔给药在体内发挥显著抗肿瘤效应。值得注意的是，10-HCPT在5.0 mg/kg剂量下于急性毒性实验中导致动物死亡，因此未进一步进行该剂量组的体内活性评价；虽然阳性对照组（10-HCPT，2.5 mg/kg）未发生动物死亡，但小鼠在初始几剂后出现体重下降，适应药物后体重逐渐恢复正常，而6i1/6i2处理组和对照组均未观察到明显的体重下降或动物死亡等副作用（图14E）。为评价6i1、6i2和10-HCPT的体内安全性，药效学研究完成后对各组小鼠主要器官（心、肝、脾、肺、肾）进行苏木精-伊红（H&E）染色，在倒置荧光显微镜下观察各组组织形态：如图15所示，6i1/6i2组和对照组的器官组织无明显形态学异常，表明6i1/6i2具有良好的安全性；然而10-HCPT组脾脏出现炎症细胞浸润，肾脏观察到肾小球萎缩，表明2.5 mg/kg剂量的10-HCPT具有毒性，肾小球囊间隙显著增宽提示肾囊内压力增加（更多放大细节见图S6）。鉴于化合物6i2优异的体外抗结直肠癌活性和体内CT-26异种移植效应，进一步研究了其在小鼠血浆中的体外代谢稳定性（图16）：结果显示化合物6i2在小鼠血浆中表现出良好的稳定性，可抵抗酯酶代谢，37°C孵育24小时后完整化合物的保留率为9.89%，半衰期（t₁/₂）测定为6.75小时，表明其给药吸收后可达到良好的血药浓度；同时如图S7-10和表S4-5所示，随着6i2的代谢可检测到SN-38的释放，提示其代谢物保留一定程度的抗肿瘤活性。综上所述，这些发现表明6i2在血液循环中维持良好的稳定性，特别是SN-38的逐渐代谢释放不仅保留了可测量的抗肿瘤效力，还避免了快速代谢周转期间SN-38突然释放相关的潜在毒性，从而降低了全身蓄积及其伴随毒理学后果的风险。 总结与展望 本研究通过不同结构特征的连接臂将MMB与10-HCPT或SN-38偶联，设计合成了共28个偶联物，并对其生物活性进行了全面评价。CCK-8抗增殖实验显示，大多数目标化合物对多种癌细胞系具有强效细胞毒性，对结直肠癌细胞（HCT-116和CT-26）表现出显著选择性；其中6i1和6i2作为最强效衍生物出现，其抗增殖活性优于母体药物10-HCPT/SN-38和MMB。值得注意的是，与10-HCPT和SN-38相比，6i1/6i2表现出显著升高的肿瘤/正常细胞选择性指数，提示改善的安全性特征。机制研究揭示这些偶联物通过双重抑制模式发挥抗肿瘤效应（图17）：首先，6i1/6i2结合并抑制Topo I，触发DNA损伤及随后的S期细胞周期阻滞；其次，这些化合物直接与IKKβ相互作用，从而抑制p65和IκBα的磷酸化，进而抑制p65核转位并调控NF-κB控制下的转移和凋亡相关基因。与这一双重机制一致，6i1/6i2处理诱导了 robust 的细胞内ROS积累，进一步促进凋亡性细胞死亡。CT-26异种移植模型的体内疗效研究表明，6i1/6i2强效抑制肿瘤生长且无明显的全身毒性，稳定的体重和主要器官无显著组织病理学发现均证实了这一点。此外，6i2在小鼠血浆中表现出优异的体外代谢稳定性（t₁/₂=6.75 h），并经血浆酯酶缓慢水解释放SN-38，提示其部分前药机制并使代谢物能够维持强效抗肿瘤活性以获得持久的治疗效果。综上所述，稳健的体内外药效学特征、独特的双靶点机制及良好的安全性特征，使6i1和6i2成为开发"高效低毒"抗癌药物的有前景的先导候选化合物。 文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c00167 说    明 公众号以个人学习和分享最新科研成果为目的，本文内容为阅读文献提炼总结的内容，因学识有限，难免有所疏漏和谬误，恳请批评指正。标记【原创】指原创编译，是出于便于传播目的，著作权归出版社与作者所有。投稿，合作，交流请后台联系。欢迎课题组投稿，可刊载研究成果宣传，人才招聘信息。欢迎合理转载，请写明来源于【药研视角】 PharmaView

关注并星标CPHI制药在线 近日，葛兰素史克（GSK）交出了一份“结构性增长”的成绩单：全年营收超420亿美元，肿瘤板块猛增43%。在普药疲软、疫苗增速放缓的背景下，GSK正通过“特药驱动+并购加速”双引擎，试图重塑增长曲线。这家曾经以疫苗和普药见长的巨头，如何在创新药和BD交易中找回节奏？  图源：GSK官网 GSK 的业务重塑之路 在全球医药行业的激烈竞争格局中，葛兰素史克（GSK）作为一家历史悠久的老牌药企，正积极进行业务转型与战略调整。近年来，GSK 将业务清晰地划分为特药（Specialty Medicines）、疫苗（Vaccines）以及普药（General Medicines）三大板块 ，这种业务架构的设定反映了其对市场趋势和自身发展的深刻洞察。 特药板块在 GSK 的业务体系中迅速崛起，2025 年营收占比已超 40%，成为绝对主力。这一转变并非偶然，而是 GSK 主动适应市场需求和行业变革的结果。随着全球医疗水平的提升以及人们对健康需求的日益增长，对于治疗复杂、难治性疾病的创新药物需求大增。特药，尤其是针对肿瘤、罕见病、自身免疫性疾病等领域的药物，由于其高疗效、高附加值和高壁垒的特性，成为各大药企角逐的焦点。GSK 大力发展特药业务，不仅能够满足市场对创新治疗方案的迫切需求，还能凭借特药的高利润空间提升整体业绩表现，增强企业在高端医药市场的竞争力。 在特药板块中，肿瘤产品的表现格外引人注目，增速高达 43%，远超 HIV（+11%）和呼吸 / 免疫（+18%）领域。这一迅猛增长态势彰显了 GSK 在肿瘤治疗领域的深厚积累和强大实力，也标志着肿瘤业务已成为 GSK 业绩增长的新引擎。其中，PD-1 单抗 Jemperli（Dostarlimab）同比增长 89%，更是成为肿瘤板块乃至整个特药业务的明星产品。Jemperli 的成功，得益于其独特的作用机制和显著的临床疗效。作为一种程序性死亡受体 1（PD-1）阻断抗体，它能够通过抑制 PD-1 与其配体 PD-L1 和 PD-L2 的结合，激活 T 细胞，从而增强免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。在多项临床试验中，Jemperli 在子宫内膜癌、结直肠癌等多种实体瘤的治疗中展现出良好的疗效和安全性，为患者提供了新的治疗选择，也因此获得了市场的高度认可。 GSK 肿瘤业务的增长背后，是产品结构的主动且深刻的调整。过去，GSK 或许在一定程度上依赖成熟产品的稳定收益，但面对日益激烈的市场竞争和快速变化的医疗需求，这种模式逐渐显露出局限性。为了实现可持续发展并在创新药领域占据一席之地，GSK 果断决策，将资源向高增长、高壁垒的创新特药倾斜。在肿瘤领域，不断加大研发投入，积极开展临床试验，推动 Jemperli 等创新产品的上市和商业化；同时，通过战略并购和合作，引入先进技术和产品管线，丰富肿瘤产品线，提升在该领域的综合竞争力。这种从依赖成熟产品到聚焦创新特药的转变，不仅体现了 GSK 的战略前瞻性，更是其在全球医药市场中寻求突破和持续发展的关键举措，为企业未来的发展奠定了坚实基础。 剖析 GSK 的明星与疲态产品 深入探究 GSK 各业务板块下具体产品的表现，能更清晰地洞察其在市场中的竞争力和发展态势。在肿瘤领域，Jemperli（Dostarlimab）、Ojjaara/Omjjara（莫洛昔尼）和 Zejula（尼拉帕利）三款产品构成了 GSK 肿瘤业务的核心力量，但它们在市场上却呈现出截然不同的发展轨迹。 Jemperli 作为 PD-1 单抗，在 2025 年销售额达到 8.61 亿英镑，同比增长 89%，无疑是一颗耀眼的明星。其显著的疗效和独特的临床优势是成功的关键。在子宫内膜癌治疗中，Jemperli 对比传统化疗，能为患者带来额外 16 个月的总生存期获益，这一卓越数据在临床试验中得到充分验证，使其成为许多医生和患者的首选治疗方案 。在其他实体瘤治疗领域，Jemperli 也在积极探索更多适应症，不断拓展市场空间。随着临床研究的深入和推广力度的加大，Jemperli 有望在未来持续保持高增长态势，成为肿瘤治疗领域的重磅产品。 Ojjaara/Omjjara（莫洛昔尼）针对骨髓纤维化贫血患者，2025 年销售额为 5.54 亿英镑，增长 60%。这款药物的快速增长得益于其精准的市场定位和良好的治疗效果。骨髓纤维化是一种罕见的血液系统疾病，患者往往面临严重的贫血症状和生活质量下降。Ojjaara 能够有效改善患者的贫血状况，缓解疾病症状，为患者提供了新的治疗希望。在美国，Ojjaara 在一线和二线治疗中的广泛应用，以及在欧盟地区的持续推广，使得其市场份额不断扩大，目前已被纳入 NCCN 指南推荐，进一步提升了其在临床治疗中的地位。 相比之下，Zejula（尼拉帕利）则面临着严峻的市场挑战，2025 年销售额为 5.57 亿英镑，同比下降 4%。Zejula 是一款 PARP 抑制剂，主要用于卵巢癌等妇科肿瘤的治疗。市场竞争的日益激烈是 Zejula 销售额下滑的主要原因之一。随着同类产品的不断涌现，PARP 抑制剂市场逐渐饱和，各产品之间的竞争愈发白热化 。其他竞争对手产品在疗效、安全性和价格等方面的优势，吸引了部分患者和医生的选择，从而导致 Zejula 的市场份额被逐渐蚕食。研发进展的相对缓慢也使得 Zejula 在市场竞争中处于劣势。在新的适应症开发和联合治疗方案探索方面，Zejula 未能及时取得突破性进展，无法满足市场不断变化的需求，进一步影响了其销售表现。 在 HIV 领域，GSK 构建了丰富的产品矩阵，其中 Cabenuva（卡替拉韦 + 利匹韦林）、Apretude（卡替拉韦）和 Dovato（多替拉韦 + 拉米夫定）表现突出，但也各有特点。Cabenuva 在 2025 年销售额达到 14.02 亿英镑，增长 42%，主要得益于美国和欧洲地区患者需求的强劲增长。作为全球首 个获批的长效注射治疗方案，Cabenuva 为 HIV 患者提供了一种便捷、高效的治疗选择。传统的 HIV 治疗方案通常需要患者每天服用药物，而 Cabenuva 只需每月或每两个月进行一次注射，大大提高了患者的依从性 。这种长效治疗方式能够更好地维持患者体内的药物浓度，确保治疗效果的稳定性，减少因漏服药物导致的治疗失败风险。Apretude 与 2024 年相比增长了 62% 至 4.39 亿英镑，同样作为长效产品，Apretude 在 HIV 预防领域具有重要意义，为高风险人群提供了有效的预防手段，市场需求不断上升。 Dovato 虽然是口服复方制剂，但在 2025 年斩获了 26.78 亿英镑，同比增长 22%，依然是 HIV 产品线中规模最大的产品，是 GSK HIV 业务收入的基石。Dovato 的成功源于其在全球范围内的广泛应用和良好的口碑。它具有高效、低毒的特点，适用于不同阶段和不同身体状况的 HIV 患者。在发展中国家，Dovato 以其相对较低的成本和方便的服用方式，成为许多患者的首选治疗药物。在发达国家，Dovato 也凭借其稳定的疗效和安全性，在 HIV 治疗市场中占据重要地位 。尽管长效产品增长迅速，但 Dovato 凭借其多年积累的市场基础和患者信任，短期内仍将在 GSK 的 HIV 业务中发挥关键作用。 疫苗领域，GSK 的两款重要产品 Shingrix 和 Arexvy 表现出不同的市场反应。重组带状疱疹疫苗 Shingrix 销售额为 35.58 亿英镑，增长 8%，展现出稳定的增长态势。Shingrix 的成功得益于其卓越的预防效果和广泛的市场推广。临床试验表明，Shingrix 对带状疱疹的预防有效性高达 90% 以上，远远超过传统疫苗。GSK 通过积极的市场策略，提高了 Shingrix 在全球范围内的知名度和可及性。在美国，Shingrix 已成为老年人预防带状疱疹的标准疫苗，市场渗透率不断提高。在其他主要市场，尽管接种率相对较低，但随着人们对带状疱疹疾病认知的提高和疫苗推广力度的加大，Shingrix 的市场潜力依然巨大。 RSV 疫苗 Arexvy 销售额为 5.93 亿英镑，仅增长 2%，增速较为平缓，其能否成为 GSK 的第二增长极仍有待时间检验。Arexvy 在市场推广中面临着一些挑战。市场竞争激烈，其他竞争对手的 RSV 疫苗也在争夺市场份额，使得 Arexvy 的市场拓展面临一定压力。公众对 RSV 疾病的认知程度相对较低，导致疫苗的需求尚未完全释放。尽管 Arexvy 在临床试验中显示出良好的预防效果，但如何提高公众对该疫苗的认知和接受度，仍然是 GSK 需要解决的重要问题。GSK 也在积极采取措施，加强市场教育和推广，拓展销售渠道，以提升 Arexvy 的市场表现。 GSK 未来蓝图：押注与底气 展望未来，GSK 正以一系列积极且富有前瞻性的战略举措，绘制着宏伟的发展蓝图，展现出实现 2031 年销售额超 400 亿英镑目标的坚定决心和强大底气。 在研发与业务拓展策略上，GSK 采用了 “外部引进 + 内部研发” 的双轮驱动模式，这一模式成为其持续创新和增长的核心动力。自 2025 年起，GSK 在交易并购领域动作频频，共达成了 15 笔医药交易，这些交易涵盖了多个治疗领域和技术平台，充分展示了其广泛的战略布局和积极的进取态度。 其中，与恒瑞医药的合作备受瞩目。GSK 斥资 125 亿美元引进恒瑞一款核心药物和 11 个早期项目的全球权益，这一交易不仅为 GSK 带来了丰富的研发资源，更开启了双方在创新药研发领域的深度合作。恒瑞医药在国内医药研发领域具有深厚的技术积累和强大的研发实力，其核心药物和早期项目在肿瘤、呼吸、自免和炎症等多个治疗领域展现出巨大的潜力。通过此次合作，GSK 能够快速获取这些优质资产，加速其在相关领域的研发进程，借助恒瑞的技术优势和本土研发经验，提升自身在全球市场的竞争力。 收购 RAPT 获得预防食物过敏的 Ozureprubart，也是 GSK 的一次重要战略布局。食物过敏是一个日益严重的公共卫生问题，影响着全球大量人群的生活质量。Ozureprubart 作为一款具有创新性的预防食物过敏药物，具有广阔的市场前景。GSK 通过收购 RAPT，将这款潜力药物纳入自己的产品线，填补了在过敏治疗领域的空白，进一步丰富了其产品组合，满足了市场对多样化治疗方案的需求。 在新药研发方面，GSK 在 2026 年有两款备受期待的新产品有望斩获监管机构批准，它们分别是 Bepirovirsen 和 Tebipenem 。Bepirovirsen 有望成为治疗慢性乙型肝炎的首 创药物，为全球超过 2.5 亿乙肝患者带来了新的希望。目前，乙肝治疗领域面临着诸多挑战，现有的核苷（酸）类似物虽能抑制病毒复制，但难以彻底清除病毒，患者往往需要终身服药。Bepirovirsen 作为一种新型反义寡核苷酸（ASO）疗法，能够直接抑制病毒复制，在两项关键三期临床试验中双双达到主要终点，展现出卓越的疗效和安全性。若 Bepirovirsen 成功获批上市，将打破乙肝治疗的现有格局，满足患者对 “功能性治愈” 的迫切需求，为 GSK 带来巨大的市场机遇和业绩增长空间。 Tebipenem 则是首个用于治疗复杂性尿路感染的口服药物。复杂性尿路感染是一种常见的泌尿系统疾病，给患者的生活带来极大困扰。目前，治疗复杂性尿路感染的药物选择有限，且存在耐药性等问题。Tebipenem 的出现，为患者提供了一种新的、更有效的治疗选择。其口服给药方式相较于传统的静脉注射治疗，具有更高的便利性和患者依从性，能够显著改善患者的治疗体验。一旦获批，Tebipenem 将迅速占领市场，凭借其独特的优势在抗感染药物市场中脱颖而出，为 GSK 贡献可观的销售额。 GSK 预计 2031 年销售额超 400 亿英镑的目标，并非空中楼阁，而是基于其在多个关键领域的协同发展和战略布局。肿瘤领域作为 GSK 近年来增长最为迅猛的板块，将继续发挥重要的增长引擎作用。随着 Jemperli 等明星产品的持续放量以及新的肿瘤治疗药物的不断研发和上市，GSK 有望在肿瘤市场中进一步扩大份额，实现销售额的大幅增长。免疫领域的不断创新和产品拓展，也将为 GSK 带来稳定的业绩增长。在疫苗领域，尽管 RSV 疫苗 Arexvy 目前增速平缓，但随着市场推广的深入以及公众对疫苗认知的提高，其销售表现有望改善。Shingrix 等成熟疫苗产品的稳定增长，也将为 GSK 的疫苗业务提供坚实支撑。 并购项目的协同效应也将在实现这一目标中发挥关键作用。通过一系列的并购交易，GSK 不仅获得了优质的产品管线和技术平台，还整合了各方的研发、生产和销售资源。这些资源的协同整合，将加速新药的研发和上市进程，提高市场推广效率，实现 1 + 1 > 2 的协同效应，为销售额的增长注入强大动力。 结语 GSK的2025财报，是一份“转型进行时”的答卷：肿瘤崛起、BD加速、传统业务承压。在创新药竞争白热化的当下，老牌药企的转身并非易事。GSK能否凭借管线迭代与并购整合，在2031年实现400亿英镑的愿景？或许，真正的考验才刚刚开始。 参考来源： GSK官网 END 扫码领取CPHI China2026展会门票 智药研习社近期直播 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~