Dextroamphetamine sulfate

点击蓝字 ↑ 关注药研视角公众号 PharmaView JMC综述 2026.01.02 近日，合肥工业大学廖晨钟教授&深圳微芯生物科技Wang Xinhao在药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表题为《2024年全球小分子神经系统药物销售TOP20：市场格局、适应症、药理学特征、发现历程与合成策略解析》的研究论文，系统梳理并深度解析了2024年全球销售额排名前20的小分子神经系统药物。论文从市场格局、适应症拓展、作用机制、药物化学起源与合成路线等多维视角，全景式复盘这些“重磅炸弹”级药物的成功路径，揭示其背后“疗效+商业”双轮驱动的价值逻辑，为中枢神经系统新药研发提供可借鉴的范式与灵感。 01 研究背景 全球神经系统疾病累及约34亿人口，占全人类43%，自1990年以来其所致伤残、疾病与早死负担激增18%，已跃居全球疾病负担首位，超越心血管疾病；受此驱动，神经药物市场预计从2025年的981亿美元增至2030年的1523亿美元，年复合增速7.6%。尽管血脑屏障、靶点验证与临床失败率高等研发壁垒长期存在，神经领域仍稳居全球在研管线第二把交椅，仅次于肿瘤，2024年FDA批准的55款新药中神经系统占7.3%，2013-2023十一年间共78款神经新药获批，占同期全部新分子实体13.15%。从药物形态看，小分子因成药性高、给药便利依旧占主导地位，单克隆抗体、基因疗法、蛋白药物亦不断切入，形成多元竞争格局；其中Ocrelizumab、OnabotulinumtoxinA等生物药已证实在多发性硬化、慢性偏头痛等适应症中的关键价值，提示未被满足的临床需求与商业回报持续吸引资本、技术与政策资源向神经赛道聚集。 02 最畅销神经系统药物 2.1 棕榈酸帕利哌酮（Invega Sustenna） 棕榈酸帕利哌酮是强生旗下Janssen推出的长效水溶性悬液针剂，2009年获FDA批准用于成人精神分裂症及分裂情感性障碍，可每3个月甚至6个月给药一次，2024年销售额42.2亿美元，连续四年位居神经小分子药榜首。其设计思路系将利培酮活性代谢物9-羟基利培酮（帕利哌酮）与棕榈酸成酯，降低水溶性形成前药，肌注后缓慢水解释放帕利哌酮，维持稳态血药浓度并减少复发；药理学上保持对5-HT2A、D2受体的拮抗平衡，同时避开M1胆碱与β肾上腺素受体，减少锥体外系和代谢副作用。随着核心专利到期，Janssen通过升级六周一次的Invega Hafyera等超长效制剂延续生命周期，并探索与心理社会干预联用，继续主导精神分裂维持治疗市场。 2.2 卡利拉嗪（Vraylar） 卡利拉嗪是匈牙利吉瑞大药厂2002年发现、后由AbbVie收购Allergan获得的多靶点抗精神病药，2015年FDA批准用于成人精神分裂症，2016年扩展至双相躁狂/抑郁，2022年再增MDD辅助治疗，2024年全球销售额32.7亿美元，同比增长18.4%。其结构源自苯并异噻唑骨架，与齐拉西酮同源，但通过对D3受体的高选择性部分激动和5-HT1A部分激动、5-HT2A拮抗的组合，实现“多巴胺系统稳定”而减轻静坐不能、失眠、代谢综合征等副作用；长半衰期（2–4天）支持每日一次口服，且正在开展焦虑、强迫症等新适应症。专利2029年前后到期，已有仿制药企业提出挑战，但凭借疗效差异和适应症扩张，Vraylar仍保持强劲增长。 2.3 赖氨酸安非他明（Vyvanse） 赖氨酸安非他明是武田通过收购Shire获得的口服前药，2007年FDA批准用于6岁以上注意缺陷多动障碍（ADHD），2015年再获批成人中重度暴食症，2024年销售额27.1亿美元，同比下降8.9%，主因2023年核心专利到期后多家仿制药上市。分子设计将右苯丙胺与天然赖氨酸以酰胺键连接，水溶性高、中枢活性低，口服后经红细胞水解缓慢释放右苯丙胺，延长作用时间并降低滥用潜力；活性部分通过抑制多巴胺/去甲肾上腺素再摄取、激动TAAR1等多靶点增强前额叶递质，改善注意与冲动控制。临床把其列为ADHD一线中枢兴奋剂，且正探索甲基苯丙胺依赖、多发性硬化疲劳等新适应症，但仿制药冲击使销售额自2022年峰值32.2亿美元逐年回落。 图片来源：ACS 2.4 布雷哌唑（Rexulti） 2015年FDA首次批准用于成人重度抑郁障碍（MDD）辅助治疗和精神分裂症，2023年再增阿尔茨海默病痴呆相关激越适应症，成为该领域首个获批药物，2024年全球销售额24.6亿美元，同比增长18.95%。其设计以阿立哌唑为起点，通过结构微调降低D2受体内在活性、增强5-HT1A部分激动和5-HT2A拮抗，实现抗精神病疗效的同时减少激活、失眠、静坐不能等副作用，并改善阴性症状与认知。主要专利美国2032年到期，目前已面临仿制药专利挑战；后续临床研究正拓展至双相抑郁、酒精使用障碍及孕期安全性评估，预期适应症扩张和国际化将进一步推高销售额。 2.5 缬苯那嗪（Ingrezza） 缬苯那嗪由Neurocrine Biosciences开发，2017年获FDA批准成为首个治疗迟发性运动障碍（TD）的特异性VMAT2抑制剂，2023年适应症再扩大至亨廷顿病舞蹈症，2024年销售额23.1亿美元，同比增长25.98%。分子为四苯喹嗪的α-HTBZ亚型前药优化物，选择性抑制囊泡单胺转运体2（VMAT2），降低突触前多巴胺释放，避免D2拮抗相关镇静与锥体外系反应；体内代谢为活性α-HTBZ和次生活性代谢物NBI-136110，均对VMAT2保持高抑制活性。临床起始剂量简单、无需复杂滴定，6周即可显著改善不自主运动，凭借疗效与安全性优势在TD/HD领域保持独占地位，并正探索图雷特综合征、帕金森病等扩展适应症以延续增长。 2.6 阿立哌唑（Abilify） 2002年FDA批准用于精神分裂症，后续扩展至双相障碍、重性抑郁、孤独症易激惹和图雷特综合征，2024年全球销售额22.7亿美元，较2009年峰值46.6亿美元已显著回落，主因2007年黑框警告提示老年痴呆相关精神病死亡风险增加，以及2015年长效针剂阿立哌唑月桂酰氧甲基前药Aristada上市分流市场。作为“第三代”抗精神病药，阿立哌唑以喹啉为核心，通过D2/D3和5-HT1A部分激动、5-HT2A拮抗实现“多巴胺系统稳定”，减少锥体外系和代谢副作用；其晶体长效注射剂每4–8周给药一次，2024年Aristada销售额约12亿美元，预计2033年达25亿美元。专利到期后仿制药大量进入，但凭借长效制剂与多适应症优势，阿立哌唑系列仍维持可观市场份额。 2.7 利司扑兰（Evrysdi） 利司扑兰由罗氏与PTC Therapeutics及SMA基金会合作开发，2020年8月成为首个获批治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的口服小分子SMN2剪接调节剂，2024年全球销售额17.96亿美元，同比增长9.11%。其发现源于高通量筛选获得的香豆素衍生物，经多轮优化去除光毒性和hERG抑制，最终得到可穿透血脑屏障的口服二氢吡啶并嘧啶结构；药物通过结合SMN2外显子7与U1 snRNA形成的RNA双螺旋大沟，促进外显子7纳入mRNA，提高功能性SMN蛋白全身表达，从而改善运动神经元存活。临床试验显示用药23个月后40%婴儿可独立坐≥30秒，且可在家口服或经胃管给药，成为Nusinersen和基因疗法后的第三种标准治疗。专利保护期至2037年，目前已在30多国上市，并正探索更早期干预及联合方案以延续增长。 2.8 舒更葡糖（Bridion） 舒更葡糖是默克开发的全球唯一选择性肌松拮抗剂，2008年在欧洲首次上市，2015年获FDA批准，用于快速逆转罗库溴铵或维库溴铵引起的神经肌肉阻滞，2024年销售额达17.64亿美元，较2018年的9.17亿美元近乎翻倍。其分子为γ-环糊精衍生物，亲水外壳与疏水空腔可1:1包合甾体类肌松药，通过“螯合”机制将游离药物从神经肌肉接头拉回血浆并经肾排泄，无需联用抗胆碱药即可避免新斯的明常见的心动过缓等副作用，因而被欧美麻醉学会列为首选逆转剂。随着全球手术量回升和指南持续推荐，Bridion在快速康复外科场景渗透率提升，未来研究将探索与新型肌松药 gantacurium 的联用及术后残余阻滞风险降低策略。 2.9 氘代丁苯那嗪（Austedo） 氘代丁苯那嗪由Teva开发，2017年成为全球首个获批的氘代药物，用于亨廷顿舞蹈症和迟发性运动障碍，2024年销售额16.88亿美元，同比增长37.8%。该药在母核四苯喹嗪的两位甲氧基上引入6个氘原子，降低CYP2D6代谢速率，使活性代谢物α-HTBZ和β-HTBZ半衰期延长、血药波动减小，从而可用更低剂量、每日两次给药，并显著减少镇静、帕金森样副作用。作为可逆VMAT2抑制剂，它减少突触前多巴胺储存与释放，改善不自主运动；专利至2031年，已在美国和欧洲上市，并正开展图雷特综合征等扩展适应症，凭借“氘代”技术平台优势持续抢占四苯喹嗪和缬苯那嗪市场份额。 2.10 沃替西汀（Trintellix） 2013年同时在美欧获批用于成人重性抑郁障碍，2024年全球销售额15.08亿美元，同比大增120%，主要得益于新兴市场医保纳入和专利仍在欧美有效。该药以香村筛选出的苯硫基苯基哌嗪为先导，经CYP2D6与代谢稳定性优化后获得，兼具5-HT转运体抑制及5-HT1A/1B激动、5-HT3/7拮抗的多模式作用，可在前额皮质间接提升5-HT、NE、DA、Ach和组胺水平，改善情绪与认知并减少SSRI常见的性功能障碍、恶心和体重增加。III期试验显示其认知症状改善优于安慰剂，专利保护至2026-2030年，且正在开展帕金森步态冻结、额颞痴呆情绪症状等扩展研究，凭借差异化机制维持强劲增长势头。 2.11 钙镁钾钠羟丁酸盐（Xywav） Xywav是Jazz公司开发的低钠羟丁酸盐复方，含钙、镁、钾、钠四种阳离子，2020年FDA首次批准用于7岁及以上发作性睡病，2021年再扩增至成人特发性嗜睡，2024年销售额14.73亿美元，同比增长15.8%。设计目标为降低原研高钠羟丁酸盐（Xyrem）每日9 g钠负荷带来的高血压与心血管风险，同时保持γ-羟丁酸（GHB）激动GABA_B受体、代谢为GABA后增强GABA_A抑制的促深睡与抗猝倒疗效；复方使钠含量降至原方8%，pH 7–8，仍维持每晚两次给药方案。凭借专利保护、保险覆盖及患者支持项目，Xywav快速替代Xyrem成为公司旗舰产品，并正探索睡眠结构相关新适应症以延续增长。 2.12 瑞美吉泮（Nurtec ODT） 瑞美吉泮是Biohaven原研、2020年FDA批准的口服冻崩片CGRP受体拮抗剂，可同时用于成人偏头痛急性发作和每月≤15天发作性偏头痛的预防，2022年被辉瑞以116亿美元收购后，2024年销售额达12.63亿美元，同比增长36.1%。分子以默克早期因肝毒性终止的Telcagepant为起点，将环内酰胺骨架替换为平面性四氢-5H-环庚[b]吡啶并引入七元环伯胺，既保留对CLR/RAMP1异二聚体受体的竞争性阻断，又提升口服生物利用度和溶解速度；临床显示单次75 mg服药2小时即可缓解疼痛，24小时内持续无疼率优于安慰，无血管收缩禁忌，适用于心血管高风险人群。专利保护至2037年，公司正推进与单抗CGRP药物联合用于难治性偏头痛的后续研究，以巩固其“急性+预防”双适应症优势。 2.13 艾司氯胺酮（Spravato） 艾司氯胺酮是强生开发的S-构型氯胺酮鼻喷剂，2019年FDA批准联合口服抗抑郁药治疗成人难治性抑郁（TRD），2022年扩展至伴急性自杀意念的重度抑郁，2024年全球销售额10.77亿美元，同比增长56.3%，为近十年首个新机制抗抑郁药。其通过选择性阻断NMDA受体减少谷氨酸过度释放，激活mTOR通路并上调BDNF，快速增强突触可塑性，给药后24小时内即可显著减分MADRS；分子经手性拆分获得，镇痛强度为消旋体的3倍、麻醉强度1.5倍，鼻喷避开口肝首过、生物利用度约48%，常见不良反应为短暂解离和血压升高，需在医疗场所监护使用。专利至2032年，已纳入多国医保，后续正探索PTSD、强迫症等扩展适应症，以维持其在“速效抗抑郁”细分赛道的领先地位。 2.14 乌布吉泮（Ubrelvy） 乌布吉泮是艾尔建（现艾伯维）从默克引进的小分子CGRP受体拮抗剂，2019年FDA批准用于成人有或无先兆偏头痛的急性治疗，2024年销售额10.06亿美元，同比增长23.4%，维持上市以来的连续上升。分子在默克早期因肝毒性终止的Telcagepant和MK-3207基础上优化，保留对CLR/RAMP1异二聚体受体的竞争性阻断，同时通过引入极性基团降低亲脂性、提高代谢稳定性，无血管收缩活性，可安全用于冠状动脉疾病患者。口服50或100 mg后1.5小时起效，24小时持续缓解疼痛及伴发症状优于安慰剂；核心专利至2034年，已在美国上市并正推进欧洲扩展，以差异化“无血管收缩急性止痛”定位与后续预防性CGRP小分子形成序贯疗法，继续抢占偏头痛急性治疗市场份额。 2.15 大麻二酚（Epidiolex） Epidiolex是GW公司开发的口服大麻二酚溶液，2018年FDA批准用于≥2岁Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征相关癫痫发作，2024年销售额9.72亿美元，同比增长显著，已在全球35国上市。该药源自20世纪40年代发现的大麻非精神活性成分，通过TRPV1、5-HT1A、Nav1.7、KCNQ2等多靶点发挥抗惊厥、神经保护和免疫调节作用；III期试验显示联合原有抗癫痫药物可显著降低Drop发作频率，且几乎无药物相互作用。专利保护至2030年，公司正推进酒精使用障碍、焦虑、阿尔茨海默病等新适应症研究，以扩大其在“非成瘾大麻素”治疗领域的市场空间。 2.16 富马酸二甲酯（Tecfidera） 富马酸二甲酯（DMF）是Biogen开发的口服免疫调节前药，2013年FDA批准用于治疗成人复发型多发性硬化（RMS），2024年全球销售额9.67亿美元，同比下降4.45%，主要受2020年起美国及欧洲仿制药上市冲击。体内DMF迅速水解为活性代谢物富马酸单甲酯（MMF），通过共价修饰Keap1-Cys151激活Nrf2抗氧化通路，同时抑制NF-κB介导的促炎细胞因子释放，减少脑内氧化损伤与淋巴细胞浸润；III期研究显示年化复发率降低约50%，且无需实验室监测。随着核心专利到期和自研升级版地洛西美酯（Vumerity）上市分流，公司正通过价格调整、新兴市场拓展及潜在联合疗法维持其作为RMS一线口服基石药物的市场地位。 2.17 布立西坦（Briviact） 布立西坦是UCB推出的第三代抗癫痫药，2016年获FDA批准用于≥16岁患者局灶性发作的联合治疗，2024年销售额7.19亿美元，同比增长15.78%，增长动力来自难治性癫痫需求上升与静脉制剂获批住院替代。分子在左乙拉西坦吡咯烷酮4位引入正丙基，提高与突触囊泡蛋白2A（SV2A）亲和力约20倍、脑穿透更快，实现更低剂量（50–200 mg/日）即控制发作，且嗜睡、易怒等副作用低于老药。核心化合物专利2026年起陆续到期，公司正扩大儿童适应症、推进术前短期静脉用药及新兴市场医保准入，以抵御仿制药冲击并保持其作为SV2A高选择性配体的差异化定位。 2.18 阿托吉泮（Qulipta） 阿托吉泮是艾伯维（原艾尔建）开发的口服小分子CGRP受体拮抗剂，2021年FDA率先批准用于成人发作性偏头痛预防，2023年适应症扩大至慢性偏头痛，2024年销售额6.58亿美元，同比增长61.27%，增速居CGRP类药物前列。分子在保留对CLR/RAMP1异二聚体受体高亲和阻断的同时，通过优化螺环哌啶酮和环丙基氰苯结构提高口服生物利用度与代谢稳定性，每日10/30/60 mg三剂量可选，12周试验显示月头痛天数较基线减少4.0–4.2天，优于安慰剂且无需滴定；无血管收缩禁忌，可安全用于心血管疾病患者。核心专利2034年到期，公司正推进真实世界研究、高剂量急性治疗探索及与生物制剂序贯使用策略，以巩固其“每日口服预防偏头痛”细分市场的领先地位。 2.19 哌甲酯（Concerta） Concerta是强生推出的渗透泵型长效哌甲酯制剂，2000年获FDA批准用于6岁以上注意缺陷多动障碍（ADHD），2024年全球销售额6.41亿美元，同比下降18.14%，主因核心专利过期后高质量仿制药竞争及新型非兴奋剂替代品分流。分子通过阻断多巴胺和去甲肾上腺素再摄取提升前额叶递质水平，其OROS泵控技术实现早晨一次给药维持12小时药效，改善课堂/工作全程症状控制并减少反弹。尽管2022年全美处方量仍超1700万片居第32位，但随着右哌甲酯仿制药、赖右苯丙酯及去甲肾上腺素再摄取抑制剂上市，市场增长承压；公司正依托品牌信誉、青少年至成人适应症扩展和与α2-激动剂联合策略延缓份额下滑，同时等待2027年后部分剂型专利到期前的差异化缓释改良机会。 2.20 富马酸地洛西美酯（Vumerity） 富马酸地洛西美酯是Biogen推出的富马酸二甲酯（DMF）升级版前药，2019年FDA批准用于复发型多发性硬化（RMS），2024年销售额6.28亿美元，同比增长9.03%，增长动力主要来自对DMF不耐受患者的替代需求。分子设计将富马酸单甲酯与支链醇酯化，再经胃肠道酯酶快速水解为相同活性代谢物MMF，同时减少甲醇和丙烯酸副产局部刺激，使上消化道不良事件下降46%、停药率降低75%；III期结果显示年化复发率与DMF相当，且心血管安全性更优，适合伴高血压或钠摄入限制的MS患者。核心专利保护至2034年，公司正通过保险差异化支付、真实世界依从性数据及与新型高 efficacy 疗法序贯策略，巩固其作为“易耐受口服一线DMT”细分定位并延缓仿制药冲击。 总结与展望 神经系统药物兼具治疗价值与商业回报，2024年销售前20的小分子品种为患者带来疗效的同时，也为企业提供了再投入研发的资金；随着专利悬崖和新一代高疗效药物的迭代，榜单将持续洗牌，如2024年新增Trintellix、Briviact、Qulipta、Vumerity等，而喹硫平、芬戈莫德等昔日冠军已退出。未来，针对阿尔茨海默病、帕金森病、罕见神经退行性疾病以及肿瘤神经交叉领域的未满足需求，结合基因编辑、RNA剪接调节、氘代技术、靶向蛋白降解等平台，有望催生新的重磅分子；同时，政策层面美国药品定价与关税变化可能对全球市场格局产生深远影响，促使企业在创新、成本控制与国际化策略上做出更灵活的调整，持续推动神经药物管线向精准、安全、可负担的方向演进。 文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c03086  说    明 公众号以个人学习和分享最新科研成果为目的，本文内容为阅读文献提炼总结的内容，因学识有限，难免有所疏漏和谬误，恳请批评指正。标记【原创】指原创编译，是出于便于传播目的，著作权归出版社与作者所有。投稿，合作，交流请后台联系。欢迎课题组投稿，可刊载研究成果宣传，人才招聘信息。欢迎合理转载，请写明来源于【药研视角】 PharmaView