Haloperidol

【JMC】药物设计中的分布容积 本文主要介绍由Dennis A. Smith, Kevin Beaumout, Tristan S. Maurer和Li Di在JMC上发表的文章。 摘要：分布容积是候选药物最重要的药代动⼒学特性之⼀。它是药物半衰期和给药频率的主要决定因素。对于类似的Log P，碱性分⼦往往比中性分⼦表现出更高的分布容积。酸通常表现出低分布容积。尽管针对分布容积的设计策略可能有利于实现理想的给药方案，但必须有良好的指导性，以避免对其他重要特性产生不利影响。增加分布容积的策略包括增加亲脂性和以不增加代谢清除率的⽅式引⼊碱性官能团。 n分布容积与药物设计的相关性 对于大多数小分子来说，清除率和分布容积通过它们与半衰期的关系对作用持续时间具有重要影响。连同吸收速率和程度，这些参数代表了先导化合物开发中优化剂量和剂量方案的关键药代动力学终点。高通量筛选测定已⼴泛应用于分析代谢稳定性、渗透性、溶解度和转运蛋⽩，以指导结构修饰并发展构效关系（SAR）；然而，即使有工具可用通常也不会将分布容积作为筛选或设计工作的重点。这可能与通过调节分布容积（相对于清除率和吸收等其他特性）来优化分⼦的策略相对不明确有关。为了支持理性设计方法，需要回答的⼀些最常见的问题： （1）什么是“好”或“坏”的分布容积？ （2）是否应该应用结构修饰来提高分布容积或发展 SAR？ （3）如何在不对其他特性产生不利影响的情况下调节分布容积？ （4）高分布容积是否转化为组织中的高活性？ 本综述将讨论控制分布容积的关键要素以及如何在药物设计中使用这些信息。 n分布容积的定义 分布容积表示药物的表观容积是根据一定的给药量给药后通过测量血浆或血液中的药物浓度得到的。尽管多种不同分布容积项通常用于各种不同目的，但稳态分布体积 (Vss) 通常是计算最多的参数，因为它是通过非房室技术估计的。该值可能被认为是药物设计中考虑的最合适的值，因为它代表了与大多数药物开发的稳态给药范式相关的表观分布容积。其他常见容积参数对药物设计的价值可能是有限的或难以估计的，因为它们反映了药代动力学特征中特定点的表观分布体积（图 1）。例如，中央隔室的体积（Vc）表示静脉推注后立即的表观分布容积。该体积通常小于 Vss，通常被认为包括药物最初分布到的高度灌注器官。Vc 广泛用于计算需要快速达到稳态时的负荷剂量，但它并不是特别适合优化。Vβ代表另一个常用的参数，源自终末消除期半衰期。然而临床前实验，这种伪平衡分布容积的应用通常受到限制，尤其是在药物发现阶段，缺乏足够的采样或分析灵敏度来准确确定。Vβ作为分布容积量度的实际使用受到混淆，因为它不仅仅是纯粹的分布容积的量度，而且还是清除率的函数（图 1）。 小分子药物的分布容积值应与生理组织体积进行比较（如图2）。虽然这些组织体积与药物分布容积无关，将药物分布容积与组织体积做比较还是很有用的。例如，Vss 比全身水分体积（0.6 L/kg）小被认为表现出低分布容积（表 1）。 Vss 值的 0.6 至 5 L/kg之间称为中等的分布容积和高于 5 L/kg 被认为是高的分布容积。最后 Vss 最好在静脉给药后确定。静脉给药确保整个剂量到达体循环而且剂量是Vss方程的决定因素。任何其他给药途径都可能导致在到达体循环之前损失剂量。因此，根据这些给药途径计算VSS需要通过该途径的药物的生物利用度修饰。例如，根据口服血浆浓度计算的Vss versus time曲线实际上是Vss/F，并且始终为高于实际Vss，除非口服生物利用度100%. n 生理特性控制分布容积 生理体积和组织分配。假设未结合药物按照 Fick’s law分布，Vss 可以用以下概念上有用的方程式表示，这是生理学分布容积的基础。 如上面公式所示，Vss 是一个关于血浆生理体积（Vp）和组织（Vt）生理体积的公式。组织被认为是任何含有体积的生理部分（例如，血红细胞，器官），其总和对整体 Vss 的贡献为方程所示。稳态组织与血浆比值是一个相对的比值，药物在血浆游离态比例（fup）和组织中未结合的游离态比例（fut）的比值，这个比值可以比1大得多或小于1。在机制层面上，给定组织中的总未结合分数可以是非特异性（例如，分配成组织磷脂）和特异性（与白蛋白如albumin或α1酸等糖蛋白质结合）结合两者的总和。 这一视角为围绕Vss的理性化学设计提供了若干具有普遍意义的生理学启示。首先，基于药物未结合分数的组织分配效应，是导致Vss值常超越纯生理容积的根本原因。简言之，多数中性与碱性药物会与组织成分结合，致使其组织未结合分数偏低。正因如此，Vss常被视为"虚拟"容积——即其数值与已知生理容积并无直接关联。 这也为为什么酸的 Vss 值提供了直觉，这些值往往在血浆中高度结合（低 fup）并且对组织成分具有低亲和力（高 fut）具有低体积分布。最后，同样清楚为什么 Vss 在药理学或毒理学背景下是衡量药物在组织中分布情况的不适当指标，因为 Vss 的差异主要与血浆和组织中蛋白质结合和/或非特异性分配的差异有关。因此，Vss 的宽范围可能对组织和血浆中药物的相对未结合浓度几乎没有影响。组织和血浆结合的作用将在“控制分布容积的理化性质”部分中扩展。 其他潜在的生理因素（pH梯度、电化学电位和主动转运）。细胞内液的pH值通常略低于细胞外液（分别约为7.2和7.4）。根据药物的pKa值和亨德森-哈塞尔巴尔赫方程，这会驱动轻微的pH分配效应。同样，哺乳动物细胞维持着一定的电势（约-40 mV），该电势可根据分子的电离程度以及中性分子与电离分子的相对固有渗透性，驱动电化学分配效应。在存在更大梯度的亚细胞区室中（如溶酶体pH≈5，线粒体膜电位约-170 mV），可能产生更显著的pH和电化学分配效应。然而，这些效应对总体稳态表观分布容积的影响，通常会被血浆未结合药物分数的主导作用及这些区域相对较小的水体积所抵消。 除了这些其他作用外，许多组织还表达可导致药物积累或排斥的转运蛋白。例如，已知 OATP 转运蛋白和 P-gp 分别控制多种药物向肝脏和大脑的分布。与 pH 值和电化学分配一样，给定组织中的转运蛋白对整体 Vss 的影响通常可以忽略不计，因为它不仅与积累程度有关，还与该组织的相对生理体积有关，还与主导总分布体积的其他因素（例如，与蛋白质和脂质的结合）有关。 n 理化性质控制分布容积 尽管多种理化性质与分布容积相关，酸碱性特征仍是其最主要的决定性因素。碱性分子倾向于以与脂溶性相关的方式，与血浆中的α1-酸性糖蛋白和白蛋白发生中度至强结合。最重要的是，此类分子因与带负电的磷脂头基的相互作用，易分配至磷脂膜中。这种膜/组织结合的程度同样取决于分子的整体脂溶性。基于组织成分的模型和体外方法在预测药物组织分布方面已取得显著进展。  在酸性磷脂中，磷脂酰胆碱对碱性药物的结合有主要影响。组织（肺>肾>肝脏>肌肉和心脏>脑）中磷脂酰丝氨酸的浓度反映了与在生理 pH 值下电离的许多碱性药物的组织分配系数（Kp）的排名密切相关。最后，碱也可以在一定程度上通过pH值和细胞内的电化学梯度积累。因此，碱性分子通常会通过这些过程从体循环中吸取，并且分布体积约为 1-25 L/kg。中性分子与磷脂头部基团没有静电相互作用，因此，它们的膜/组织结合程度会随着亲脂性的增加而增加。分布量通常在 0.7-4 升/千克左右。与之相反，由于白蛋白富含赖氨酸的性质，酸具有低膜亲和力和非常高的白蛋白亲和力。同样，亲脂性很重要，但亲脂性低于中性或碱的酸会出现非常高的血浆蛋白结合（由于血浆中白蛋白的高浓度，∼650 μM）。血管外水中存在大量的白蛋白（∼与血浆中白蛋白的50%的量），因此酸可能表现出比血浆或血容量更高的容积。然而，由于生理 pH 值下的负电荷，酸不会与膜的磷脂头基显着结合，因此组织结合会很低。此外，pH 值和电化学梯度也会导致如上所述的酸的一定程度的分布排斥。基于与白蛋白的显著结合和在组织中的有限结合，酸的分布体积通常在 0.1 至 0.4 L/kg 之间，这与上面的 Vss 方程一致，即，fup/fut将折叠为 fup（因为 fut ≈1）。  表2列出了多种药物的分布容积数值。这些药物均具有正脂溶性特征（Log P和Log D7.4），且极性表面积 (PSA) 较低，表明其具备高效的被动脂质渗透性。分布体积值范围从低（<0.5 L/kg）到中/高（>3 L/kg），反映了上述规则。如上所述，尽管 Vss 值范围如此广泛，但这些药物在整个全身水中（包括血浆水、细胞外水、细胞内水、CSF 等）中显示出有效相同的未结合（游离）药物浓度。因此，无论位置如何，所有药物都将与其靶标相互作用，其方式仅由其药理学和未结合的水浓度（由剂量和未结合的内在清除率决定）决定。事实上，未结合的药物分布到组织中的能力被 Vss,u 项（即，针对血浆中未结合的部分校正的 Vss,u = Vss/fu）所掩盖。根据该参数分析，酸性化合物表现出与碱性和中性药物相当的未结合药物分配到组织中的能力（表 2） 在考虑分布体积时，这是一个非常重要的点，因为小的 Vss 并不意味着未结合的药物无法到达组织中的作用部位。例如，两种 CNS 药物氟哌啶醇和曲扎酮具有未结合的脑与未结合的统一血浆浓度，尽管 Vss 值（18 vs 0.6 L/kg）相差很大。 n小分子药物稳态分布容积的主要决定因素 (a) 改变电离状态对分布容积产生深远影响 表 2 中所示的药物分为三大物理化学类别（酸、中性和碱），可以推断，在药物类别之间移动将对分布体积产生深远影响。如果可以在不改变活性、选择性或未结合的内在清除率的情况下完成化学变化，例如将碱性基团引入中性分子，那么此步骤可能是一个有吸引力的策略，因为这应该可以提高水溶性和分布容积（因此可以提高作用持续时间）。 通过引入碱性中心对分布容积和药物作用时长产生广泛改变与有益效果的案例有很多。氨氯地平的发现便是基于硝苯地平结构的典型范例（表3）。硝苯地平作为脂溶性中性分子，其分布容积处于中等水平。类似地，尼莫地平作为log P值更高的中性分子，其分布容积显著高于硝苯地平。这两种化合物均呈现中高清除率，导致消除半衰期和作用持续时间较短，因此硝苯地平需每日给药四次。相比之下，具有中等log P值的氨氯地平凭借其碱性中心，展现出更大的分布容积，最终实现34小时的消除半衰期和每日一次给药方案。然而此类结构改造也可能引发选择性降低等不良反应，特别是由于对hERG钾通道等离子通道亲和力的增强。 红霉素(Erythromycin) 是一种含有一个碱性中心的大环内酯类抗生素（图3），其分布容积为0.95 L/kg，半衰期约2小时。在红霉素大环内酯苷元中引入第二个碱性中心后，得到了阿奇霉素 (Azithromycin)。这一结构改变使其分布容积增至33 L/kg，同时清除率降低约2倍，最终实现69小时的半衰期。因此，与需要长期每日多次给药的红霉素相比，阿奇霉素仅需短期每日一次给药。 另一个例子是一系列四氢吡喃组胺 3 型受体拮抗剂。这受体可以耐受添加第二个碱性中心。研究了三个不同亚系列中这组化合物在大鼠中的药代动力学关系。所有化合物都有一个强碱性中心（pKa ≈ 10），作为唯一的碱性中心，或者与弱的第二碱基或强的第二碱基结合（表 4）。对于给定的内在亲脂性（log P），强第二碱基亚系列比弱第二碱基亚系列显示出更高的分布体积，而弱第二碱基亚系列又表现出比一元亚系列更高的值。半衰期值受这些值的影响很大。分布容积可能受第二碱性中心的 pKa 的调节影响，并产生具有所需药代动力学特性平衡的化合物（表 4）。 (b) 调节脂溶性对分布容积的影响。既然理化性质的宏观改变能为Vss带来益处，那么对于固定在特定理化类别（酸性、中性或碱性）的化合物，能否通过合理的药物设计程序来精细调控这些变化？这种思路的吸引力显而易见——通过先建立具有抗清除能力的稳定分子、再通过改变组织亲和性来精确调节药物作用时间的策略体系，将能实现几乎无限的药代特性调控。然而具体实施路径却非易事。如前文所述，伴随任何离子对相互作用的，是脂溶性的强烈影响。增加脂溶性或可提高分布容积，但同样可能增加未结合型药物的内在清除率，最终导致作用持续时间无净收益，并需施用更高剂量。 采用阻断代谢位点的策略可能会引入更多疏水性官能团，从而产生双重效应：既降低分子的未结合型内在清除率，又提高其分布容积。β-肾上腺素受体拮抗剂的研究显示，脂溶性、内在清除率与分布容积之间存在紧密关联——随着脂溶性增加，内在清除率与分布容积会成比例上升，最终导致半衰期维持不变。然而，贝他洛尔(Betaxolol) 的研发正是通过特定策略降低美托洛尔(Metoxolol) 未结合型内在清除率的成功案例。用代谢稳定性更高的甲基环丙基取代甲基基团后，未结合型内在清除率降低至原值的1/3，同时因脂溶性增强使分布容积扩大至3倍。这种协同作用使半衰期从美托洛尔的4小时延长至贝他洛尔的17小时 (表5)。 此类结构修饰虽极具吸引力，却难以作为常规策略实现。环丙基的引入预计可增加1-1.3个对数单位的脂溶性，但此效应具有罕见独特性。针对氧化代谢的常规稳定化策略通常涉及卤素取代：对于苯环而言，氢被氯取代可增加约0.6个对数单位脂溶性，而氟取代仅能提升0.2个单位。若将苄位甲基取代为氯原子，脂溶性变化微乎其微；同等条件下采用氟原子取代反而会降低脂溶性。 n 小分子药物稳态分布容积的次要或非主流决定因素 (a)主动转运过程对分布容积的影响 只有当转运蛋白在体内广泛表达，或在主要器官（按体重百分比计）中高表达时，其介导的跨器官主动输入/输出过程才会对Vss产生显著影响。此外，即使在肝脏等重要代谢器官中存在主动转运，要影响Vss还必须具备药物重新分布回体循环的环节——否则该过程将被视为清除机制。  关于摄取转运蛋白，多项研究对他汀类药物进行了深入探讨。通过对比野生型小鼠与缺失三种主要肝脏OATP亚型（即基本丧失肝脏OATP功能）的oatp1a/1b基因敲除小鼠，研究人员观察了普伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀在药代动力学及组织分布方面的变化。在野生型小鼠中，这三种他汀的Vss值分别为0.27、0.82和14 L/kg。与野生型相比，基因敲除使三种他汀的清除率分别降低33%、75%和42%，Vss值则相应下降21%、60%和14%。该研究结果表明，OATP介导的转运蛋白对Vss的影响较为有限。Grove与Benet通过分析已发表的转运蛋白介导的药物相互作用、基因多态性及基因敲除动物数据，系统评估了转运蛋白对动物和人体分布容积的影响。其研究显示，肝脏转运蛋白对分布容积的影响最为显著，肾脏次之。总体而言，分布容积的变化幅度通常不大，多数在2倍范围内波动（少数例外）。考虑到靶向组织摄取转运蛋白的策略可能引发清除率升高，且对提升Vss的潜力有限，目前不建议将此作为增加Vss的有效手段。 b)肠肝循环可导致表观分布容积升高 当化合物以原形药物或代谢物形式经胆汁排泄时，可能发生肠肝循环。这些物质进入肠道后，代谢物可被转化回原形药物并被重新吸收入体循环。由于胆囊排空作用，这种循环通常表现为药时曲线上的"双峰"现象。在缺乏胆囊的大鼠体内，该效应较难观测，需通过胆管插管实验才能识别。在胆管插管大鼠模型中，典型药物呈现高清除率的单相消除；而在正常大鼠体内，虽然存在与插管模型相似的初始快速消除相，但会伴随显著的β相，最终表现为清除率降低及更重要的特征——表观Vss升高。以噻吩啡为例，该药物在体内会形成经胆汁排泄的葡萄糖醛酸结合物：正常大鼠中药物半衰期为7小时，而胆管插管大鼠中半衰期缩短至3.5小时。 将这种现象作为提高分布容积的策略存在显著困难，在药物研发系列中不推荐将其作为延长半衰期的常规手段。由于胆汁清除率受肝脏摄取和外排转运蛋白调控，而这类转运蛋白的表达存在显著的种属差异，因此无法确保肠肝循环程度的跨物种预测可靠性。此外，增强胆汁排泄很可能导致清除率上升，从而抵消表观分布容积的改善效果。然而，对于酸性药物系列而言，由于分布容积普遍偏低，获得长半衰期化合物的途径十分有限。这提示大多数人体内半衰期超过12小时的酸性药物，可能都在一定程度上依赖肠肝循环作用——例如每日给药一次的非甾体抗炎药中，吡罗昔康、替诺昔康和苯恶洛芬等非选择性COX抑制剂正是典型代表。 (b) 靶点介导的药物处置 (Target Mediated Drug Disposition, TMDD) 当治疗靶点在体内浓度足够高时，与靶蛋白的结合可通过靶点介导的药物处置机制(TMDD) 增加分布容积。TMDD现象在生物制剂中尤为常见，因其通常具备高度靶向特异性与精准作用效力。而对于小分子药物，TMDD相对罕见。HSP90抑制剂是典型例证：在正常真核细胞中，HSP90是最丰富的胞内蛋白之一。研究表明，活性高的HSP90抑制剂的Vss值显著高于活性低的抑制剂。氟原子取代氢不仅使抑制活性提升3-5倍，更使Vss增加约5倍，且清除率保持相对稳定 (表6)。这种随靶点结合效力增强而增大的Vss，正是TMDD作用的具体体现。该机制使药物能通过与药理靶点的强力结合广泛分布于癌组织，从而持续发挥抗肿瘤效应。然而，利用TMDD增强小分子药物的分布容积与作用持续时间具有较大偶然性，且成功案例稀少。更重要的是，该策略仅在靶点表达量足够高、能结合体内显著比例药物时才会生效。 n 总结与展望 稳态表观分布容积是候选药物的核心药代动力学参数之一。尽管在药物设计中其重要性通常次于清除率，但它对决定药物半衰期和作用持续时间起着关键作用。通常不推荐针对Vss进行构效关系优化，因为改变Vss的性质往往同时影响清除率、活性和选择性，最终可能导致体内药效无净增益。然而，根据治疗需求进行精准的Vss设计与修饰，可有效调控作用持续时间。目前已有大量计算模拟、体外和体内工具可以以比较高的可信度预测Vss，药物化学家可借助这些工具设计具有更优药代特性的新一代药物。 关于分布容积的核心要点如下： •Vss影响半衰期与作用时长：对于日剂量相同的化合物，较低Vss（较短半衰期）的药物需更频繁给药（单次剂量较低），才能达到与高Vss药物相当的药效学特征 •Vss大小与靶部位分布无必然关联：高Vss不保证药物能到达远端作用位点并发挥药理活性；低Vss也不意味着药物无法抵达作用靶点 •组织浓度不等同于药理活性：高Vss与高组织总浓度并不必然转化为对病灶靶标的更好疗效 •多重因素影响机制：转运蛋白、pH梯度和电化学势虽可影响Vss，但作用幅度通常有限；结合特性才是决定Vss的主导因素 •维持清除率不变的结构修饰可以提高或者降低Vss.实现这一目标并非易事，需要精准的策略与周密的设计。 •主要调控途径：引入碱性官能团与提高脂溶性是调节Vss的主要手段，但需确保不增加未结合型内在清除率 •酸性药物的特殊性：由于Vss通常较低，酸性药物需具备极低的内在清除率才能实现长时程疗效 •特殊机制的局限性：利用靶点介导药物处置或肠肝循环来增加Vss的策略具有偶发性，在药物研发中较为罕见。 原文链接： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b00201 声明 本文内容基于公开发表的学术论文整理，仅供参考学习交流。著作权归原作者和出版集团所有，欢迎合理转载，请注明来源【药化之路】。对于本文出现的不足或者错误的地方，欢迎朋友们讨论指正。如涉及侵权请联系作者删除。

点击上方“中国神经免疫学和神经病学杂志” ↑ ↑ ↑ 关注我们 摘要：随着人口老龄化进程不断加速，以阿尔茨海默病为代表的认知障碍性疾病已成为重大的公共卫生问题。本文回眸近1年发表在世界顶刊有关认知障碍性疾病研究成果，包括不同脑区细胞变化、遗传学、蛋白组学、生物标志物、危险因素、诊断标准及药物研发等多个领域，为临床实践和科学研究提供依据。 随着人口老龄化进程不断加速，以阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）为代表的认知障碍性疾病逐渐增多，严重损害患者的身心健康，给家庭带来沉重的照护负担，给国家造成巨大的经济损失，认知障碍性疾病已成为重大的公共卫生问题。本文回眸近1年发表在世界顶刊的认知障碍性疾病研究成果，包括不同脑区细胞变化、遗传学、蛋白组学、生物标志物、危险因素、诊断标准及药物研发等多个领域，为临床实践和科学研究提供依据。 1　脑域探秘：AD患者多脑区的单细胞转录图谱 Mathys等［1］采用单细胞转录技术分析了AD患者大脑内嗅皮层、海马、前丘脑、角回、中颞叶和前额叶皮层，识别出76种细胞类型及其在不同脑区的特异性，结果显示：AD患者特定脑区脆弱的兴奋性和抑制性神经元明显减少，这与β淀粉样蛋白（β amyloid，Aβ）斑块和tau缠结相关，而络丝蛋白（reelin）信号通路调节神经元存在脆弱性；各脑区主要细胞类型存在差异表达基因，与Aβ斑块和tau缠结相关的差异表达基因与氧的运输、内质网蛋白处理和电子传递等功能有关；此外，该研究还发现星形胶质细胞差异性表达的抗氧化及胆碱代谢基因，其与认知弹性下降相关。 目前，有关AD患者不同脑区神经元和胶质细胞的分子结构变化及差异表达基因尚不清楚，这限制了人们对AD病理进展过程中认知弹性变化的认识。Mathys等的研究为人们理解人脑在进行性退化过程中神经元和胶质细胞的变化特征及其对AD病理呈现的脆弱性和导致认知弹性下降提供了新视角。 2　变本加厉：载脂蛋白E ε4/4（APOE ε4/4）在AD中的独特遗传形式 2024年，Fortea等［2］发表了一篇纳入美国国家AD协调中心病理队列和5个临床队列研究，结果显示APOE ε4/4携带者绝大部分具有中、高程度的AD病理表现：自50岁开始，APOE ε4/4携带者脑脊液Aβ水平下降，脑内Aβ斑块增加，脑脊液和血浆磷酸化tau181（phosphorylated tau181，P-tau181）水平升高；自55岁开始，APOE ε4/4 携带者AD生物标志物阳性率明显高于APOE ε3/3携带者；在痴呆阶段，APOE ε4/4携带者脑内Aβ斑块和tau缠结、脑脊液P-tau181水平与年龄无关；发病年龄具有可预测性；携带APOE ε4的数量越多，AD生物标志物的阳性率越高、发病年龄越早。 APOEε4是AD发病的最强风险基因，既往尚无在APOE ε4纯合子携带者中观察APOE ε4对AD病理、生物标志物和预期发病年龄的基因效应研究。常染色体显性遗传性AD（autosomal dominant AD，ADAD）具有接近完全外显的生物特征、可预测的发病年龄、可预测性的病理和生物标志物的变化，Fortea等的研究表明APOE ε4/4携带者符合ADAD的核心特征，可能代表一种AD独特的遗传形式。 3　有迹可循：脑脊液蛋白组学揭秘ADAD早期征兆 Shen等［3］研究采用高通量蛋白组学分析了ADAD患者的脑脊液，结果显示，突变和非突变携带组的轨迹差异相关蛋白共247种，其中137种与疾病进程相关，它们大多在临床前阶段发生变化：在临床前阶段的早期，其与应激反应、谷氨酸代谢异常和线粒体损伤有关；在临床前阶段的中期，其与神经元凋亡有关；在临床前阶段的晚期，其与小胶质细胞变化和细胞通讯异常有关，其中8种蛋白早于Aβ42和P-tau发生变化；进而建立了基于胶质纤维酸性蛋白、神经五聚蛋白2、富含星形胶质细胞的磷蛋白15、分泌型模块化钙结合蛋白1、分泌型模块化钙结合蛋白2和肿瘤坏死因子受体超家族成员1B的突变预测模型。 Shen等研究进行了迄今为止最全面的针对ADAD患者的蛋白质组学研究，发现了ADAD突变和非突变携带者蛋白质组学的动态变化轨迹，揭示了ADAD患者在症状前阶段的早中晚期蛋白质组学的变化特征及其潜在机制，阐明了ADAD和散发性AD患者脑脊液蛋白质组学变化的一致性和差异性，构建了高精度的蛋白预测模型，为ADAD的早期诊断和个性化治疗提供依据。 4　按部就班：AD确诊前20年生物标志物的变化轨迹 Jia等［4］对认知正常者每2~3年进行脑脊液检测、认知测评及神经影像检查，随访时间近20年，结果显示，根据AD患者在诊断前与认知正常者脑脊液生物标志物出现差异的时间由远及近排序，出现差异的标志物依次为脑脊液Aβ42（18年）、Aβ42/Aβ40（14年）、p-tau181（11年）、总tau（total tau，T-tau）（10年）、神经丝轻链（9年）、双侧海马体积（8年）和临床痴呆评定量表总分（6年）；最终确诊为AD者的脑脊液生物标志物变化起初加快，然后减慢；Aβ42与Aβ42/Aβ40的变化率在患者简易精神状态检查量表25分和逻辑记忆测验11分时达到峰值；P-tau181和T-tau的变化率在上述量表分别达到27和12分时达到峰值。 Jia等研究为中国前瞻性、多中心研究，样本量大且随访时间长，揭示了中国AD患者在临床确诊前20年脑脊液生物标志物与认知正常者出现差异的时间点及顺序，揭示了AD患者脑脊液生物标志物随时间变化的动态轨迹，为AD的临床前精准诊断和干预提供生物标志物的依据。 5　滴血明因：血浆生物标志物提高AD诊断的准确性 Palmqvist等［5］采用质谱法检测初级和二级医疗保健机构有认知障碍患者的血浆P-tau217/非P-tau217（%）和淀粉样蛋白概率评分2〔amyloid probability score 2，APS2；由P-tau217/非P-tau217（%）和Aβ42/Aβ40组成〕，以评估上述2个指标诊断AD的效能。P-tau217/非P-tau217（%）与临床认可的脑脊液生物标记物在诊断AD中具有高度的准确性，APS2能预测正电子发射计算机断层显像（positron emission computed tomography，PET）显示的脑内Aβ状态，该研究结果显示，在单批次检测（反映研究场景）时，采用单一或双临界值的P-tau217/非P-tau217（%）和APS2均明显提高诊断AD的准确性，达88%~95%；在前瞻性检测（反映临床场景）时，采用单一或双临界值的P-tau217/非P-tau217（%）和APS2亦均明显提高诊断AD的准确性，达89%~94%。 初级医疗保健机构缺乏易获取、可靠的生物标志物诊断AD，二级医疗保健机构的脑脊液检测和PET扫描有限，成为AD精准诊断和抗Aβ免疫治疗的障碍。Palmqvist等的研究表明，在初级和二级医疗保健机构中，血浆P-tau217/非P-tau217（%）和APS2能明显提高AD的诊断性能，标志着AD血浆生物标志物检测从研究走向临床，尤其是使AD的诊断从认知障碍专科的医生走向初级保健机构的医生。 6　防危杜渐：全生命周期痴呆危险因素及其干预 2024年《Lancet》委员会发布了14种全生命周期可控的痴呆危险因素，并提出降低痴呆风险的措施。（1）在早年：接受高质量教育，中年时仍保持认知活跃。（2）在中年：听力受损者佩戴助听器，减少有害噪声暴露；及时有效治疗抑郁；进行接触性运动和骑行时佩戴头盔，避免头外伤；积极参加体育锻炼；通过宣传、价格管控等手段控烟；定期监测低密度脂蛋白胆固醇水平，发现升高及时干预；积极预防或降低高血压；保持理想体重，尽早治疗肥胖；避免过度饮酒；积极预防糖尿病。（3）在晚年：积极参加社会活动，提供视力损失的筛查和治疗服务，减少空气污染的暴露。控制上述可改变的痴呆危险因素，45%的痴呆可以预防［6］。 人群寿命的延长使全球痴呆患者的数量持续上升，痴呆成为全球健康问题，然而痴呆的发生率在高收入国家有所下降，表明预防痴呆非常重要。《柳叶刀》委员会更新了全生命周期的痴呆危险因素，倡议新政策和生活方式，呼吁政府和个人都要积极行动起来，控制痴呆可控危险因素，更好地防治痴呆，多早都不算早，多晚也不算晚，早控制、早获益。 7　雪上加霜：谵妄和痴呆之间存在显著因果关系 Gordon等［7］将65万多65岁及以上住院患者分为谵妄和非谵妄组，分析基线时无痴呆者的谵妄与痴呆关联的强度和性质，结果表明，谵妄组的死亡率是无谵妄组的1．4倍，痴呆发生率是无谵妄组的3．4倍；在随访前1年内，谵妄次数越多，死亡风险和痴呆风险越高；在随访前2年内，谵妄次数与死亡的关联略有增强，与痴呆的关联略有减弱；男性谵妄患者的痴呆风险增幅高于女性，痴呆发生率略低于女性。 既往针对谵妄与痴呆关系的研究规模较小，未校正混杂因素，未考虑死亡的竞争风险，导致对两者关系的评估存在偏差；观察性研究验证谵妄和痴呆因果关系的能力有限，且两者的关系不适合进行随机化研究。Gordon等研究采用纵向剂量-反应分析法研究表明，谵妄是基线时无痴呆的老年患者发生痴呆和死亡的强危险因素，且两者存在因果关系，因此，预防和治疗谵妄是减少痴呆和死亡的重要途径，未来需深入研究谵妄引发痴呆和死亡的机制，为研发治疗新策略提供依据。 8　革故鼎新：AD诊断和分期修订标准发布 国际阿尔茨海默病协会（Alzheimer Association，AA）发布了AD诊断和分期的修订标准［8］，将AD生物标志物分为核心、非特异性和非AD共病理的生物标志物。 核心生物标志物包括核心1和核心2生物标志物，其中核心1生物标志物包括A（Aβ沉积）和T1（磷酸化和分泌型的ADtau蛋白），核心2生物标志物指AD的tau病理。非特异性生物标志物参与AD病理生理过程，也参与其他脑部疾病。非AD共病理生物标志物是指除AD外其他引起脑损伤的标志物，包括血管性脑损伤标志物和α-突触核蛋白等。 采用Aβ-PET、脑脊液Aβ42/Aβ40、P-tau181/Aβ42、T-tau/Aβ42和“准确的”血浆检测来诊断AD。PET生物学分期：初期（Aβ-PET阳性）、早期（Aβ-PET阳性+tau-PET分布在内侧颞区）、中期（Aβ-PET阳性+tau-PET中度分布在新皮质）和晚期（Aβ-PET阳性+tau-PET高度分布在新皮质）。脑脊液生物标志物分期：初期（Aβ42/Aβ40、P-tau 181/Aβ42和T-tau/Aβ42）、早期（P-tau 205）、中期（MTBR-tau 243）和晚期（非磷酸化tau片段）。准确的血浆检测可识别初期。临床分期：0期仅有致病性基因；1期仅有生物标志物；2期为过渡性衰退，出现轻微变化，对日常功能影响很小；3期出现早期影响功能的认知障碍；4期出现痴呆伴轻度功能障碍；5期出现痴呆伴中度功能障碍；6期出现痴呆伴重度功能障碍。综合分期是将生物学和临床分期结合，体现两者相关，通常为1A、2B、3C和4-6D。 AA发布的这一新标准细化了生物标志物的分类与功能，从生物学和临床角度建立了AD的诊断与分期标准［8］，标志着AD领域的重大转变。新标准将AD的定义从临床症状转向生物学，通过生物标志物检测出AD病理即可诊断；引入核心生物标志物分层体系，将生物标志物分为核心1类（用于诊断）和核心2类（用于分期与预后评价）；将AD病程分为4个生物学阶段（A~D），可在症状前识别高危人群，为早期干预创造条件；首次纳入P-tau217等血液检测方法，其准确性与脑脊液检测相当，但更具可及性和低成本优势，有望成为一线筛查工具，突破PET和脑脊液检测的局限性。 9　如履薄冰：抗精神病药对痴呆者的危害被低估 Mok等［9］对17万多痴呆患者自首次进行抗精神病药物起进行随访，评价8种不良结局：卒中、静脉血栓栓塞、心肌梗死、心衰、室性心律失常、骨折、肺炎和急性肾损伤，结果显示，抗精神病药物增加所有不良结局风险（室性心律失常除外），尤其在服药后的前3个月；典型和非典型抗精神病药物均增加所有不良结局风险（室性心律失常除外），典型抗精神病药物不良结局的风险更高。氟哌啶醇与利培酮相比可增加骨折、肺炎和急性肾损伤的风险，与喹硫平相比几乎增加所有不良结局风险；利培酮的卒中、静脉血栓栓塞、肺炎和急性肾损伤风险高于喹硫平。 抗精神病药物常用于治疗痴呆患者的精神行为症状，以往主要关注其增加卒中和死亡风险，对其他不良结局（肺炎除外）的研究结果尚不确定，对痴呆患者的研究有限。Mok等的研究纳入样本量大，显示了抗精神病药物导致的8种不良结局的相对和绝对风险，表明抗精神病药对痴呆患者的危害以前被严重低估，比监管部门预警的范围更宽，医生需考虑上述不良结局对患者的危害，权衡用药的获益和风险，对患者的家属进行充分告知后进行治疗决策。 10　日新月异：全球AD药物研发管线的年度更新 全球AD药物研发管线更新来自美国国立卫生研究院所属美国国立医学图书馆运行的临床研究注册库，Jeffrey等［10］回顾了AD药物研发的行业现状，结果显示，2024年AD药物临床试验164项，药物127种，Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期分别26项（25种药）、90项（81种药）和48项（32种药）。疾病修饰治疗药物占76%，小分子药物占55%，在早期（Ⅰ和Ⅱ期）试验中占比更高；其他药物为改善认知功能和神经精神症状。药物靶点广泛，除Aβ和tau，还包括神经递质受体、神经炎症、突触可塑性/神经保护、代谢和能量、载脂蛋白E、脂质和脂蛋白受体、蛋白质稳态/蛋白质病、生长因子和激素、氧化应激、神经发生、昼夜节律紊乱、脉管系统、肠-脑轴和表观遗传调节因子；更多的药物试验采用生物标志物；早期AD患者受到更多关注；一款AD药物研发约需13年。 2024年全球AD药物研发管线的更新标志着该领域进入关键转折点，疾病修饰治疗成为主流，靶点多样化；临床试验设计优化，通过生物标志物驱动药物精准研发；研究人群关口前移。尽管挑战仍在，但日新月异的新技术将为AD药物研发提供前所未有的机遇，更多Ⅲ期数据的出炉将使AD可能从“不可治”逐步迈向“可防可控”。 11　总结与展望 本文对近1年以AD为代表的认知障碍性疾病领域的研究进展进行总结，包括病因和发病机制、生物标志物、危险因素、诊断标准、治疗及其进展。在未来，人们需深入研究认知障碍性疾病的病因和发病机制，为疾病修饰治疗提供新靶点；不断发现中国人群新的全生命周期可控的痴呆危险因素，延缓认知障碍的发生发展；持续推动便捷、无创的血液生物标志物研究，助力对更大范围人群进行疾病的早期精准诊断和干预；积极开展靶向不同病理生理机制的疾病修饰治疗研究，延缓甚至逆转疾病进程。 doi：10．3969/j．issn．1006-2963．2025．05．012 基金项目：首都卫生发展科研专项（首发）（2022-2-2048）；重大疑难疾病中西医临床协作项目血管性痴呆（ZDYN-2024-A-008）；北京市重大疑难疾病阿尔茨海默病中西医协同攻关项目（2023BJSZDYNJBXTGG-018）；中国健康衰老与痴呆社区队列研究项目（2022ZD0211600）；脑疾病和神经调控的力生物材料学研究项目（T2488101）；国家自然科学基金面上项目（81970992）；科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目（2022ZD0213600）；北京市中医药科技发展资金项目（JJ2018-48） 作者单位：100070首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心认知障碍性疾病科 通信作者：张巍，Email：ttyyzw @163．com 引用本文：张巍.认知障碍性疾病研究新进展[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2025，32（5）：421-424. 扫描上方二维码关注我们↑↑↑ 欢迎投稿 欢迎订阅 投稿地址 www.zsmb.cbpt.cnki.net 联系电话 010-64012981转8110 010-65242081 《中国神经免疫学和神经病学杂志》      《中国神经免疫学和神经病学杂志》是全国惟一与神经免疫学相关的神经病学学术性期刊，由中华人民共和国国家卫生健康委员会主管，北京医院、中国免疫学会神经免疫分会主办。本刊属中国科技核心期刊（ISTIC）（中国科技信息研究所）、中国学术期刊综合评价数据库来源期刊、世界影响力指数收录期刊、日本科学振兴机构数据库（日）（2024）收录（JST）、化学文摘（美）（2024）收录（CA）等。        本刊旨在反映我国神经病学和神经免疫学基础和临床科研工作的重大进展，促进国内外神经病学学术交流，推动我国神经病学事业的发展。自1994年创刊以来，在历届编委会、审稿专家的大力支持下，期刊不断发展，在众多神经精神类期刊中具有较高的学术影响。据中国学术期刊影响因子年报（2024）显示，35种医学神经病学、精神病学类期刊中，我刊期刊核心影响因子为1.189（第5名），综合评价总分排名第7名。        本刊为双月刊，于单月15日正式出版发行。本刊除辟有围绕与神经免疫学相关疾病及常见神经系统疾病临床与基础研究方面的论著、述评、综述、进展、专论、讲座、临床病理讨论、疑难病例报告与讨论、论著摘要、研究简报、短篇报道等栏目外，还将设立神经免疫发展史及神经科专家、研究生园地、问题解答等栏目。为进一步提高办刊质量，欢迎国内外高等医药院校、卫生科研、医疗单位积极投稿，尤其征集国家攻关项目、重点科研和各项基金资助课题的相关稿件以及大规模随机、双盲、对照的临床试验和前瞻性、大样本、多中心的临床试验研究稿件。欢迎广大从事神经免疫学、神经病学及相关领域基础及临床研究的医务工作者、科研人员、高校学生等投稿。 审校：北京医院期刊编辑部 时秋宽 主编：北京医院期刊编辑部 高超 编辑制作：北京医院期刊编辑部 陈术强