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主攻乳腺癌的 CDK 抑制剂，市场前景有多大？乳腺癌，这个被冠以「粉红杀手」之名的恶性疾病，已然稳坐女性癌症之首，且患病人数持续增长。据 IARC 数据显示，2020 年全球乳腺癌新增人数达 226 万，占所有肿瘤患者的 11.7%，其威胁之广，已成为全球健康领域的一大难题。在乳腺癌的治疗中，CDK4/6 抑制剂起到了举足轻重的作用。据 Nature Reviews Drug Discovery 预计，至 2029 年，美法德意西英日等七大市场的乳腺癌药物总规模将达到 477 亿美元。其中，CDK4/6 抑制剂的市场份额预计将达到 200 亿美元，占比高达约 42%，这一数字足以让任何药企为之动容。前途是光明的，道路是曲折的。CDK4/6 抑制剂会存在患者耐药或副作用等问题，但也吸引了全球药企纷纷投身其中寻求新的突破口。诱人的巨额市场蛋糕CDK 全称为「细胞周期蛋白依赖性激酶」，是一种调控细胞生长和分裂的关键因子。CDK 家族规模不小，有 20 个不同的亚型，其中 CDK4、CDK6 均能与 D 型细胞周期蛋白的 3 种亚型结合，而且在许多恶性肿瘤尤其是 ER+阳性的乳腺癌中过度表达，表现出显著活性，促使癌细胞增殖扩散。乳腺癌有许多分子分型，CDK4/6 抑制剂针对的 HR 阳性/HER2 阴性是乳腺癌的主要亚型。根据人表皮生长因子受体 2（HER2）、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）的表达情况，可以将乳腺癌分为 HER2 阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌、HR 阳性 HER2 阴性（Luminal A/B 型）乳腺癌。其中，HR 阳性/HER2 阴性这一亚型在乳腺癌病例中占据了高达约 70% 的比重。由此可见，CDK4/6 抑制剂在乳腺癌治疗领域的地位可谓举足轻重。乳腺癌分型来自：CSCO 乳腺癌诊疗指南 2022，国金证券研究所与早期乳腺癌治疗的多元化方法形成鲜明对比，晚期乳腺癌患者的预后显得相当严峻，总体中位生存期仅有 2-3 年，而 5 年生存率更是低至约 30%，这无疑加剧了对能够改变患者生存曲线的创新药物的迫切渴求。内分泌治疗是晚期 HR+乳腺癌的基石，其历史沿革从他莫昔芬（TAM）时代到芳香化酶抑制剂（AI）时代，再到 SERD（氟维司群）时代的不断迭代更新。HR 阳性 HER2 阴性患者适合进行内分泌治疗（ET），但仍有一部分患者因为内分泌耐药而面临疾病进一步恶化的风险。CDK4/6 抑制剂是内分泌耐药的 HR+/HER2-乳腺癌患者的优选治疗方案。CDK4/6 抑制剂可降低 CDK4 和 CDK6 信号通路下游的视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化水平，并诱导细胞 G1 期阻滞，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。CDK4/6 抑制剂的横空出世，为晚期 HR+乳腺癌揭开了内分泌联合靶向治疗的新纪元。且随着患者人数不断增加，中国 CDK4/6 抑制剂市场呈现出快速增长态势。在中国，乳腺癌的新发病例数位居第四位，仅次于肺癌、结直肠癌和胃癌。据统计，从 2015 年到 2019 年，中国乳腺癌发病人数由 30.4 万人增加至 32.6 万人，年复合增长率为 1.8%。据方正证券研报披露，2021 年中国 CDK4/6 抑制剂在 HR+/HER2-乳腺癌中的市场规模为 12 亿元，预计 2030 年 CDK4/6 抑制剂用于 HR+/HER2-乳腺癌市场规模将超 200 亿元。中国 HR+/HER2- 乳腺癌市场规模（亿元）来自：中金企信、方正证券研究所从「三足鼎立」到「群雄争霸」截至目前，全球已有 5 款 CDK4/6 抑制剂（1 类新药）获批上市，包括辉瑞的哌柏西利、礼来的阿贝西利、恒瑞医药的羟乙磺酸达尔西利片、先声药业从 G1 Therapeutics 引进的曲拉西利（Trilaciclib）以及诺华的瑞波西利。从竞争格局看，辉瑞、礼来和诺华三家 MNC 巨头在全球市场形成了「三足鼎立」局面，三者的 CDK4/6 抑制剂于 2022 年合计实现销售额将近 90 亿美元。另外，5 款 CDK4/6 抑制剂均已在中国获批上市，其中除了曲拉西利获批差异化的适应症（用于广泛期小细胞肺癌患者在化疗前使用，降低化疗引起的骨髓抑制发生率），其余 4 款均针对乳腺癌，且形成了「3 进口+1 国产」的市场竞争格局。2022 年，率先上市的哌柏西利以 5 亿元销售额占据市场主导地位，其次为阿贝西利（0.39 亿元）、达尔西利（0.12 亿元）。目前，国内 CDK4/6 抑制剂市场正呈现出一派龙争虎斗的局面。嘉和生物从 G1 Therapeutics 引进的来罗西利（lerociclib），已于 2023 年 3 月提交上市申请，用于治疗 HR+/HER2-乳腺癌。相较于其他已上市的 CDK4/6 抑制剂，来罗西利以其更高的耐受性和更低的中性粒细胞减少症发生率形成了独特的竞争优势。此后，四环医药吡罗西尼以及复星医药 FCN-437c 也先后在国内报上市。此外，还有多家国产企业布局，包括贝达药业、正大天晴等、翰森制药等。国内 II 期及以上临床阶段 CDK4/CDK6 抑制剂来自：Insight 数据库网页版（下同）除了创新药以外，CDK4/6 抑制剂仿制药市场的竞争早已打响。随着哌柏西利专利到期，仿制产品陆续上市。当前，据 Insight 数据库显示，国内有 12 家企业拥有哌柏西利的生产批文，辉瑞的原研产品于 2018 年 8 月获批进口，齐鲁制药于 2020 年 12 月拿下首仿，此后翰森制药、科伦药业、奥赛康等陆续获批。CDK 抑制剂差异化突围CDK4/6 抑制剂存在患者耐药或副作用等问题，成为了后来者们的突破口。现有研发情况表明，主要存在两种突破方向：一种是通过优化原有药物的结构来提高药物的疗效和安全性，或拓展差异化的适应症，另一种是研发 CDK 家族的其他潜力靶点药物，如 CDK2 抑制剂、CDK9 抑制剂，实现差异化突破。例如，恒瑞医药在达尔西利分子结构上通过经典电子等排体替换，引入了哌啶结构，既消除了谷胱甘肽捕获风险，也降低了潜在的肝脏毒性，使得达尔西利成为强效且肝脏安全性更优的 CDK4/6 抑制剂。恒瑞还拓展了一线适应症，今年 6 月达尔西利已经获批了联合芳香化酶抑制剂一线治疗 HR+、HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌。详见 Insight 往期报道>>>一线疗法！恒瑞 CDK4/6 抑制剂「达尔西利」获批重磅适应症礼来的阿贝西利在获批术后辅助治疗后，2022 年销售增速达到 84%，表明术后辅助市场的拓展价值大。据方正证券研报测算，达尔西利预计 2028 年可覆盖 15% 的 HR+/HER2-晚期乳腺癌，销售峰值预计为 23 亿元。先声药业引进的曲拉西利选择另辟蹊径，不扎堆于乳腺癌适应症，成为了全球首个在化疗期间预防性给药以保护骨髓和免疫系统功能的产品，且还在开展结直肠癌、三阴性乳腺癌的 III 期临床试验。千红制药研发的 QHRD110，是一款全新结构的细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK4/6 抑制剂，首发适应症则差异化选择了中枢神经系统肿瘤，当前正在开展 I 期临床试验（登记号：CTR20233705）。CDK 抑制剂的另一种突破方向，便是差异化的研发 CDK 家族中不同成员的抑制剂。在 CDK 家族成员中，CDK2、CDK4、CDK6 参与细胞周期调控，CDK7、CDK8、CDK9 参与转录调节，其中不少是有潜力的成药靶点。例如 CDK2 抑制剂，据 Insight 数据库显示，全球处于临床阶段的 CDK2 抑制剂共有 27 款，进展最快的已处于 III 期临床，共有 2 款，包括 Dinaciclib 以及沙帕他滨。其中，只靶向 CDK2 的仅有 5 款，布局企业包括安锐生物、辉瑞制药等，且均处于较早期阶段。全球进入临床阶段 CDK2 抑制剂（仅靶向 CDK2）来自：Insight 数据库网页版（下同）为了深化布局乳腺癌领域、与 CDK4 抑制剂形成补充，百济神州今年 11 月以最高 13.3 亿美元引进了 Ensem Therapeutics（昂胜医药）处于临床前阶段的 ETX-197 的全球独家权益。据昂胜医药官网介绍，ETX-197 是潜在 BIC 口服 CDK2 抑制剂，有可能治疗有细胞周期蛋白 E 扩增的肿瘤患者和因 CDK2 活性失调而对标准治疗产生获得性耐药性的患者的潜力。在 CDK4 抑制剂（仅靶向 CDK4 ）领域，除了百济布局的 BGB-43395 以外，全球已进入临床阶段的还有辉瑞的 PF-07220060、恒瑞医药的 HRS-6209。CDK9 是 CDK 家族最具潜力的泛癌种靶点之一，全球尚无 CDK9 抑制剂获批上市，进展较快的 Asnuciclib、阿伏西地以及 GFH009 等均处于 Ⅱ 期临床，针对血液瘤（淋巴瘤、白血病），尚处蓝海市场。千红制药研发的 Asnuciclib（QHRD107），可通过阻断 CDK9 而调节 RNAPⅡ 的活性，抑制其转录，从而使多种肿瘤细胞促活基因表达降低，诱导肿瘤细胞的凋亡，已于今年 8 月启动 II 期临床，针对复发难治性急性髓系白血病（AML），国内同靶点进度领先，且为口服给药，患者依从性和安全性更好。 全球 CDK9 靶向药物竞争格局结  语乳腺癌是全球女性最常见的癌症，而 CDK4/6 抑制剂在乳腺癌治疗中起到了重要作用。然而，随着市场的日益成熟，竞争日趋激烈，市场格局也在不断变化。另外，其他 CDK 家族成员如 CDK2、CDK9 等也展现出成药潜力，众多药企正通过不同的研发策略，开发出疗效更好、安全性更高的新一代 CDK 抑制剂，以在竞争中占据优势。不难预见，未来的 CDK 抑制剂将在疗效、安全性和使用方便性等方面实现更大的突破。参考文献：1. 各公司财报、公告、官网；2. 《20230111-恒瑞医药-600276-公司深度研究：创新药加速放量在即，经营拐点渐现》，国金证券；3. 《20230521-恒瑞医药-600276-王者归来，拥抱全面创新新周期》，德邦证券；免责声明：本文为外部作者投稿，仅作消息分享，并不构成投资建议，也不代表 Insight 数据库的立场，文章观点仅供分享行业见解，请广大投资者谨慎。封面来源：站酷海洛 Plus编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

“全球药物研发进展一周速递”精选本周新药研发领域最新动态，新药研发进展、竞争格局、前沿技术等信息一文速览。药物研发进展1.国产首家！齐鲁制药阿柏西普生物类似药获批上市12 月 18 日，据 NMPA 官网显示，齐鲁制药阿柏西普生物类似药获批上市，成为国产首款。阿柏西普眼内注射溶液是全人源化的融合蛋白，可同时阻断 VEGF-A、VEGF-B 以及 PIGF，作用靶点更广；可更有效地结合 VEGF 二聚体；同时它作用时间更长，具有更持久的疗效。用于治疗新生血管（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）及糖尿病性黄斑水肿（DME）。阿柏西普是由再生元（Regeneron）和拜耳（Bayer）合作开发的，于 2011 年 11 获得 FDA 批准上市，商品名为 Eylea，并于 2018 年 2 月在中国获批上市。当前阿柏西普眼内注射溶液已在全球多个国家获批上市。此外，拜耳与再生元联合推出阿柏西普8mg新版本也于今年8月获FDA批准上市，用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和糖尿病视网膜病变患者。阿柏西普数十亿美元的市场，也吸引了更多国内企业的目光。当前，除齐鲁以外，另有景泽生物、迈威生物等国产企业也在布局阿柏西普生物类似药。齐鲁制药生物药物领域布局广泛，研发与生产均处于国内前列，布局项目涵盖重组蛋白、多肽、单抗、双抗、ADC等领域，目前十余个产品已获批上市或申报生产。齐鲁制药将继续坚守“用科技表达我们的爱”的使命，研发和生产更多新药、好药，同时坚持“以患者为中心”，满足临床未被满足的需求，提高用药可及性，为人类健康事业做出更大贡献。2.首款眼科双抗！罗氏靶向VEGF和Ang-2药物法瑞西单抗国内获批上市12 月 18 日，据 NMPA 官网显示，罗氏法瑞西单抗新适应症国内获批上市（受理号：JXSS2200032）。法瑞西单抗即Faricimab，是全球首款眼科双抗。是一款靶向 VEGF 和 Ang-2 的眼内治疗药物，这 2 种途径可驱动多种视网膜疾病，包括nAMD 和 DME。VEGF 和 Ang-2 通过破坏血管稳定性、导致新的渗漏血管形成、并增加炎症反应，从而导致视力下降，而Faricimab 可同时强效、特异性地结合并抑制这两种途径。2022 年 1 月，Faricimab 首次获 FDA 批准上市，商品名为 Vabysmo。后续又陆续在欧洲和日本获批上市。2022 年全年，据罗氏财报，该药全球销售额为 6.20 亿美元。相较于既往眼科疾病当前常用的抗 VEGF 药，Faricimab 具有更长效的优势。前者如阿柏西普、康柏西普、雷珠单抗等，每 4 周/次或每 8 周/次的频繁给药方式往往导致患者依从性受限。此前罗氏披露的 TENAYA、LUCERN、YOSEMITE 以及 RHINE 4 项 III 期临床研究结果表明，16 周一次给药的 Faricimab 患者组视力结果非劣效于 8 周一次给药的 Eylea 组，且有超过一半的患者，在一年时间内维持了 16 周一次的给药间隔。在安全性方面， Faricimab 总体耐受性良好，未发现新的或非预期安全性信号。在国内，Faricimab 于 2019 年 5 月首次获批临床，同年 7 月首次启动临床，并于 2022 年 8 月首次申报上市。此后又在今年 4 月、7 月申报新适应症，当前正在审评中。3.正大天晴/益方生物 KRAS G12C 抑制剂格舒瑞昔片拟优先审评12 月 18 日，据 CDE 官网显示，益方生物 KRAS G12C 靶向药物格舒瑞昔片（D-1553 片）拟纳入优先审评，用于既往经一线系统治疗后疾病进展或不可耐受的、并且经检测确认存在 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。D-1553（Garsorasib） 是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的 KRAS G12C 抑制剂，也是首个获得 CDE 突破性治疗品种的国产KRAS G12C 抑制剂。今年 8 月，正大天晴以最高不超过人民币 5.5 亿元的首付款及里程碑付款与益方生物达成合作，获得 D-1553 在中国大陆地区开发、注册、生产和商业化的独家许可权。D-1553 在 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌中的早期临床（登记号：NCT05383898）结果于 2022 年在世界肺癌大会（WCLC）入选口头报告并于 2023 年 4 月发表于 Journal of Thoracic Oncology。研究结果显示，ORR 为 40.5%，DCR 为 91.9%，中位 PFS 为 8.2 个月，高于此前获得 FDA 批准的同靶点药物的mPFS。此外，D-1553 还在探索针对结直肠癌的疗效，2023 ASCO 大会上披露了在晚期结直肠癌患者中的 I/II 期临床数据（登记号：NCT05383898），ORR 达到 20.8%，DCR 为 95.8%。KRAS 突变广泛存在于多个高致死率癌种中，其中 KRAS G12C 是一种特定的 KRAS 突变，约占所有 KRAS 突变的 44%。KRAS G12C 突变在肺癌、结直肠癌、胰腺癌及胆管癌中较为常见。4.捷思英达Aurora A抑制剂与仑伐替尼联用中国临床完成首例受试者给药12月18日，捷思英达医药技术有限公司（以下简称“捷思英达”）宣布其小分子创新药Aurora A抑制剂VIC-1911与仑伐替尼联用中国临床完成首例受试者给药。中国肝癌每年新发病例和死亡病例占全球近50%，2020年肝癌新发患者为41万例，居所有恶性肿瘤第四位，死亡人数39.1万，仅次于肺癌，位居第二。其中，肝细胞癌（HCC）约占所有肝脏恶性肿瘤的85%-90%。肝癌最常见的突变目前基本都是不可成药的，晚期HCC患者只能接受全身疗法治疗，例如索拉非尼、仑伐替尼或阿妥珠单抗联合贝伐珠单抗。仑伐替尼是一种口服多激酶抑制剂，主要抑制VEGFR1–VEGFR3、FGFR1–FGFR4、PDGFRα、KIT和RET的活性。但仑伐替尼的总体缓解率有限，所以需要寻找联合疗法提高以仑伐替尼为基础的晚期HCC疗法的临床获益。VIC-1911是新一代、高选择性、细胞周期调节激酶Aurora A抑制剂，VIC-1911已经在临床上被证明没有明显的骨髓抑制毒副作用。近期由上海仁济医院金浩杰研究员和荷兰癌症研究所René Bernards院士合作的转化医学研究表明，捷思英达的Aurora A抑制剂VIC-1911和仑伐替尼联用可以克服其内源性和获得性耐药，明显提高疗效。研究显示，仑伐替尼治疗不可切除的肝癌患者一般在9.2个月左右就会出现耐药。发表于Liver cancer的一项临床研究显示1325名HCC患者中有924名在仑伐替尼治疗期间疾病进展（69.7%）。捷思英达在新闻稿中指出，Aurora A抑制剂VIC-1911和仑伐替尼的联用将有望克服仑伐替尼在晚期肝癌患者上的耐药问题，具有重要的临床价值。5.诺华CDK4/6抑制剂瑞波西利新适应症在华申报上市12月19日，CDE网站显示，诺华CDK4/6抑制剂瑞波西利新适应症上市申请获得药监局受理。推测本次申报适应症为：瑞波西利联合内分泌治疗（ET）用于HR+/HER2-早期乳腺癌患者辅助治疗。今年1月，瑞波西利首次在华获批上市，适应症为联合芳香化酶抑制剂（AI）一线治疗绝经前或围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌；随后5月，瑞波西利获批适应症扩大至绝经后HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌，与AI联合用药作为女性患者的初始内分泌治疗，使得瑞波西利成为国内首个且目前唯一一款在晚期乳腺癌一线治疗领域覆盖绝经前/围绝经期、绝经后人群的CDK4/6抑制剂。近期，诺华公布了瑞波西利联合内分泌治疗HR+/HER2-早期乳腺癌患者辅助治疗的III期NATALEE研究最新数据。结果显示，与单独应用ET相比，接受瑞波西利联合ET治疗的患者疾病复发风险降低了25.1% (HR=0.749; 95%CI：0.628, 0.892; p=0.0006) 。瑞波西利在所有次要疗效终点上的数据也是一致的，包括无远处转移生存期（DDFS，风险降低25.1%）和无复发生存期（RFS，风险降低27.3%）。两个治疗组的事件发生率均低于4%（瑞波西利联合治疗组为3.3%，仅ET治疗组为3.4%），因此从长远来看，总生存期（OS）结果将继续发展。6.治疗糖尿病黄斑水肿！罗氏创新双抗法瑞西单抗在中国获批12月18日，罗氏（Roche）宣布，中国国家药监局（NMPA）已正式批准法瑞西单抗用于治疗糖尿病黄斑水肿（DME）。法瑞西单抗是一款双通路眼底创新治疗药物，专为眼内注射设计。糖尿病黄斑水肿（DME）是指血管损伤和渗漏发生在视网膜的中央区域，会引起黄斑水肿。DME在老年糖尿病患者中常见，可导致失明。法瑞西单抗具有靶向抗血管生成素-2（Ang-2）和血管内皮生长因子A（VEGF-A）的双重作用机制和持久性优势，可以在抑制新生血管生成的同时增强血管稳定性，减少眼底渗漏，提升长期视力获益并改善患者生活质量。据罗氏新闻稿介绍，法瑞西单抗此次获批主要依据两项全球性3期临床研究YOSEMITE和RHINE的积极结果。研究结果显示，法瑞西单抗负荷期治疗后可实现75%的患者无积液，两年数据显示约80%患者治疗间隔可延长至3-4个月，患者通过更少的注射针数获得了显著的治疗获益。中国亚群1年研究结果显示，个体化治疗组75%患者的给药间隔可达到12周及以上，50%患者可达到16周，安全性和耐受性总体数据与全球数据一致。7.默沙东PD-1抑制剂帕博利珠单抗在华获批第12个适应症12月18日，默沙东（MSD）宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准其PD-1抑制剂帕博利珠单抗的新适应症上市，联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于局部晚期不可切除或转移性人表皮生长因子受体2（HER2）阴性胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗。根据新闻稿，这是帕博利珠单抗在中国获批的第12个适应症。帕博利珠单抗是一种人源化的抗PD-1单克隆抗体，可以阻断PD-1与其配体PD-L1、PD-L2的结合，进而激活T淋巴细胞。此作用可能增强体内免疫系统侦测与抵抗肿瘤细胞的能力。在中国，帕博利珠单抗此前已获批多项适应症，涵盖黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌、食管癌、肝癌等。帕博利珠单抗此次新适应症的获批是基于全球3期临床试验KEYNOTE-859的数据。2023年11月，美国FDA也基于该数据批准帕博利珠单抗新适应症上市，联合含氟嘧啶和铂类化疗药物，用于局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃或胃食管连接部腺癌成人患者的一线治疗。KEYNOTE-859试验数据显示，在预定的总生存期（OS）中期分析中，与单独化疗相比，随机接受帕博利珠单抗+化疗患者的OS、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）均获得统计学显著改善。与单独化疗相比，帕博利珠单抗+化疗组将患者的死亡风险降低了22%。接受帕博利珠单抗+化疗患者的中位OS为12.9个月，高于接受化疗患者的11.5个月。安全性方面，在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，有45%发生了严重不良反应。发生在>2%患者中的严重不良反应包括肺炎（4.1%）、腹泻（3.9%）、出血（3.9%）和呕吐（2.4%）。8.硕迪生物小分子GLP-1R激动剂IIa期研究不达预期12月18日，硕迪生物（Structure Therapeutics）公布了其小分子GLP-1受体激动剂GSBR-1290治疗2型糖尿病（T2DM）与肥胖症的IIa期研究最新数据。该公司首席执行官Raymond Stevens在一次采访中表示:“目前，这个数字低于我们的预期。”他指出，2型糖尿病患者“通常比那些健康的超重人群减重更少。”这项随机、双盲、为期12周、安慰剂对照IIa期临床试验迄今为止招募了94例受试者，其中60例受试者随机接受了GSBR-1290。肥胖队列最初纳入40例受试者，分别有24例、16例患者随机接受每日1次120mg GSBR-1290或安慰剂。此外，另有24例参与者目前正在被纳入肥胖队列，并且也将以3:2的比例随机分配至GSBR-1290与安慰剂组。IIa期研究的主要终点是GSBR-1290的安全性和耐受性。关键次要终点包括两个队列的体重减轻，以及T2DM队列的HbA1c降低情况。结果显示，在肥胖和T2DM队列中每日重复给药所有研究剂量（最高120mg）后，GSBR-1290表现出令人鼓舞的安全性和耐受性。报告的大多数不良事件（AE，88％至96％）为轻至中度，主要与胃肠道有关，最常见的AE是恶心和呕吐。没有研究相关的严重不良事件（SAE）发生。同时，GSBR-1290在T2DM和肥胖人群中均表现出具有临床意义的疗效。在T2DM队列中，第12周时两个剂量组患者HbA1c显著降低，分别降低1.01%、1.02%。硕迪生物表示，IIa期研究肥胖队列的完整12周结果预计2024年第二季度公布，2024年下半年将启动IIb期肥胖研究以及针对T2DM的额外II期研究，以进一步探究GSBR-1290的疗效与耐受性。9.具有穿越血脑屏障潜力！领诺医药重组酶替代疗法获FDA孤儿药资格12月18日，领诺（上海）医药科技有限公司（以下简称“领诺医药”）收到美国FDA函件，其开发的具有穿越血脑屏障潜力的重组芳香基硫酸酯酶A（arylsulfatase A， ARSA）正式被授予孤儿药资格，用于治疗异染性脑白质病（MLD）。MLD是一种基因突变导致的ARSA酶活性降低引起的严重神经退化性遗传代谢病，也是最常见的溶酶体储积症之一，致死率高，病人难以存活到成年期，目前缺乏有效的治疗方式。因其良好的安全性、有效性以及较高的临床转化效率和清晰的市场开发路径，重组酶替代治疗（ERT）是治疗MLD这一类酶缺乏症的有效疗法之一。领诺医药成立于2019年，致力于开发穿越血脑屏障的药物递送技术。根据领诺医药新闻稿，该公司独立开发的Nano Brain Pass（NBP）技术在可生产性、可开发性和安全性方面都具有显著的优势。在多个项目开发中，NBP技术均显著提升多肽、蛋白、酶、抗体片段等不同类型治疗分子的CNS靶向递送效率。目前，领诺医药正与合作者一起，进一步拓展NBP技术的应用范围，探索用于CNS靶向递送siRNA药物的可行性。领诺医药的LIN-2003项目正是利用NBP技术开发的一款CNS靶向的重组ARSA酶，拟用于MLD的酶替代治疗。LIN2003项目在候选分子的生化特征、体外药效、体内代谢特征、入脑效率、ARSA基因缺陷小鼠中的治疗效果、产品的可生产性及可开发性等诸多方面，均表现出有希望成为可穿越血脑屏障的MLD酶替代治疗产品，这也是这次FDA授予LIN-2003孤儿药资格的基础。10.默沙东口服PCSK9抑制剂在中国启动两项3期临床12月19日，中国药物临床试验登记与信息公示平台官网公示，默沙东（MSD）在中国启动了MK-0616的两项国际多中心（含中国）3期临床研究，针对适应症包括动脉粥样硬化、高胆固醇血症。根据文献报道，MK-0616是首个进入3期临床研究的口服小分子PCSK9抑制剂。在早先的一项2b期临床研究中，该药将高胆固醇血症患者的LDL-C水平降低41.2%~60.9%。高胆固醇血症是一种血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高的疾病。血脂异常，尤其是LDL-C水平升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的致病性危险因素，降低LDL-C水平可显著减少ASCVD的发病及死亡危险。根据《中国血脂管理指南（2023年）》，近年来，中国人群的血脂水平及血脂异常患病率均呈上升趋势，成人血脂异常的总体患病率高达35.6%。尽管调整饮食和服用他汀类药物，许多高胆固醇血症患者仍未达到或维持指南推荐的LDL-C降低目标。PCSK9已经成为了心血管领域的新兴靶点。PCSK9抑制剂作为强效降低LDL-C水平的新型降脂药物，已得到海内外血脂管理指南的推荐，并得到临床医生的广泛认可。然而，目前尚无口服PCSK9抑制剂可供医生和患者使用。MK-0616是默沙东正在开发的一款口服PCSK9小分子抑制剂。作为一种大环分子，它可以抑制PCSK9与LDLR之间的相互作用，从而让更多的低密度脂蛋白受体（LDLR）可以回到细胞表面，从血液中摄取更多的LDL-C，降低其水平。不同于目前获批的注射型PCSK9抑制剂，MK-0616以每日片剂的形式给药。11.华东医药全球首创新药利纳西普新适应症拟纳入优先审评12月19日，CDE官网显示，华东医药全资子公司中美华东制药旗下的注射用利纳西普新适应症拟纳入优先审评，用于治疗成人和12岁及以上青少年复发性心包炎（RP）以及降低复发风险。注射用利纳西普（ARCALYST，Rilonacept for Injection）为中美华东与Kiniksa Pharmaceuticals合作开发的产品，中美华东拥有该产品在中国、韩国、澳大利亚、新西兰、印度等24个亚太国家和地区（不含日本）的独家许可，包括开发、注册及商业化权益。注射用利纳西普是一种重组二聚体融合蛋白，可阻断白细胞介素-1α（IL-1α）和白细胞介素-1β（IL-1β）的信号传导。该产品最早由再生元研发，并于2008年获得FDA批准，用于治疗冷吡啉相关的周期性综合征。2020年，FDA批准其用于治疗IL-1受体拮抗剂缺乏症。2017年，Kiniksa从Regeneron获得了注射用利纳西普的许可。Kiniksa开发该产品用于治疗复发性心包炎，这是一种自身炎症性的心血管疾病，主要症状表现为胸痛。在Kiniksa的开发下，注射用利纳西普于2019年获得FDA突破性疗法认定，用于治疗复发性心包炎。2020年，FDA授予注射用利纳西普用于治疗心包炎（包括复发性心包炎）的孤儿药认定。2020年，欧盟委员会授予注射用利纳西普用于治疗特发性心包炎的孤儿药认定。2021年3月，注射用利纳西普获得FDA批准，用于治疗复发性心包炎，是目前FDA批准的第一款也是唯一一款适用于12岁及以上人群的治疗复发性心包炎药物。12.肺炎球菌疫苗升级战将近！默沙东V116申报上市并获FDA优先审评资格12月19日，默沙东宣布美国FDA已受理该公司在研21价肺炎球菌结合疫苗V116的生物制品许可申请（BLA）并授予其优先审评资格， 用于帮助成年人预防侵袭性肺炎球菌病和肺炎球菌性肺炎，PDUFA日期为2024年6月17日。如果获得上市批准，V116将成为首个专为成人设计的肺炎球菌结合疫苗。V116的BLA是基于STRIDE-3研究数据，STRIDE-3是一项随机、双盲、阳性对照III期研究，旨在评估V116与辉瑞的20价肺炎球菌结合疫苗PCV20（Prevnar 20）在此前未接种过肺炎球菌疫苗的成人中的安全性、耐受性和免疫原性。通过血清型特异性调理吞噬活性（OPA）几何平均滴度（GMTs）的测量结果发现：在50岁及以上的成年人中（队列1），接种疫苗后的第30天，与辉瑞的Prevnar 20相比，V116在两种疫苗共有的所有10种血清型中均产生了非劣效的免疫反应；在V116包含，而Prevnar 20不包含的11种血清型中，V116对其中的10种展现出良好的免疫应答；接种疫苗后的第30天，V116在18-49岁的成人（队列2）中引起的免疫应答效果非劣效于50-64岁的成人。在两个队列中，V116的安全性与Prevnar 20相当。根据疾病预防控制中心2018-2021年的数据，V116专门用于预防主要导致成人肺炎球菌疾病的肺炎链球菌血清型，包括8种独特的血清型15A、15C、16F、23A、23B、24F、31和35B，约占成人疾病的30%。在65岁及以上的个体中，V116覆盖的血清型导致约83%的侵袭性肺炎球菌疾病。13.血糖与体重显著下降，创新GLP-1受体激动剂积极试验数据公布12月19日，Structure Therapeutics公布其高选择性口服胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂GSBR-1290用于治疗2型糖尿病（T2DM）与肥胖患者的临床2a期试验初步积极数据。分析显示，GSBR-1290展现良好耐受性，且在12周时显著降低T2DM患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平，在8周时造成肥胖患者体重显著下降。Structure预计将在2024年下半年启动相关2b期研究。GSBR-1290在T2DM和肥胖队列中均表现出具有临床意义的活性。在T2DM队列中，第12周时患者的HbA1c水平呈现统计学显著降低（经安慰剂校正后下降1.01个百分点至1.02个百分点）。T2D患者在第12周时体重亦出现具有统计学和临床意义的显著减轻（经安慰剂校正后下降3.26%至3.51%）。患者在12周期间体重持续减轻。对肥胖患者队列的中期分析结果显示，第8周时患者体重出现具有统计学和临床意义的下降（经安慰剂校正后下降4.74%）。在整个8周治疗期间，患者体重持续减轻。Structure公司预计在2024年第二季度公布肥胖患者队列的完整12周数据。GSBR-1290通常耐受良好，在12周内未发生治疗相关严重不良事件；糖尿病患者中因研究药物相关不良事件导致的研究中止的比率为2.8%，肥胖患者中因不良事件导致研究中止的比率为0%。GSBR-1290是一种口服的GLP-1受体小分子激动剂。GSBR-1290是通过Structure公司基于结构的药物发现平台所设计，是一种偏向的GPCR激动剂，它能选择性地激活G-蛋白信号通路。14.辉大基因新型DNA编辑疗法获FDA授予儿科罕见病药物资格12月19日，辉大基因宣布，美国FDA授予HG302儿科罕见病药物资格（RPDD）。HG302是一种全新的CRISPR-Cas12 DNA编辑疗法，用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）。这也是辉大基因继眼科基因治疗药物HG004、RNA编辑疗法HG204之后，第三个被授予RPDD的项目。据辉大基因联合创始人、总裁兼大中华区总经理姚璇博士在早先接受药明康德内容团队采访时介绍：“现有的基因替代疗法主要针对一些致病基因相对较小的隐性遗传病，尚无法治疗一些致病基因较大的遗传病以及显性遗传病。辉大基因的基因编辑技术可以直接靶向致病基因，对其进行敲除、敲入以及单个碱基的替换，从而治疗那些传统基因疗法无法解决的显性遗传病。而对于致病基因比较大、无法通过传统基因替代疗法治疗的遗传病，我们也可以通过基因编辑的方式对其治疗。”本次获得FDA儿科罕见病药物资格的HG302针对的适应症是DMD。DMD是最常见的儿童神经肌肉疾病之一。它是由于在X染色体上编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因出现突变而导致的X连锁遗传病。抗肌萎缩蛋白的缺失最终导致肌纤维退化，组织纤维化和早夭。HG302是辉大基因开发的一种新型CRISPR DNA编辑疗法，通过单个病毒载体将高保真Cas12（hfCas12Max）和靶向人DMD基因第51号外显子剪接供体（SD）位点的CRISPR RNA递送到肌肉中。该位点将被HG302破坏，从而允许第51号外显子跳跃，形成从第50到53号外显子的正确开放阅读框，恢复功能性肌营养不良蛋白的表达，进而改善肌肉功能。15.荣昌生物靶向MSLN抗体偶联药物在美国获批2期临床12月19日，荣昌生物宣布，该公司自主研发的靶向MSLN的抗体偶联药物（ADC）RC88用于妇科肿瘤的一项2期临床试验申请已获得美国FDA许可，即将在美国、中国、欧盟等多个国家和地区开展国际多中心临床研究。这是一项开放标签、剂量优化的治疗铂耐药复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的2期研究，旨在评估RC88单药治疗目标人群的最佳剂量、有效性和安全性。上皮性卵巢癌（包括上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌）是女性癌症死亡的主要原因之一。由于缺乏有效的筛查方法，超过70%的患者确诊时已处于晚期，大多数患者都会在2年内复发。随着复发间隔时间的逐渐缩短，这些患者最终会从铂敏感的复发进展为铂耐药的复发。对于铂耐药复发性卵巢癌（PROC）患者，一旦出现铂类耐药，目前可用的治疗方法是非铂类化疗，这些方案的治疗反应率仍然很低，需要更加有效的治疗方案改善患者的生活质量。RC88是一款靶向MSLN的ADC产品，采用了荣昌生物自主研发的创新桥接技术进行抗体、药物连接，结构包括MSLN靶向抗体、可裂解连接子以及小分子细胞毒素 （MMAE），可通过靶向结合MSLN阳性的肿瘤细胞，介导抗体的内吞，从而有效地将细胞毒素定向传递给癌细胞，实现较好的肿瘤杀灭效果。除了单药疗法，荣昌生物还在探索RC88的联合用药研究。16.达3期试验PFS主要终点！GSK免疫组合疗法积极临床结果公布12月20日，GSK公布了RUBY临床3期试验的预定分析结果，该试验第二部分检视了PD-1抑制剂Jemperli（dostarlimab）加标准化疗（卡铂和紫杉醇），随后使用Jemperli加PARP抑制剂Zejula（niraparib）作为维持治疗，治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌成人患者的疗效与安全性。分析显示，使用Jemperli联合疗法患者的无进展生存期（PFS）获得显著改善。试验完整数据将会公布于未来的医学会议当中。RUBY试验为一随机双盲、多中心的3期试验，试验第二部分评估显示Jemperli联合疗法与安慰剂+化疗，随后为安慰剂相比，达到主要终点，在总体患者群体和错配修复完善/微卫星稳定（MMRp/MSS）肿瘤患者亚群中均观察到具有统计学显著性和临床意义的获益。其他试验数据的分析正在进行中，其中关键次要终点总生存期（OS）的数据尚不成熟，随访将持续进行。分析显示，Jemperli联合疗法的安全性特征与单个药物已知的安全性特征基本一致。Jemperli是一种能够与PD-1受体结合，并阻断其与配体PD-L1和PD-L2交互作用的抗体。在子宫内膜癌治疗方面，Jemperli已获美国FDA批准，作为在先前接受过含铂疗法后的dMMR晚期或复发性子宫内膜癌的单药治疗。Zejula则是GSK通过收购TESARO公司所获得的口服、一天一次的PARP抑制剂。PARP抑制剂是通过抑制PARP介导的DNA损伤修复反应（DDR），杀伤癌细胞的靶向疗法。利用“合成致死”原理，它们能够在杀伤癌细胞的同时，不对健康细胞产生影响。17.有望成为首款！罗氏突破性抗体疗法Xolair获FDA优先审评资格12月20日，罗氏（Roche）宣布，美国FDA已接受Xolair（omalizumab）的补充生物制品许可申请（sBLA），用于减少成人和1岁以上儿童因意外暴露于一种或多种食物而可能发生的过敏反应，包括过敏性休克。FDA同时授予这一申请优先审评资格。新闻稿指出，如果获批，Xolair将成为首个在对多种食物过敏的患者中，减少因意外暴露所产生过敏反应的药物。预计FDA将在2024年第一季度做出批准决定。这一申请得到了由美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）主导的3期临床试验OUtMATCH的支持。在预定的中期分析中，独立数据安全监测委员会（DSMB）审查了参与试验第一阶段的前165名年龄在1至17岁的儿童和青少年患者的数据，并确定研究达到了其主要终点和关键次要终点。这些中期结果显示，与安慰剂相比，Xolair显著增加了引起儿童和青少年发生过敏反应所需的花生（主要终点）以及牛奶、鸡蛋和腰果（关键次要终点）的数量。Xolair由罗氏旗下基因泰克公司和诺华公司联合开发，是一款靶向和阻断IgE的抗体。通过减少游IgE、下调高亲和力IgE受体，并限制肥大细胞脱颗粒化，Xolair最小化了整个过敏炎症级联过程里的中介物释放。2018年8月，FDA授予Xolair突破性疗法认定，用于预防对一种或多种食物过敏的人在意外暴露后发生的严重过敏反应。Xolair目前已获FDA批准，用于治疗中度至重度持续性过敏性哮喘、慢性自发性荨麻疹（CSU）和慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）。18.FDA完全批准全球首个IgA肾病药物，云顶新耀拥有中国权益12月20日，Calliditas Therapeutics宣布，该公司布地奈德迟释胶囊（商品名：Tarpeyo，Nefecon）获FDA完全批准，以降低成人原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）患者在疾病进展中的肾功能丧失风险。Tarpeyo目前是首个基于对肾功能测量获FDA完全批准的IgAN治疗药物。基于蛋白尿替代标志物，Tarpeyo于2021年12月首次获得FDA加速审批。该项批准是基于代号为NefIgArd的研究数据，该研究是一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验（n=364），旨在评估Nefecon（16mg，每日1次）口服给药 vs 安慰剂在原发性IgA肾病成人患者中的疗效和安全性。研究分为A和B两部分，A部分患者需接受9个月的Nefecon或安慰剂治疗，随后接受3个月的随访观察；B部分患者无需接受治疗只需继续接受12个月的随访观察。结果显示，在15个月的随访期内，Nefecon组患者的UPCR持续降低；eGFR相比于安慰剂组显著改善，并且这种效果可持续两年（-2.47 vs -7.52mL/min/1.73m2，p<0.0001）。值得注意的是，无论患者的基线UPCR水平如何，Nefecon均可有效改善其eGFR。此外，Nefecon在B部分中的安全性与A部分结果一致。2021年12月，Nefecon凭借NefIgArd研究A部分结果获FDA加速批准，用于治疗具有进展风险的原发性IgA肾病成人患者。基于该研究B部分的积极结果，Calliditas于2023年向FDA申请Nefecon的完全批准。2022年11月，Calliditas的合作伙伴云顶新耀在中国提交该产品的上市申请并被纳入优先审评。今年11月，该款药物获中国药监局批准上市。19.缺乏有效性证据，默沙东first in class慢性咳嗽新药遭FDA拒绝12月20日，默沙东宣布FDA已对其非麻醉性、口服选择性P2X3受体拮抗剂gefapixant用于治疗成人难治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）的新药上市申请申请（NDA）发出完整回复函（CRL）。FDA认为，默沙东的申请没有足够的证据证明gefapixant能有效治疗RCC和UCC。CRL与gefapixant的安全性无关。默沙东表示正在审查FDA的反馈，以确定下一步的措施。Gefapixant是Afferent Pharmaceuticals（已被默沙东收购）开发的一款first in class的P2X3受体拮抗剂。研究表明，P2X3会提高气道感觉神经纤维的兴奋性，从而引发咳嗽超敏反应综合征。现有研究认为，咳嗽超敏反应综合征（对相对无害的刺激做出反应）导致的过度咳嗽是RCC的主要病理学机制。此前，默沙东已在2021年3月向FDA提交gefapixant的上市申请，支持性材料为两项III期研究（COUGH-1和COUGH-2）的积极数据。结果显示，患者接受每日2次45mg剂量的gefapixant治疗后，每日咳嗽频率显著降低。不过，FDA仍然以需要额外的分析数据为由拒绝批准该产品上市。为解决FDA提出的问题（主要与用于统计咳嗽次数的移动数字音频记录设备相关），默沙东对数据进行了额外的分析并于2023年8月1日重新递交了NDA。慢性咳嗽是指持续超过8周的咳嗽。患者要么对基础疾病（如哮喘或胃食管反流）的治疗无效，即难治性慢性咳嗽（RCC），要么尽管进行了彻底的评估，但仍没有明确的基础疾病，即不明原因的慢性咳嗽（UCC）。目前在美国还没有批准的RCC或UCC治疗方法。20.荣昌生物泰它西普获FDA批准开展全球3期临床12月20日，荣昌生物制药宣布：泰它西普治疗成人活动性原发性干燥综合征（pSS）的全球多中心3期临床申请获得美国FDA批准，将在全球多个国家和地区展开临床研究。这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，旨在评估泰它西普治疗成人pSS的疗效与安全性，并进行药代动力学特征、药效学与免疫原性的评估。原发性干燥综合征（primary Sjögren's syndrome，pSS）是一种以自身免疫性外分泌病为特征的常见风湿病，主要临床特征为自身免疫损伤引起的腺体功能障碍导致的眼、口干燥，同时还可累及多器官系统。研究表明，B细胞是参与pSS发病的关键免疫细胞，B细胞过度活化是pSS的致病标志，长期以来一直被视为干预的关键靶点。泰它西普是由荣昌生物自主研发的一款BLyS/APRIL双靶点融合蛋白创新药，通过同时抑制BLyS和APRIL两个细胞因子的过度表达，“双管齐下”阻止B细胞的异常分化和成熟，从而治疗B细胞介导的多种自身免疫性疾病。在之前的一系列非临床项目与临床试验中，泰它西普针对成年pSS患者的疗效与安全性已经被证实。在中国开展的一项42例成年pSS患者参与的2期研究（18C012）中，240 mg和160 mg注射用泰它西普给药方案均显现出良好的疗效与耐受性。此次为期48周的全球性3期临床研究选择160 mg给药方案，旨在评估注射用泰它西普在全球pSS患者中的最佳收益风险比。21.瑞顺生物现货通用型CAR-DNT疗法获批临床12月20日，瑞顺生物（Wyze Biotech）宣布旗下全资子公司瑞加美生物递交的RJMty19注射液（CD19-CAR-DNT细胞药）在中国获得临床试验默示许可，拟开发治疗难治性系统性红斑狼疮。这是一款未经基因编辑的 “现货通用型” CAR-DNT免疫细胞治疗产品。近年来，B细胞清除治疗被广泛应用于自身免疫疾病治疗中。已有临床研究报道证明，以CD19为靶点的自体CAR-T细胞（嵌合抗原受体T细胞）能特异性与B细胞表面的CD19抗原结合，通过抗体依赖或补体依赖的细胞毒作用清除B细胞，继而有效降低体内炎症介质水平，特异性发挥免疫抑制的治疗效果，有效治疗系统性红斑狼疮、系统性硬化症、特发性炎性肌病等自身免疫性疾病。然而，自体来源的CD19-CAR-T细胞治疗产品存在制备周期长、价格昂贵、不能即时使用等局限。瑞顺生物专注于研发以DNT细胞为核心技术平台的现货通用型免疫细胞产品。DNT细胞又称双阴性T细胞，是正常人外周血中表达CD3分子，但不表达CD4和CD8分子的T细胞亚型，比NK细胞具有更强的特异性杀死多种肿瘤细胞的活性和更长的体内持续时间，是一种极有希望用于治疗临床多种肿瘤的现货通用型T细胞药物。RJMty19注射液（主要活性成分为CD19-CAR-DNT细胞）正是瑞顺生物基于人源化CD19-CAR开发的一款创新现货通用型第二代DNT细胞治疗产品。据瑞顺生物新闻稿介绍，健康捐赠者来源的CD19-CAR-DNT细胞具有可实现标准化制备、制备成本低、患者即时可用等诸多优点。22.李氏大药厂PD-L1单抗索卡佐利单抗注射液在华获批上市12月21日，药监局官网显示，李氏大药厂旗下兆科肿瘤药物有限公司递交的抗PD-L1单克隆抗体索卡佐利单抗注射液（Socazolimab）的新药上市申请获批准，用于治疗复发性或转移性宫颈癌。这是国内第6款、国产第4款获批上市的PD-L1单抗。索卡佐利单抗（ZKAB001）由美国Sorrento公司开发。2014年10月，李氏大药厂引进该产品在大中华区的开发和商业化权益。索卡佐利单抗是使用Sorrento专利G-MAB™库平台筛选出的全人抗PD-L1单克隆抗体。相比竞争对手，有以下潜在优势：全人抗体可能使其具有最小免疫原性；比较其他抗PD-L1抗体，达到疗效所需剂量可能较小；具有免疫检查点抑制及抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的双作用机制。索卡佐利单抗已于2021年2月获CDE突破性疗法认定，其治疗复发或转移性宫颈癌患者的I期+扩展临床研究结果显示，Socazolima安全性整体评价为良好，大部分药物相关的AE（不良事件）为1到2级，没有发生药物相关的4-5级AE。有效性评价ORR（ 客观缓解率）为15.4%，PFS（无进展生存期）为4.4个月，OS（总生存期）为14.7个月。目前，索卡佐利单抗正在开展多种癌症试验，包括复发性或转移性宫颈癌、联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌、联合白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期尿路上皮癌、高级别骨肉瘤辅助化疗后的维持治疗、联合白蛋白结合型紫杉醇和顺铂用于食管鳞癌新辅助治疗、联合卡培他滨用于胆道系统恶性肿瘤根治术后患者辅助治疗。23.武田全新机制抗病毒疗法马立巴韦在中国获批上市12月21日，武田（Takeda）宣布其全新机制抗病毒药物马立巴韦片（maribavir）新药上市申请已正式获批，适用于治疗造血干细胞移植或实体器官移植后巨细胞病毒（CMV）感染和/或疾病，且对一种或多种既往治疗（更昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸钠）难治（伴或不伴基因型耐药）的成人患者。根据武田新闻稿，马立巴韦片是一款靶向并抑制UL97蛋白激酶及其天然底物的抗病毒制剂，其获批将为中国难治性CMV感染或疾病的移植受者提供一种全新的口服治疗选择。CMV是一种能感染人类的β疱疹病毒，是移植患者常发生的一种感染，在实体器官移植患者中的发生率约为16%~56%，在造血干细胞移植患者中的发生率约为30%~70%。它不仅使接受移植手术的患者患病风险增加，还可能增加移植排斥、机会性合并感染的风险。马立巴韦片是一种口服抗CMV创新药，以CMV UL97蛋白激酶为靶点，三重抑制病毒DNA的复制、衣壳化和核逃逸，从而清除CMV血症并控制相关症状。它具有抑制CMV病毒复制的创新机制，具有更高的安全性。美国FDA曾授予其突破性疗法认定和优先审评资格，它还被中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入优先审评和突破性治疗品种，拟用于治疗移植后发生CMV感染或疾病的患者。2021年11月，美国FDA批准马立巴韦上市，用于治疗接受造血干细胞移植（HSCT）或实体器官移植（SOT）后成人或12岁以上儿童患者的难治性巨细胞病毒（CMV）感染，这些患者对已有针对CMV的抗病毒疗法不产生应答。24.治疗系统性红斑狼疮！亘喜生物双靶点FasTCAR-T疗法获批临床12月21日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，亘喜生物申报的GC012F注射液在中国获批临床，拟开发治疗难治性系统性红斑狼疮（SLE）。公开资料显示，这是亘喜生物开发的一款CD19/BCMA双靶点自体FasTCAR-T细胞疗法，此前已在美国获批治疗SLE的临床试验。系统性红斑狼疮（SLE）是一种由B细胞介导的自身免疫性疾病，主要表现为免疫系统产生的自身抗体攻击患者自身组织，造成全身多脏器损伤。免疫抑制剂是当前的标准治疗手段，但效果欠佳，SLE仍然是一种难以控制的慢性疾病，严重影响患者生活质量，且无法治愈。尤其是针对难治性SLE患者，他们亟需更有效的治疗选择。GC012F是一款基于亘喜生物专有的FasTCAR次日生产平台开发的B细胞成熟抗原（BCMA）和CD19双靶点自体CAR-T候选产品。此前学术界展示的一些患者病历研究显示，将CD19 CAR-T细胞疗法应用于包括SLE在内的多种自身免疫性疾病在临床上具有可行性，相关数据也初步展示出了耐受性和不错的有效性。亘喜生物曾早先新闻稿表示，通过同时靶向CD19和BCMA双靶点，他们相信GC012F有望更深入、广泛地清除致病性B细胞及浆细胞，达到免疫重建，有潜力成为难治性SLE的一种疗效更强且更持久的治疗方案。此外，在临床前研究中，与CD19单靶点CAR-T疗法相比，GC012F展示出了更有效地清除抗体分泌细胞的能力。25.阿尔茨海默病创新疗法2期试验达主要终点，显著改善患者认知功能12月21日，Longeveron公司宣布其在研细胞疗法Lomecel-B用于治疗轻度阿尔茨海默病（AD）的2a期试验CLEAR MIND的积极结果。临床数据显示，Lomecel-B以剂量依赖性方式在多个指标中改善患者认知功能。详细数据将于2024年的大型医学会议当中公布。此次的扩展数据强化之前所公布的早期顶线结果，分析显示该疗法达到安全性主要终点，并进一步支持Lomecel-B的积极获益/风险特征。与安慰剂相比，接受Lomecel-B单剂组（p=0.009）和多剂合并治疗组（p=0.015）患者在蒙特利尔认知评估量表（MOCA）方面表现出统计学显著性改善。此外，Lomecel-B亦显示在简短精神状态检查（MMSE）相对于基线的剂量效应改善（p=0.028）。使用MRI测量的成像数据的新分析显示，Lomecel-B给药与弥散张量成像（DTI）评估的神经炎症减轻相关，并且也可能减缓阿尔茨海默病相关区域（海马、脑室、丘脑等）的脑容量损失。安全性数据与过往已知的安全性特征一致，未发生超敏反应、输注相关反应，磁共振成像（MRI）未发现阿尔茨海默病相关的水肿（ARIA-E）或微出血（ARIA-H）和浅表性铁质沉着病例，实验室评估和心电图（EKG）未见明显变化。Lomecel-B是一种活细胞疗法，由从年轻健康成人骨髓中分离的特化细胞制成。这些特殊细胞被称为药物信号细胞（Medicinal Signaling Cells，MSC），对身体的内源性生物修复机制至关重要。MSC已被证明在体内执行许多复杂的功能，包括参与新组织的形成。它们还被证明对损伤或疾病部位有反应，并分泌具有免疫调节和再生作用的生物活性因子。26.赛诺菲宣布终止一款CEACAM5 ADC全球临床开发计划12月21日，赛诺菲宣布，终止tusamitamab ravtansine（SAR408701，IBI-126）的全球临床开发计划。该决定主要基于该产品二线治疗CEACAM5阳性转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）的III期CARMEN-LC03研究中期分析数据。结果显示，与多西他赛相比，tusamitamab ravtansine作为单一疗法虽然总生存期 (OS) 趋势有所改善，但未达到无进展生存期（PFS）的双重主要终点。Tusamitamab ravtansine是一款靶向癌胚抗原相关细胞粘附分子5（CEACAM5）的抗体偶联药物（ADC）。而CEACAM5是一种在非小细胞肺癌、胃癌和其他癌症中高度表达的细胞表面糖蛋白。2022年8月，信达生物与赛诺菲达成肿瘤领域战略合作，其中就包括引进tusamitamab ravtansine在中国的临床开发和独家商业化权益。根据协议条款，赛诺菲有权获得累计最高达8000万欧元的潜在里程碑付款，以及该产品在中国获批上市后基于净销售额的特许权使用费。目前，信达正在开展一项tusamitamab ravtansine联合信迪利单抗与tusamitamab ravtansine联合信迪利单抗+铂类化疗+培美曲塞治疗CEACAM5表达阳性nsqNSCLC患者的II期研究（CTR20231237）。赛诺菲表示，将继续探索基于tusamitamab抗体的ADC和靶向CEACAM5研究在几种癌症中的潜力。27.强生EGFR/cMET双抗新适应症在欧美申报上市，一线治疗NSCLC12月21日，强生宣布，已向美国FDA和欧洲EMA递交EGFR/c-MET双抗Rybrevant（Amivantamab-vmjw）新适应症上市申请，寻求监管机构批准Amivantamab-vmjw联合第三代EGFR抑制剂Lazertinib一线治疗EGFR突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。该申请主要基于一项关键III期MARIPOSA研究数据，旨在评估Amivantamab-vmjw联合Lazertinib（A+L）对比三代EGFR TKI单药(奥希替尼）、Lazertinib一线治疗EGFR阳性晚期NSCLC的疗效及安全性。该试验共纳入1074名患者，按2:2:1随机分配为A+L组、奥希替尼组与Lazertinib组。结果显示，MARIPOSA研究达到了其主要终点，与奥希替尼治疗组相比，A+L治疗组患者的无进展生存期（PFS）具有统计学意义和临床意义的改善。此外，与奥希替尼治疗组相比，A+L治疗组显示出了OS的获益趋势。安全性方面，A+L联合用药的安全性与先前报道的数据一致。此前，强生已向FDA递交2项Amivantamab-vmjw补充生物制品许可申请（sBLA），适应症分别为联合化疗（卡铂-培美曲塞）用于EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗、联合化疗治疗接受奥希替尼治疗期间或之后疾病进展的EGFR突变NSCLC患者。28.亿帆医药自主研发F-652治疗慢加急性肝衰竭II期研究成功12月21日，亿帆医药宣布，其自主研发的F-652在慢加急性肝衰竭（ACLF）中国II期临床试验结果达到预期目标。F-652在乙肝并发ACLF的病人中安全性和PK/PD特征良好，同时也显示了F-652能产生比现有治疗手段更显著或者更重要临床疗效的趋势。本次开展的临床试验为F-652联合常规方案治疗慢加急性肝衰竭安全性和有效性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、两阶段的II期临床研究。F-652血药浓度的升高与给药剂量呈现一定程度的量效关系，可以满足按体重给药的需要。与现有治疗手段相比，F-652显著升高与组织再生相关的生物标志物REG-3A的浓度并降低与组织损伤相关的生物标志物IL-8的浓度，这些变化与IL-22的生理作用相吻合。在部分疗效指标上，F-652导致的变化比现有治疗手段更明显，如升高纤维 蛋白原浓度，降低 INR、AARC评分和MELD评分等，这些变化与F-652的暴露量有依赖性关系，提示F-652改善凝血功能和肝功能的作用强于现有治疗手段。F-652是利用基因工程技术通过CHO细胞表达的重组人白介素22-Fc（IgG2） 融合蛋白，是亿帆医药拥有自主知识产权Di-KineTM双分子技术平台继艾贝格司亭α注射液后开发的全球首创（1类创新）生物药。F-652在活性机理上完全模拟人体白介素22的活性机理，Fc片段大大延长了白介素22的半衰期，从而显著提升药物的疗效。ACLF是在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，可合并包括肝性脑病、腹水、电解质紊乱等并发症，以及肝外器官功能衰竭。29.首款！停药15个月仍具疗效，Calliditas肾病新药获FDA完全批准12月22日，Calliditas Therapeutics宣布，美国FDA已完全批准其缓释胶囊Tarpeyo（budesonide，布地奈德）用于治疗有疾病进展风险的原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）成人患者，以减少其肾功能丧失。根据新闻稿，Tarpeyo是美国FDA批准的首个能够显著减缓肾功能丧失的IgAN药物。Tarpeyo获得完全批准主要是根据验证试验结果。与安慰剂相比，Tarpeyo组患者在两年期间内的估计肾小球滤过率（eGFR）具有经证实且具有统计显著性的益处（p<0.0001）。此外，在9个月中使用Tarpeyo+RASi所达成的显著蛋白尿减少是持久的，并在15个月停药期间维持。安全性方面，Tarpeyo通常耐受良好。该研究中最常见的不良反应为外周水肿、高血压、肌肉痉挛、痤疮、头痛、面部水肿、体重增加、消化不良、皮炎、关节痛和白细胞计数增加等。Tarpeyo是一种皮质类固醇免疫抑制剂，能降低IgAN患者的蛋白尿水平。作为一款靶向释放口服制剂，Tarpeyo采用了Calliditas公司的TARGIT技术，让药物在不被吸收的情况下通过胃肠道，只有达到小肠下部时才会被吸收。从而将药物特异性递送到负责产生分泌性IgA的回肠特定部位。除了有效的局部作用外，Tarpeyo的另一个优点是它的生物利用度很低，大约90%的活性物质在到达体循环之前在肝脏中被灭活。这意味着高浓度的药物可以在需要的地方局部应用，但全身暴露和副作用非常有限。30.一月一次！阿斯利康皮下注射反义寡核苷酸疗法获FDA批准上市12月22日，美国FDA网站显示由阿斯利康（AstraZeneca）和Ionis Pharmaceuticals联合开发的每月一次、可由患者自己皮下注射的反义寡核苷酸（ASO）疗法Wainua（eplontersen）获批上市，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白（TTR）介导的淀粉样变性的多发性神经病（ATTRv-PN）。根据新闻稿，Wainua是首个可通过自动注射器自行给药用于治疗ATTRv-PN的获批药物。根据Wainua获批标签显示，一项在ATTRv-PN成人患者中开展的随机、开放标签、多中心的临床3期试验证明了Wainua的疗效。分析显示，在接受治疗35周时，与外部安慰剂对照相比，Wainua治疗导致患者在改良神经病损伤评分+7（mNIS+7）和生活质量指标（Norfolk QoL-DN）总分上出现统计学显著改善（p<0.001）。Eplontersen为一款一月一次，可由患者自己皮下注射的在研反义寡核苷酸药物，其采用的反义寡核苷酸配体偶联（LICA）技术，可以将ASO药物与能和细胞表面特定受体结合的配体分子偶联在一起。LICA技术能有效地将ASO选择性递送到表达这些受体的细胞中。Eplontersen可用以抑制TTR蛋白的生产，从而治疗遗传性与非遗传性的淀粉样变性多发性神经病。此药已获得美国FDA授予孤儿药资格。目前，全球有多种类型的TTR靶向疗法处于活跃研发阶段，包括反义寡核苷酸疗法、siRNA疗法、基因编辑疗法、抗体疗法和小分子药物。除了此次获批的eplontersen以外，已有4款疗法已在全球多个国家和地区获批上市，适应症涉及TTR介导的多种淀粉样变性疾病。合作动态1.百奥赛图与Ona Therapeutics达成抗体协议，促进肿瘤ADC研发12月18日，根据美通社报道，百奥赛图（Biocytogen）今天宣布与西班牙生物技术公司Ona Therapeutics达成抗体评估、期权和许可协议，Ona是一家西班牙生物技术公司，专门研究新型生物学，设计治疗晚期癌症的生物药物。根据协议条款，百奥赛图将授予Ona针对特定肿瘤靶点的RenMice®衍生的全人类抗体的评估权，并可选择在双方同意的适应症和地区独家许可选定抗体用于抗体-药物偶联物（ADC）的开发、制造和商业化。百奥赛图将获得授予期权的预付款，并将进一步有权获得期权行权费、开发和商业化里程碑付款，此外，一旦Ona选择完全行使期权，还将获得净销售额的个位数版税。截止目前，百奥赛图已达成47项药物合作开发/授权/转让协议，并与包括多家MNC在内的20家企业达成RenMice®平台授权。合作方覆盖MerckHealthcare、百济神州、JanssenResearch&Development、Xencor、ADCTherapeutics、翰森制药、正大天晴、华润生物、信达生物、荣昌生物、上海生物制品研究所等数十家海内外知名生物科技或医药研发企业。2.全球首个！诺和诺德基金会投入2.6亿美元启动关键研究计划12月19日，诺和诺德基金会（Novo Nordisk Foundation）承诺将投入高达2.6亿美元建立一项先进的研究和疫苗开发计划。其目的是为一些致命的呼吸道疾病，包括结核病（TB）、流感、A群链球菌（GAS），开发新的或改进的疫苗，该计划将与哥本哈根大学（University of Copenhagen）和丹麦国家血清研究所（SSI）共同合作开发。根据新闻稿，这是全球首个专注于了解如何在呼吸道本身产生免疫力的疫苗计划。诺和诺德基金会疫苗和免疫倡议（NIVI）旨在开发用于TB、流感和GAS的新型疫苗，在气道中产生强大的局部免疫力，并可能进一步限制耐药性的传播。抗菌剂耐药性是一种全球流行现象，部分原因是由于过度使用或误用抗气道感染的抗生素所致。传统的疫苗设计和测试通常侧重于产生预防严重疾病或死亡的全身免疫反应。然而，接受者仍然可能被感染并将疾病传播给其他人。在感染部位（对于呼吸道疾病，为在气道中）产生局部免疫反应的疫苗可以帮助预防轻微感染、阻止传播并产生长期免疫力，这将潜在显著减少世界各地的死亡人数和医疗系统的负担。与大多数疫苗开发倡议集中于单一策略开发不同的是，NIVI将并排比较不同的疫苗抗原、平台和递送方法，以增加疫苗成功开发的机会。例如，在递送方面，该计划将测试和组合包括肌肉注射和鼻喷雾剂方法。3.吉利德超8亿美元囊获潜在“first-in-class”抗肿瘤免疫疗法12月20日，吉利德科学（Gilead Sciences）宣布与Compugen公司达成协议，获独家授权其潜在“first-in-class”的临床前白细胞介素-18结合蛋白（IL-18BP）靶向抗体COM503。IL-18是一种存在于肿瘤微环境中的炎症小体诱导促炎细胞因子，能够自然激活抗肿瘤效应细胞，如T和NK细胞。但是内源性IL-18BP能以高亲和力与IL-18结合，进而自然阻断抗肿瘤信号传递。通过其预测计算发现能力，Compugen能够识别新的药物靶标和生物途径，用于开发新型的癌症免疫疗法。COM503是Compugen所开发的一种潜在“first-in-class”高亲和力抗体，它阻断IL-18BP与IL-18之间的相互作用，从而释放肿瘤微环境中天然的IL-18进而抑制癌症生长。根据协议条款，Compugen将持续负责COM503的临床前开发和未来的1期临床研究。之后，吉利德将拥有开发和商业化COM503的独家权利。吉利德将向Compugen支付6000万美元的预付款和3000万美元的近期里程碑付款，该里程碑款项取决于COM503的IND申请是否能如预计在2024年获得批准。此外，Compugen还有资格获得高达7.58亿美元的未来开发、监管和商业里程碑款项，总交易额可能达8.48亿美元。4.GSK超17亿美元囊获翰森制药ADC近日，翰森制药发布公告称其全资附属公司上海翰森生物与GSK达成许可协议，后者将获授予全球独占许可（不包括中国大陆、香港、澳门及台湾地区），以开发、生产和商业化在研抗体偶联药物（ADC）HS-20093。HS-20093是一种新型的B7-H3靶向抗体偶联药物，由完全人源化的抗B7-H3单克隆抗体共价连接拓扑异构酶抑制剂（TOPOi）有效载荷组成，可特异性结合在实体瘤细胞上广泛表达的靶标——B7-H3蛋白。HS-20093正在中国开展多项1期和2期临床试验，用于治疗肺癌、肉瘤、头颈癌和其他实体瘤。2023美国临床肿瘤学会（ASCO）上，翰森制药公布了HS-20093在晚期实体瘤中的I期研究结果。数据显示，HS-20093在多种现有标准治疗失败或不耐受标准治疗的晚期实体瘤受试者中显示出优异的抗肿瘤疗效：平均客观缓解率（ORR）为30.0%，疾病控制率为86.0%，中位无进展生存期（mPFS）为5.4个月。根据许可协议并按照其中的条款及条件，上海翰森生物将收取1.85亿美元首付款，并有资格就该产品收取最多15.25亿美元的里程碑付款。公开资料显示，这是今年之内翰森制药第二次与GSK达成授权合作。今年10月，二者已经就靶向B7-H4的ADC产品HS-20089达成授权合作，首付款和里程碑付款高达15.7亿美元。5.基石药业与施维雅就艾伏尼布在大中华区和新加坡的权利达成协议12月21日，基石药业与施维雅（Servier）共同宣布达成协议，基石药业将大中华地区（包括中国大陆、香港、澳门及台湾地区）和新加坡开发、生产和商业化拓舒沃（艾伏尼布片）的独家权利转让给施维雅公司。在中国，艾伏尼布片已获批上市，用于治疗携带IDH1易感突变的复发或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者。根据协议条款，基石药业将以4400万美元的交易价格将艾伏尼布片在以上区域的权益转让给施维雅，并将在交易交接完成后再获得600万美元的交易款项。因此，基石药业与施维雅的许可协议将被终止，基石药业将无需再支付后续的研发及商业化里程碑付款。2021年，施维雅公司收购了Agios公司肿瘤业务。基石药业与Agios公司自2018年达成独家合作与授权协议，先后获得艾伏尼布片在大中华地区和新加坡的开发和商业化权利。艾伏尼布片是一种针对IDH1突变酶的口服靶向抑制剂。在美国，该药已获批适用于经FDA批准的试验检测出的携带易感IDH1突变的患者，包括新诊断急性髓系白血病（AML）、复发或难治性AML、复发或难治性骨髓增生异常综合征（MDS）、局部晚期或转移性胆管癌。在中国，艾伏尼布已获批准用于治疗携带易感IDH1突变的成年复发性或难治性AML患者。6.君圣泰医药将在港交所正式上市12月22日，君圣泰医药公司将在港交所正式上市。君圣泰医药专注于就代谢及消化系统疾病的治疗发现、开发和商业化多功能及多靶点疗法。该公司已经研发包含5款候选药物的产品管线，涵盖代谢及消化系统的9种适应症。代谢及消化系统疾病领域存在未满足的医疗需求，其中一个重要原因是患者往往同时患有其它高度相关的合并症，使用单靶点药物或联合疗法无法解决相关合并症的并发症。君圣泰医药的目标是提供多功能及多靶点疗法，以系统性的方法治疗复杂的代谢及消化系统疾病，改善患者的整体临床获益。公开资料显示，君圣泰医药成立于2011年，创始人及首席执行官为刘利平博士。刘博士深耕创新药研发超过20年，在代谢和消化系统疾病新药领域积累了丰富的产品开发经验。君圣泰医药的核心产品HTD1801是一款新分子实体，由两个活性组分小檗碱及熊去氧胆酸组成。该产品通过独特的分子结构，充分发挥了小檗碱和熊去氧胆酸的加和作用以及协同作用。作为靶向肠道-肝脏的抗炎及代谢调节剂，HTD1801对人体代谢过程中至关重要的多种通路产生调节作用，包括与代谢及消化系统疾病相关的通路。在美国，HTD1801已经获得FDA授予针对代谢异常性脂肪性肝炎（MASH，又称非酒精性脂肪性肝炎）及原发性硬化性胆管炎适应症的快速通道资格，以及针对原发性硬化性胆管炎适应症的孤儿药资格。体验智慧芽新药情报库更丰富完整功能请pc端点击打开或拷贝下方链接至浏览器打开：https://synapse.zhihuiya.com/关于新药情报库由智慧芽生物医药团队于 2022 年初推出，凭借首创的“全球大数据AI实时挖掘+药学专家团队校验” 情报处理机制，新药情报库已建立全球范围内的实时数据更新体系，覆盖超过4.5万+个靶点，7.5万+种新药，88万+个机构，83万+个临床试验，6000万+篇精选文献以及1300万+份药物专利。智慧芽新药情报库致力于为生物医药行业全产业链提供全面、精准、实时且标准化的全生命周期数据服务；新药情报库能够满足用户在规划新药管线、设定公司战略方向、寻找新药研发机会、评估项目引进价值、选择投资标的、追踪竞品策略、开发新客户等方面的数据情报获取需求。版权声明本文内容均由智慧芽生物医药小编收集于公开网络平台，版权由智慧芽所有，未经智慧芽授权不得转载。已获授权的应在授权范围内使用，并注明来源，违反上述声明者，智慧芽将追究其相关法律责任。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系我们进行删改处理。授权相关事宜请联系：phs@patsnap.com