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“全球药物研发进展一周速递”精选本周新药研发领域最新动态，新药研发进展、竞争格局、前沿技术等信息一文速览。药物研发进展1.荣昌生物靶向MSLN ADC获美国FDA快速通道资格，治疗卵巢癌等肿瘤1月8日，荣昌生物制药（烟台）股份有限公司（688331.SH/09995.HK）宣布，已收到美国食品药品监督管理局（FDA）认证函，由公司自主研发的ADC药物RC88获得FDA授予的快速通道资格（Fast Track Designation,FTD），用于铂耐药复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌（PROC）患者。这是继上个月获得美国FDA许可开展国际多中心Ⅱ期临床研究后，荣昌生物这款靶向MSLN的重磅ADC在开发上迎来的又一重要进展。荣昌生物CEO房健民博士说：“此次获得美国FDA授予快速通道资格，标志着RC88在治疗重大疾病和未满足临床需求中的潜力得到认可。今后，荣昌生物将继续聚焦全球尚未满足的临床需求，加速推动旗下ADC产品的开发，让更多、更好的荣昌方案早日惠及中国和全球患者。”上皮性卵巢癌（包括上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌）是女性癌症死亡的主要原因之一。由于缺乏有效的筛查方法，超过70%的患者确诊时已处于晚期，大多数患者都会在2年内复发。RC88 是一种新型间皮素 (MSLN) 靶向 ADC，采用了荣昌生物自主研发的创新桥接技术进行抗体、药物连接，结构包括 MSLN 靶向抗体、可裂解连接子以及小分子细胞毒素 (MMAE)，可通过靶向结合 MSLN 阳性的肿瘤细胞，介导抗体的内吞，从而有效地将细胞毒素定向传递给癌细胞，实现较好的肿瘤杀灭效果。目前RC88正处于Ⅱ期临床试验阶段。2.改善更年期症状！拜耳新药Elinzanetant两个3期试验积极结果公布1月8日，拜耳宣布了Elinzanetant的两个III期研究（OASIS 1和2）的正面结果，Elinzanetant是更年期药物，两个3期试验研究达到所有研究终点，包括4个主要终点和3个次要终点。从基线到第4周和第12周，与安慰剂相比，可降低更年期中度至重度潮热（VMS，血管舒缩症状）的频率和严重程度，并具有显著的统计学意义。OASIS 1和OASIS 2是双盲、随机、安慰剂对照的多中心研究，旨在评估每日口服一次Elinzanetant对患有中度至重度与绝经相关的VMS的妇女的疗效和安全性。OASIS 1和2在15个国家的184个地点随机选择了396和400名年龄在40至65岁之间的绝经后妇女。Elzanetant是同类中首创的非激素治疗的、每日口服一次的双神经激肽-1,3受体拮抗剂。Elizanetant通过调节大脑中下丘脑内的一组雌激素敏感神经元（KNDy神经元）而解决血管舒缩症状，更年期妇女的KNDy神经元因缺乏雌激素而过度活跃，继而破坏了可以消弱血管舒缩所致的潮热症状的体温调控机制。OASIS 1和2（NCT05042362/NCT05099159）研究结果显示，接受Elinzanetant治疗，从第1周VMS的频率就具有统计学意义上的降低，与安慰剂相比， 睡眠障碍和绝经相关的生活质量皆具有统计学意义的显著改善，安全性方面，两项研究中观察到的安全性总体上与以前发表的关于Elzanetant的数据一致。具体数据将在即将举行的大会中公布。3.首例接受正序生物碱辑编辑疗法的患者成功摆脱输血依赖超2个月！1月8日，正序生物宣布，与广西医科大学第一附属医院合作开展的针对重型β-地中海贫血症的碱基编辑药物CS-101的研究者发起的临床试验（IIT）成功治疗首位患者，达到持续摆脱输血依赖超过两个月。治疗后8周，患者的胎儿血红蛋白浓度上升至～95 g/L，比例上升至～81%，表达胎儿血红蛋白的F细胞比例上升至～80%。截至报道日期，该患者总血红蛋白浓度稳定至130 g/L以上，现已回归到正常生活中。正序生物表示，这是全球首次通过正序生物碱基编辑疗法治愈血红蛋白病的成功案例。血红蛋白病是全世界最普遍的单基因遗传病，常见的主要有β-地中海贫血症和镰刀型贫血症。全世界约有7%的人口携带异常血红蛋白基因，每年大约有40万名婴儿出生时患有血红蛋白病。中国地中海贫血症基因突变携带者约有3000万人，其中重型和中间型地贫患者约为30万人，多分布在南方区域。β-地中海贫血症是由于β-珠蛋白基因缺陷导致β-珠蛋白肽链合成障碍所致的遗传性溶血性疾病，基因编辑疗法为β-地中海贫血症患者的彻底治愈带来了希望。正序生物是一家专注于新型基因编辑技术的生物医药科技公司，孵化自上海科技大学。该公司基于以变形式碱基编辑器tBE（transformer Base Editor）为代表的自主研发的碱基编辑系统开发了近10条管线，涵盖遗传疾病、肿瘤、代谢疾病、感染性疾病等多个疾病领域。4.针对特应性皮炎，泽德曼医药TAP-1503乳膏拟纳入优先审评1月8日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，泽德曼医药TAP-1503乳膏获CDE拟纳入优先审评，拟定适应症为临床用于2岁及以上特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）患者的局部外用治疗。TAP-1503乳膏上市申请于2023年12月28日获CDE受理。特应性皮炎（AD）是最常见的皮肤炎症性疾病之一， 除表现出红斑、丘疹、脱屑并伴有瘙痒等症状外还往往伴随系统性表现，例如患者本人或其直系亲属有过敏性鼻炎、哮喘、过敏性结膜炎等疾病，并且血液检查还可见嗜酸性粒细胞及IgE水平升高。外用药是AD治疗的基础疗法。常用的外用药物治疗包括外用糖皮质激素、外用钙调磷酸酶抑制剂和新型小分子药物。公开资料显示，TAP-1503乳膏是基于已上市药物开发的改良型创新药，其活性成分是一种全新作用机制的非激素类小分子，有望为特应性皮炎患者提供新的治疗选择。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，泽德曼医药正在进行一项多中心、随机、双盲3期临床研究，旨在评价TAP-1503乳膏在2岁及以上AD患者中的有效性和安全性。泽德曼医药专注芳香烃受体（AhR）靶点相关自身免疫炎症性疾病治疗药物的开发。该公司核心管理团队在消化、呼吸、眼科、皮肤及神经系统等领域的创新药研究、医学转化和产业化方面有着丰富的经验。5.艾力斯医药第三代EGFR-TKI拟纳入突破性治疗品种，一线治疗肺癌！1月8日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，艾力斯医药自主研发的1类新药甲磺酸伏美替尼片被拟纳入突破性治疗品种，拟用于具有表皮生长因子受体（EGFR）20外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。公开资料显示，伏美替尼是一款脑穿透性高，针对EGFR突变的口服EGFR激酶抑制剂，此前已在中国获批治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，以及具有EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。肺癌是全球男性和女性癌症相关死亡的主要原因之一。NSCLC是肺癌的主要亚型，约占所有病例的85%。EGFR突变是NSCLC发生过程中常见的。最常见的EGFR突变是19外显子缺失和21外显子点突变（L858R），合称为经典EGFR突变，约占所有EGFR突变的70%。剩余的EGFR突变被称为罕见EGFR突变，其中20号外显子插入突变约占所有EGFR突变的9%。NSCLC患者肿瘤含有不常见EGFR突变的的预期寿命通常是显著降低。伏美替尼是艾力斯医药第三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对包括非小细胞肺癌EGFR 20外显子插入突变以及其他非经典EGFR突变具有广泛的活性和选择性。6.诺和诺德司美格鲁肽复方周制剂IIIa期研究达主要终点1月8日，诺和诺德宣布每周1次IcoSema（基础胰岛素icodec和司美格鲁肽固定比例联合制剂）vs 基础胰岛素治疗2型糖尿病的IIIa期试验（COMBINE 3）达到主要终点。COMBINE 3是一项为期52周、开放标签治疗达标试验（treat-to-target），在679名使用每日1次基础胰岛素控制不佳的2型糖尿病患者中比较每周1次的IcoSema与每日注射1次甘精胰岛素U100和门冬胰岛素（每日餐时注射2-4次），均联用或不联用口服降糖药的疗效与安全性。该研究结果表明，每周1次IcoSema降低HbA1c的效果非劣效于甘精胰岛素U100和门冬胰岛素。在总体基线HbA1c为8.30%的情况下，每周1次IcoSema组的估计HbA1c降幅为-1.47%，而甘精胰岛素U100和门冬胰岛素组的估计HbA1c降幅为-1.40（估计治疗差异：-0.06%）。此外，在基线体重为85.8kg的基础上，接受IcoSema治疗的患者体重显著减轻，IcoSema组估计的体重减轻了3.6kg，而甘精胰岛素U100和门冬胰岛素组体重增加了3.2kg（估计治疗差异：-6.7kg）。安全性方面，IcoSema组在严重或具有临床意义的低血糖（血糖低于3.0 mmol/L）的估计发生率上低于甘精胰岛素U100和门冬胰岛素。且在该试验中，每周1次IcoSema具有良好安全性和耐受性，患者最常见的不良事件是胃肠道不良事件，与GLP-1受体激动剂类药物一致，绝大多数为轻度至中度。7.诺华STAMP抑制剂Scemblix头对头一/二代TKIs III期研究成功1月8日，诺华宣布，Scemblix（asciminib）在新诊断的费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期（Ph+ CML-CP）成年患者的III期ASC4FIRST研究初步分析中取得积极结果。Scemblix展现出优于标准治疗酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的主要分子反应（MMR）。Asciminib是一种专门针对ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）的药物。作为STAMP抑制剂，asciminib与BCR-ABL1结合的位点与常见TKI不同，可能有助于解决CML后线治疗中TKI耐药和不耐受问题。2021年10月，FDA加速批准Scemblix用于治疗既往接受过 ≥ 2种TKI治疗的Ph+ CML-CP成年患者(基于第24周MMR率)，并完全批准用于治疗携带T315I突变的Ph+ CML-CP成年患者。ASC4FIRST研究是一项随机、多中心、开放标签的III期临床试验，也是首个且唯一一个与标准治疗CML的一代、二代TKI进行头对头的III期试验，共纳入405例受试者。主要分子反应的定义为BCR-ABL1转录本数量≤0.1%（千分之一）。关键次要终点包括第96周时达到MMR以及因AE停止治疗的患者比例等。结果显示，研究达到双重主要终点，Scemblix第48周的MMR率优于研究者选择的TKIs（伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼和博舒替尼），具有临床意义和统计学意义。同时，Scemblix也表现出良好的安全性和耐受性，不良事件（AE）和治疗中断情况更少，没有观察到新的安全信号。8.礼来 CGRP 单抗加卡奈珠单抗国内获批上市，预防性治疗成人偏头痛1 月 9 日，据 NMPA 官网显示，礼来 CGRP 单抗 Galcanezumab（加卡奈珠单抗）注射液在国内获批上市（受理号：JXSS2200028）。2022 年 7 月，加卡奈珠单抗国内的上市申请获受理（受理号：JXSS2200028）。Galcanezumab （商品名：Emgality）最早于 2018 年 9 月获 FDA 批准上市，用于预防性治疗成人偏头痛。此后，于 2019 年 6 月，新适应症再获 FDA 批准，用于治疗成人发作性丛集性头痛（ECH）。2021 年 9 月，礼来宣布，Galcanezumab 用于预防性治疗成人发作性偏头痛的全球多中心 III 期 CGAX 研究取得积极主要研究结果。CGAX 研究在主要研究终点和全部 4 个关键次要终点与既往完成的所有Galcanezumab 全球研究结果高度一致。在主要研究终点每月头痛天数 (MHD) 上，CGAX 研究显示 Galcanezumab 治疗组显著优于安慰剂组。在四个评估偏头痛对功能影响的关键次要终点，MSQ 评分（生活质量评分）、50% 缓解率（头痛天数较基线水平改善达到 50% 或以上的患者比例）、75% 缓解率和 100% 缓解率上，CGAX 数据同样显示治疗组优于安慰剂组，与全球已完成的主要研究结果一致。CGAX 研究结果显示 Galcanezumab 的安全性良好，不良事件的严重程度多为轻度到中度，未发生严重不良事件或死亡事件，安全性结果与已知 Galcanezumab 全球安全性特征一致。9.重磅！渤健/卫材共同研发阿尔茨海默症新药仑卡奈单抗国内获批上市1月9日，药监局官网显示，渤健/卫材共同研发的阿尔茨海默病新药仑卡奈单抗（lecanemab-irmb）获批上市，用于轻度阿尔茨海默症（AD）和阿尔茨海默症（AD）引起的轻度认知障碍（MCI）疾病的改善治疗。Lecanemab是一种用于治疗阿尔茨海默病的人源化单克隆抗体，可以选择性中和并清除导致阿尔茨海默病神经病变的可溶且有毒性的β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集体。因此，lecanemab可能对AD病理过程产生积极影响并减缓疾病发展进程。本次上市申请是全球性、双盲、安慰剂对照的III期Clarity AD研究的积极结果。该研究纳入了1795名早期AD患者，按1：1的比例随机接受lecanemab或安慰剂治疗，治疗组每两周给予10mg/kg lecanemab。Clarity AD研究结果表明，lecanemab达到了其主要终点和所有关键次要终点的统计学意义上的结果，并证实了lecanemab的临床获益。该研究的主要终点是全球认知和功能量表，即临床痴呆症评分总表（CDR-SB）。与安慰剂相比，lecanemab治疗在18个月时减少了CDR-SB的临床下降27%。此外，由AD看护者评估的次要终点阿尔茨海默病协作研究组-轻度认知障碍-日常生活能力量表评分 (ADCSMCI-ADL) 显示出37%的显著统计学获益。这衡量的是患者独立运作的能力，包括能够穿衣、喂食和参与社区活动。10.针对乳腺癌，阿斯利康PARP抑制剂奥拉帕利在华申报新适应症！1月9日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，奥拉帕利片的一项新适应症上市申请已获得受理。公开资料显示，奥拉帕利（olaparib）是阿斯利康（AstraZeneca）与默沙东（MSD）联合开发的一款PARP抑制剂，本次其申报上市的适应症为：奥拉帕利单药或与内分泌治疗联合用于既往接受过新辅助或辅助化疗的胚系BRCA1/2突变的HER2阴性早期高危乳腺癌成人患者的辅助治疗。奥拉帕利是一款“first-in-class”PARP抑制剂，也是一款阻断同源重组修复（HRR）缺陷的细胞/肿瘤中DNA损伤修复通路 (DDR) 的靶向疗法，例如BRCA1/BRCA2突变，或由其他药物（如新的激素药物）引起的缺陷。用奥拉帕利抑制PARP导致与DNA单链断裂结合的PARP被捕获、复制叉停滞、崩溃以及DNA双链断裂的产生和癌细胞死亡。在中国，奥拉帕利于2018年8月首次获批上市，用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗。此后该产品陆续在中国获批多个适应症，包括BRCA突变晚期卵巢癌一线维持治疗、携带胚系或体细胞BRCA突变且既往治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者的治疗、与贝伐珠单抗联合用于HRD阳性晚期卵巢癌一线维持治疗。研究结果显示，在总生存期（OS）的关键次要终点中，与安慰剂相比，奥拉帕利将死亡风险降低了32%。奥拉帕利将三年生存率提高到92.8%，而安慰剂组为89.1%。11.用于减重！信达生物玛仕度肽3期临床达主要终点和所有关键次要终点1月9日，信达生物宣布胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）/胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂玛仕度肽（研发代号：IBI362）在中国超重或肥胖成人受试者中的首个3期临床研究（GLORY-1）达成主要终点和所有关键次要终点。信达生物计划于近期向中国国家药监局（NMPA）药品审评中心（CDE）递交玛仕度肽减重适应症的新药上市申请。据信达生物临床副总裁钱镭博士在此前接受药明康德内容团队采访时介绍：“玛仕度肽是一款胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）和胰高血糖素受体（GCGR）双激动剂。作为一种与哺乳动物胃泌酸调节素类似的长效合成肽，它利用脂肪酰基侧链延长作用时间，从而允许每周给药一次。玛仕度肽的作用机制与胃泌酸调节素（OXM）相似，通过GLP-1R和GCGR的结合和激活介导。该产品可能具有促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等GLP-1R激动剂的作用，以及增加能量消耗和改善肝脏脂肪代谢等激活GCGR的效应。”研究结果显示，GLORY-1的两个主要研究终点均顺利达成：玛仕度肽 4 mg和6 mg组受试者治疗32周后体重相对基线的百分比变化，以及体重相对基线下降≥5%的受试者比例均显著优于安慰剂组；第48周时，玛仕度肽组的减重疗效较32周进一步提升。12.康宁杰瑞HER3/TROP2双抗ADC申报临床1月9日，CDE官网显示，康宁杰瑞JSKN016临床试验申请获受理，用于晚期恶性实体瘤治疗。该研究旨在评估JSKN016在中国晚期恶性实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学/药效学以及抗肿瘤活性。JSKN016是一款靶向表皮生长因子受体3（HER3）和人滋养细胞表面抗原2（TROP2）的双特异性抗体偶联药物（ADC），由康宁杰瑞利用特有的糖定点偶联平台自主研发。JSKN016与肿瘤细胞表面TROP2或者HER3结合后，通过靶点介导的内吞作用进入到溶酶体中，释放出具有细胞毒性的拓扑异构酶I抑制剂 (TOPIi)，进而诱导肿瘤细胞死亡，此外该抑制剂还可以穿透细胞膜进入到抗原阴性的肿瘤细胞中发挥旁观者效应。两者的叠加作用可以有效抑制肿瘤细胞的生长。康宁杰瑞还有一款靶向HER2双表位的ADC JSKN003已推进至III期临床，目前正在晚期HER2低表达乳腺癌患者中开展研究。13.默沙东九价HPV疫苗在中国获批9~14岁二剂次接种程序1月9日，默沙东宣布，其九价人乳头瘤病毒（HPV）疫苗（酿酒酵母）（商品名：佳达修9）的9~14岁女性二剂次接种程序（0，6~12月）已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准。此次获批意味着在此前9~45岁三剂次接种程序的基础上，佳达修9将新增9~14岁二剂次接种程序，为更多适龄女性提供更为经济、便捷的健康保护，帮助她们远离HPV感染相关的宫颈癌和宫颈病变。佳达修9适用于预防HPV 16、18、31、33、45、52和58型引起的宫颈癌；HPV 6、11、16、18、31、33、45、52和58型引起的宫颈上皮内瘤样病变（CIN1/2/3级）以及宫颈原位腺癌（AIS）；以及HPV 6、11、16、18、31、33、45、52和58型引起的持续感染。宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一。2023年Catalan Institute of Oncology (ICO) / International Agency for Research on Cancer  (IARC) 报告显示，2020年在中国15~44岁女性中，宫颈癌发病率和死亡率均居女性肿瘤第三位。在中国，约98%的宫颈癌由高危型HPV导致，持续的高危型HPV感染可能导致宫颈癌、肛门癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、口咽癌等疾病。HPV 16、18是在全球范围内广泛流行的高危型HPV，但在中国存在着差异性，一项汇总中国170万女性HPV感染的流行病学研究显示，中国女性最易感染的高危型HPV分别为HPV 16、52、58型。14.治疗银屑病关节炎，诺华IL-17A单抗司库奇尤单抗新适应症在华获批1月9日，诺华（Novartis）宣布其创新生物制剂可善挺（司库奇尤单抗）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗活动性银屑病关节炎（PsA）的成年患者。这是继“中重度斑块状银屑病”和“强直性脊柱炎”后，可善挺在中国获批的第三个适应症。根据诺华新闻稿，司库奇尤单抗是一款全人源白介素（IL）-17A抑制剂。银屑病是一种免疫相关的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病。而PsA是一种与银屑病密切相关的炎性关节病，多数患者关节症状继发于皮损后，也有少数患者先于皮损或与皮损同时发生。其关节症状可表现为肿胀、疼痛、晨僵及关节活动受限等。PsA易复发，如治疗不及时，其引起的长期炎症会给关节带来不可逆的结构损伤，严重影响患者身体功能而导致残疾。因此，银屑病关节炎的预防及早期诊断具有重要的临床意义。诺华新闻稿显示，司库奇尤单抗可特异性中和多种来源的IL-17A，抑制其促炎作用。IL-17A是参与银屑病、PsA和强直性脊柱炎炎症产生和疾病进展的标志性细胞因子，在发病机制中起基石作用。FUTURE系列研究和MAXIMISE研究证实了司库奇尤单抗可以快速、全面改善银屑病关节炎患者的六大疾病维度的疾病活动，包括外周关节炎、中轴受累、附着点炎、指（趾）炎、银屑病和甲银屑病。15.双抗联用！康方 AK112+AK104 联合疗法启动多项临床研究1 月 9 日，康方在 ClinicalTrials.gov 上登记启动了 AK112+AK104 联合疗法的两项 II 期临床试验，分别针对一线胃及胃食管交界处癌（登记号：NCT06196697）、二线肝细胞癌（登记号：NCT06196775）。PD-1/VEGF 双抗 AK112（依沃西单抗）目前在国内已经有 1 项新药上市申请获 NMPA 受理（受理号：CXSS2300061），联合培美曲塞和卡铂用于经 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗后进展的 EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞 NSCLC 的治疗，有望在 2024 年 Q2 获批上市，成为全球首个肿瘤免疫+抗血管机制的双抗新药。AK104 联合化疗一线治疗胃癌的 III 期临床 AK104-302 研究期中分析结果显示，卡度尼利联合化疗对比安慰剂联合化疗显著延长了全人群（无论 PD-L1 表达）患者的总生存期（OS），达到预设的优效性标准。且对于PD-1 单抗联合化疗响应不佳的 PD-L1 低表达及阴性人群的治疗同样高效。这两款基于 PD-1 的双特异性抗体新药的联合应用，有望在现有以 PD-1/PD-L1 抑制剂为基石的免疫疗法的基础上，进一步提升免疫疗法的临床效果。在安全性方面，AK104 特异性结合 PD-1 和 CTLA-4 两个靶点、半衰期短，安全性良好可控。此前临床研究显示，卡度尼利在总体安全性上明显优于已上市的CTLA-4 抑制剂，与已上市的 PD-1/PD-L1 抑制剂相当。此前，AK112 单药临床资料也表明，整体安全性与目前已上市的 PD-1/PD-L1 抑制剂相比更优或相当。因此，康方预期两者联用的安全性比其他 PD-1/PD-L1 抑制剂联合抗血管生成药物更优或相当。16.荣昌生物全力推进核心产品泰它西普全球3期临床研究1月10日，荣昌生物联合创始人、首席执行官房健民博士在第42届摩根大通医疗健康年会（JPM）发表了演讲，介绍了荣昌生物的核心研发平台、核心管线进展以及近期临床研究方面取得的亮眼成果，同时对未来发展进行了展望。泰它西普（RC18）是一款BLyS/APRIL双靶点融合蛋白创新药，其治疗系统性红斑狼疮（SLE）已获中国国家药监局（NMPA）完全上市批准，治疗类风湿关节炎（RA）的上市申请已获NMPA受理。该产品还有8个中国或全球多中心3期临床研究正在进行中。在本次报告中，荣昌生物重点介绍了泰它西普治疗SLE、RA、IgA肾病、重症肌无力（MG）、原发性干燥综合征（pSS）的最新临床数据。其中的3期临床数据包括：治疗SLE的3期临床研究结果亮相2022年美国风湿病学会（ACR）年会，第52周SLE反应指数-4（SRI-4）应答率在泰它西普组为82.6%，安慰剂组为38.1%；治疗RA的3期临床数据以口头报告形式亮相2023年ACR年会，24周时，与安慰剂组相比，泰它西普组ACR20应答率显著增加（60.0% vs 26.9%）。维迪西妥单抗（RC48）是一款靶向HER2的ADC，也是首款获批的由中国公司自主研发的ADC产品。该产品已有胃癌、尿路上皮癌两大适应症获批上市，还有4项关键/3期临床研究正在进行中。在本次报告中，房健民博士重点介绍了维迪西妥单抗治疗HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌的两项2期临床试验综合分析结果。研究结果显示，患者中位无进展生存期（PFS）为5.9个月，总生存期（OS）为14.2个月。17.华东医药 1 类新药瑞美吡嗪注射液国内报上市，可测量肾小球滤过率1 月 10 日，华东医药收到 NMPA 通知，瑞美吡嗪注射液（英文名称：Relmapirazin Injection；研发代码：MB-102）的上市许可申请获得受理，为一类新药。公告显示，一类新药瑞美吡嗪注射液（MB-102）是一种用于测量 GFR 的荧光示踪剂，可与全球首创的 MediBeacon®肾小球滤过率动态监测系统（简称动态监测系统）配合使用，以测量肾功能受损或正常患者的肾小球滤过率。瑞美吡嗪注射液及动态监测系统最初由美国 MediBeacon, Inc开发，华东医药于 2019 年获得 MediBeacon 公司全部产品（含后续开发新产品）在中国大陆、香港、台湾、新加坡、马来西亚在内的 25 个亚洲国家或地区的独家商业化权利。依据中国注册法规要求，瑞美吡嗪注射液和动态监测系统分别按照药品和医疗器械申报注册。2022 年 7 月，动态监测系统的医疗器械注册申请获 NMPA 受理。MediBeacon®肾小球滤过率动态监测系统及 MB-102 注射液为全球首创，有望解决上述未被满足的临床需求。肾脏疾病是一个世界性的公共卫生问题。据美国国立糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（NIDDK）报告，全球肾病的患病率大约为 13.4%。肾小球滤过率（GFR）是评估肾脏功能的最佳指标之一，也是目前临床对慢性肾脏疾病进行分期的主要量化标准。18.Mirati旗下KRAS抑制剂Krazati再传好消息，获批有条件上市1月11日，Mirati Therapeutics宣布，欧盟委员会（EC）授予其KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）有条件上市许可，作为带有KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的靶向疗法，这些患者在既往接受过至少一次全身治疗后出现疾病进展。此次获批主要是基于KRYSTAL-1临床2期试验的积极结果，Krazati显示积极的获益/风险特征，该研究在116例既往接受含铂方案和免疫检查点抑制剂治疗、肿瘤带有KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者中，评估每日两次口服给药600 mg Krazati的疗效与安全性。主要疗效终点为由盲态独立中心审评委员会（BICR）根据实体瘤疗效评估标准（RECIST v1.1）所评估的确认客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。之前所公布的数据显示，Krazati达到43%的ORR和80%的DCR。值得一提的是，98.3%的患者曾经接受过化疗和免疫疗法的治疗。Krazati是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂，经过优化设计具有持久的靶点抑制能力。Krazati具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。2021年6月，美国FDA授予它突破性疗法认定，并在2022年12月获FDA批准上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌患者，同期，再鼎医药获得了Krazati在大中华区的研究、开发、生产及独家商业权利。19.卫材抗失眠新药双重食欲素受体拮抗剂莱博雷生在中国申报上市1月11日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，卫材（Eisai）以注册分类5.1类申报的莱博雷生片上市申请已获得受理。根据卫材公开资料，莱博雷生片（lemborexant，英文商品名：Dayvigo）是一款双重食欲素受体拮抗剂，此前已经在中国香港地区获批上市，用于治疗成人失眠，特别是入睡困难和/或睡眠维持困难。失眠是最常见的睡眠-觉醒障碍之一，表现为尽管有充足的睡眠时间，但依然入睡、睡眠维持困难或两种兼有，这往往会影响人们日间的状态，导致疲劳、注意力难以集中、易怒等，许多人失眠症状会持续数月甚至数年之久。此外，失眠还会增加老年人跌倒的风险。莱博雷生是卫材研发的一款小分子药物，其通过竞争性结合两种食欲素受体亚型OX1R和OX2R，抑制食欲素神经传递，调节睡眠-觉醒节律。双食欲素神经肽信号系统在觉醒中有重要作用。作为一种竞争性拮抗剂，莱博雷生对OX2R具有更强的抑制作用，可抑制REM和非REM睡眠驱动，从而可以为患者提供更快的睡眠开始、更好的睡眠维持。据悉，美国FDA批准莱博雷生是基于该产品包括对近2000名失眠成人患者进行的两个关键3期临床研究（SUNRISE 1和SUNRISE 2）的结果。两项研究的分析均表明，莱博雷生不会导致反跳性失眠，亦没有证据显示停药后会产生戒断效应，这表明服药达一年不会产生躯体依赖。受试者最常见的不良反应是昏睡。20.每年可长高12厘米！特宝生物长效人生长激素怡培生长激素申报上市1月11日，CDE网站显示，特宝生物的长效人生长激素怡培生长激素申报上市，用于治疗内源性生长激素分泌不足所致的儿童生长障碍。怡培生长激素（YPEG-rhGH）采用40kD Y型分支聚乙二醇（YPEG）分子对人生长激素（rhGH）进行单分子修饰，优选高生物学活性、非N-末端位点为主的修饰组分，在保证疗效的同时，旨在降低给药剂量，获得更佳的长期药物安全性。II/III期研究（n=43）结果显示，儿童生长激素缺乏症（GHD）患者接受12周的治疗后，怡培生长激素100、120、140μg/kg/周组和重组人生长激素35μg/kg/天组（对照组）的身高增长速度分别为7.07、10.39、12.27厘米/年和11.58厘米/年。生长激素（Human Growth Hormone , hGH）是由人体脑垂体前叶嗜酸性细胞分泌的一种长度 为 191 个氨基酸的肽类激素，分子量在22KDa左右，是个体生长发育过程中最重要的内分泌激素之一。生长激素通过刺激肝脏等组织产生胰岛素样生长因子（IGF-1）发挥其生理功能，促进骨骼生长，促进蛋白质合成，调节脂肪、糖、矿物质代谢等，在人体生长发育过程中发挥重要作用。IGF-1 对多种组织具有刺激生长的作用，包括成骨细胞和刺激骨生长的软骨细胞活动，是生长激素促生长活性的关键介质。21.国产首款！和黄医药Syk抑制剂醋酸索乐匹尼布片申报上市1月11日，CDE网站显示，和黄医药的醋酸索乐匹尼布片申报上市，适应症为既往接受过一线标准治疗（糖皮质激素、免疫球蛋白）无效或复发的成人慢性原发免疫性血小板减少症（ITP）。索乐匹尼布是一种用于治疗血液恶性肿瘤和自身免疫性疾病的新型、高选择性的口服脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂。Syk是Fc受体和B细胞受体信号传导通路的关键组成部分。免疫性血小板减少症是一种导致出血风险增加的自身免疫疾病。2023年8月，和黄医药宣布索乐匹尼布治疗成人原发ITP的关键性III期ESLIM-01研究达到了主要终点以及所有的次要终点。该研究共纳入188例既往接受过至少一种治疗的成人慢性ITP患者。结果显示，与安慰剂组相比，索乐匹尼布组患者的持续应答率在临床意义和统计学意义上提高。此外，包括总体应答率和安全性在内的所有次要终点亦已达到。目前，全球仅一款Syk抑制剂获批上市，即fostamatinib（Kissei/Grifols/创响生物）。索乐匹尼布是目前唯一一款开发进度仅次于fostamatinib的Syk抑制剂，也是首款申报上市的国产Syk抑制剂。除此之外，还有4款Syk抑制剂处于II期研究阶段，分别为IC265（Iacta/兆科眼科）、PRT2761（阿斯利康）、evidoplenib（Genosco）和lanraplenib（吉利德/Kronos Bio）。22.益方生物启动KRAS G12C抑制剂一项III期研究1月11日，益方生物在药物临床试验登记与信息公示平台上登记了一项随机、对照、双盲双模拟、多中心的III期临床试验（CTR20240098），旨在评估D-1553（Garsorasib）对比多西他赛治疗既往标准治疗失败的KRAS G12C突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效与安全性。该研究拟纳入522例受试者，主要终点是由独立影像审评委员会（IRC）根据RECIST 1.1评估的无进展生存期（PFS）；次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）等指标。Garsorasib是益方生物自主研发的一款新型、高效的KRAS G12C抑制剂，可以选择性、且不可逆地结合KRAS G12C突变蛋白，使其处于失活状态，用于治疗带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等多种癌症。2023年12月，Garsorasib用于既往经一线系统治疗后疾病进展或不可耐受的、并且经检测确认存在KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的上市申请获药监局受理，且被纳入优先审评。此前一项单臂、多中心I/II期研究结果显示，Garsorasib在携带KRAS G12C突变的NSCLC患者中具有良好的安全性和抗肿瘤活性，截至2022年9月12日，在接受治疗的79例患者中，75例患者（94.9%）报告了治疗相关不良事件（TRAE）。30例（38.0%）患者报告了3级或4级不良事件（AE），其中大多数AE可控可管理，仅有1例患者因AE永久停药。在所有剂量水平下格舒瑞昔的耐受性佳，显示出良好的安全性。23.勤浩医药“合成致死”新药获批临床，治疗晚期实体瘤1月11日，勤浩医药宣布该公司申报的1类新药KIF18A抑制剂GH2616已获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）的临床试验默示许可，拟开发用于治疗晚期实体瘤。与此同时，该公司也完成了美国临床试验申请递交。根据勤浩医药新闻稿，这是该公司2.0管线首个进入临床试验阶段的药品，标志着该公司在合成致死策略上的重大进展。GH2616靶向在细胞分裂过程中调控染色体定位及纺锤体长度的蛋白KIF18A，与染色体不稳定（CIN）及全基因组加倍 (WGD)+构成协同（合成）致死。人体绝大多数细胞是二倍体，分裂中可能发生导致WGD的错误，从而使天然二倍体细胞转变为四倍体状态，而四倍体已被证明是一种不稳定的细胞状态。WGD是人类癌症中的一个周期性事件，它会促进非整倍体的形成和CIN，进而促进肿瘤发生。在细胞分裂过程中，KIF18A在有丝分裂纺锤体组装和染色体排列的调节中发挥着关键作用，WGD细胞中KIF18A的缺失会延长有丝分裂时间或激活纺锤体检查点，将有丝分裂阻滞在G2/M期，诱发有丝分裂灾变，从而达到抑制肿瘤效果。而由于绝大部分正常细胞是二倍体，在幼龄小鼠正常的体细胞中敲除KIF18A，小鼠可以活到成年。作为一种靶向KIF18A的选择性抑制剂，GH2616具有与作用于其他细胞周期和抗有丝分裂药物靶点不同且优越的抗癌特性，对TP53突变和WGD+（或CIN）特征的肿瘤具有显著的抑制作用。24.过半湿疹患者皮肤症状完全消失！Dermavant创新外用疗法即将递交监管申请1月12日，Dermavant Sciences公司公布了Vtama（tapinarof 1%乳膏）治疗特应性皮炎（AD）成人和儿童（最小2岁）患者的3期临床开发项目ADORING的最新疗效和安全性结果。综合数据分析显示， 80.7%的患者达到湿疹面积和严重性指数至少改善75%（EASI75）。在开放标签扩展临床试验中，51.2%的患者实现了疾病症状完全清除。基于这些积极结果，该公司计划在今年第一季度向美国FDA提交监管申请，寻求批准Vtama治疗湿疹。临床开发项目ADORING 包含3项3期临床试验，其中ADORING 3是一项持续进行的开放标签长期扩展研究，旨在了解Vtama乳膏在长达48周的总治疗期内对AD患者的安全性和有效性。Dermavant已完成对ADORING 3数据的中期分析，以及包括来自所有ADORING研究和另一药代动力学研究患者数据的综合分析。综合分析显示：73%（519/711）的患者达到经验证的特应性皮炎研究者全球评估量表（vIGA-AD）评分为0或1，从基线起至少改善了2级的标准。80.7%（574/711）的患者达到湿疹面积和严重性指数至少75%的改善。92.3%（656/711）的患者vIGA-AD评分至少改善了1级。ADORING 3中期分析显示，51.2%（373/728）的患者实现了疾病完全清除（vIGA-AD评分为0）。Vtama乳膏是一种创新的芳香族烃受体激动剂，正在开发成为一种可日常使用、无激素、具有美容效果的局部乳膏，用于AD的即时和长期管理。这种配方已经获FDA批准用于成人银屑病的局部治疗。25.精准治疗非小细胞肺癌，repotrectinib注册性临床结果登上NEJM1月12日，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）公司的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）Augtyro（repotrectinib）治疗局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的注册性临床试验结果在著名医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表。这款精准疗法在去年11月获得美国FDA的批准上市。发表在NEJM上的研究描述了开放标签、单组、注册性1/2期试验TRIDENT-1的试验结果。数据显示，在接受2期临床试验推荐剂量的患者中，TKI初治患者（n=71）中的客观缓解率（ORR）为79%（95% CI：68-88），中位缓解持续时间（mDOR）为34.1个月，中位无进展生存期（PFS）为35.7个月。在既往接受过一种ROS1 TKI治疗且从未接受化疗的患者（n=56）中，ORR为38%（95% CI：25-52），mDOR为14.8个月，中位无进展生存期为9.0个月。Repotrectinib由Turning Point Therapeutics公司最初开发，是一款ROS1和NTRK靶向抑制剂。它具有独特的结构，与靶点蛋白的结合位点位于“ATP口袋”内，并且不受多种耐药性突变的影响。因此，它能够克服多种对其它TKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1或NTRK基因融合的多种肿瘤细胞，有潜力治疗ROS1阳性的NSCLC，以及ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤。2020年7月，再鼎医药宣布与Turning Point公司达成合作，获得repotrectinib在大中华区的独家开发及商业化权。根据协议条款，Turning Point公司获得2500万美元的预付款，最高至1.51亿美元的潜在里程碑付款等。26.部分胰腺癌患者疾病进展风险降低86%，泛KRAS创新疗法挺进2期临床1月12日，Elicio Therapeutics公司宣布，其在研疗法ELI-002 7P作为携带KRAS突变的胰腺导管腺癌（PDAC）辅助治疗的2期临床试验AMPLIFY-7P已经完成首位患者给药。ELI-002 7P是一种创新的在研抗癌疫苗，采用Elicio的淋巴结靶向两亲性（AMP）技术开发，旨在治疗由七种常见KRAS突变（G12D、G12R、G12V、G12A、G12C、G12S、G13D）驱动的癌症。最近发表在Nature Medicine上的1期临床试验数据突显了ELI-002的潜力：这项研究涉及25名实体瘤患者（20名胰腺癌，5名结直肠癌），这些患者在局部区域治疗后发现存在KRAS突变阳性最小残余疾病。他们接受了包含两种KRAS突变体多肽的ELI-002 2P的治疗。研究结果显示：84%的患者（21/25）观察到KRAS突变体特异性T细胞应答，其中59%表现出CD4阳性和CD8阳性T细胞应答。84%的患者（21/25）观察到肿瘤生物标志物应答，6/25患者（24%；3名胰腺癌，3名结直肠癌）实现生物标志物清除。在中位随访8.5个月后，这25名患者的中位无复发生存期（RFS）为16.33个月。这一研究同时发现ELI-002 2P的疗效与T细胞应答具有相关性：在T细胞应答水平高于中位数值的患者中，中位RFS尚未达到，而在低于中位数值的患者中为4.01个月（HR=0.14，95% CI，0.03-0.63，p=0.0167）。T细胞应答高于中位数值的患者的疾病进展或死亡风险降低了86%。27.赛诺菲潜在“first-in-class”单抗在中国获批临床，针对特应性皮炎！1月12日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，赛诺菲申报的1类新药amlitelimab注射液获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗外用处方药控制不佳或不建议使用外用处方药的成年中重度特应性皮炎患者。根据赛诺菲公开资料，这是一款潜在“first-in-class”OX40信号通路阻断剂。在治疗特应性皮炎的2b期临床试验中，该产品在16周和24周均显著改善患者疾病症状，并且有潜力只需每12周进行一次治疗，显著减少患者的治疗负担。特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，高达三分之一成人患者的病情达到中重度，常见症状为皮肤红肿，并伴有持续瘙痒，可能严重影响患者的生活质量。OX40是一个已经经过临床验证的AD治疗靶点，OX40受体介导的信号通路是激活T细胞的重要信号通路之一。Amlitelimab是一种皮下注射的完全人源化、非耗竭性单克隆抗体，它能与OX40-配体（OX40L，一种关键的免疫调节器）结合，旨在恢复促炎和调节性T细胞之间的免疫稳态。与靶向OX40受体的药物相比，它在抑制T细胞依赖性炎症的同时，不会导致免疫细胞的清除，从而潜在避免了免疫抑制的副作用。该产品有潜力治疗许多免疫介导和炎症性疾病，包括中重度特应性皮炎和哮喘。合作动态1.超2.7亿美元！元羿生物引进一款神经系统小分子药物1月8日，元羿生物宣布与Praxis Precision Medicines（以下简称Praxis公司）达成独家合作和许可协议，元羿生物将在大中华地区开发并商业化治疗原发性震颤的ulixacaltamide。作为合作协议的一部分，Praxis公司将获得1500万美元的首付款，其中包括500万美元现金和1000万美元的普通股投资。此外，Praxis公司预计将获得2.64亿美元的开发、监管和商业化里程碑付款，以及大中华地区净销售额的分级特许权使用费。元羿生物是一家专注于中枢神经系统药物开发和商业化的临床阶段生物医药公司。Praxis是一家临床阶段生物医药公司，其创新之处在于将遗传见解转化为以神经元兴奋抑制失衡为特征的中枢神经系统疾病疗法开发。根据Praxis公司新闻稿，ulixacaltamide是一种分化的高选择性T型钙通道小分子抑制剂，旨在阻断与震颤活动相关的小脑-丘脑-皮质（CTC）环路中的异常神经元爆发放电。该产品正在美国开展用于治疗原发性震颤的3期临床研究。原发性震颤是一种常见的神经系统疾病，主要表现为手、头部或身体其它部分在意愿移动或静止时出现的震颤。2.强生20亿美元收购Ambrx，囊获一款PSMA ADC1月8日，Ambrx Biopharma宣布，已与强生达成最终协议。强生将以每股28美元的价格现金收购Ambrx，该价格较今年1月5日收盘溢价约105%，总股权价值约为20亿美元。Ambrx是一家专注于通过遗传密码扩增技术平台发现和开发下一代抗体偶联药物（ADC）以及其他调节免疫系统的工程疗法的生物制药公司。ARX517是Ambrx正在推进的在研项目。该产品是经遗传密码扩增技术开发的一款潜在同类首创ADC，由全人源化的抗前列腺特异性膜抗原（PSMA）单抗、不可裂解连接子和AS269（一种有知识产权且有效的微管抑制剂）组成。2023年7月，ARX517获FDA授予快速通道资格，用于治疗接受雄激素受体通路抑制剂治疗后疾病进展的转移性去势抗性前列腺癌（mCRPC）。PSMA在mCRPC中高表达（>89%），已被证明是一种可成药的治疗靶点。目前，一项多中心、开放标签I/II期临床试验（APEX-01，N=150）正在评估ARX517在至少接受过两种前列腺癌疗法后疾病进展的mCRPC患者中的药代动力学、安全性和初步抗肿瘤活性。Ambrx在新闻稿中表示，强生将加速ARX517治疗晚期前列腺癌的I/II期APEX-01研究。ARX788是Ambrx曾重点开发的另一款ADC产品，靶向HER2。2022年10月，Ambrx进行了战略重组和业务更新，宣布暂停ARX788的内部开发，由新码生物继续推进其在中国的研究和上市申请。3.GSK14亿美元收购Aiolos，核心资产来源于恒瑞1月9日，GSK宣布已与一家专注于解决呼吸和炎症性疾病公司Aiolos达成收购协议，GSK将支付后者10亿美元的预付款和高达4亿美元的成功监管里程碑付款。此外，GSK还将负责向恒瑞医药支付基于成功的里程碑付款以及分级版税。此次收购使GSK获得了Aiolos的候选药物AIO-001（SHR-1905）。该候选药物为恒瑞自主研发且具有知识产权的胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）单克隆抗体，其可以阻断炎症细胞因子的释放，抑制下游炎症信号的传导，最终改善炎症状态并控制疾病进展。由于TSLP作用于炎症级联反应的早期上游，AIO-001有潜力适用于广泛的重度哮喘，不受表型（嗜酸性或过敏等）以及生物标志物的限制，因此相较其他靶点药物具有更大的市场潜力。此外，AIO-001由于增强的效力和半衰期延长技术，有可能每6个月给药一次，这可能重新定义哮喘治疗标准。目前AIO-001即将进入治疗成人哮喘的II期临床阶段，AIO-001还将被开发用于其他适应症，包括慢性鼻窦炎伴鼻息肉。2023年8月，恒瑞将该款产品除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化独家权利授权给了One Bio（后改名为Aiolos）。GSK拥有行业领先的已上市和正在呼吸系统疾病药物组合，包括用于治疗高水平嗜酸性粒细胞或高水平T2炎症的哮喘患者的生物制剂。有了AIO-001，GSK的呼吸产品组合可以为3.15亿哮喘患者提供更广泛的生物制剂选择，无论生物标志物状况如何，这其中也包括低水平T2炎症患者。4.复宏汉霖引进一款新型乳腺癌内分泌疗法1月11日，复宏汉霖与Sermonix Pharmaceuticals宣布达成战略合作和独占许可协议，以在中国开发、生产和商业化后者的核心在研产品lasofoxifene，这是一款新型乳腺癌内分泌疗法。根据协议条款，复宏汉霖将获得lasofoxifene在合作区域内用于至少两项ER+/HER2-乳腺癌适应症的独占权利和分许可权，Sermonix公司将保留其它的全球区域的权利。Sermonix公司将从本次合作中获得首付款及可达5800万美元的里程碑付款，并享有在复宏汉霖区域的销售分成。乳腺癌是全球发病率最高的癌症，雌激素受体（ER）阳性乳腺癌占乳腺癌总数的60%~70%[2]。内分泌治疗是ER+乳腺癌的主要治疗手段，其中最常使用的芳香化酶抑制剂（AI）已被美国国立综合癌症网络（NCCN）和中国临床肿瘤学会（CSCO）等指南推荐成为ER+/HER2-乳腺癌患者的辅助及一线标准治疗方法。然而，几乎所有经AI治疗的患者会产生原发性或获得性耐药，其中雌激素受体α基因（ESR1）获得性突变最为常见，高达40%，被认为是内分泌治疗重要耐药机制。目前针对ESR1突变的ER+/HER2-乳腺癌治疗方案有限，存在较大治疗需求。根据复宏汉霖新闻稿介绍，lasofoxifene是一款正处于临床开发阶段的新型内分泌疗法。作为一款ESR1拮抗剂，其在乳腺癌（尤其是ESR1基因突变型乳腺癌）的治疗中具有较为强大的靶向治疗作用。在2期临床研究中，lasofoxifene作为单药或联合CDK4/6抑制剂使用均展现出抗肿瘤活性，其独特的组织选择性有别于其他现有和在研内分泌疗法。此外，既往临床研究结果证明其对阴道和骨骼也能产生有益的影响。5.渤健退回一款多发性硬化症药物权益1月11日，Acorda Therapeutics宣布收到渤健（Biogen）的终止合作书函，涉及多发性硬化症药物Fampyra（fampridine）的全球商业化权益。退还协议将于2025年1月1日生效，这也意味着两家公司长达15年协议的终止。Acorda表示，随着各地区上市许可转让和分销安排的敲定，他们将于今年开始承担起商业化责任。Acorda和渤健的合作协议始于2009年7月，后者以5.1亿美元的总交易额（首付款1.1亿美元）获得了fampridine在美国以外的开发和商业化权益。彼时，fampridine的上市申请正在接受FDA的审查。2010年1月，fampridine顺利在美国获批上市，商品名为Ampyra，适用于改善多发性硬化症 (MS) 患者的步行能力。一年后，该药物在欧盟获有条件批准上市，商品名为Fampyra。2021年，fampridine进入中国市场。上市当年，Ampyra便为Acorda创造了1.41亿美元的收入。此后7年，Ampyra的销售额一路走高，在2017年达到了5.433亿美元。不过，这种势头在2018年受到了打击，因其多项专利被判无效，导致仿制药得以提前进入市场参与竞争。Acorda也因此裁去100名员工，以降低可预见的公司收入下降所带来的资金紧张威胁。2022年，Ampyra的销售额已下滑至7290万美元。MS是一种累及中枢神经系统的终身性、进展性的自身免疫疾病，中枢神经系统受累逐渐引起肢体残疾，运动、视觉和认知等神经系统功能。MS患者可出现广泛多样的神经功能缺损，包括步行能力障碍、疲乏、痉挛状态、共济失调、疼痛、震颤和无力。体验智慧芽新药情报库更丰富完整功能请pc端点击打开或拷贝下方链接至浏览器打开：https://synapse.zhihuiya.com/关于新药情报库由智慧芽生物医药团队于 2022 年初推出，凭借首创的“全球大数据AI实时挖掘+药学专家团队校验” 情报处理机制，新药情报库已建立全球范围内的实时数据更新体系，覆盖超过4.4万+个靶点，7.5万+种新药，88万+个机构，83万+个临床试验，6000万+篇精选文献以及1300万+份药物专利。智慧芽新药情报库致力于为生物医药行业全产业链提供全面、精准、实时且标准化的全生命周期数据服务；新药情报库能够满足用户在规划新药管线、设定公司战略方向、寻找新药研发机会、评估项目引进价值、选择投资标的、追踪竞品策略、开发新客户等方面的数据情报获取需求。版权声明本文内容均由智慧芽生物医药小编收集于公开网络平台，版权由智慧芽所有，未经智慧芽授权不得转载。已获授权的应在授权范围内使用，并注明来源，违反上述声明者，智慧芽将追究其相关法律责任。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系我们进行删改处理。授权相关事宜请联系：phs@patsnap.com

主攻乳腺癌的 CDK 抑制剂，市场前景有多大？乳腺癌，这个被冠以「粉红杀手」之名的恶性疾病，已然稳坐女性癌症之首，且患病人数持续增长。据 IARC 数据显示，2020 年全球乳腺癌新增人数达 226 万，占所有肿瘤患者的 11.7%，其威胁之广，已成为全球健康领域的一大难题。在乳腺癌的治疗中，CDK4/6 抑制剂起到了举足轻重的作用。据 Nature Reviews Drug Discovery 预计，至 2029 年，美法德意西英日等七大市场的乳腺癌药物总规模将达到 477 亿美元。其中，CDK4/6 抑制剂的市场份额预计将达到 200 亿美元，占比高达约 42%，这一数字足以让任何药企为之动容。前途是光明的，道路是曲折的。CDK4/6 抑制剂会存在患者耐药或副作用等问题，但也吸引了全球药企纷纷投身其中寻求新的突破口。诱人的巨额市场蛋糕CDK 全称为「细胞周期蛋白依赖性激酶」，是一种调控细胞生长和分裂的关键因子。CDK 家族规模不小，有 20 个不同的亚型，其中 CDK4、CDK6 均能与 D 型细胞周期蛋白的 3 种亚型结合，而且在许多恶性肿瘤尤其是 ER+阳性的乳腺癌中过度表达，表现出显著活性，促使癌细胞增殖扩散。乳腺癌有许多分子分型，CDK4/6 抑制剂针对的 HR 阳性/HER2 阴性是乳腺癌的主要亚型。根据人表皮生长因子受体 2（HER2）、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）的表达情况，可以将乳腺癌分为 HER2 阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌、HR 阳性 HER2 阴性（Luminal A/B 型）乳腺癌。其中，HR 阳性/HER2 阴性这一亚型在乳腺癌病例中占据了高达约 70% 的比重。由此可见，CDK4/6 抑制剂在乳腺癌治疗领域的地位可谓举足轻重。乳腺癌分型来自：CSCO 乳腺癌诊疗指南 2022，国金证券研究所与早期乳腺癌治疗的多元化方法形成鲜明对比，晚期乳腺癌患者的预后显得相当严峻，总体中位生存期仅有 2-3 年，而 5 年生存率更是低至约 30%，这无疑加剧了对能够改变患者生存曲线的创新药物的迫切渴求。内分泌治疗是晚期 HR+乳腺癌的基石，其历史沿革从他莫昔芬（TAM）时代到芳香化酶抑制剂（AI）时代，再到 SERD（氟维司群）时代的不断迭代更新。HR 阳性 HER2 阴性患者适合进行内分泌治疗（ET），但仍有一部分患者因为内分泌耐药而面临疾病进一步恶化的风险。CDK4/6 抑制剂是内分泌耐药的 HR+/HER2-乳腺癌患者的优选治疗方案。CDK4/6 抑制剂可降低 CDK4 和 CDK6 信号通路下游的视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化水平，并诱导细胞 G1 期阻滞，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。CDK4/6 抑制剂的横空出世，为晚期 HR+乳腺癌揭开了内分泌联合靶向治疗的新纪元。且随着患者人数不断增加，中国 CDK4/6 抑制剂市场呈现出快速增长态势。在中国，乳腺癌的新发病例数位居第四位，仅次于肺癌、结直肠癌和胃癌。据统计，从 2015 年到 2019 年，中国乳腺癌发病人数由 30.4 万人增加至 32.6 万人，年复合增长率为 1.8%。据方正证券研报披露，2021 年中国 CDK4/6 抑制剂在 HR+/HER2-乳腺癌中的市场规模为 12 亿元，预计 2030 年 CDK4/6 抑制剂用于 HR+/HER2-乳腺癌市场规模将超 200 亿元。中国 HR+/HER2- 乳腺癌市场规模（亿元）来自：中金企信、方正证券研究所从「三足鼎立」到「群雄争霸」截至目前，全球已有 5 款 CDK4/6 抑制剂（1 类新药）获批上市，包括辉瑞的哌柏西利、礼来的阿贝西利、恒瑞医药的羟乙磺酸达尔西利片、先声药业从 G1 Therapeutics 引进的曲拉西利（Trilaciclib）以及诺华的瑞波西利。从竞争格局看，辉瑞、礼来和诺华三家 MNC 巨头在全球市场形成了「三足鼎立」局面，三者的 CDK4/6 抑制剂于 2022 年合计实现销售额将近 90 亿美元。另外，5 款 CDK4/6 抑制剂均已在中国获批上市，其中除了曲拉西利获批差异化的适应症（用于广泛期小细胞肺癌患者在化疗前使用，降低化疗引起的骨髓抑制发生率），其余 4 款均针对乳腺癌，且形成了「3 进口+1 国产」的市场竞争格局。2022 年，率先上市的哌柏西利以 5 亿元销售额占据市场主导地位，其次为阿贝西利（0.39 亿元）、达尔西利（0.12 亿元）。目前，国内 CDK4/6 抑制剂市场正呈现出一派龙争虎斗的局面。嘉和生物从 G1 Therapeutics 引进的来罗西利（lerociclib），已于 2023 年 3 月提交上市申请，用于治疗 HR+/HER2-乳腺癌。相较于其他已上市的 CDK4/6 抑制剂，来罗西利以其更高的耐受性和更低的中性粒细胞减少症发生率形成了独特的竞争优势。此后，四环医药吡罗西尼以及复星医药 FCN-437c 也先后在国内报上市。此外，还有多家国产企业布局，包括贝达药业、正大天晴等、翰森制药等。国内 II 期及以上临床阶段 CDK4/CDK6 抑制剂来自：Insight 数据库网页版（下同）除了创新药以外，CDK4/6 抑制剂仿制药市场的竞争早已打响。随着哌柏西利专利到期，仿制产品陆续上市。当前，据 Insight 数据库显示，国内有 12 家企业拥有哌柏西利的生产批文，辉瑞的原研产品于 2018 年 8 月获批进口，齐鲁制药于 2020 年 12 月拿下首仿，此后翰森制药、科伦药业、奥赛康等陆续获批。CDK 抑制剂差异化突围CDK4/6 抑制剂存在患者耐药或副作用等问题，成为了后来者们的突破口。现有研发情况表明，主要存在两种突破方向：一种是通过优化原有药物的结构来提高药物的疗效和安全性，或拓展差异化的适应症，另一种是研发 CDK 家族的其他潜力靶点药物，如 CDK2 抑制剂、CDK9 抑制剂，实现差异化突破。例如，恒瑞医药在达尔西利分子结构上通过经典电子等排体替换，引入了哌啶结构，既消除了谷胱甘肽捕获风险，也降低了潜在的肝脏毒性，使得达尔西利成为强效且肝脏安全性更优的 CDK4/6 抑制剂。恒瑞还拓展了一线适应症，今年 6 月达尔西利已经获批了联合芳香化酶抑制剂一线治疗 HR+、HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌。详见 Insight 往期报道>>>一线疗法！恒瑞 CDK4/6 抑制剂「达尔西利」获批重磅适应症礼来的阿贝西利在获批术后辅助治疗后，2022 年销售增速达到 84%，表明术后辅助市场的拓展价值大。据方正证券研报测算，达尔西利预计 2028 年可覆盖 15% 的 HR+/HER2-晚期乳腺癌，销售峰值预计为 23 亿元。先声药业引进的曲拉西利选择另辟蹊径，不扎堆于乳腺癌适应症，成为了全球首个在化疗期间预防性给药以保护骨髓和免疫系统功能的产品，且还在开展结直肠癌、三阴性乳腺癌的 III 期临床试验。千红制药研发的 QHRD110，是一款全新结构的细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK4/6 抑制剂，首发适应症则差异化选择了中枢神经系统肿瘤，当前正在开展 I 期临床试验（登记号：CTR20233705）。CDK 抑制剂的另一种突破方向，便是差异化的研发 CDK 家族中不同成员的抑制剂。在 CDK 家族成员中，CDK2、CDK4、CDK6 参与细胞周期调控，CDK7、CDK8、CDK9 参与转录调节，其中不少是有潜力的成药靶点。例如 CDK2 抑制剂，据 Insight 数据库显示，全球处于临床阶段的 CDK2 抑制剂共有 27 款，进展最快的已处于 III 期临床，共有 2 款，包括 Dinaciclib 以及沙帕他滨。其中，只靶向 CDK2 的仅有 5 款，布局企业包括安锐生物、辉瑞制药等，且均处于较早期阶段。全球进入临床阶段 CDK2 抑制剂（仅靶向 CDK2）来自：Insight 数据库网页版（下同）为了深化布局乳腺癌领域、与 CDK4 抑制剂形成补充，百济神州今年 11 月以最高 13.3 亿美元引进了 Ensem Therapeutics（昂胜医药）处于临床前阶段的 ETX-197 的全球独家权益。据昂胜医药官网介绍，ETX-197 是潜在 BIC 口服 CDK2 抑制剂，有可能治疗有细胞周期蛋白 E 扩增的肿瘤患者和因 CDK2 活性失调而对标准治疗产生获得性耐药性的患者的潜力。在 CDK4 抑制剂（仅靶向 CDK4 ）领域，除了百济布局的 BGB-43395 以外，全球已进入临床阶段的还有辉瑞的 PF-07220060、恒瑞医药的 HRS-6209。CDK9 是 CDK 家族最具潜力的泛癌种靶点之一，全球尚无 CDK9 抑制剂获批上市，进展较快的 Asnuciclib、阿伏西地以及 GFH009 等均处于 Ⅱ 期临床，针对血液瘤（淋巴瘤、白血病），尚处蓝海市场。千红制药研发的 Asnuciclib（QHRD107），可通过阻断 CDK9 而调节 RNAPⅡ 的活性，抑制其转录，从而使多种肿瘤细胞促活基因表达降低，诱导肿瘤细胞的凋亡，已于今年 8 月启动 II 期临床，针对复发难治性急性髓系白血病（AML），国内同靶点进度领先，且为口服给药，患者依从性和安全性更好。 全球 CDK9 靶向药物竞争格局结  语乳腺癌是全球女性最常见的癌症，而 CDK4/6 抑制剂在乳腺癌治疗中起到了重要作用。然而，随着市场的日益成熟，竞争日趋激烈，市场格局也在不断变化。另外，其他 CDK 家族成员如 CDK2、CDK9 等也展现出成药潜力，众多药企正通过不同的研发策略，开发出疗效更好、安全性更高的新一代 CDK 抑制剂，以在竞争中占据优势。不难预见，未来的 CDK 抑制剂将在疗效、安全性和使用方便性等方面实现更大的突破。参考文献：1. 各公司财报、公告、官网；2. 《20230111-恒瑞医药-600276-公司深度研究：创新药加速放量在即，经营拐点渐现》，国金证券；3. 《20230521-恒瑞医药-600276-王者归来，拥抱全面创新新周期》，德邦证券；免责声明：本文为外部作者投稿，仅作消息分享，并不构成投资建议，也不代表 Insight 数据库的立场，文章观点仅供分享行业见解，请广大投资者谨慎。封面来源：站酷海洛 Plus编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！