引言肺移植术后雾化治疗的临床意义肺移植是针对终末期肺部疾病患者的重要治疗手段,旨在延长生命并改善生活质量。然而,肺移植术后仍然面临着诸多挑战,包括急性排斥反应、慢性排斥反应以及感染等并发症,这些问题严重影响着患者的长期生存和移植肺的功能维持1。慢性肺同种异体移植功能障碍(CLAD),特别是其中的闭塞性细支气管炎综合征(BOS),是导致移植失败和患者死亡的主要原因之一2。因此,寻找有效预防和治疗这些并发症的方法至关重要。雾化治疗对于肺移植患者的意义雾化治疗作为一种将液体药物转化为细小雾滴,使其能够直接被患者吸入肺部的给药方式,在呼吸系统疾病的管理中占据着独特的地位3。与全身给药方式相比,雾化治疗具有提高局部药物浓度、减少全身暴露和潜在副作用的优势3。鉴于移植肺直接暴露于外部环境的特殊性,雾化治疗在肺移植患者中具有广阔的应用前景,有望在预防和治疗多种术后并发症方面发挥关键作用,从而改善患者的整体预后4。本报告旨在通过系统回顾中英文资料,深入探讨雾化治疗在肺移植患者中的应用、已证实的临床获益以及潜在的风险,以期为临床实践和未来的研究方向提供有价值的参考。肺移植的成功在很大程度上受到术后并发症的影响。雾化治疗通过靶向给药,有可能显著改善患者的治疗效果。移植肺与环境的直接接触使其更容易受到侵害,而雾化治疗恰好能将药物直接输送到这一关键部位。雾化治疗在肺移植术后感染管理中的应用与临床获益肺移植患者由于需要长期接受免疫抑制治疗以防止排斥反应,其免疫系统功能受到抑制,因此成为感染的高风险人群5。常见的感染类型包括细菌性肺炎和真菌感染,这些感染是导致患者发病率和死亡率增加的重要原因。1雾化抗生素在预防和治疗细菌感染中的应用:在肺移植患者中,雾化抗生素已被用于预防和治疗多种细菌感染,尤其针对那些对抗生素具有耐药性的菌株6。妥布霉素和黏菌素是临床实践中常用的雾化抗生素,它们对铜绿假单胞菌等难治性革兰阴性菌感染具有较好的抗菌活性6。此外,一些研究也探索了雾化阿米卡星和阿奇霉素在肺移植患者中的应用7。雾化抗生素的主要优势在于能够直接在肺部达到较高的药物浓度,从而提高局部杀菌效果,同时显著减少药物的全身暴露,降低潜在的肾毒性或耳毒性等全身副作用3。研究显示,雾化妥布霉素可用于预防供体肺部可能携带的感染,并且在肺移植患者入住重症监护室(ICU)期间,雾化抗生素可作为二级预防措施,防止新的感染发生6。雾化黏菌素已被证明可以有效地维持肺移植患者下呼吸道的无菌状态,降低患者的住院率,并可能对患者的长期生存产生积极影响8。然而,值得注意的是,雾化妥布霉素在部分患者中可能发生全身吸收,尤其是在需要机械通气的患者中,这可能导致血清药物浓度升高,并增加发生急性肾损伤的风险6。因此,对于接受雾化抗生素治疗的肺移植患者,特别是危重患者,需要密切监测药物的全身吸收情况和肾功能变化。2雾化抗真菌药物在预防和治疗真菌感染中的应用:真菌感染是肺移植患者面临的另一主要威胁。雾化抗真菌药物,特别是两性霉素B,已广泛应用于肺移植术后的真菌预防和治疗,尤其针对侵袭性真菌感染,如曲霉菌感染9。研究表明,雾化两性霉素B能够直接作用于肺部,最大限度地减少全身吸收和相关的毒性,因此被广泛用于肺移植术后的真菌预防,并且与极低的肺部真菌感染发生率相关10。此外,脂质体两性霉素B与传统的去氧胆酸盐两性霉素B相比,通常具有更好的患者耐受性10。一些研究还发现,延长雾化两性霉素B的疗程(超过3个月)可能比短期或中期的预防性治疗更能有效地预防侵袭性真菌感染,且不良反应的发生率没有显著增加11。除了两性霉素B,也有案例报道使用雾化伏立康唑、米卡芬净、利奈唑胺和万古霉素成功治疗肺移植患者的真菌感染12。特别地,雾化米卡芬净在治疗肺移植受者由念珠菌或微孢子菌引起的气管支气管炎方面显示出良好的安全性和有效性13。虽然雾化抗真菌药物通常具有良好的耐受性,但仍需密切关注患者可能出现的呼吸道症状,如咳嗽和支气管痉挛14。雾化治疗在改善肺移植患者气道分泌物清除方面的作用与临床获益肺移植术后,患者的气道分泌物清除能力常常受到影响15。这主要是因为移植的肺组织失去了原有的神经支配,导致纤毛清除功能减弱,咳嗽反射也可能受到抑制,从而使得气道内的分泌物容易潴留,增加了感染的风险。1雾化黏液溶解剂的应用:为了帮助肺移植患者清除气道内的黏液,临床上会使用雾化黏液溶解剂。常用的雾化黏液溶解剂包括N-乙酰半胱氨酸、高渗盐水和重组人脱氧核糖核酸酶(dornase alfa)16。高渗盐水通过增加气道黏膜表面液体层的容量,改变黏液的流变学特性,加速纤毛的清除功能,并刺激患者咳嗽,从而有助于清除气道内的分泌物15。Dornase alfa是一种重组人脱氧核糖核酸酶,它通过消化炎症细胞释放的细胞外DNA发挥作用,降低痰液的黏稠度,从而促进痰液的排出。在囊性纤维化患者中,dornase alfa已被证明具有长期改善肺功能的积极作用15。然而,一项针对肺移植术后下呼吸道感染患者的研究发现,雾化dornase alfa与雾化等渗盐水相比,在改善肺清除指数(LCI)方面没有显著差异17。目前,关于雾化黏液溶解剂在肺移植患者中的确切疗效,仍然缺乏充分的来自随机对照试验的证据42。尽管如此,在其他以黏液分泌过多为特征的呼吸系统疾病中,如囊性纤维化和支气管扩张症,雾化黏液溶解剂已显示出一定的益处18。雾化治疗在管理肺移植患者气道炎症和支气管痉挛方面的应用与临床获益雾化治疗在管理肺移植患者气道炎症和支气管痉挛方面的应用与临床获益。1雾化支气管扩张剂的应用:雾化支气管扩张剂,如沙丁胺醇和异丙托溴铵等短效β受体激动剂和抗胆碱能药物,常被用于缓解肺移植患者的支气管痉挛,改善气流受限19。这些药物通过直接作用于气道平滑肌,能够快速扩张支气管,缓解患者的呼吸困难症状,并改善肺功能指标20。研究表明,在肺移植术后早期使用雾化β2受体激动剂和抗胆碱能药物,可以加速肺部血管外水分的清除,有助于减轻肺水肿21。然而,一项针对脑死亡供体的研究显示,高剂量雾化沙丁胺醇并未能改善供体的氧合状态或增加可用于移植的肺的数量,反而更可能导致供体出现心动过速22。这提示在肺移植的不同阶段和不同人群中,雾化支气管扩张剂的应用可能需要更细致的评估。2雾化皮质类固醇的应用:吸入性皮质类固醇(ICS),如布地奈德和氟替卡松,已被研究用于管理肺移植患者的气道炎症23。一项研究表明,雾化布地奈德可能作为全身免疫抑制剂的辅助治疗,有助于控制肺移植术后患者的气道炎症,特别是淋巴细胞性细支气管炎24。然而,另一项研究发现,雾化氟替卡松丙酸酯在预防肺移植术后常见的慢性并发症——支气管闭塞综合征(BOS)方面效果不佳25。值得注意的是,在早期急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者中,雾化布地奈德显示出改善氧合和降低气道压力的作用,并能显著降低炎症标志物的水平26。此外,临床医生在使用雾化皮质类固醇时需要警惕潜在的药物相互作用。例如,雾化皮质类固醇可能与伊曲康唑等强效CYP3A4抑制剂发生相互作用,导致全身性皮质类固醇水平升高,从而引起库欣综合征等不良反应27。雾化治疗对肺移植患者肺功能、生活质量和生存率的总体临床获益评估雾化治疗在改善肺移植患者的整体临床结局方面显示出潜在的益处。研究表明,雾化治疗,特别是雾化免疫抑制剂如环孢素,在改善肺移植患者的生存率和无慢性排斥反应生存率方面具有显著的潜力4。一项重要的研究发现,对于出现早期器官排斥迹象的肺移植患者,吸入脂质体环孢素可以显著提高他们的生存几率并改善肺功能4。此外,雾化抗生素如黏菌素已被证明可以改善因囊性纤维化而接受肺移植的患者的长期生存率8。除了对生存率的潜在影响,雾化治疗在改善患者的生活质量方面也可能发挥积极作用28。这可能通过多种机制实现,例如改善患者的呼吸功能,减轻呼吸困难等症状,以及通过预防和治疗感染来减少疾病负担。肺康复计划,通常包括呼吸功能训练等环节,已被广泛认可为促进肺移植患者术后恢复、提高生活质量和改善生存结局的有效措施29。雾化治疗可以作为肺康复计划的一部分,进一步增强其效果。表1:雾化治疗对肺移植患者临床结局的潜在影响总结雾化治疗在肺移植排斥反应管理中的应用肺移植后,患者的免疫系统可能将移植的肺部识别为外来物质并对其发起攻击,导致排斥反应。排斥反应是影响移植肺功能和患者长期生存的主要障碍,包括急性排斥反应和慢性排斥反应,其中慢性排斥反应最常见的是闭塞性细支气管炎综合征(BOS)1。1雾化免疫抑制剂的应用探索:为了直接针对移植肺部的免疫反应,研究人员一直在探索雾化免疫抑制剂在肺移植排斥反应管理中的应用。雾化环孢素:研究表明,通过雾化方式给予环孢素可以直接在肺组织中达到比全身给药更高的药物浓度,从而更有效地预防和治疗排斥反应,同时显著降低全身副作用19。临床试验结果显示,雾化环孢素与传统的全身免疫抑制治疗联合使用,可以显著降低慢性排斥反应的发生率,提高患者的生存率,并且观察到的副作用通常较为轻微,主要包括气道刺激和支气管痉挛19。更进一步的研究表明,雾化脂质体环孢素在改善已经发生BOS的肺移植患者的生存率和肺功能方面也显示出积极的效果4。雾化他克莫司:除了环孢素,研究人员也开始探索其他雾化免疫抑制剂的应用。一项案例报告描述了雾化他克莫司在治疗一名患有BOS的肺移植受者中取得了临床改善,患者的功能能力和氧合状态均有所提高30。初步研究表明,雾化他克莫司在肺移植患者中具有可行性和安全性,并且能够达到可预测的药物浓度31。这为未来进一步研究雾化他克莫司在肺移植排斥反应管理中的作用奠定了基础。雾化治疗在肺移植患者中的潜在风险或副作用尽管雾化治疗在肺移植患者中具有诸多潜在的益处,但也存在一些潜在的风险和副作用需要临床医生和患者关注23。这些风险既包括药物本身可能引起的副作用,也包括雾化设备使用不当可能导致的问题。例如,雾化抗生素如妥布霉素可能引起患者出现耳鸣、发音困难、支气管痉挛和听力损失等不良反应,并且存在导致肾毒性的潜在风险7。雾化黏菌素则可能引起咳嗽、支气管痉挛和咽喉刺激等不适症状7。雾化抗真菌药物,如常用的两性霉素B,可能会导致患者出现呼吸急促、咳嗽、味觉异常和支气管痉挛等副作用7。对于雾化免疫抑制剂,如环孢素,一些患者可能会出现气道刺激和支气管痉挛等反应19。在早期的研究中,使用粉末制剂的雾化环孢素曾报告引起持续性咳嗽和咽喉疼痛等副作用,这提示药物制剂的选择和雾化设备的优化对于减少不良反应至关重要4。此外,雾化治疗的有效性受到多种因素的影响,包括所使用的雾化器的类型、药物的剂量、患者的吸入技术以及患者肺部的病理生理状态等32。如果不规范地使用雾化设备或药物,可能导致药物无法有效地输送到肺部,从而影响治疗效果,甚至可能对患者造成潜在的危害32。因此,对患者进行充分的教育和培训,确保他们掌握正确的雾化吸入技术,对于提高治疗效果和减少不良反应至关重要。爱尔真技术在肺移植术后雾化治疗的应用爱尔真作为全球急重症领域雾化解决方案领导者,通过Aerogen Solo加Aerogen Ultra的组合,能为患者提供高达34%的雾化药物肺部沉积率。同时,爱尔真与其他外部合作伙伴(如两性霉素B及多粘菌素的生产厂家),结合多方产品优势,积极在肺移植术后治疗领域开展合作和探索,已在国内外多家医院开展使用爱尔真产品的治疗及康复管理,为患者提供院内及院外的全流程雾化治疗解决方案。结论与未来展望综上所述,雾化治疗在肺移植患者的术后管理中展现出广泛的应用前景和显著的临床获益。它不仅在预防和治疗感染方面发挥着关键作用,通过雾化抗生素和抗真菌药物直接作用于肺部,提高了局部药物浓度,降低了全身毒性;同时,雾化支气管扩张剂和皮质类固醇在管理气道炎症和支气管痉挛方面也显示出一定的疗效。更重要的是,雾化免疫抑制剂如环孢素的出现,为预防和治疗慢性排斥反应(BOS)带来了新的希望,并可能改善患者的长期生存率和生活质量。虽然雾化黏液溶解剂在肺移植患者中的作用仍需进一步研究证实,但其在改善气道分泌物清除方面也具有潜在价值。未来的研究方向应侧重于进一步优化雾化药物的种类、剂量、给药方案和递送设备,以提高治疗效果并减少副作用。同时,需要进行更大规模、设计严谨的随机对照试验,以更充分地评估雾化治疗在肺移植患者中的长期临床获益和安全性。此外,探索雾化治疗与其他治疗方法(如肺康复、全身免疫抑制剂调整)的协同作用,有望为肺移植患者提供更全面、更有效的治疗策略,从而实现更好的长期预后。引用文献目录:[1]Life after lung transplant - Pulmonary Fibrosis Foundation, https://www.pulmonaryfibrosis.org/docs/default-source/programs/educational-materials/life-after-lung-transplant/post-transplant-booklet.pdf[2]Lung Transplant - Renovion, https://www.renovion.com/lung-transplant[3]Aerosolized Administration of Drugs: Possible Future Agents and the Role of the RCP, https://respiratory-therapy.com/disorders-diseases/chronic-pulmonary-disorders/asthma/aerosolized-administration-of-drugs-possible-future-agents-and-the-role-of-the-rcp/[4]Inhaled immunosuppressant could improve prognosis of lung transplant patients, https://www.news-medical.net/news/20191113/Inhaled-immunosuppressant-could-improve-prognosis-of-lung-transplant-patients.aspx[5]Bacterial infections in lung transplantation - McCort - Journal of Thoracic Disease, https://jtd.amegroups.org/article/view/51507/html[6]Tobramycin Systemic Absorption in Lung Transplant Recipients Treated With Inhaled Tobramycin: A Cohort Study - Frontiers Publishing Partnerships, https://www.frontierspartnerships.org/journals/transplant-international/articles/10.3389/ti.2024.12579/full[7]Inhaled Antibiotics for Lower Airway Infections - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4028738/[8]Inhaled colistin following lung transplantation in colonised cystic fibrosis patients, https://publications.ersnet.org/content/erj/42/2/542[9]Nebulized Amphotericin B Dosing Regimen for Aspergillus Prevention After Lung Transplant, https://www.ectrx.org/class/pdfPreview.php?year=2021&volume=19&issue=1&supplement=0&spage_number=58&makale_no=0[10]Design of Aerosolized Amphotericin B Formulations for Prophylaxis Trials among Lung Transplant Recipients - Oxford Academic, https://academic.oup.com/cid/article/39/Supplement_4/S207/321410[11]Efficacy of different durations of antifungal prophylaxis with nebulized amphotericin B after lung transplantation: a retrospective cohort study, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10636437/[12]New nebulized treatment options for bronchial infection in lung transplant, https://publications.ersnet.org/content/erj/56/suppl64/1940[13]Nebulized Micafungin Treatment for Scopulariopsis/Microascus Tracheobronchitis in Lung Transplant Recipients | Antimicrobial Agents and Chemotherapy - ASM Journals - American Society for Microbiology, https://journals.asm.org/doi/10.1128/AAC.02174-20[14]Nebulized Amphotericin B Dosing Regimen for Aspergillus Prevention After Lung, Transplant https://www.ectrx.org/detail/current/2021/19/1/0/58/0[15]Investigating the role of nebulised mucolytic therapy during lower respiratory tract infections post lung transplantation - ClinicalTrials.gov, https://cdn.clinicaltrials.gov/large-docs/70/NCT01952470/Prot_SAP_000.pdf[16]Oral Inhaled Medications-Beyond Bronchodilators - U.S. Pharmacist, https://www.uspharmacist.com/article/oral-inhaled-medications-beyond-bronchodilators[17]Dornase alfa during lower respiratory tract infection post lung transplantation: a randomized controlled trial | Request PDF - ResearchGate, https://www.researchgate.net/publication/330315622_Dornase_alfa_during_lower_respiratory_tract_infection_post_lung_transplantation_a_randomized_controlled_trial[18]Timing of dornase alfa inhalation for cystic fibrosis - Dentice, R - 2021 | Cochrane Library,https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD007923.pub6/abstract[19]Helping Lung Transplantees to Successful Outcomes » Aerosolized Cyclosporine,https://secondwindstl.org/who-we-are/articles-by-dr-hacheem/aerosolized-cyclosporine/[20]Critical Care Management of Severe Asthma Exacerbations - MDPI, https://www.mdpi.com/2077-0383/13/3/859[21]Benefit of prophylactic bronchodilator with β2 adrenergic agonist in ischemia-reperfusion-induced lung injury - Tech Science Press, https://www.techscience.com/biocell/v45n5/43077/html[22]A randomized trial of the effects of nebulized albuterol on pulmonary edema in brain-dead organ donors - PubMed, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24730050/[23]Immunosuppression in lung transplantation - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4133546/[24]Inhaled corticosteroids and the treatment of lymphocytic bronchiolitis following lung transplantation - PubMed, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11673211/[25]Addition of inhaled corticosteroids to systemic immunosuppression after lung transplantation: a double-blind, placebo-controlled trial - PubMed, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12085003/[26]Effect of nebulized budesonide on respiratory mechanics and oxygenation in acute lung injury/acute respiratory distress syndrome: Randomized controlled study - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5292862/[27]Addition of inhaled fluticasone propionate to systemic immunosuppression after lung transplantation: Cushing's syndrome in patients on itraconazole comedication | Request PDF - ResearchGate, https://www.researchgate.net/publication/10657707_Addition_of_inhaled_fluticasone_propionate_to_systemic_immunosuppression_after_lung_transplantation_Cushing's_syndrome_in_patients_on_itraconazole_comedication[28]Lung transplant outcomes: a review of survival, graft function, physiology, health-related quality of life and cost-effectiveness, https://publications.ersnet.org/content/erj/24/4/674[29]The efficacy of pulmonary rehabilitation training program for patients after lung transplantation - Journal of Thoracic Disease, https://jtd.amegroups.org/article/view/82564/html[30]Aerosolized tacrolimus: a case report in a lung transplant recipient - PubMed, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21094875/[31]Full article: Inhaled immunosuppressants after lung transplantation –real potential to enhance patient outcomes, https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/17476348.2024.2434152?src=exp-la[32]European Respiratory Society Guidelines on the use of nebulizers, https://publications.ersnet.org/content/erj/18/1/228