Pegaptanib sodium

摘要：核酸药物（NADs）是基于 DNA、RNA 或合成寡核苷酸类似物的新一代基因治疗药物，在多种疾病治疗中展现出巨大潜力 。本文回顾了核酸药物的发展历程、分类、作用机制、临床应用、面临的挑战及未来展望 。核酸药物的发展与基础分子生物学的重大发现紧密相关，目前已在罕见遗传病、癌症、眼科疾病、心血管疾病和传染病等领域开展临床试验或获批应用 。然而，其发展面临药物递送、免疫原性、安全性等挑战 。未来，通过优化序列设计、改进结构修饰和递送系统、加强临床研究和提高生产规模等措施，核酸药物有望在更多疾病治疗中发挥重要作用，为患者带来新的希望 。一、引言：核酸药物的发展契机在过去几十年里，寻找高效、有选择性且能精准靶向细胞的治疗药物一直是科研的热门领域 。目前，临床上获批的大多是小分子药物或蛋白质 / 抗体生物制剂，但小分子药物的靶向性存在挑战，还有很多疾病难以用标准生物大分子药物治疗 。而核酸药物（NADs）作为新一代基因编辑药物，具有高效性和快速发展的特点，成为了新药研发的热点 。不过，NADs 的应用也面临诸多阻碍，如稳定性差、半衰期短、免疫原性高、组织靶向性和细胞摄取困难以及内体逃逸问题等 。为解决这些问题，科学家一方面运用化学修饰技术改善 NADs 的理化性质，另一方面研发多种递送方法，以提高其细胞内递送效率和体内生物利用度 。如今，已有多种 NADs 进入临床试验阶段，部分已获批用于不同领域的疾病治疗 。二、核酸药物的概念与发展历程NADs 的发展离不开基础分子生物学的重大发现以及对生命活动的持续探索（原文 Fig. 1，展示核酸药物发展相关的重要分子生物学发现的时间线，从 1869 年核酸的发现到各类核酸药物的临床应用突破，直观呈现其发展脉络）。1869 年，Friedrich Miescher 发现 “核素”，这是 DNA 发现的开端，但当时人们尚未充分认识到核酸的关键作用 。随着 DNA 双螺旋结构的揭示和遗传中心法则的提出，人们明确了核酸在遗传信息传递中的重要地位 。此后，RNA 双链结构、核酸杂交等现象的发现，为 NADs 的发展奠定了基础 。1978 年，Zamecnik 和 Stephenson 利用反义寡核苷酸（ASO）抑制病毒复制，标志着 ASO 药物在疾病治疗领域的初步探索 。1998 年，RNA 干扰（RNAi）现象的发现，推动了基于 RNAi 的药物研发，2018 年首个 siRNA 药物获批，使 NADs 受到更多关注 。此外，mRNA 药物、CRISPR/Cas9 基因编辑技术等的发展，也为 NADs 开辟了新的方向 。三、核酸药物的分类与治疗机制NADs 根据作用机制可大致分为三类 。1.作用于核酸以调节蛋白表达的药物：这类药物主要包括 ASO、siRNA、miRNA、小激活 RNA（saRNA）和 CRISPR/Cas 系统 。ASO 通过与 RNA 特异性结合，依据核糖核酸酶 H（RNase H）介导的降解或空间位阻机制，调节目标 RNA 的功能，进而影响蛋白质合成，已获批用于治疗多种疾病，如 fomivirsen 用于治疗巨细胞病毒性视网膜炎 。siRNA 作为 RNAi 的经典效应分子，通过 RNA 诱导沉默复合体（RISC）介导基因沉默，阻断 mRNA 翻译，首个 siRNA 药物 patisiran 已获批用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性 。miRNA 是内源性非编码 RNA，可参与多种生物功能和病理机制的调控，虽目前尚无 miRNA 药物获批上市，但相关研究正在积极开展 。saRNA 能靶向基因启动子序列，增强目标基因的转录，如 MTL - CEBPA 在治疗肝细胞癌的临床试验中展现出良好前景 。CRISPR/Cas9 系统则可实现对基因组 DNA 的精确编辑，通过引入 DNA 双链断裂并利用细胞自身的修复机制，达到突变或插入外源基因的目的，首个基于该系统的基因编辑治疗药物 Exa - cel 已获批用于治疗镰状细胞病和输血依赖性 β - 地中海贫血 （原文 Fig. 2，展示各类核酸药物的作用机制示意图，帮助读者理解不同类型核酸药物如何发挥作用）。2.靶向蛋白质的核酸药物：以适配体（aptamer）为主要代表，它是通过指数富集的配体系统进化技术（SELEX）从随机寡核苷酸文库中筛选得到的单链寡核苷酸分子，能凭借独特的三维构象特异性识别并结合目标蛋白，作用类似抗体 。2004 年，首个适配体药物 pegaptanib 获批用于治疗年龄相关性黄斑变性引起的脉络膜新生血管，但因疗效不佳和竞争等原因已退市 。2023 年，avacincaptad pegol 获批用于治疗干性年龄相关性黄斑变性继发的地理萎缩，此外，还有如 AS1411 等候选药物正处于研究阶段 。3.表达蛋白质的核酸药物：体外转录的 mRNA 属于此类，它进入细胞后可表达特定蛋白质，从而发挥生物学活性 。在应用方面主要有两种策略，一是蛋白质替代疗法，通过引入外源 mRNA 来表达或补充功能性蛋白质，例如有研究利用脂质纳米颗粒（LNPs）将编码促红细胞生成素的 mRNA 递送至小鼠胎儿体内，提升了血液中促红细胞生成素的水平；二是 mRNA 疫苗，通过表达抗原蛋白激活机体免疫反应，用于预防和治疗传染病及肿瘤 。在新冠疫情期间，mRNA 疫苗（如 BNT162b2 和 mRNA - 1273）展现出了良好的效果，此外，针对流感病毒、呼吸道合胞病毒等的 mRNA 疫苗也在研发中 。四、核酸药物发展面临的挑战尽管 NADs 具有广阔的应用前景，但在研发过程中仍面临诸多挑战 。药代动力学、稳定性和降解问题：裸核酸在体内稳定性差，容易在血液中被酶（核酸酶和 RNA 酶）或化学作用（氧化和水解）降解，也会被肾脏过滤清除 。虽然化学修饰可增强其稳定性，但可能影响药物的疗效和安全性 。免疫原性问题：外源核酸易被免疫系统的模式识别受体识别，引发免疫反应，破坏核酸的结构完整性和稳定性 。虽然可以通过精心设计和修饰 NADs 来降低免疫原性，但这需要大量的测试和研究 。靶向性问题：治疗性核酸在体内往往缺乏足够的靶向能力，导致药物在疾病部位的浓度较低，还可能引发非预期的基因沉默或激活，从而产生安全问题 。因此，设计特定的核酸并进行全面的脱靶筛选对于 NADs 的临床应用至关重要 。摄取效率和内体逃逸问题：NADs 由于其大小、电荷和亲水性等特性，难以高效进入细胞 。进入细胞后，它们又常常被困在内体中，只有成功逃离内体才能发挥治疗作用，否则会导致疗效降低和脱靶毒性增加 。制造和规模化挑战：大规模生产 NADs 并保证质量一致，需要先进的制造技术和严格的质量控制措施，这导致成本较高，影响了患者的可及性和药物的普及 。五、提高核酸药物性能的策略为应对这些挑战，科研人员在化学修饰技术和递送系统方面取得了显著进展 。1.化学修饰：通过不断发展的化学合成和修饰技术，对 NADs 进行精确修饰，以提高疗效、稳定性，降低毒性和免疫原性 。常见的修饰方法包括骨架修饰（如硫代磷酸酯（PS）修饰，可增强核酸对核酸酶的抗性，但可能引发炎症反应和肝毒性）、核糖修饰（如 2’ - 氟（2’ - F）、2’ - O - 甲氧基乙基（2’ - MOE）等修饰，能提高核酸酶耐受性和延长半衰期）和核苷酸碱基修饰（如 5 - 甲基胞苷（m5C）、假尿苷（Ψ）等修饰，可降低免疫原性） 。此外，核酸类似物如肽核酸（PNAs）和吗啉代寡核苷酸（PMOs）也具有独特的优势，但在体内分布和细胞摄取方面存在挑战 。2.递送系统：为了将 NADs 有效递送至目标细胞，多种递送系统应运而生 。LNPs 是目前应用广泛的一种递送载体，由可电离脂质、辅助脂质、胆固醇和聚乙二醇化脂质等组成，能通过静电作用与核酸结合，保护核酸免受核酸酶降解，并促进其细胞摄取和内体逃逸 。阳离子聚合物纳米颗粒，如聚乙烯亚胺（PEI）、聚酰胺胺树状大分子（PAMAM）等，可通过质子海绵效应帮助核酸逃脱内体，但部分存在细胞毒性和生物降解性差的问题 （原文 Fig. 4，展示核酸药物递送系统的化学结构，包括 LNPs、阳离子聚合物纳米颗粒等，让读者直观了解不同递送系统的组成和特点）。N - 乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联递送系统利用 GalNAc 与肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的高亲和力，实现核酸药物的肝脏特异性递送 。许多基于 GalNAc 的 siRNA 药物已进入临床试验或获批上市，如 Nedosiran 。外泌体作为一种天然的细胞间通讯载体，也可用于 NADs 的递送 。它能包裹生物活性物质并穿越生物屏障，但存在随机运动和缺乏特异性靶向的问题 ，目前可通过对其表面进行修饰来增强靶向性 。无机纳米颗粒，如金纳米颗粒、二氧化硅纳米颗粒、磁性纳米颗粒和碳纳米管等，具有独特的物理化学性质和良好的生物相容性，可通过表面功能化实现药物的精准递送 。肽类作为递送载体具有低免疫原性和强特异性靶向能力，可分为靶向肽、细胞穿透肽、内体逃逸肽和靶向亚细胞器的肽等，通过不同的作用机制帮助 NADs 进入细胞并发挥作用 ，还可与其他递送系统联合使用，提高递送效率 。六、核酸药物的临床应用NADs 在多种疾病的治疗中展现出了良好的效果，目前已在多个领域开展临床试验或获批应用（原文 Fig. 6，总结核酸药物在临床上用于治疗各种疾病的情况，清晰展示其在不同疾病领域的应用现状）。1.罕见遗传病：在治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）、杜氏肌营养不良症（DMD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、原发性高草酸尿症 1 型（PH1）和脊髓性肌萎缩症（SMA）等罕见遗传病方面，NADs 取得了显著进展 。例如，针对 ATTR，已有多种 ASO 和 siRNA 药物获批，通过干扰相关 mRNA 来抑制 TTR 蛋白的合成；对于 DMD，批准的 ASO 药物可诱导肌营养不良蛋白基因的特定外显子跳跃，延缓疾病进展 。2.癌症：NADs 为癌症治疗提供了新的方法，如通过靶向特定基因来阻断肿瘤生长信号通路 。Cotsiranib 是一种针对转化生长因子 β1（TGFβ1）和细胞色素 C 氧化酶亚基 2 mRNA 的 siRNA 疗法，在基底细胞癌的治疗中显示出积极效果 。此外，肿瘤疫苗携带 NADs，如个性化 mRNA 新抗原疫苗，可刺激患者的特异性免疫反应，目前在黑色素瘤、非小细胞肺癌等多种癌症的临床试验中取得了一定进展 。3.眼科疾病：在年龄相关性黄斑变性（AMD）、干眼症（DED）和 Leber 先天性黑朦 10 型等眼科疾病的治疗中，NADs 也发挥了重要作用 。Aptamer 类药物曾用于 AMD 的治疗，虽然部分药物因疗效问题退市，但仍有新的药物在研发中 。针对 DED，Tivanisiran 等 siRNA 眼药水正在进行临床试验，旨在缓解眼部不适症状 。4.心血管疾病：NADs 在心血管疾病的治疗中也有应用前景，如降低血脂和血压等 。Inclisiran 是首个针对心血管疾病的 siRNA 药物，通过皮下注射给药，可有效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）水平 。此外，针对脂蛋白（a）的 ASO 和 siRNA 药物，如 pelacarsen 和 olpasiran 等，在临床试验中也显示出降低脂蛋白（a）水平的潜力 。5.传染病：在 COVID-19 疫情期间，mRNA 疫苗（如 BNT162b2 和 mRNA-1273）发挥了重要作用，通过编码病毒刺突蛋白诱导免疫反应，有效预防了 COVID-19 疾病 。对于慢性乙型肝炎，多种核酸药物处于临床试验阶段，如 Bepirovirsen 是一种针对乙肝病毒 RNA 的 2’-MOE 修饰的反义寡核苷酸，在临床试验中显示出一定的抗病毒活性，有望为乙肝治疗带来新的突破 。七、核酸药物的未来展望尽管目前已有部分核酸药物获批上市，但 NADs 的发展仍面临一些挑战 。在序列设计方面，需要借助人工智能等技术更精准地设计药物序列，并注重关键修饰位点的专利保护 。在结构修饰和递送系统方面，单一的修饰方法或载体难以满足所有需求，需要将核酸化学修饰与多种递送系统相结合，同时开发智能响应型纳米载体，以提高药物的疗效和安全性 。在临床应用方面，NADs 的安全性和药代动力学性质需要进一步研究 。例如，阳离子聚合物等载体可能会引起细胞凋亡和炎症反应，影响药物的安全性和有效性 。此外，不同疾病对 NADs 的反应存在差异，需要深入分析疾病的发病机制，以开发更具针对性的个性化治疗方案 。从生产角度来看，NADs 的大规模生产需要先进的技术和严格的质量控制，以确保产品的一致性和稳定性 。随着监管政策的不断完善和行业的发展，未来核酸药物有望在更多疾病领域得到应用，为患者提供更有效的治疗选择 。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

-01-引言新血管的形成，是一个由各种促血管生成和抗血管生成分子调节的复杂而动态的过程，在肿瘤生长、侵袭和转移中起着至关重要的作用。随着分子生物学和细胞生物学的发展，参与肿瘤血管生成的各种生物分子，如生长因子、趋化因子和粘附因子已逐渐被阐明。基于这些分子的靶向治疗研究推动抗肿瘤血管生成治疗成为一种非常有前景的策略。最广泛使用的抗血管生成剂包括靶向血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。然而，由于不良反应、获得性耐药、肿瘤复发以及缺乏有效的生物标志物等缺陷，这种治疗模式的临床益处仍然有限，这促使人们进一步研究肿瘤血管生成的机制，开发多种新型药物和联合治疗，以提高疗效。-02-一、肿瘤血管生成的病理生理学血液循环是细胞代谢的基础，在正常组织中，紧密的周细胞覆盖和血管内皮细胞连接确保了正常的血液循环，形成了成熟的血管结构。然而，在肿瘤组织中，来自肿瘤组织的更多机械应力导致肿瘤血管的厚度不均和结构变形，它们以不规则的回旋方式表现出密集的出芽，这往往会阻碍血液流动。机械应力还会破坏淋巴管道，阻止多余间质液的淋巴引流。此外，脆弱且高渗透性的肿瘤血管，其内皮细胞和周细胞排列不规则，导致血液渗漏和灌注不连贯。这种空间异常结构表现为低血流量，减少了氧气和营养的供应，在肿瘤微环境中引起随后的酸性环境、缺氧以及高间质高压。所有这些因素都会导致肿瘤血管的混乱功能和异常结构，进一步加重酸性和缺氧的肿瘤微环境，从而促进肿瘤血管生成、侵袭和转移。肿瘤血管生成有多种模式。其中，血管出芽生成是生理和病理血管生成中最典型的过程，即在现有血管中形成新的血管分支，并通过尖端细胞的迁移和干细胞的增殖最终渗透到肿瘤组织中；套叠式血管生成涉及双腔的形成，双腔分裂成两条血管，渗透到肿瘤组织中；血管发生是指骨髓来源或血管壁固有的内皮祖细胞，这些细胞分化为内皮细胞形成新血管。除了上述三种模型外，肿瘤还可以通过血管选择、血管模拟、癌症干细胞分化模式来实现血管生成。血管选择指肿瘤细胞在预先存在的血管周围迁移或渗透到周围组织空间，最终包裹血管并引导它们进入肿瘤组织，为肿瘤细胞提供营养；血管模拟是肿瘤细胞延伸形成模拟血管腔，然后插入预先存在的血管，输送营养到肿瘤组织中的过程；最后，癌症肝细胞可以通过上皮-内皮转化转分化为内皮样细胞。-03- 二、肿瘤血管生成的关键分子和信号通路促进或抑制血管生成的各种生物分子构成了复杂而动态的血管生成系统，包括生长因子（如血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子、肝细胞生长因子）、粘附因子（整合素、钙粘蛋白）、蛋白酶（如基质金属蛋白酶）、细胞外基质蛋白（纤连蛋白、胶原），转录因子（缺氧诱导因子、核因子）、血管生成素、血管抑素、内皮抑素和白细胞介素等。所有这些都通过跨膜受体激活基因表达并诱导内皮细胞增殖、存活和血管生成。VEGF/VEGFRVEGF-A是血管生成最重要的调节因子，在肿瘤生长、增殖、侵袭、转移、血管生成和耐药性中发挥着不可替代的作用。生理和病理血管生成中最关键的信号通路是VEGF-A/VEGFR-2，它刺激内皮细胞（EC）的有丝分裂、趋化和形态发生，并诱导实体瘤的增殖、迁移、侵袭和血管生成。PDGF/PDGFRs血小板衍生生长因子（PDGF）作为成纤维细胞、平滑肌细胞和神经胶质细胞等间充质细胞的主要有丝分裂原，PDGF通过旁分泌或自分泌参与细胞生长和分化、伤口愈合、血管生成、募集和周细胞和平滑肌细胞的分化。PDGF-BB是PDGF家族中研究最多的因子之一，过度表达的PDGF信号不仅增强组织纤维化，而且在肿瘤进展和抗VEGF治疗中激发血管生成和耐药性。EGF/EGFRs表皮生长因子（EGF）通过EGFR广泛参与细胞生长、增殖、分化、迁移、粘附、凋亡和肿瘤血管生成。作为启动分子，EGF通过激活下游信号通路（MAPK、PI3K/AKT/PKB、STAT和PLCγ/PKC）参与内皮细胞增殖和分化。此外，它促进有丝分裂，并通过Ang-2配体上调各种血管生成因子的合成、表达和分泌，如VEGF，间接促进肿瘤血管生成。FGF/FGFR作为促进伤口愈合的关键因素，成纤维细胞生长因子（FGF）家族是内皮细胞的有效有丝分裂原和驱动因子之一，也是最早发现的与血管生成相关的生长因子。主要由血管内皮细胞、干细胞和受损心肌细胞分泌。FGF家族中最具影响力的促血管生成因子是FGF-2（bFGF），它通过旁分泌调节心脏非肌细胞的功能分化，并刺激血管生成相关过程，如内皮细胞的迁移和侵袭以及纤溶酶原激活剂的产生。bFGF在乳腺癌（BC）、肺癌、膀胱癌和白血病中通常过度表达，与癌症转移和患者预后不良有关。HGF/c-MetHGF/c-Met是伤口愈合、组织再生和胚胎发生的关键信号通路。异常的HGF/c-Met信号，如c-Met基因的扩增或突变、转录失调以及HGF的异常分泌，促进癌组织的扩散、侵袭和血管生成。IGF/IGFR胰岛素样生长因子（IGF）是一种调节人类生长、发育和能量代谢的生长因子。高表达的IGF1和IGF2诱导VEGF合成并上调HIF-1α和VEGF的表达以促进血管生成。研究表明，IGF过表达会促进糖尿病视网膜病变（DR）、动脉粥样硬化和癌症的进展。TGF-βTGF-β是一种多效性的细胞因子，与身体稳态、组织修复、炎症和免疫反应有关，还参与细胞生长、分化、增殖、自噬、凋亡和肿瘤血管生成。在肿瘤中，TGF-β诱导内皮细胞迁移，促使血管出芽；其次，其通过EMT促进肿瘤的浸润和侵袭；此外，TGF-β诱导结缔组织生长因子（CTGF）、VEGF和bFGF的表达，它们对肿瘤血管生成至关重要。HIF-1缺氧诱导因子-1（HIF-1）调节细胞对缺氧的适应、能量代谢、红细胞生成和组织灌注平衡，并参与细胞存活、增殖，迁移、粘附、细胞凋亡、红细胞生成和葡萄糖代谢。在肿瘤进展中，HIF-1α可以上调所有VEGF亚型、PlGF、FGF、PDGF和Ang-1的相关基因的表达，以促进肿瘤血管生成或诱导耐药性。整合素整合素是细胞外基质中的主要粘附因子，通过调节细胞之间以及这些细胞与周围基质的信号转导，参与人体中的各种细胞过程。αvβ6是整合素中第一个发现具有血管生成作用的粘附因子，广泛表达于重塑和病理组织中活化的血管内皮细胞上。αvβ3是bFGF和TNF-α信号通路启动的血管生成中不可或缺的因子，而αvβ5是TGF-α和VEGF介导的血管生成所必需的。蛋白水解酶基质金属蛋白酶（MMPs）是一类由结缔组织和基质细胞分泌的锌和钙依赖性内肽酶家族。在各种血管生成中，MMPs是破坏ECM和重塑基底膜的主要介质。参与肿瘤血管生成的主要亚型是MMP-2、MMP-9和MMP-14。MMP-9是细胞外基质降解的中心蛋白酶，其增加VEGF的生物利用度并募集周细胞以维持肿瘤微环境中的稳态，触发内皮细胞的形态发生和出芽以刺激肿瘤血管生成。NF-κB核因子κB（NF-κB）是人体中的一种重要转录因子，参与细胞存活、氧化损伤、炎症、免疫反应和血管生成。作为一种间接介质，NF-κB通过调节血管生成因子的表达水平来调节各种癌症（如CRC、BC和黑色素瘤）的进展。血管生成素血管生成素维持静止的内皮细胞稳态和血管形态，并参与新血管的形成、胚胎发育和肿瘤血管生成。血管生成素由四个配体组成，Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4。Ang-1和Ang-2是参与血管稳态的主要因素。在肿瘤中，Ang-1和Ang-2的过表达促进血管生成和肿瘤生长。Notch通路Notch受体是一种特殊的非RTK蛋白，参与许多细胞过程，如形态发生、增殖、迁移、分化、凋亡、粘附、EMT和血管生成。在Notch家族中，Dll-4和Jag-1是肿瘤血管生成中最具代表性的配体。Ephrin/EphREphrin/EphR是一个独特的激酶家族，通过典型的双向信号转导调节相邻细胞之间的相互作用。在人体中，Ephrin/EphR信号通路在细胞形态发生、动静脉形成、神经系统发育、组织形成、组织稳态和各种血管生成过程中发挥着至关重要的作用。其中，最关键的通路是EphrinB2/EphB4，它能有效地促进发芽，肿瘤血管生成中的血管成熟和血运重建。-04-三、抗肿瘤血管生成药物的研究进展抗血管生成治疗是通过抗血管生成药物抑制肿瘤生长和转移，限制肿瘤组织的血液供应来实现的。尽管分子和机制研究表明，许多调节因子参与了肿瘤血管生成，但血管生成抑制剂的研究仍然集中在VEGF/VEGFR信号通路上。其中，单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂是抗血管生成治疗的主流药物。单克隆抗体最具代表性的抗肿瘤血管生成抗体是贝伐单抗（Avastin）。贝伐单抗是第一种获批的血管生成抑制剂，通过中和所有VEGF亚型来抑制肿瘤血管生成，从而阻断VEGF通路的转导。在CRC患者的III期临床试验中， PFS从中位数6.2个月增加到10.6个月，OS从34.8%增加到44.8%，中位反应持续时间增加了3.3个月。因此，贝伐单抗于2004年被FDA批准用于CRC患者。除了第一个适应症外，贝伐单抗已被批准用于多种其他癌症的单药治疗、手术辅助治疗或与化疗联合治疗，并且测试抗血管生成治疗的更多潜力。Ramucirumab（Cyramza）是一种靶向VEGFR-2的抗体，在三期REGARD临床试验中，Ramucirumab显著改善了不可切除胃和胃食管交界腺癌患者的中位OS（5.2个月vs 3.8个月）和PFS（2.1个月vs 1.3个月）。2014年，FDA批准ramucirmab用于先前治疗的晚期胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌。Olaratumab（Lartruvo）是一种靶向PDGFRα的单克隆抗体，是FDA批准的治疗软组织肉瘤的一线药物。寡核苷酸衍生物Pegaptanib（Macugen）是一种VEGF-A靶向RNA适配体，于2004年12月被批准用于血管源性年龄相关性黄斑变性，通过玻璃体内注射，在AMD患者中具有良好的耐受性和治疗效果。重组融合蛋白Aflibercept（Eylea）是一种靶向VEGF的重组诱饵蛋白，它细胞外VEGFR结构域和人IgG1的Fc段融合而成。Aflibercept通过特异性阻断VEGF-A从而抑制内皮细胞的分裂和增殖，降低血管通透性，并用于AMD、DR和DME等非肿瘤性血管生成疾病。此外，它也被FDA批准用于治疗对含奥沙利铂耐药性或进展的转移性CRC患者。mTOR抑制剂Everolimus（RAD001）是mTOR的口服抑制剂，通过间接阻断mTOR抑制肿瘤细胞的增殖并诱导细胞凋亡和自噬。mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）激酶，通过与PI3K/AKT信号通路协同作用，在肿瘤细胞增殖和血管生成中发挥关键作用。在一项针对RCC患者的II期临床试验中，Everolimus取得了很好的结果，中位PFS为11.2个月，中位OS为22.1个Temsirolimus是另一种mTOR抑制剂，已被FDA批准用于晚期RCC。它还被欧盟批准用于复发或难治性套细胞淋巴瘤/非霍奇金淋巴瘤。小分子TKIssorafenib是一种多重靶向的血管生成抑制剂，通过阻断Raf和激酶受体（包括VEGFR、PDGFR、c-Kit和RET）的自磷酸化，抑制肿瘤的增殖、侵袭、转移和血管生成。2005年12月，FDA批准sorafenib用于晚期RCC患者。sorafenib作为首个抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂，显著促进了随后抗血管生成大分子药物的开发和临床研究。此外，其它的小分子血管生成抑制剂还包括Sunitinib、Pazopanib、Vandetanib、Regorafenib、Cabozantinib、Lenvatinib和Axitinib等。-05-四、抗血管生成治疗的局限性和挑战血管生成抑制剂用于癌症治疗，通过影响肿瘤中新血管的形成，为广泛的实体瘤治疗开辟了新的领域。然而，由于肿瘤血管生成机制复杂，研究有限，抗血管生成治疗仍存在一些不足，包括肿瘤复发、耐药性、缺乏生物标志物、短效疗效和一些严重不良事件。安全性和有效性最初认为，与其他化疗药物相比，抗血管生成疗法可能没有毒性。然而，事实证明这是一个误判。在许多不同的临床治疗中出现了常见的严重不良事件，如高血压、蛋白尿、淋巴细胞减少症、血小板减少症、白细胞减少症、中性粒细胞减少症和一些由不同药物引起的身体异常，这可能会影响患者的耐受性，甚至导致治疗终止。此外，血管生成抑制剂通过阻断血液供应在短期内控制肿瘤的生长和扩散，但长期结果可能是缺氧诱导的肿瘤局部侵袭和远处转移的风险增加，以及停止治疗后血运重建和肿瘤复发的可能性。耐药性耐药性是一个主要的挑战，它一直限制着靶向抗血管生成治疗的临床结果。可能的耐药机制包括：（a）肿瘤组织中代偿性促血管生成信号通路的上调；（b）肿瘤募集骨髓来源的内皮祖细胞、周细胞祖细胞、肿瘤相关巨噬细胞和未成熟单核细胞，其可以维持血管的形成；（c） 血管周细胞的募集，其可以覆盖未成熟的肿瘤血管，以防止抗血管生成药物的破坏；（d）非常规血管生成过程。此外，耐药性还涉及肿瘤组织和TME的高度异质性、内皮异质性、肿瘤细胞自噬、癌症干细胞分化、基质细胞浸润、肿瘤类型、肿瘤或靶点的基因突变以及患者的用药史等因素，都会影响患者对抗肿瘤治疗的反应和耐受性。缺乏有效的生物标志物生物标志物的应用是一种强大的辅助手段，对疾病识别、早期诊断和预防以及药物治疗监测至关重要。然而，尽管做出了相当大的努力，但很少有对血管生成有反应的生物标志物被批准用于临床应用。事实上，由于肿瘤血管生成的复杂性、肿瘤的异质性和可变性、反应或毒性的不可预测性以及临床前和临床试验的局限性等众多因素，生物标志物的开发将是一个巨大的挑战。-06-结语血管生成是肿瘤增殖、侵袭和转移的关键条件之一，以血管优化为标准的抗血管生成治疗已逐渐成为一种流行的抗肿瘤策略。但一些不可忽视的问题仍有待解决，如治疗效果不足、耐药性等。这些限制激励着研究人员开发新的血管生成抑制剂，探索更多靶点的药物以及可靠的生物标志物。相信随着对肿瘤血管生成、肿瘤微环境和耐药性的深入了解，这些问题可能在不久的将来得到解决。作为一种新兴的策略，抗血管生成治疗将为癌症患者和抗肿瘤治疗带来更多的临床益处。参考资料：1.Angiogenic signaling pathways and anti-angiogenic therapy for cancer. Signal Transduct Target Ther.2023 May 11;8(1):198公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。