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关注并星标CPHI制药在线 罕见病是一种发病率和患病率都极低的疾病统称，目前全球已知的罕见病达到了 7000多种，每年还会新增 250-280 种，而我国现在的罕见病患者大约有 2000万。虽然罕见病的发病率不高，但是疾病带来的负担却很重，患者面临着很多困难，比如“诊断难”、“治疗难”、“用药难”这三大难题。在目前已知的罕见病中，只有 5%-10%的疾病有有效的治疗药物，所以即使患者得到了准确的诊断和治疗，也可能用不上药或者用不起药。因此，罕见病不只是医学问题，更是一个急需解决的社会问题。 随着我国公共健康事业的不断发展，近年来，社会各界对罕见病患者群体的关注度也在不断提高。国家在罕见病药物的研发、引进、准入、支付等方面出台了很多政策意见。 2023年 12月，最新版的国家医保药品目录公布，其中新增了15 种罕见病治疗药物，涵盖了16 种罕见病病种，一些长期没有得到有效解决的罕见病也包含在内。 根据目前的统计数据（以《罕见病目录》为参考），据罕见病信息网的数据，至少有“52种罕见病的 100 多种治疗药品”被纳入了国家医保药品目录名单 2024年6月28日，一年一度的医保目录调整工作正式启动。医保目录调整方案，申报指南、谈判药品续约规则和非独家品种竞价规则一起公布，7月1日至14日开通网上申报，符合条件的申报主体可进行申报。自2018年至今，国家医保目录谈判已经成功运行了6年。无论谈判专家还是参与企业都在不断积累经验，规则也不断迭代，日趋规范，多方合力让更多的新药、好药有望“当年获批，当年进入目录”，而2024年，国家医保局发布的《2024年国家基本医疗保险，工伤保险和生育保险药品目录调整工作方案》征求意见稿中，依然将罕见病治疗药物作为目录外药品调整范围的单列选项。 图1 国家医疗保障局官网 征求意见稿提出，符合《基本医疗保险用药管理暂行办法》第七条、第八条规定，且在2024 年 6 月 30 日前经国家药监部门批准上市，说明书适应症或功能主治中包含有卫生健康委《第一批罕见病目录》《第二批罕见病目录》所收录罕见病的药品可以申报参加2024 年药品目录调整。 图2 《2024年国家基本医疗保险.工伤保险和生育保险药品目录调整申报指南》征求意见稿 一、高值罕见病药物盘点 数据显示，在 2023年及以前国内获批并已商业化的罕见病药物中，有27 种罕见病的25 种治疗药物尚未纳入医保。需要注意的是，《第二批罕见病目录》的发布时间是2023 年9 月，这比 2023年国家医保目录调整工作的正式启动时间要晚。2024 年国家医保目录的调整将首次涵盖《第二批罕见病目录》中的相关病种。在18 款高值罕见病药物中，有9 款用于治疗《第二批罕见病目录》相关病种，为罕见病中的重中之重，包括阿那白滞素注射液、布罗索尤单抗注射液、氯马昔巴特口服溶液、塞奈吉明滴眼液、依马利尤单抗注射液、注射用丹曲林钠、达妥昔单抗β注射液、那西妥单抗注射液和吸入用一氧化氮等，这些药物将成为调整的关键所在。 （1）阿那白滞素注射剂 2024年3月15日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官方网站公示，苏庇医药（Sobi）申报的阿那白滞素注射剂新适应证上市申请已获批准。据公开资料，阿那白滞素注射剂是一种白细胞介素-1（IL-1）受体拮抗剂。此次获批适应证为斯蒂尔病（Still’s disease）。斯蒂尔病是一种病因不明的严重罕见炎症性疾病，主要包括成人斯蒂尔氏病（adult-onset Still’s disease，AOSD）和全身性幼年特发性关节炎（sJIA）。斯蒂尔病可能引发的致命并发症有肺动脉高压、急性呼吸衰竭、心肌炎、血栓性血小板减少性紫癜等。常见的斯蒂尔病治疗方法包括非甾体类抗炎药（NSAID）、皮质类固醇和改善病情的抗风湿药（DMARD）等。 （2）一氧化氮吸入剂 2022 年3 月11 日，中国国家药监局（NMPA）官网公示，李氏大药厂旗下子公司兆科药业的一氧化氮吸入剂正式获批上市。根据 CDE 优先审评公示，该产品获批适应证为：与通气支持和其他适当药物联合使用，治疗新生儿低氧性呼吸衰竭（HRF）且伴有临床或超声心动图证据显示的肺动脉高压，以改善氧合功能，减少对体外膜肺氧合的需求。 （3）布罗索尤单抗注射液 2021 年1 月15日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官方网站公示，Kyowa KirinInc.公司的布罗索尤单抗注射液通过优先审评审批程序附条件获批上市。此药品用于成人和 1岁儿童患者 X连锁低磷血症（XLH）的治疗，被列入“第二批临床急需境外新药名单”。布罗索尤单抗是一种以成纤维细胞生长因子 23（FGF23）抗原为靶标的重组全人源 IgG1单克隆抗体，能够结合并抑制 FGF23 的活性，从而提高血清磷水平。该药品的上市为患者提供了新的治疗选择。 （4）氯马昔巴特口服溶液 2023 年9 月28 日，北海康成发布公告，迈芮倍（氯马昔巴特口服溶液）已在中国香港地区获得批准上市。氯马昔巴特口服溶液是一种几乎不被吸收的回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）抑制剂，此次在中国香港地区获批用于治疗3 个月及以上阿拉杰里综合征（ALGS）患者的胆汁淤积性瘙痒。ALGS是一种罕见的遗传性疾病，可能导致末期肝病甚至死亡。ALGS的特征是由于胆管发育异常而导致胆汁淤积，并累及肝外器官，如肾脏、眼睛、骨骼和心血管系统。胆汁淤积性瘙痒是ALGS 最严重的症状，会极大地降低患者的生活质量。 （5）依马利尤单抗注射液 2022年 3月 11日，国家药品监督管理局（NMPA）官网公布，依马利尤单抗注射液在国内获批，适用于难治性、复发性或进展性、或对常规治疗不耐受的原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）成人和儿童（新生儿及以上）患者，开启了 HLH靶向治疗的新阶段。 （6）注射用丹曲林钠 2020 年10月 24日，国家药监局官网公布，丽珠集团旗下丽珠制药厂的注射用丹曲林钠获批上市，可用于恶性高热的预防和治疗。 恶性高热是一种罕见的疾病，属于家族遗传性肌肉病，主要由挥发性吸入麻醉药和去极化肌松药琥珀酰胆碱引发骨骼肌异常高代谢状态。在没有特效治疗药物的情况下，一般的临床降温措施难以控制体温升高，患者最终可能死亡。 （7）达妥昔单抗β注射液 2021年 8月 16日，国家药监局官网显示，百济神州的达妥昔单抗β注射液获得国家药监局批准上市。这是国内首个获批用于高危神经母细胞瘤的免疫治疗药物。 神经母细胞瘤（NB）是婴幼儿最常见的颅外实体肿瘤，占儿童恶性肿瘤的8%～10%。其在临床表现上差异极大，瘤细胞可能从未分化的恶性状态自然消退，或分化为良性细胞；也可能即使经过高强度、多种方法（化疗、放疗、手术、自体外周血干细胞移植、GD2 抗体等）联合治疗，仍无法控制疾病的进展和复发。 （8）那西妥单抗注射液 2022 年12月 8日，国家药监局官网显示，赛生药业申报的那西妥单抗注射液获批上市。该药品的适应症为治疗复发性或难治性高危神经母细胞瘤患者。 神经母细胞瘤是常见的儿童肿瘤之一，占所有儿童肿瘤的8%~10%。根据发病年龄、转移情况及组织病理，可分为低危、中危和高危。值得注意的是，约一半患儿被诊断为高危。即使经过综合治疗，高危神经母细胞瘤患儿的预后仍然较差，长期生存率不足50%。临床上迫切需要新的治疗方法。 （9）塞奈吉明滴眼液 2020 年8 月20 日，东沛制药宣称，NMPA已经批准了塞奈吉明滴眼液（欧适维）用于治疗中度或重度神经营养性角膜炎（NK），这是一种可能导致角膜瘢痕形成和视力下降的罕见进展性眼病。 神经营养性角膜炎是由于角膜神经功能损伤而引发的一种罕见疾病，其病因包括疱疹或其他感染、眼表损伤、眼部或神经外科手术，以及一些可能损害角膜知觉和营养的全身性疾病，例如糖尿病。如果不能及时发现和控制，该疾病的症状将会逐渐恶化，进而导致上皮持续缺损、角膜溃疡、基质溶解、穿孔以及视力下降。 二、罕见病用药纳入医保：共赢的谈判与生命的曙光 罕见病由于发病率低、患者数量稀少，通常面临药品研发困难、成本高、市场小等难题，常常陷入药企难销售，患者难购买的尴尬困境。因此，罕见病药品价格普遍偏高，给患者及其家庭带来了巨大的经济压力。然而，随着国家医疗保险政策的持续调整和改进，将罕见病用药纳入医保目录已成为现实。 在近三年中，经过医保目录准入谈判，不仅减轻了患者的经济负担，还提高了药品的可用性和可负担性。同时，这也为罕见病药物企业提供了更广阔的市场和发展机会。 以酒石酸艾格司他胶囊为例，这款于去年年底获批的首仿药在今年的医保谈判中成功纳入医保目录。谈判过程仅用了19分钟，充分显示了医保谈判方和罕见病药物企业之间的配合与双赢。这次谈判不仅满足了罕见病患者用药的需求，还考虑了医保资金的安全运行和企业的持续发展利益。酒石酸艾格司他胶囊被纳入医保目录，这对戈谢病患者而言无疑是一个极好的消息。戈谢病是一种由葡萄糖脑苷脂酶基因突变引起的糖脂代谢异常病症，患者必须长期服用特效药才能维持生命。然而，昂贵的药价常常使患者望而却步。现在，随着酒石酸艾格司他胶囊进入医保目录，戈谢病患者将能够以更实惠的价格和更便捷的方式接受治疗。 除酒石酸艾格司他胶囊外，还有 50 多种在中国获批上市的罕见病用药已纳入医保保障范围。这些药物进入医保目录不仅给患者带来了希望，也体现了国家对罕见病治疗的重视和支持。未来，随着医学研究的深入和技术的进步，相信会有更多的罕见病用药被纳入医保目录，为患者提供更全面、更有效的治疗选择。 同时，我们也应该注意到，在医保谈判和药品准入过程中，需要兼顾多方面的利益。既要满足患者的用药需求，又要确保医保资金的安全运行，同时还要支持医药企业的创新和发展。因此，我们需要建立更加完善和科学的医保政策和制度，以平衡各方利益，实现共同发展。 据罕见病信息网统计，在 2024年的前五个月，国内新批准了 19种罕见病药物，获批药企也将利用2024年国家医保目录调整工作的机会，通过纳入医保保障体系推动商业化推广。 图4  2024年前5个月新获批罕见病药物 图片来源：罕见病信息网 国家医保对罕见病的持续重视，正在影响药企的市场商业化推广策略，越来越多的药企乐意加入到双赢的行列中。 三 、结语 将罕见病药品纳入医保范畴，是国家医疗保障制度发展的彰显，也是对罕见病患者关爱的证明。在这片满载希望的苍穹中，我们坚信每一颗星辰都能散发出独属于自己的光辉。随着政策的持续优化和社会各界的协同奋进，罕见病患者的用药难题将获得更妥善的处理，他们的生活也将变得更为美满。 参考来源：       1.罕见病信息网        2.弗若斯特沙利文《2024中国罕见病行业趋势观察报告》 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

据估计，全球约有3.5亿患者受罕见病影响，是艾滋病和癌症患者总数的两倍多。尽管当前罕见病研究取得重大进展，使得更深入理解其分子机制，同时也通过立法保证了监管和经济激励，从而推动罕见病特定疗法的开发。然而，将罕见病知识转化为疗法的速度远远落后于这些知识的生成速度。解决这一转化差距是一项多方面的挑战，其关键方面之一是选择最佳的治疗方式。来自比利时罕见病联盟的Erik Tambuyzer和Marco Prunotto研究团队在期刊《Nature Reviews Drug Discovery》上发表了题为“Therapies for rare diseases: therapeutic modalities, progress and challenges ahead”的文章，详细探讨了罕见病的主要治疗方式的技术基础和其适用性，包括小分子药物、抗体药物、蛋白质替代疗法、寡核苷酸疗法、基因和细胞疗法，以及药物再利用。对于每种治疗方式，作者比较了不同模式下的分子靶向机制（图1），描述了基于该平台的药物开发的临床进展，并分析了其作为罕见病疗法开发平台的优缺点。希望本文能为罕见病领域的药物发现提供入门介绍，并推动科学进步转化为新型疗法。图1 不同治疗模式的特点和监管批准数据（图片来源：Tambuyzer E et al, Nat Rev Drug Discov, 2020）1小分子药物小分子药物因多样的给药途径、可控的剂量、高稳定性、合成规模大以及相对较低的成本等优势，是罕见病药物研发中最成熟的药物平台。罕见病的小分子药物的发现通常来源于对模式细胞系的大规模筛选。在将候选小分子筛选转化用于临床疗法时，建立高通量筛选是局限性之一。近期，包括诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPS）、基因编辑技术（CRISPR-Cas systems）和类器官（Organoids）在内的几项最新发展有效提升了筛选通量及效率。理论上，可以从患者的皮肤活检样本中建立iPS细胞，并分化为表达疾病表型特征的细胞类型。类器官3D培养更能模拟组织结构和功能，特别是当需要针对特定突变的药物时，它是筛选小分子药物的绝佳模型。模式生物筛选也正在成为重要的遗传和化学发现平台，特别是对于可能改变疾病表型的小分子药物。这些筛选还考虑到药物进入细胞中的摄取和毒性因素。CRISPR-Cas9基因编辑技术和转基因技术的出现使得可以引入特定的突变。同时，在几种模式生物中进行验证可以加速潜在疗法向临床的转化。对于囊性纤维化，根据对CFTR基因中潜在突变的了解，通过细胞筛选可获得治疗性小分子药物。当前FDA已批准两种抑制缺陷酶底物生物合成的小分子疗法（用于戈谢病的miglustat和eliglustat）和一种作为伴侣蛋白稳定并恢复突变酶功能的小分子疗法（用于法布里病的migalastat），还有其他候选药物正在进行临床试验，包括用于治疗法布里病的CNS穿透性化合物ibiglustat。在杜氏肌营养不良（duchenne muscular dystrophy, DMD）患者中，抗肌萎缩蛋白的编码基因存在终止密码子突变，小分子ataluren能够在小鼠模型中促进终止密码子通读，目前已在欧盟获得批准。小分子药物也可用于提升蛋白质水平，如促进肌营养相关蛋白表达，在动物模型中也可以减缓DMD。另外，几种处理下游效应(如炎症和纤维化)的小分子药物也在DMD临床试验中显示出疗效，可以联合使用。最后，目前正在开发用于LSDs的小分子蛋白稳态调节剂，可增强内源性细胞对应激的反应，并上调HSP70（heat shock protein 70）以促进蛋白质折叠。小分子药物在药物研发中仍处于前沿地位，其靶向广泛，生产成本合理且可大规模生产。对于罕见病而言，该平台有着丰富的科学、临床和监管经验。对于分子病因不明或有多重因素参与的罕见病，表型筛选也会对发现有效小分子起到正面作用。但同时，找到既具备好的药理学效应和药代动力学效应又能使脱靶效应低的小分子较为艰难，需要经历复杂的优化过程。当然，目前一些已被证明安全的其他药物可以应用于罕见病，随着对罕见病机理研究的深入，类似于靶向不同病因的联合疗法也将成为可能。2抗体药物抗体药物主要通过调节信号通路、募集细胞或蛋白质至特定部位、传递细胞毒素或中和及调节循环因子来发挥作用。单克隆抗体（monoclonal antibody, mAbs）由B淋巴细胞产生，能够在体液免疫反应中识别抗原。mAbs的两个关键特性是对特定抗原的特异性和这种特异性的持续性。针对第一批鼠源性mAbs具有免疫原性和较短的半衰期问题，研究者们设计了人-鼠混合mAbs、人源化小鼠mAbs或人源mAbs来开发有效mAbs治疗药物。另外，抗体工程的进步使得抗体可以以naked mAbs或更小的工程化抗原结合片段（antigen-binding fragments, Fab）的形式生产，帮助提高限定区域（如眼底）的药物浓度，降低全局生物活性，并降低毒性。工程技术还允许生产双特异性抗体（bispecific antibody, BsAb），相比mAbs更有优势，能够直接引导免疫系统靶向肿瘤细胞或同时阻断两个不同的靶点，迄今为止已有2种BsAb获批上市。抗体恒定区（fragment crystallizable, Fc）也可与其他非抗体相关蛋白结构域融合，作为单独的治疗性抗体，或将全长抗体与小分子融合，形成ADCs。Fc融合蛋白具有IgG的优势，能促进体内稳定性，实现特异性治疗，目前已有8种Fc融合蛋白被批准。ADCs利用mAbs的特异性，选择性地将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞，从而减少对健康组织的损伤。目前只有少数ADCs被批准用于血液肿瘤，但该领域较为活跃，有超过50种ADCs正在进行临床试验。依库珠单抗（eculizumab）是一种靶向末端补体蛋白C5的mAb，10多年前首次被批准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH），此后又被批准用于非典型溶血性尿毒综合征（atypical haemolytic uraemic syndrome）和重症肌无力（myasthenia gravis）。卡那单抗（canakinumab）最初是为类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）开发的一种靶向关键炎性细胞因子IL-1β的mAb，2009年被重新应用并批准用于治疗cryopyrin相关周期性综合征，该项目临床试验还为批准其用于治疗其他三种与IL-1β相关的罕见周期性发热综合征提供了依据。IL-1β也是利纳西普（rilonacept）的靶点，于2008年被批准用于治疗cryopyrin相关周期性综合征。目前已批准的两种BsAbs中，分别是血友病（hemophilia）治疗药物艾米珠单抗（Emicizumab）和获得性血栓性血小板减少性紫癜（acquired thrombotic thrombocytopenic purpura, ATTP）治疗药物卡普赛珠单抗（caplacizumab）。基于mAb的治疗平台具有高度特异性，脱靶毒性低，稳定性高，有助于降低给药频率。对于获能突变引发的罕见病，已经建立了合适的mAb疗法。然而，mAbs的大尺寸限制了其对组织和细胞的穿透，从而阻碍了对某些理论上理想靶点(如细胞内蛋白)的结合。由于需要在良好生产规范条件下大规模培养哺乳动物细胞并进行大量纯化步骤，因此mAbs的制造成本也非常高。此外，mAbs需要注射给药，因此在制剂阶段需要非常高的无菌标准，并且可能引发注射部位的不良反应。当前mAb平台研发部署较少，但高效、安全地识别和制造mAbs的能力正在“普及”，再加上在生产环节可实现更高的mAb滴度，这大大降低了商品成本。其次，mAbs的廉价生物仿制药进入市场可能有助于重新利用该抗体。3蛋白质替代疗法蛋白质替代疗法，长期以来一直是治疗特定蛋白质功能丧失相关的罕见病的重要基石。较为成功的方向是使用外源补充的酶来替代缺失或者功能缺陷的酶进行治疗—ERT疗法，ERT的研究主要靶向溶酶体酶相关的LSDs。应用于ERT的酶大部分来源于重组蛋白。ERTs通常使用哺乳动物细胞系生产，最常见的是中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。与所有重组蛋白疗法一样，从生物反应器发酵液纯化制备的酶是复杂的，需要高度控制，以保持最终产品的生物活性和足够的产量。此外，制造参数(如生物反应器的规模)的变化可能导致最终产品出现特性差异，这可能会被监管机构认为有临床意义。迄今为止，全球已开发并批准了11种不同的重组ERTs，包括戈谢病、法布里病、Hurler-Scheie综合征（黏多糖贮积症Ⅰ型（MPSⅠ））、亨特综合征（MPS Ⅱ）、庞贝病、Maroteaux-Lamy综合征（MPS Ⅵ）、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（沃尔曼病）、巴顿病（神经蜡样质脂褐质沉积症2型）、Morquio A综合征（MPS ⅣA）以及最近的Sly综合征（MPS Ⅶ）和α-甘露糖苷贮积症。在LSDs领域，目前正在为圣菲利柏A综合征（MPS ⅢA）和圣菲利柏B综合征（MPS ⅢB）开发多种ERT。在LSDs领域之外，使用天然(人类和动物)酶的ERTs已被批准用于A1AT增强疗法和与腺苷脱氨酶（adenosine deaminase, ADA）缺乏相关的重症联合性免疫缺陷病（severe combined immunodefiency, SCID），重组ERTs也被批准用于低磷酸酯酶症（FDA和EMA）和苯丙酮尿症（FDA）。在病程的早期（即在重大不可逆器官损伤发生之前），替代酶能够以合适的剂量被输送到合适的组织和细胞，ERT就会非常有效。酶递送是受体介导并具有剂量依赖性，在戈谢病中，酶表面的甘露糖分子有助于酶进入相关细胞类型，即巨噬细胞。然而，对于其他LSDs，如黏多糖病、法布里病等，ERT的开发较为困难，因为病理性底物积聚发生在缺乏或表达低水平甘露糖受体的其他细胞类型中。此外，当酶需要被输送到血管系统服务较少的器官或组织时，需要较高的剂量才能达到正确的治疗效果。而静脉注射ERT对神经病变亚型的神经学表现无效，因为酶体积太大，无法穿过血脑屏障。因此，在一些LSDs试验中正在测试向CNS实现鞘内注射ERT。ERT疗法安全性高，很少有患者出现不良反应。但是可能会引起过敏，从而限制治疗的效果，并且对于受到不可逆器官损伤的重症患者，ERT治疗效果非常差。当前，ERT技术仍存在局限性，包括制造和纯化重组酶的成本，以及建立新产品制造能力所需的时间。4寡核苷酸疗法目前已经开发出几种靶向RNA的方法，其中研究最广泛的是ASOs和siRNAs，寡核苷酸疗法是通过序列特异的碱基配对与RNA靶点结合的合成核酸序列，从而以各种方式影响基因表达。ASOs是单链分子，并通过核糖核酸酶H引发其选择性降解，导致相应蛋白的表达下调。siRNAs属于内源性基因调控机制，为双链结构，通过整合修饰后的化学骨架以增强其药物特性。它们通常会与脂质纳米颗粒或N-乙酰半乳糖胺等载体结合实现肝脏递送。此外，单链RNA阻断剂通过与前体mRNA或mRNA杂交，也有助于基因功能障碍相关的罕见病的治疗，且能够恢复基因功能，而不是只像ASO和siRNA一样起到抑制作用。1998年，第一种获得FDA批准的ASO药物是用于治疗免疫受损患者（包括艾滋病患者）巨细胞病毒视网膜炎的福米韦森（fomivirsen）。虽然福米韦森后来已被撤市，但其他ASO药物也随之出现，例如米泊美生（ASO mipomersen）于2013年被批准用于治疗家族性纯合子高胆固醇血症。寡核苷酸疗法在罕见神经系统疾病中的应用或许最具前景，近年来获得数项开创性批准。其中Patisiran是一种与脂质相结合的siRNA，成为FDA批准的首个siRNA疗法，随后不久FDA批准了ASO药物Inotersen。这两种药物均是通过降解编码TTR的mRNA发挥作用。另外两种RNA阻断型寡核苷酸疗法Nusinersen和Eteplirsen也已被批准用于罕见的神经系统疾病。Nusinersen通过增加SMN2 mRNA转录本中的外显子7包含物发挥作用，从而生成SMN蛋白，已在美国和欧盟获批上市。Eteplirsen旨在校正翻译阅读框并生成缩短但仍具功能的抗肌萎缩蛋白，主要用于治疗DMD。然而Eteplirsen的效果一直存在争议。寡核苷酸疗法具有高度特异性，能够解决传统疗法无法触及的靶标，并且由于全身暴露有限而降低了毒性。这极大扩展了可选目标的数量和类型。由于大多数已知的罕见病是遗传性的，寡核苷酸疗法通过靶向RNA为降低罕见病所引发的较大的发病率和死亡率提供了关键机会。然而，寡核苷酸不易穿过血脑屏障，因此需要采取有创的给药方式（如鞘内或脑室内途径），这仍然是其在CNS疾病临床应用的最大障碍之一。尽管如此，近期获得监管机构批准的成功案例数量可能会推动其针对其他罕见病的研究和开发。例如，靶向亨廷顿蛋白（HTT）mRNA的ASO药物（RG6042），最近已进入临床Ⅲ期试验，希望这能成为针对这种神经退行性疾病的首个疾病修饰疗法。5基因与细胞治疗基因治疗在罕见病中的作用原理主要为两种，一种是表达所需蛋白以弥补特定蛋白质功能丧失，另一种是利用RNA干扰机制抑制基因表达。腺相关病毒（adeno-associated virus, AAV）载体和逆转录病毒（retrovirus）/慢病毒（lentivirus）载体是目前常用于罕见病临床研究的两种基因治疗平台。重组AAV载体可以插入小于5000个碱基的治疗性转基因以进行基因治疗。目前已鉴别出13种AAV血清型，不同的AAV血清型具有不同的组织趋向性。例如，AAV8已在三项临床试验中用于将基因递送至肝脏；AAV9已用于四项神经系统疾病的临床试验中。治疗用的AAV不会将基因整合进人体细胞，保证了安全性，但其会在细胞复制中丢失信息，因此只能用于非分裂（或分裂缓慢）细胞类型的基因治疗。AAV载体具有良好的安全性，在200多项临床试验中没有死亡或致癌记录。在人体内引起的最常见严重不良反应是肝转氨酶水平升高（表明肝损伤），与对AAV衣壳蛋白的免疫反应有关，通常可以通过类固醇治疗来控制。逆转录病毒包含单链RNA基因组，通过逆转录将基因整合到人类基因组中，实现基因组的永久修饰。慢病毒是逆转录病毒家族的一个属，不依赖有丝分裂进入细胞核，其感染效率更高且可以自我灭活，因此可用于递送基因至分裂或非分裂细胞中。根据最初的细胞来源，细胞疗法可分为患者特异性来源（通常是自体的）或已制备好的细胞来源这两类。可用的细胞类型包括T细胞、树突状细胞（dendritic cell, DC）、间充质基质细胞（mesenchymal stromal cell, MSC）、成纤维细胞、自然杀伤（natural killer，NK）细胞、神经干细胞、诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）等，通过靶细胞分离（选择、分选）、培养（扩增、激活）、洗涤、体积减少和其他配制组合的过程进一步修饰源细胞。离体修饰通常是通过使用病毒载体实现的。与体内基因组编辑相比，体外编辑的脱靶风险将大大降低。在临床应用方面，AAV疗法已被证实在脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy, SMA）、A型和B型血友病（hemophilia）、芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症（aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency, AADCd）等多种罕见病中有效，目前有8种AAV基因疗法已被批准上市（表1）。表1 全球获批上市的8款AAV基因治疗产品在单基因罕见疾病方面，AAV载体已经体现出临床优越性。相关研究表明，AAV载体可在非分裂细胞中持续多年地表达基因。但其生产制造的复杂性和成本远高于小分子，其他局限包括免疫应答导致的AAV转导细胞的丢失、缺乏用于其他相关组织和细胞类型的载体血清型、以及基因组的有限荷载。另外，基因组编辑完成后相关基因的长期表达可能会带来负面影响，但是其中的致癌问题可通过自灭活慢病毒载体解决。而细胞疗法的一个关键局限性是目前尚无法确定产品的特征以确保一致性，其确切作用机制可能也不清楚，因此提高了使用的成本。相较于小分子、抗体和蛋白质替代疗法，基因和细胞疗法尚处于早期发展阶段，然而，这种疗法可能是一次性治疗甚至可以治愈疾病，因此对罕见病具有深远的意义。— 总结 —  在详尽阐述了当前罕见病新药开发的主要技术平台之后，作者还简要概述了一些深刻影响此类药物研发环境的核心问题和关键因素，为全面理解罕见病药物研发领域提供了更为深入的视角。01孤儿药开发监管途径孤儿药开发的各种监管途径和经济激励措施，如今在美国、欧洲、日本和其他地方都已确立。为加快创新药的研发速度，解决重大未满足的医疗需求，已经出台了几项监管措施，包括美国的快速通道、加速审批、优先审查、突破性疗法认定和再生医学先进疗法认定，以及欧盟的有条件上市许可、特殊情况批准、加速评估、优先药物（PRIME）计划和先进疗法监管。对FDA和EMA的批准进行审查发现，这些项目更多地用于孤儿药，而非用于治疗非罕见病产品（表2）。表2 孤儿药的快速监管审查途径（图片来源：Tambuyzer E, Vandendriessche B, Austin CP, et. al, Nat Rev Drug Discov, 2020）02患者参与监管决策和孤儿药开发患者权益组织在孤儿药开发中将继续扩大其作为研究伙伴的角色，他们在确定临床终点、制定知情同意书、招募患者等方面提供专业知识，并参与监管机构会议，讨论研发活动以及医疗产品监管审查中的效益风险评估。同时在药物开发早期，患者的观点也极具价值。例如，在建立患者登记系统和生物样本库以及选择临床试验终点方面，这些在罕见病中往往未得到很好的确立。尽管已经努力选择适合目的的终点，但许多罕见病的异质性降低了候选药品的敏感性，再加上患者数量少，可能会导致假阴性。通过使用可以在临床试验前、中和后期实施的半结构化视频访谈，来捕捉患者及其看护者对变化的看法，可以防止这种假阴性。另外对于从事孤儿药开发的研究人员来说，与相关患者建立良好关系非常重要，并且应该尽早建立。03推动罕见病疗法的有效研究和开发罕见病患者群体多样，值得作为更高的公共卫生优先事项来对待。罕见病领域的所有利益相关者都需要协作，以弥合罕见病领域基础研究与治疗开发之间的巨大鸿沟。当前，对罕见病的高质量研究没有到达临床阶段就结束了。在美国和欧盟，尽管孤儿药的数量都在稳步增长(图2)，但仅有约5%的孤儿药获批。此外，一些疾病领域也存在巨大的偏倚，超过1/3的孤儿药被批准用于肿瘤适应证(图3)。图2 罕见病在科学知识和治疗方法之间的巨大差距（图片来源：Tambuyzer E, Vandendriessche B, Austin CP, et. al, Nat Rev Drug Discov, 2020）图3 罕见病和孤儿药的关键因素（图片来源：Tambuyzer E, Vandendriessche B, Austin CP, et. al, Nat Rev Drug Discov, 2020）对于肿瘤以外的罕见病，在将现有基础科学转化为治疗方法方面存在一个重大缺口。标准技术平台和就绪性的评估机制可以增强患者组织的能力，并促进治疗开发的进展。将罕见病的基础研究转化为治疗方法已成为公共和慈善事业的首要任务，提供资金支持，并为患者群体提供咨询和支持服务，这将有助于降低早期研究结果的风险，让更多行业参与推动新疗法。此外，在全球合作中共享诊断数据，能够保护患者隐私，将有助于更轻松、更快速地诊断罕见病，并推动跨疾病分析。数据的统一可以减少重复工作和成本，提高效率，增加领域专业知识。传感器技术的日益普及将提供更多研究数据，如识别具有相似症状的不同的疾病可能共享的药物反应模式等。在建立登记系统以及临床和自然史研究时，也应咨询患者组，以确保考虑患者的观点。最后，通过对罕见病药物研发中使用的技术平台的概述，希望这篇文章将成为帮助基础科学转化为此类疾病治疗开发的宝贵资源。同时还希望，这将引发人们对资助和培养转化科学文化的兴趣，以减轻全球罕见疾病患者的痛苦。关于劲帆医药劲帆生物医药科技（武汉）有限公司简称“劲帆医药”，创立于2022年，提供一站式基因治疗药物CRO/CDMO服务。拥有全球领先的AAV规模化制备专利技术平台及cGMP级病毒载体生产车间，致力于推进基因治疗更有效，更安全，更经济，更可及，赋能客户，造福患者。关于同写意 同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台，二十年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立，早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。尊享多重企业/机构会员特权 ● 分享庞大新药生态圈资源库；● 同写意活动优享折扣；● 会员专属坐席及专家交流机会；● 同写意活动优先赞助权；● 机构品牌活动策划与全方位推广；● 秘书处一对一贴心服务。入会请联系同写意秘书处 同写意创新链盟机构 （上下滑动查看更多）森西赛智 | 汇芯生物 | 申科生物 | 方拓生物 | 东抗生物 | 科盛达 | 依利特 | 翊曼生物丨锐拓生物丨复百澳生物丨圆因生物丨普洛斯丨华润三九丨皓阳生物丨人福医药丨广生堂药业丨澳宗生物丨妙顺生物 | 荣捷生物丨行诚生物 | 宜联生物 | 生命资本 | 恒诺康丨益诺思 | 深圳细胞谷丨佰诺达生物 | 沃臻生物 | 金仪盛世 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