Yttrium 90

为打造全球ADC/RDC未来产业高地，成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会！大会以“共创偶联药物产业未来”为主题，由同写意策划，安排一场主论坛和九场主题论坛，邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家，通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式，迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式，构建XDC产业全新生态，触摸医药产业未来脉动。毫无疑问，核药是眼下最热的赛道。3月19日，阿斯利康宣布“买买买”计划的新对象：Fusion。其表示，将以每股21美元的价格收购Fusion所有流通股，溢价率达到97%；并且，交易结束时阿斯利康还将支付每股3美元的特定里程碑金额，预计总交易金额约24亿美元。阿斯利康的入局，只是核药赛道火爆的一个缩影。去年10月，礼来以14亿美元的价格，收购了Point Biopharma，正式进军核药赛道；年末，百时美施贵宝更是不甘落后，以41亿美元的价格，收购了RayzeBio。事实上，RayzeBio的成长历程，更是核药赛道火爆最直接的证明。成立于2020年的RayzeBio，在管线中仅有三款产品的情况下，三年时间顺利完成4轮融资，总金额达到4.18亿美金。2023年，RayzeBio逆势上市，完成年度第二大IPO，并且在上市三个月后就成功卖身。从RayzeBio到Fusion，这些例子都在证明着一件事，那就是：核药赛道，拒绝寒冬。1预期核药，指的是含有医用同位素的药物。所谓医用同位素，指可以产生α、β 或 γ 放射线的金属或非金属元素。这些核素可以发生衰变产生放射性射线，破坏细胞的染色体，使细胞停止生长，从而消灭增殖的癌细胞。不过，有人可能会有疑问，放射射线进入人体内如何选择只杀死肿瘤细胞，而不杀伤正常细胞？事实上，在相同的射线照射条件下，不同细胞对于放射的敏感程度并不相同。具体来说，处于分裂期的细胞对于射线敏感程度最高，而处于DNA合成期其对射线敏感性最低。对于肿瘤聚集部位来说，由于需要不断地增殖，所以大部分肿瘤细胞都处于分裂期，而正常细胞处于稳定期。这种差异也使得射线能够针对肿瘤细胞，进行差异化打击。并且，核素也放大了其潜力。例如，在火热的RDC药物领域，由于核素的交叉火力效应，药物和抗体都不需要内化来发挥其治疗作用。这导致只需要较少量的药物，就能来产生所需的治疗效果，这也在一定程度上减少了药物可能出现的不良反应。另外，由于核素不需要和细胞接触才能起效，所以对于RDC来说也就不需要可裂解的连接子，这也使得RDC较少发生脱靶效应，稳定性和安全性较好。也正因此，核药在治疗领域拥有极高的潜力。实际上，核药的潜力，不局限于治疗，更包括诊断。比如，当使用F-18、Ga-68等同位素时，RDC可以做为诊断产品来使用，并且与现有产品相比更有优势。目前常用的肿瘤诊断是先通过CT、PET-CT进行影像学检查，在初步确定肿瘤位置后，再取出一小块病理组织进行活检。这种方法花费时间较长不说，还可能引起组织溃破，出现肿瘤转移风险。而如果通过RDC药物诊断，情况就不一样了。RDC将药物送到体内后和特定的肿瘤结合，在极短的半衰期内，放射性核素在这一过程可以自发地衰变为稳定核素，并发射出粒子或光子。这些粒子或光子在被PET（正电子发射断层成像）或SPECT（单光子发射计算机断层扫描）仪器检测到后，就能将接收到的信号转换为器官或组织的结构或功能图像，并且反映出肿瘤细胞的敏感性。不管是在治疗，还是诊断环节，核药都有其独特优势，这是其备受追捧的底气。2底气当然，核药拒绝寒冬，不仅来自于预期十足，更在于：已经诞生了成功的选手。大药厂诺华手中的抗肿瘤药物Pluvicto，就是这样一款核药产品。2022年3月，Pluvicto获得FDA批准，用于PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌三线治疗，成为了全球首款靶向PSMA的放射性配体疗法。2023年，Pluvicto实现9.8亿美元销售额,同比增长约261%,显示出迅速增长的潜力。Pluvicto的成功，在于其成功的组合，将放射性粒子核素Lu-177与PSMA（前列腺特异性膜抗原）靶点相结合；更在于选择了一个合适的生存空间，在有效疗法有限的转移性去势抵抗性前列腺癌领域，找到了生存机遇。这也是其他选手，可以学习的目标。Fusion的成功，也在于此。其同样瞄准了转移性去势抵抗性前列腺癌市场，做出了差异化的药物设计。目前在RDC领域使用的核素主要以β核素为主。诺华的明星核药Lutathera，其选择的就是Lu177这种β核素放射性同位素作为核素。Fusion则是靶向α粒子疗法的行业领导者，利用其Fast-Clear连接子技术，将放射α粒子的医学同位素与将靶向癌细胞的抗体结合。根据公司表示，该技术具有更高的安全窗口。公司的首发管线FPI-2265，同样是一款针对转移性去势抵抗性前列腺癌市场的药物，并且瞄准了Pluvicto的未满足需求。基于现有探索来看，Fusion对经过Pluvicto治疗后进展的患者仍然有效。公司预计，仅针对Pluvicto治疗后进展的患者群体，FPI-2265潜在销售峰值超过10亿美金，如果FPI-2265能够颠覆前者，预期将会更高。Fusion关键的2期临床TATCIST数据即将读出，也难怪大药厂会率先入局。当然，支撑Fusion高预期的更核心要素是其技术平台。除了FPI-2265，在治疗和诊断领域，Fusion均有布局。除了Fusion，包括RayZeBio在内的核药先驱们，也都有一定的临床数据作为预期的支撑，因此它们能够成为风口上的“飞猪”。3苦衷核药赛道高景气度的另一面，在于biotech的相继卖身，或许意味着一个残酷的事实：核药领域的biotech，固然能够作为源头创新的发起者，但真正摘果子的人可能还是MNC。不管是已经收获成果的诺华，还是新入局的礼来、阿斯利康、百时美施贵宝，都是当之无愧的巨头。这背后的核心原因在于，核药赛道不仅考验研发实力，还考验钞能力。因为核药的开发，还取决于两个关键因素：配送和临床资源。药物研发完成后的配送是一个大问题。与普通的药物可以长时间保存不同，RDC药物的核素半衰期非常短。所谓核素半衰期，是指放射性核素“威力”减少一半所需要的时间。这意味着，核素半衰期越短，RDC药物越容易失去疗效。具体有多短呢？有的仅仅几十分钟。就拿现在临床试验中常用的放射性核素来说，I-131半衰期8天、Y-90半衰期2.7天、Lu-177半衰期6.7天、 Bi-213半衰期45.6分钟。这导致RDC无法提前量产和长距离运输。这也对研发企业提出了更高的要求，不仅要能够生产，还要保证能够及时配送。事实上，就算是诺华这种大药企，也难以保证核药持续放量。诺华2018年获批的核药Lutathera，虽然最初两年销售额增速迅猛，2018年销售额1.67亿美元，到了2019年增长38%达到4.41亿美元。但此后2020年、2021年其销售额分别为4.45亿美元、4.75亿美元，增速明显放缓。为了解决产能问题，诺华不得不在全球建厂，这需要极大的财力支撑。配送之外，临床资源也是一个极为关键的要素。比如，在我国，药物进入临床使用时还需要医疗机构具有相关资质。2019年时，我国有770个核医学科开展核素治疗工作，但核素治疗病床仅有2544张。这远无法满足患者的需求，即便药物的产能跟上，患者找不到指定机构用药也是一个大问题。种种原因导致，核药赛道的biotech，要想脱颖而出需要更多机遇。而这对于MNC来说，显然是非常乐于见到的局面。更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

令人闻风丧胆的放射性核素，在药企手中有可能是印钞机。大药厂诺华手中的抗肿瘤药物Pluvicto，就是这样一款核药产品。2022年3月，Pluvicto获得FDA批准，用于PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌三线治疗，成为了全球首款靶向PSMA的放射性配体疗法。今年一季度，在供应极度紧张的情况下，Pluvicto销售额仍然达到了2.11亿美元，同比增长18%，超出华尔街11%的预期。二季度，Pluvicto继续放量，销售额为2.4亿美元。这也使得，上半年Pluvicto销售总额达到4.5亿美元。不出意外，Pluvicto今年的销售额将超过10亿美金，由此跻身重磅炸弹行列。随着诺华Pluvicto的成功，加上国家政策的支持，相信国内也将有更多玩家加入核药的研发。所有入局者在憧憬广阔前景的同时，还要面临一个灵魂拷问：Pluvicto为什么会成功？这种成功又是否可以复制呢？01一个成功的组合核素即放射性同位素，也就是可以产生α、β或γ放射线的金属或非金属元素。这些核素可以发生衰变产生放射性射线，破坏细胞的染色体，使细胞停止生长，从而消灭增殖的癌细胞。当然，核素要想在体内发挥作用并不容易。Pluvicto的成功，与其成功的组合密切相关。Pluvicto由将靶向化合物（配体）与治疗性放射性同位素（放射性粒子）相结合组成，结构类似于ADC药物。具体来说，Pluvicto的配体为PSMA（前列腺特异性膜抗原）靶点。PSMA在超过80%的前列腺癌患者中高度表达，这使得Pluvicto具有较高的选择性，能够大力打击前列腺癌细胞的同时，对周围健康细胞的损害较小。Pluvicto组合中的放射性粒子核素Lu-177，也是天赋异禀。一方面，核素Lu-177具有能量高、射程短的优点，在有效杀伤病变组织的同时，不会对非目标器官或者是接触患者的人造成伤害；另一方面，Lu-177还具有良好的化学特性，稳定性较好、不易挥发等优点，让其拥有较好的成药性。这也使得，Pluvicto最终不负众望。在Ⅲ期临床试验中，针对mCRPC（去势抵抗性前列腺癌）患者，使用Pluvicto+标准疗法的中位总生存期为15.3个月，使用标准疗法的对照组为11.3个月，中位总生存期延长4个月；客观缓解率方面Pluvicto+标准疗法为30%，对照组为2%。得益于此，Pluvicto上市后开始放量，逐步迈向重磅炸弹行列。02一个合适的生存空间当然，Pluvicto的成功，更在于选择了一个合适的生存空间。其选择的前列腺癌，是美国男性最大的癌种之一。2023年，美国大约新发病人数达28.83万人。注意，这只是新增患者。如果计算存量患者规模，美国这一群体达到334万人。因此，虽然Pluvicto针对的mCRPC，是前列腺癌疾病发展的终末阶段。前列腺癌的生长和进展都依赖雄激素，所以目前前列腺癌的治疗，主要是通过雄激素剥夺疗法，阻断体内雄激素（睾酮）的供应。然而，对一部分患者来说，即便经过雄激素剥夺疗法治疗后，患者体内睾酮水平已经很低，但肿瘤却仍在不断进展，成为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），癌细胞扩散至前列腺以外。即便是末线，mCRPC依然拥有较大的患者群体规模。有数据统计，在所有前列腺癌患者中该群体占比大约为8%，对应超20万患者。而Pluvicto针对的mCRPC适应症，又有着急切的临床需求。由于治疗选择有限，mCRPC患者生存率不高，5年生存率在30%左右。也正因此，Pluvicto虽然临床获益情况相对有限，但它的出现，依然为这些患者带来延长生命周期的可能，获得了市场的认可。今年冲击10亿美金销售额，根据诺华预计，顺利解决产能问题后，2024年以后每年至少供应25万剂Pluvicto，销售峰值将达到20亿美元。诺华之所以对Pluvicto乐观，还有更重要的一点原因是，其在mCRPC适应症领域被颠覆的难度较大。mCRPC领域之所以治疗手段有限，核心在于研发不易。由于具有较低的肿瘤突变负荷+冷肿瘤属性等诸多原因导致，免疫疗法针对mCRPC就有心无力。哪怕是PD-1抑制剂中的王者K药，面对前列腺癌也是四战四败。基于良好的竞争格局，诺华对Pluvicto充满信心。03产能、产能、产能当然，要想兑现乐观预期，Pluvicto需要首先解决产能问题。Pluvicto上市后，最大的问题就是产能短缺，长时间处于供不应求，诺华甚至暂停了新患者启动工作。这与核药的特点有关。与普通的药物可以长时间保存不同，核素半衰期非常短。所谓核素半衰期，是指放射性核素“威力”减少一半所需要的时间。这意味着，核素半衰期越短，药物越容易失去疗效。具体有多短呢？有的核素半衰期仅几十分钟。就拿现在临床试验中常用的放射性核素来说，Y-90半衰期2.7天、Bi-213半衰期45.6分钟。Pluvicto选择的Lu-177半衰期稍长，但也仅有6.7天。这就使得，Pluvicto无法提前量产和长距离运输。这也对药企提出了更高的要求，不仅要能够生产核药，还要保证能够及时配送。自从2022年3月Pluvicto被FDA批准上市以来，诺华一直通过位于意大利的生产基地供应这种放射疗法。这也造成了Pluvicto的紧缺。也正因此，诺华一直在推进Pluvicto美国本土化生产的工作。今年4月21日，诺华宣布，FDA已批准诺华位于新泽西州米尔本的工厂生产放射性配体疗法Pluvicto，供美国商业使用。产能问题逐步得到解决，诺华关于Pluvicto20亿美元的销售预期也由此而来。这也直接说明了，核药放量需要极为强大的产业化能力作为支撑。04总结Pluvicto的成功，不是偶然，也必然难以轻易复制。回到国内来说，核药的爆发还受到更多因素影响。例如，核素的来源就难倒了不少英雄汉。目前来看，我国的核素还无法自给自足。有数据显示，近年来我国自主生产的I-131、Sr-89仅能满足国内20%的需求，Lu-177仅能满足国内5%的需求，其他常用堆照医用同位素全部依赖进口。而在我国，药物进入临床使用时还需要医疗机构具有相关资质。2019年时，我国有770个核医学科开展核素治疗工作，但核素治疗病床仅有2544张。这远无法满足患者的需求，即便药物的产能跟上，患者找不到指定机构用药也是个大问题。总的来说，包括恒瑞医药、中国同福等在内的国内药企，要想在核药领域实现Pluvicto式成功并不容易。当然，事在人为，随着监管层面的支持力度越来越大，未来也会涌现出越来越多的重磅选手。来源 | 氨基观察（药智网获取授权转载）撰稿 | 黄恺责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦