Ligelizumab

如果在自身免疫及炎症领域里找一个“最磨人”却常被市场低估的疾病，慢性荨麻疹（CSU）一定位列其中。 它不像肿瘤那样直接危及生命，但突如其来的风团、令人窒息的血管性水肿，以及夜不能寐的剧烈瘙痒，对患者的生活质量和心理状态几乎是摧毁性的。 这是一种相当常见的“大众病”，患者众多，病因却复杂而不明确，风团来去无踪，让医生和患者都倍感棘手。目前的治疗选择少、周期长、疗效不足，大多治标难治本。 与其他赛道相比，慢性荨麻疹的竞争格局清晰得多——这里没那么拥挤，临床终点也相对明确。一旦在新机制上取得突破，很容易诞生下一个数十亿美元的重磅药物。 今天，我们就来深潜CSU领域，从市场空间、治疗现状，到致病机制、研发格局，一次理清。希望能帮助大家看懂趋势，发现那些尚未被充分关注的价值机会。 一、慢性荨麻疹（CSU）：当“痒”成为日常 说起CSU，很多人会想到身上突然冒出的红色风团，伴随剧烈瘙痒，有时还伴有嘴唇或眼皮的肿胀，医学上称为血管性水肿。 CSU最典型的特点是“游走性”——一个地方的风团刚消，另一个地方又起，全身此起彼伏，并且这种状态会持续超过六周，甚至数年。 图一、CSU典型症状 (图片来源：Allergy&Asthma Network, 表型之一） 很多人刚患病时会去查过敏原，但CSU和常见的急性过敏完全不同。急性过敏通常能找到明确的外部诱因，而CSU大多数时候没有明确的外部触发因素，是免疫系统内部出了问题，属于自身免疫性疾病。盲目忌口往往对病情没有帮助，反而增加生活负担。 虽然不致命，但CSU对生活质量的打击极大。瘙痒常在夜间加重，导致长期失眠、焦虑甚至抑郁。CSU好发于20-40岁的青壮年，面部水肿更让许多患者产生容貌焦虑，影响社交和工作。 二、CSU市场空间：被低估的百亿蓝海 CSU并非罕见病，全球约1%的人口受其困扰。中国患者超过1000万，美国约260万，全球总计近7000万。 尽管患者基数庞大，2024年全球荨麻疹市场规模仅为37.3亿美元，其中CSU是主要增长动力，在美、欧、日等主要市场约为8.2亿至20.6亿美元。 过去这个市场未被充分开发，主要是因为患者大多使用价格低廉的抗组胺药。但奥马珠单抗（Xolair）的成功改变了局面。作为唯一获批的IgE单抗，它在CSU适应症上市后销售额快速攀升——2025年已达40亿美元。 这说明CSU不缺市场，缺的是好药。 目前奥马珠单抗一家独大，为后来者留下了巨大的空间。若按5000美元/年的治疗费用估算，仅美国100万患者就能支撑50亿美元的市场。 三、治疗现状：无奈的“加量”与漫长的等待 绝大多数CSU患者仍依赖抗组胺药。即便将剂量加至指南推荐的四倍，仍有超一半患者症状控制不佳。且组胺受体在神经表达，高剂量抗组胺药会嗜睡，影响工作生活。 作为进阶疗法的奥马珠IgE单抗虽是里程碑，但也存在起效慢、近半患者疗效不足以及停药复发的问题。临床上仍有大量患者处于“治不好、断不了”的困境。 当前治疗基本遵循三步走的阶梯方案：一线使用标准剂量二代抗组胺药；若两周无效，进入二线，即增加药量，最高可达四倍；若仍控制不佳，则进入三线，使用奥马珠单抗。如果奥马珠单抗仍无效，可能会考虑环孢素，但后者毒性较大，使用谨慎。 这里的痛点很明显：抗组胺药疗效不足且长期使用可能引起嗜睡等副作用，影响依从性；奥马珠单抗起效慢，通常需12-24周才能评估疗效，且约30%-50%患者应答不足；此外，停药后复发率高。 “等待漫长、疗效不确定、容易反弹”是目前治疗端最突出的未满足需求。 四、致病机制：药物研发的起点 在药物研发中，我始终觉得靶点决定了疗效天花板，而靶点背后是基于疾病机理的理解，谁的思路离真实情况更近，谁就能拔得头筹。 简单说，CSU的核心执行者是皮肤肥大细胞。它们一旦被激活、脱颗粒，释放组胺等介质，就会引发风团和瘙痒。 关键是谁激活了肥大细胞？目前主流观点将CSU分为两种“内型”： 第一种是I型自身免疫，由IgE主导。患者体内产生了针对自身抗原（如甲状腺过氧化物酶TPO、白介素IL-24）的特异性IgE。这些IgE结合在肥大细胞表面受体上，一旦遇到自身抗原，便激活肥大细胞。这类患者通常IgE水平高，对奥马珠单抗疗效较好。 第二种是IIb型自身免疫，由自身抗体主导。患者体内产生了针对IgE或肥大细胞受体的IgG自身抗体。这类抗体不仅能直接激活肥大细胞，还可能激活补体系统，导致更严重的炎症。患者往往IgE水平偏低，对奥马珠单抗疗效差，甚至无效。 这两种类型可同时存在，有一项研究报道了~51%的CSU人群共存率。     图二、CSU分型（图片来源：Kim, H. B., et al.，Dermatol Ther. 2025） 总之，CSU源于免疫系统对自身成分的“误判”。在遗传易感基础上，感染、损伤或环境刺激可能成为导火索，导致免疫系统无法正确区分自我与非我，进而产生针对自身蛋白的抗体，驱动慢性炎症循环。 因此，未来要想根治CSU，可能需要实现对自身抗原特异性记忆B细胞的清除或免疫耐受的重建。 五、研发管线：新老玩家的较量与突破 目前有临床数据的CSU药物大约20种。 表一、已公布临床数据的CSU相关管线 最早应用的抗组胺药，应答率仅40-50%，且难以完全消除风团，说明组胺只是引发症状的环节之一。 随后，靶向IgE的奥马珠单抗在2013年获批，显著提升了疗效，约一半患者症状得到明显控制，部分患者风团可完全消失。但它也存在停药易复发的问题，提示IgE虽是关键通路，却并非疾病的全部根源。 值得注意的是，过去一些试图在更上游进行干预的尝试，例如靶向产生IgE的B细胞（失败是因为清除不足），或开发更高亲和力的IgE抗体，在实际临床中并未带来预期的疗效突破。这说明，单纯围绕IgE进行“升级”效果有限。 最近，靶向IL-4Rα的度普利尤单抗获批用于CSU，疗效与奥马珠单抗相当，为患者提供了新的选择。它之所以有效，可能揭示了CSU的另一面：这很可能是一种由2型炎症反应驱动的自身免疫病，其根源在于皮肤局部的II型炎症反应和B细胞发生了异常的免疫应答。 那么，是什么引发了皮肤局部的这种2型炎症呢？感染、疫苗接种等事件都可能是诱因。 此外，约占荨麻疹三分之一的慢性诱导性荨麻疹(CIndU)也提供了线索——各种物理或非物理刺激作用于皮肤后，可能释放“警报素”，从而启动异常的肥大细胞激活。 总之，CSU很可能是在特定炎症微环境下，机体对自身抗原产生了错误的2型免疫应答。 除了上述靶点，目前研发焦点还集中在三类直接作用于肥大细胞的药物上： BTK抑制剂：作为IgE受体下游的关键信号分子，理论上能有效抑制肥大细胞活化。例如诺华的Remibrutinib，能快速起效，部分患者可实现风团完全清除。但其长期安全性仍需在更广泛人群中观察。 MRGPRX2抑制剂：这是一个独立于IgE的肥大细胞激活通路。令人意外的是，针对该靶点的口服药物在早期试验中显示出良好疗效，且与患者IgE水平无关，说明非IgE通路在CSU中同样重要，这为治疗提供了新路径。 KIT抑制剂：KIT是维持肥大细胞生存的关键因子。通过耗竭肥大细胞，这类药物在临床试验中展现了目前生物制剂中最高的症状完全缓解率（51%），即便对奥马珠单抗无效的患者也有效。 总结来看，CSU的研发管线正从过去单一的IgE靶点，向远端的炎症通路和更直接的细胞干预拓展。未来，谁能更精准地重塑紊乱的免疫应答，或更有效地控制肥大细胞，谁就有望在这一领域取得新的突破。 六、研发趋势与未来方向 综合现有管线药物的疗效，我们对CSU发病机制的理解正在刷新。它似乎并非由单一因素驱动，而是一连串免疫失调的结果。基于个人理解，我们得到了下面图景。     图三、CSU发病机制及靶点重要性标注（图片编辑基于Paulo C., et al., Dermatologia 2025） 简单来说，感染、疫苗接种或甲状腺异常等事件，可能在易感个体中创造出一种特殊的“炎症环境”。这种环境好比一个错误指令的源头，意外地激活了那些本该保持安静的、针对自身成分的免疫细胞（如Th2细胞和B细胞），并促使B细胞产生错误的抗体（如针对自身蛋白的IgE或IgG）。而物理刺激诱发的荨麻疹，则更像是皮肤受到直接刺激后，释放信号间接活化了肥大细胞。      图四、CSU病人体内诱导的自身抗原特异性抗体及抗原结构 在这个过程中，B细胞的“成熟”与“类别转换”离不开另一种免疫细胞——滤泡辅助T细胞（Tfh）的“帮助信号”（如CD40L）。 那么，这些能识别自身抗原的Tfh从何而来？ 事实上人体内本就存在少量处于耐受状态的自身反应性T细胞以及自身抗原反应性的Naïve IgM+B细胞。我推测在某些炎症情况下，如当抗原提呈细胞（如树突状细胞）同时捕获了外来抗原-IgM和自身抗原-IgM复合物时，就可能错误地将这两类T细胞一并激活，从而启动了针对自身抗原的异常免疫应答。 有了这个活化后的Th2细胞，后面的自身抗原特异性B细胞则能成熟为IgE+/IgG+ B细胞。 实际上，在CSU患者皮肤中，有时能观察到类似“微型免疫中枢”的三级淋巴结构形成，这为T细胞与B细胞的异常互动提供了场所。此外，嗜碱性粒细胞、ILC2s等天然免疫细胞也能提供类似“辅助信号”（CD40L和IL-4），驱动B细胞活化。 另一方面，在CSU患者的皮肤微环境中，IL-4、IL-13、IL-33等细胞因子浓度很高，它们会持续“催促”记忆B细胞分泌抗体。所以，这些细胞因子本身也是重要的药物靶点。 最终，无论是自身抗体，还是皮肤炎症环境，都会汇集到“最终执行者”——肥大细胞身上，导致其活化并释放组胺等物质，引发风团和瘙痒。 目前的药物研发基本围绕三大策略：一是从上游阻断IgE等抗体通路；二是抑制非IgE依赖的活化途径（如MRGPRX2）；三是最为直接的“釜底抽薪”，即通过靶向KIT来清除肥大细胞本身。 展望未来，治疗的终极目标或许是从“长期控制”走向“免疫重建”甚至“治愈”。理论上，像CAR-T这类能够精准清除特定异常B细胞、重建免疫耐受的技术，若能安全应用于CSU，并与清除肥大细胞的疗法相结合，有望为根治这一疾病带来全新可能。 七、潜力管线：谁将引领下一程？ 目前，有数个值得关注的在研药物，正在重塑CSU的治疗格局。 口服BTK抑制剂因其便捷性备受期待。以诺华已上市的Remibrutinib为例，它在临床试验中显示出快速起效的特点，治疗第二周即可观察症状改善，到第12周时，约30%的患者风团可完全消失。如果其长期安全性得到广泛验证，凭借口服给药的优势，它有望在一线治疗中占据重要位置，并分流部分奥马珠单抗的市场。 此外，赛诺菲的利扎布替尼Rilzabrutinib也已进入三期临床，疗效相近，未来可能共同主导这一细分领域。 度普利尤单抗（Dupilumab）则凭借其广谱的2型炎症抑制作用，提供了另一种差异化选择。临床试验数据显示，约58%的患者在治疗后症状评分显著降低至轻微水平，30%的患者症状完全消失。 鉴于其在特应性皮炎、哮喘等共病中的广泛应用，Dupi很可能成为合并多种过敏性疾病CSU患者的优选方案。 针对非IgE途径的MRGPRX2抑制剂，如处于二期临床的EP262和EVO756，带来了新的惊喜。EVO756在短期治疗4周后就显示出高比例的临床缓解（~30%），且疗效与患者的IgE水平无关。 这意味着，未来MRGPRX2抑制剂可能主要用于对BTK抑制剂不耐受或疗效不足的患者群体，甚至存在与BTK抑制剂联合使用的探索空间。 在追求更高缓解率的道路上，直接靶向肥大细胞生存的KIT抗体是目前生物制剂中的佼佼者。进展最快的Celldex Barzolvolimab和Jasper Briquilimab在临床试验中取得了突出数据，症状完全缓解率可达50-67%。这类药物有望用于现有疗法效果不佳的顽固性患者，可能成为未来中重度CSU治疗的重要支柱。 最后，如果着眼于更前沿的布局，我的选择会是开发IL-4Rα x KIT双抗或同时靶向KIT、CD19和CD20/BCMA的多靶点CAR-T疗法。 其核心思路在于“双管齐下”：一方面清除作为症状直接执行者的肥大细胞（通过KIT），另一方面从源头清除产生致病抗体的B细胞（通过CD19/CD20/BCMA）。这种同步干预，有望同时解决疾病的近期症状与远期根源，为实现长期缓解乃至治愈提供可能。 目前，这类疗法在CSU领域尚属空白。从长远来看，若能开发出安全高效的体内（in vivo）CAR-T方案，将是一次极具前瞻性的布局，有望为未来五到十年的治疗模式带来变革。 八、结语 回望慢性荨麻疹（CSU）的治疗历程，是一部从无奈忍耐到有限控制的进化史。抗组胺药治标难治本，奥马珠单抗虽开启了生物制剂时代，却仍受限于应答不足与停药复发的现实。 如今，我们正站在一个关键的转折点上——治疗范式已开始从“压制症状”向“修正免疫”深度演进。 庞大的患者基数与当前有限的市场规模，揭示出一个明确的“价值洼地”。奥马珠单抗独占市场的局面正在改变，清晰的竞争格局为创新者打开了机会窗口。 未来的研发图景日益清晰：口服BTK抑制剂着眼用药便利，KIT抗体挑战疗效上限，MRGPRX2抑制剂开拓全新路径。这些进展不仅意味着更多治疗选择，更标志着我们对疾病本质的理解正抵达新的层面——从下游的症状管理，溯至上游的免疫失调核心。 对于寻求价值的目光而言，CSU赛道呈现出难得的确定性：临床需求明确且迫切，治疗目标可量化，市场支付意愿坚实。真正的突破将属于那些能根本性提升治疗标准的方案——无论是通过更优的给药途径改善患者体验，还是凭借更持久的疗效重新定义“缓解”乃至“治愈”。 谁能率先跨越从“长期控制”到短期高效、甚至长期缓解的鸿沟，谁就能在这场重塑患者生活与行业格局的进程中，把握住下一个决定性的机遇。 参考资料： 1. Kim, H. B., et al. (2025). "Advances in Pathophysiology and Therapeutic Paradigm Shifts in Chronic Spontaneous Urticaria: A Narrative Review." Dermatol Ther (Heidelb). （图二来源） 2. Criado, P. R., et al. (2025). "Chronic spontaneous urticaria: update on pathogenesis and therapeutic implications." An Bras Dermatol100(5): 501198. （图三来源） 3. Kolkhir P, Giménez-Arnau AM, Kulthanan K, et al. Urticaria. Nat Rev Dis Primers. 2022;8(1):61. (这是目前CSU领域最权威的“疾病圣经”，详细阐述了I型和IIb型自身免疫的分型机制)。 4. Maurer M, Eyerich K, Eyerich S, et al. Urticaria: Collegium Internationale Allergologicum (CIA) Update 2020. Int Arch Allergy Immunol. 2020;181(5):321-333. (解释了肥大细胞活化、IgE与IgG自身抗体的作用)。 5. Fricke J, Ávila G, Keller T, et al. Prevalence of chronic urticaria in children and adults: systematic review and meta-analysis. Allergy. 2020;75(2):423-432. (支持了全球约1%患病率的数据)。 6. [奥马珠单抗 III期] Kaplan A, Ledford D, Ashby M, et al. 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Barzolvolimab in Patients with Refractory Chronic Spontaneous Urticaria. N Engl J Med. 2024;390(6):532-545. (支持KIT抗体耗竭肥大细胞带来>50%完全缓解率的核心文献)。 11. [Rilzabrutinib II期] Alavi A, et al. Rilzabrutinib, an oral BTK inhibitor, in patients with chronic spontaneous urticaria: A phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study. Lancet Respir Med. 2023. (支持Rilzabrutinib的疗效数据)。 12. [Fenebrutinib II期] Metz M, et al. Fenebrutinib in H1-antihistamine-refractory chronic spontaneous urticaria: A randomized phase 2 trial. Nat Med. 2024. (罗氏BTK的数据来源)。 13. [TLL018 IIa期] Zhang J, et al. Efficacy and Safety of TLL018 in Patients with Chronic Spontaneous Urticaria: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2a Trial. Presented at EADV Congress 2023/2024. (国产黑马TLL018高达60-70%缓解率的数据出处)。 14. [Ligelizumab III期失败] Maurer M, et al. Ligelizumab for Chronic Spontaneous Urticaria. N Engl J Med. 2024 (PEARL 1 and PEARL 2 studies). (证明高亲和力IgE单抗未能优于奥马珠单抗)。 15. [Benralizumab 失败] Altrichter S, et al. Efficacy and safety of benralizumab in chronic spontaneous urticaria: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial (ARROYO). Allergy. 2022. (证明清除嗜酸性粒细胞无效)。 16. [MRGPRX2 机理] Chompunud Na Ayudhya C, et al. MRGPRX2 activation in mast cells: A novel pathway for chronic urticaria?. J Allergy Clin Immunol. 2023. 17. [EVO756 数据] Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of EVO756, a Potent, Selective, Oral Mas-Related G-Protein Coupled Receptor X2 (MRGPRX2) Antagonist. AAAAI Annual Meeting Abstracts. 2023/2024. (支持非IgE依赖通路的疗效数据)。

1 引言 食物过敏（FA）是一种由摄入无害食物抗原后引发多器官系统急性症状的疾病，其全球患病率持续上升，对社会和医疗系统造成沉重负担。流行病学数据显示，欧美地区FA患病率介于1%–10%，且住院率显著增加，尤其与特应性皮炎（AD）等皮肤屏障缺陷密切相关，印证了“特应性进程”（atopic march）假说。 2 食物过敏的病理生理学 2.1 口服耐受打破与致敏机制 口服耐受是肠道免疫系统对膳食蛋白无反应的关键特征，依赖于CD103+树突状细胞（DCs）通过TGFβ和视黄酸诱导外周FOXP3+调节性T细胞（pTreg）分化为核心机制。近期研究发现，Rorγt+抗原呈递细胞（APCs）和Thetis细胞在生命早期口服耐受建立中起关键作用。 相反，皮肤屏障破坏（如AD）通过角质细胞释放警报素TSLP和IL-33，招募嗜碱性粒细胞并协同OX40L+DCs促进Th2极化，进而驱动B细胞产生过敏原特异性IgE。实验模型证实，皮肤损伤可通过IL-33/TSLP-ILC2-肥大细胞轴激活肠道肥大细胞扩增，形成“皮肤-肠道轴”调控FA发展。 2.2 IgE在食物过敏中的作用 IgE通过高亲和力受体Fc?RI结合肥大细胞和嗜碱性粒细胞，触发预存介质（如组胺、白三烯）释放，直接导致过敏症状。其重链结构独特，血清半衰期短（2–3天），却是FA的核心效应分子。 2.3 系统性IgE与局部IgE 2.3.1 血液 血清特异性IgE水平与临床反应相关性因过敏原而异，且预测价值有限。抗IgE单抗（如omalizumab）可通过中和游离IgE降低过敏反应风险，但治疗中血清IgE水平未必下降。LEAP研究显示，早期摄入花生可诱导保护性IgG4而非致病性IgE生成。 2.3.2 胃肠道黏膜 局部IgE通过上皮细胞CD23介导过敏原跨细胞转运，保护过敏原免于降解并直接激活黏膜肥大细胞。FA患者十二指肠和胃部IgE+浆细胞增多，提示局部IgE生成参与发病。粪便IgE检测亦显示与腹痛症状相关。 3 食物过敏的诊断 诊断需结合临床病史、皮肤点刺试验（SPT）、血清特异性IgE检测等功能性评估（图3）。SPT虽直观但存在诱发过敏风险；血清IgE检测标准化高，但易出现假阳性/阴性。新兴技术如微珠表位测定（BBEA）通过机器学习分析线性表位IgE，显著提升预测准确性；嗜碱性粒细胞激活试验（BAT）和肥大细胞激活试验（MAT）则通过体外模拟过敏反应提高诊断特异性，尤其适用于SPT/IgE结果矛盾病例。口服食物激发试验（OFC）仍是金标准，但风险高且需专业医疗监护。 4 治疗策略 4.1 过敏原免疫疗法（AIT） 口服（OIT）、舌下（SLIT）和表皮（EPIT）免疫疗法通过递增过敏原剂量诱导免疫耐受。OIT（如花生粉制剂Palforzia?）可提高反应阈值，但长期耐受性（SU）有限，停药后保护作用易衰退。机制上，AIT早期通过肥大细胞/嗜碱性粒细胞“耗竭”实现快速脱敏，后期伴随Treg扩增、Th2应答抑制及IgG4“阻断抗体”上升。 4.2 抗IgE单克隆抗体 Omalizumab通过结合游离IgE阻断Fc?RI交联，已获批用于多食物过敏治疗。OUtMATCH研究显示，其单药治疗使67%患者耐受600mg花生蛋白。新一代抗IgE药物（如ligelizumab）和可主动解离IgE-Fc?RI复合物的“破坏性抗IgE分子”（如DARPin衍生物）正研发中，旨在加速脱敏进程。 4.3 生物制剂联合AIT Omalizumab或抗IL-4Rα抗体dupilumab与OIT联用可显著降低不良反应，提高多食物过敏患者的脱敏成功率。dupilumab联合AR101（花生OIT）使儿童患者脱敏率提升20.2%。 4.4 其他疗法 抗IL-33抗体etokimab单次给药可短暂提高花生耐受阈值；过敏原特异性IgG被动免疫通过竞争性结合过敏原及激活FcγRIIb抑制信号发挥作用；小分子抑制剂（如BTK抑制剂acalabrutinib）可快速抑制肥大细胞脱颗粒，近期临床试验显示其能提升花生摄入阈值。 5 讨论与展望 FA诊疗正迈向精准化与个体化时代。功能性细胞试验（BAT/MAT）和表位解析技术（BBEA）有望替代部分OFC需求；联合疗法（生物制剂+AIT）或新型免疫调节策略（如被动免疫、小分子药物）将拓展治疗边界。未来需聚焦生物标志物开发及长效耐受机制研究，以实现FA的根治目标。