Ligelizumab

题目：Therapeutic Applications of Immunobiologics in Autoimmune and Inflammatory Diseases 杂志：Pharmaceutics 发表时间：2026.07.25 影响因子：6.9 由于文章篇幅太长，本篇综述分2次发布5.5. 靶向B细胞通路的生物制剂（B细胞清除或生存抑制剂） B细胞是适应性免疫的重要介导细胞，通过抗体产生、抗原呈递和细胞因子分泌参与维持免疫稳态。B细胞功能失调，包括自身抗体产生和异常存活，在多种自身免疫性和慢性炎症性疾病的发病机制中发挥核心作用，如系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）和多发性硬化（MS）。因此，靶向B细胞通路已成为一种重要的治疗策略，可在保留必要免疫功能的同时减轻致病性免疫反应[313]。 靶向B细胞的生物制剂主要通过两种机制发挥作用：清除致病性B细胞和抑制B细胞存活。通过在多个层面调节B细胞活性，这些生物制剂可提供精准干预，从而降低自身免疫性和炎症性疾病患者的疾病活动度、预防器官损伤并改善长期结局[314]（图7）（表1和表2）。 5.5.1. 贝利尤单抗（BEL） 贝利尤单抗是一种全人源IgG1λ单克隆抗体，可选择性结合可溶性B淋巴细胞刺激因子（BLyS），又称B细胞活化因子（BAFF）。BAFF属于TNF超家族细胞因子，对B细胞的存活、分化和活化至关重要[315,316]。通过中和BLyS，贝利尤单抗可抑制其与B细胞受体相互作用，从而降低自身反应性B细胞的存活，并限制致病性自身抗体的产生。BLyS水平升高可通过促进自身反应性B细胞群持续存在而参与包括系统性红斑狼疮（SLE）在内的自身免疫性疾病的发生发展[317]。 贝利尤单抗是一种B细胞生存抑制剂，而非直接的B细胞清除剂。它通过阻断可溶性BLyS，抑制原本能够促进自身反应性B细胞增殖和分化的下游信号传导。这种免疫调节机制无需完全清除B细胞，即可减轻自身免疫性疾病中的全身性炎症和组织损伤[318]。贝利尤单抗主要用于治疗自身免疫性疾病，包括SLE和狼疮性肾炎（LN）。对于接受标准治疗后疾病仍处于活动状态的成人患者，可将其作为附加治疗，尤其适用于抗双链DNA（anti-dsDNA）抗体阳性且存在疾病活动证据的患者[319,320]。其临床疗效通常在6–12周内显现，且疗效与基线BLyS水平密切相关。2020年，贝利尤单抗成为首个获得FDA批准用于非肾脏型SLE的生物制剂，临床试验显示其免疫原性较低且具有良好的安全性特征[321,322]。 BLISS-52和BLISS-76 III期试验均为多国、随机、双盲研究，结果显示，与安慰剂相比，贝利尤单抗可降低SLE疾病活动度和疾病复发率，减少糖皮质激素需求，并延长至首次疾病复发的时间[323,324]。该药总体耐受性良好，常见不良事件包括头痛、上呼吸道感染、关节痛、恶心、尿路感染、腹泻、疲乏和发热，其发生率均低于10%[325]。 这些试验的事后分析表明，贝利尤单抗可改善肾脏受累，与安慰剂相比可减少肾脏疾病复发，并改善肾脏疾病活动度相关指标[326]。最近，BLISS-LN试验进一步证实了贝利尤单抗治疗活动性LN的疗效和安全性。结果显示，在标准治疗基础上联合贝利尤单抗的患者在第104周可达到完全肾脏缓解（CRR），同时蛋白尿、肾功能和总体疾病活动度均得到改善[327]。 新型BLyS和BLyS/APRIL（增殖诱导配体）通路抑制剂，如泰它西普，已在伴有难治性自身免疫表现的患者中显示出疗效，包括对传统治疗及既往贝利尤单抗治疗均无应答的狼疮性肝炎[328,329]。其他靶向BLyS通路的药物，如atacicept，目前也正在进行临床研究，进一步凸显了通过抑制B细胞存活治疗自身免疫性疾病的潜力。5.5.2. 利妥昔单抗（RTX） 利妥昔单抗（IDEC-C288）是一种人-鼠嵌合IgG1单克隆抗体，可选择性靶向CD20。CD20是一种表达于成熟B细胞表面的标志物，利妥昔单抗通过补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用清除B细胞。通过清除CD20阳性B细胞，利妥昔单抗可减少致病性自身抗体的产生，并调节免疫介导的炎症过程[315,330]。利妥昔单抗可直接清除异常B细胞群，同时间接减少自身抗体介导的组织损伤。这种双重作用可减轻以体液免疫反应失调为特征的自身免疫性疾病和免疫介导性炎症性疾病中的全身性炎症，包括RA、SLE、肉芽肿性多血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）[315]。在RA中，对于接受甲氨蝶呤（MTX）治疗后疾病仍处于活动状态的患者，利妥昔单抗已显示出持续的临床改善作用。包括Edwards等（2004）[331]开展的开放标签研究证实，选择性清除B细胞可显著降低疾病活动度。在美国，利妥昔单抗已获批与MTX联合用于治疗中重度RA，适用于对一种或多种抗TNF-α抑制剂应答不足的患者[331]。 在SLE中，利妥昔单抗已在传统治疗无效的患者中显示出疗效，包括难治性狼疮性肾炎、自身免疫性血细胞减少或神经精神系统表现的患者[332,333]。然而，利妥昔单抗尚未正式获批用于SLE，通常作为超说明书治疗选择用于重症、治疗抵抗性病例。利妥昔单抗通常采用静脉给药，有两种标准治疗方案：（i）375 mg/m²，每周1次，连续4周，并联合糖皮质激素和/或其他免疫抑制剂；或（ii）第1天和第15天分别给予1 g，每6个月重复一次，该方案曾用于EXPLORER II/III期试验[334,335]。利妥昔单抗治疗可显著削弱体液免疫应答，表现为接种大流行性H1N1流感疫苗后抗体滴度降低[336]。其他靶向CD20的单克隆抗体，如ocrelizumab和ofatumumab，也具有类似的B细胞清除作用，目前已获批或正在针对多种自身免疫性疾病和血液系统疾病开展临床研究。5.6. 靶向IgE和过敏反应调节通路的生物制剂 传统上认为，免疫球蛋白E（IgE）通过激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞和其他效应免疫细胞，在介导过敏反应中发挥核心作用。然而，越来越多的证据表明，IgE还可通过促进异常免疫活化、细胞因子释放和组织炎症，参与某些慢性炎症性和自身免疫性疾病的发病机制。在SLE、伴有自身免疫特征的特应性皮炎以及伴全身性炎症的慢性自发性荨麻疹等疾病中均有IgE水平升高的报道，提示IgE介导的通路可能不仅局限于经典过敏性疾病[337,338,339,340,341]。 靶向IgE或调节IgE驱动免疫反应的生物制剂提供了一种精准治疗策略，可减轻炎症和自身免疫反应。奥马珠单抗、ligelizumab和quilizumab等生物制剂代表了向免疫通路特异性干预策略的转变，即靶向炎症的上游介质，而非仅针对疾病的症状表现进行治疗[342,343]（表1和表2）。5.6.1. 奥马珠单抗（OMA） 奥马珠单抗（E25/OMZ）是一种重组人源化IgG1κ单克隆抗体，可特异性靶向IgE。通过与游离IgE的Cε3结构域结合，奥马珠单抗可阻止其与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的高亲和力IgE受体（FcεRI）相互作用，从而降低受体表达并减弱下游过敏性炎症反应[344]。该药由Genentech, Inc.（CA, USA）与Novartis Pharmaceuticals Corporation（NJ, USA）合作生产，商品名为Xolair®。该药主要用于治疗过敏性哮喘及其他过敏性疾病，通过与IgE结合并阻止其激活过敏反应发挥作用。这种机制不仅能够隔离循环中的IgE，还可减少效应细胞活化，从而降低促炎介质的释放[345]。 奥马珠单抗由Genentech Inc.（CA, USA）与Novartis Pharmaceuticals（NJ, USA）合作进行商业化开发，以商品名Xolair®上市。临床上，该药已获批用于治疗中重度持续性过敏性哮喘、慢性自发性荨麻疹以及其他IgE介导的疾病[346]。通过中和IgE并抑制效应细胞活化，奥马珠单抗为难治性过敏性疾病患者提供了一种靶向治疗策略。目前正在研究包括ligelizumab和quilizumab在内的新型IgE靶向药物，以提高疗效、延长治疗作用并拓展其在自身免疫性和全身性炎症性疾病中的应用。 MEDI-4212（研发代号）是一种由MedImmune/AstraZeneca开发的高亲和力人源化抗IgE单克隆抗体。它可与可溶性IgE的跨Cε3/Cε4结构域表位结合，从而阻止IgE与高亲和力受体FcεRI（表达于肥大细胞、嗜碱性粒细胞和树突状细胞）以及低亲和力受体CD23相互作用[347]。这一机制可直接中和循环中的游离IgE，使其降低幅度比奥马珠单抗高约1.0个对数单位。值得注意的是，MEDI-4212可有效将游离IgE浓度降低至接近1 IU/mL，而这一水平预计可在重度哮喘患者中实现对IgE介导反应的最佳抑制[348,349]。通过迅速清除游离IgE，MEDI-4212可下调效应细胞表面的FcεRI表达，从而减弱IgE介导的细胞活化。此外，在临床前研究中，经过工程改造、Fc效应功能增强的MEDI-4212变体可对表达IgE的记忆B细胞产生抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用[350]。在一项针对特应性受试者开展的I期、随机、安慰剂和奥马珠单抗对照、首次人体剂量递增研究中，MEDI-4212表现出比奥马珠单抗更强的效力，可更迅速、更显著地抑制血清游离IgE。治疗还可降低嗜碱性粒细胞和树突状细胞表面的FcεRI表达，并且总体耐受性良好，大多数不良事件的严重程度较低[347]。5.6.2. Ligelizumab Ligelizumab是一种人源化IgG1κ单克隆抗体，可与IgE的Cε3结构域结合，其亲和力显著高于奥马珠单抗。通过跨IgE-Fc二聚体进行交联，ligelizumab可更完全地中和循环中的IgE，并更有效地抑制IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞等效应细胞表面高亲和力受体FcεRI的结合。因此，在临床前和临床研究中，ligelizumab均表现出更强的嗜碱性粒细胞活化抑制作用[351]。 在早期临床研究中，Arm等（2014）[352]证实，与奥马珠单抗相比，ligelizumab对血清游离IgE具有更强的抑制作用，包括在基线IgE水平较高的患者中也是如此。其药效学作用还包括更强地抑制过敏原诱导的皮肤点刺试验反应。这些结果与临床前评估以及在特应性个体中开展的随机、双盲、安慰剂对照试验结果一致[352]。 关键性PEARL 1和PEARL 2 III期试验均为多中心、随机、双盲、安慰剂和阳性药物对照研究，旨在评估ligelizumab在H1抗组胺药控制不佳的青少年和成人慢性自发性荨麻疹（CSU）患者中的疗效和安全性。主要研究目标是证实ligelizumab与奥马珠单抗（Xolair）相比具有更优的疗效。结果显示，ligelizumab可带来具有临床意义的获益，并且其在青少年患者中的疗效和安全性结果与成人患者相当[353,354,355,356]。 基于这些研究结果，ligelizumab于2021年1月获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗H1抗组胺药应答不足的CSU患者[357]。然而，截至2025年，ligelizumab尚未获得FDA批准用于任何适应证的上市许可。总体而言，这些研究结果表明，ligelizumab是一种新一代抗IgE治疗药物，与奥马珠单抗相比，其具有更强的游离IgE中和能力，并可更有效地抑制FcεRI介导的效应细胞活化。5.6.3. Quilizumab（抗M1-prime单克隆抗体） Quilizumab（MEMP-1972A、RG-7449，有时也被称为h47H4）是一种去岩藻糖基化的人源化IgG1单克隆抗体，可选择性靶向表达于IgE定向分化B细胞上的膜结合型IgE（mIgE）的M1-prime表位。该M1-prime表位存在于已发生IgE类别转换的记忆B细胞的B细胞受体上，但不存在于循环中的可溶性IgE上，因此quilizumab能够清除表达IgE的B细胞，而不会直接中和可溶性IgE[358]。血清总IgE和过敏原特异性IgE水平升高与过敏性鼻炎和过敏性哮喘等特应性疾病密切相关。传统抗IgE抗体（如奥马珠单抗）通过中和游离IgE发挥作用，而靶向M1-prime表位的抗体则通过清除IgE定向分化B细胞来抑制IgE产生。Quilizumab已在I期和II期试验中进行评估，以考察其在过敏性鼻炎（NCT01160861）和轻度过敏性哮喘（NCT01196039）受试者中的安全性、药代动力学和药效学[359]。 Fc结构域的去岩藻糖基化可增强quilizumab与效应细胞表面FcγRIIIa的亲和力，从而增强其对mIgE阳性B细胞的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用。这一机制可清除表达IgE的B细胞，并减少新IgE的产生[358]。药效学数据显示，给药后数月内，总IgE和过敏原特异性IgE均可持续降低（约30–40%）。这一作用机制不同于中和可溶性IgE的奥马珠单抗，也不同于以更高亲和力结合可溶性IgE、但不直接清除IgE定向分化B细胞的ligelizumab[359]。 尽管quilizumab表现出显著的生物标志物效应，但未能显示出具有临床意义的疗效。在一项针对过敏性哮喘患者开展的大型随机II期研究中，尽管血清IgE水平下降，但并未转化为急性加重率、肺功能或症状控制方面的显著改善[360]。在过敏性鼻炎患者中开展的I期研究也观察到了类似结果[361]。因此，quilizumab的临床开发于2015年终止，并且尚未获得美国FDA或EMA的监管批准[362]。6. 免疫生物制剂的药物警戒与全身耐受性 尽管免疫生物制剂的治疗效果已得到充分证实，但其全身性免疫调节机制本身也带来了安全性方面的考量，其中主要问题是感染易感性增加。作为一个广泛的药物类别，肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂与严重感染和机会性感染风险升高相关，包括潜伏性结核病和带状疱疹的再激活。然而，该类药物内部存在具有临床意义的药理学差异。2024年一项纳入61项随机对照试验（RCTs）和20,458例患者的综合网络Meta分析显示，与安慰剂相比，培塞利珠单抗聚乙二醇可显著增加严重感染风险，并且在该网络中的不同TNF抑制剂之间进行比较时，培塞利珠单抗聚乙二醇和英夫利昔单抗的严重感染风险更高。相比之下，依那西普和戈利木单抗在该类药物中的相对感染风险最低[363]。流行病学数据显示，这种感染风险在治疗最初6个月内达到高峰，并且可受到多种混杂临床因素的显著影响，包括同时使用糖皮质激素、高龄、糖尿病和吸烟。因此，在开始任何生物制剂治疗之前普遍筛查潜伏性结核病和乙型肝炎，仍然是降低这些风险所必需的临床流程。 除感染性并发症外，生物制剂治疗可能改变免疫监视并影响肿瘤发生，这仍然是药物警戒工作的重点。总体而言，并非所有类别的生物制剂均普遍增加实体瘤恶性肿瘤的风险；相反，其风险特征与具体作用机制类别和个体药物高度相关。例如，长期使用TNF抑制剂始终与非黑色素瘤皮肤癌风险轻度升高相关。此外，一项2024年纳入25,305例患者的大型队列研究显示，与TNF抑制剂相比，B细胞清除治疗，尤其是利妥昔单抗，与更高的新发癌症风险相关（风险比[HR]，1.91），其次为T细胞共刺激调节剂阿巴西普（HR，1.47）[364]。作为这些临床发现的背景参照，ORAL Surveillance试验显示，与TNF抑制剂相比，Janus激酶（JAK）抑制剂具有更高的新发恶性肿瘤和主要不良心血管事件风险，这进一步支持了在特定患者群体中将生物制剂保留为首选一线高级治疗方案的合理性[365]。值得注意的是，针对特定细胞因子的阻断可能产生不同的肿瘤学信号。例如，CANTOS心血管结局试验的探索性分析发现，通过卡那单抗抑制白细胞介素-1β（IL-1β）与新发肺癌及肺癌死亡减少相关。这一产生假设的信号推动了随后在非小细胞肺癌中开展的CANOPY系列试验；然而，III期CANOPY-A辅助治疗试验并未达到其主要终点，这表明这种潜在的抗肿瘤相关性在专门的肿瘤患者群体中仍未得到证实[366,367]。 蛋白质类治疗药物面临的一个基本药代动力学挑战是免疫原性，其特征是产生抗药抗体（ADAs）。ADAs可通过T细胞依赖性和T细胞非依赖性机制识别生物制剂结构中的非人源序列或新表位序列而产生。ADA的产生与分子人源化程度呈负相关；与人源化（-zumab）或全人源（-umab）单克隆抗体相比，鼠源（-omab）和嵌合型（-ximab）单克隆抗体本身具有更高的免疫原性风险。大量产生ADA可导致显著的临床后果，通常包括药物清除加快、继发性治疗应答丧失，以及较少见的严重输注反应或超敏反应，包括过敏性休克；已有报道显示，在少部分可检测到抗托珠单抗抗体的患者中可发生过敏性休克[368,369]。 与经典ADA介导的免疫原性不同，某些生物制剂具有特异性的脱靶免疫介导毒性。例如，达利珠单抗（Zinbryta）因出现与抗药抗体形成无关的免疫介导性脑炎和严重肝毒性报告而被撤市[370,371]。为避免免疫原性相关的治疗应答丧失，临床上常采用联合使用甲氨蝶呤等传统改善病情抗风湿药（csDMARDs）的策略[372]。在分子水平上，目前通过先进的Fc工程化、序列完全人源化和聚乙二醇化等方式积极降低免疫原性，其中培塞利珠单抗聚乙二醇就是一个典型例子，其完全不含Fc区。此外，主动治疗药物监测以及新兴的基于纳米技术的免疫耐受诱导策略也越来越多地被用于维持药物的长期疗效[373]。 除针对整个药物类别的安全性评估外，某些生物制剂还具有独特的特异性不良事件特征，这些特征决定了其在临床实践中的治疗定位[374]。例如，依那西普与自身抗体诱导有关，并可能导致药物诱导性红斑狼疮[375,376]。更为严重的是，非选择性阻断白细胞进入中枢神经系统的治疗药物，尤其是那他珠单抗以及已经停用的依法利珠单抗，与JC病毒（John Cunningham virus）再激活所导致的进行性多灶性白质脑病（PML）相关[377,378]。这些安全性特征直接影响当前基于指南的临床决策。ACR、EULAR以及AGA/ECCO制定的指南通常将TNF抑制剂作为传统免疫抑制剂治疗失败后的首选一线生物制剂，而将IL-17和IL-23抑制剂保留用于治疗应答不足或存在特定禁忌证的患者[379,380,381,382,383]。精准医学原则正越来越多地指导这些药物的选择；例如，在炎症性肠病中，为完全规避PML风险，肠道选择性维得利珠单抗相较于具有全身作用的那他珠单抗更受青睐[384]。同样，由于阿巴西普具有良好的心血管安全性特征，因此对于心血管风险升高的患者可能优先选择阿巴西普，而血清学阳性的类风湿关节炎表型则更倾向于选择利妥昔单抗治疗[385]。最终，免疫生物制剂的选择是一个复杂的共同决策过程，需要综合考虑基线生物标志物状态、给药便利性、生物类似药的可及性以及全面的风险分层。7. 生物类似药范式：监管框架、可互换性、药物经济学影响及未来展望 临床级原研免疫生物制剂的专利到期促进了生物类似药的开发，为降低医疗成本和扩大治疗药物可及性建立了一条重要途径。在美国，这一监管框架依据2010年《生物制品价格竞争与创新法案》（Biologics Price Competition and Innovation Act，BPCIA）建立，该法案为生物类似药设立了加速审批途径[386]。根据这些指导原则，研究中的生物制剂应在结构和功能上与原研参照产品高度相似，并且在安全性、纯度或生物学效力方面不存在具有临床意义的差异。FDA和EMA并非通过传统的从头开展III期疗效试验来评价生物类似药，而是依据涵盖分析、非临床和临床多个层面的“证据总体性（totality-of-evidence）”方法进行监管审批。这一范式强调广泛的结构和功能表征、药代动力学和药效学（PK/PD）生物等效性以及比较性临床免疫原性评估，以确认治疗等效性。EMA采用与之相当的集中审批程序，而近年来国际上关于生物类似药批准和使用的监管策略也已出现显著趋同。最初，生物类似药的广泛应用受到各地区可互换性监管标准差异的阻碍。所谓可互换性，是一种允许药房在无需处方临床医生明确授权的情况下自动替换药物的监管状态。 多年来，FDA要求生产企业开展专门且严格控制的转换研究，以获得可互换性认定。针对这一监管障碍，EMA和药品管理机构负责人组织（Heads of Medicines Agencies，HMA）于2022年发表联合声明，宣布所有经欧盟批准的生物类似药在科学上均可与其参照产品互换，无需额外开展系统性的转换研究[387,388,389]。 2024年6月，FDA发布指导原则草案，提议取消获得可互换性认定所需的转换研究要求。这一转变基于FDA主导的一项系统综述和Meta分析，该研究纳入31项转换研究（涵盖21种生物类似药的44个不同转换治疗阶段），结果显示，在转换治疗和未转换治疗的患者队列之间，死亡、严重不良事件或治疗终止风险均不存在具有临床意义的差异。这些发现反映出FDA与EMA之间更广泛的全球监管共识。自该指导原则发布以来，可互换生物类似药的批准速度显著加快，美国所有可互换生物类似药中大多数自2024年以来获得批准，其中包括多种阿达木单抗生物类似药[390,391]。 生物类似药纳入临床实践的主要驱动力来自药物经济学。在美国和欧洲医疗卫生体系中，生物类似药进入市场已成为重要的监管和经济驱动力，并成功降低了阿达木单抗、英夫利昔单抗和依那西普等原研生物制剂的基准价格。因此，可互换生物类似药生态体系的扩大预计将显著降低药品直接采购成本以及更广泛的给药相关医疗支出。这种经济范式转变对于低收入和中等收入国家（LMICs）的影响尤为显著，因为原研生物制剂较高的资金成本长期限制了患者获得先进靶向治疗的机会，而生物类似药最终可提高严重自身免疫性和炎症性疾病患者获得改善病情治疗（DMTs）的公平性和可及性[392]。 尽管监管和经济方面取得了这些进展，但阻碍生物类似药在临床和市场中广泛应用的系统性障碍仍然存在。持续存在的障碍包括临床医生和患者对FDA生物类似药审批监管机制缺乏了解，以及各州药房替代法规与联邦可互换性认定之间仍未实现统一。此外，生产企业的返利机制和处方集排他性合同持续削弱生物类似药进入市场后的价格竞争。尽管已有充分的上市后免疫原性和安全性数据，但临床医生对于免疫介导性疾病中非医疗原因药物转换仍存在顾虑，这也限制了生物类似药在临床中的应用[393,394]。生物类似药市场的未来发展需要超越单纯价格竞争的多方利益相关者合作。此外，监管机构和开发企业应加强合作，在不降低严格的质量、安全性或疗效标准的前提下，确保生物类似药能够迅速惠及患者。8. 结论与未来展望 治疗性免疫生物制剂通过靶向调节关键致病性免疫通路，彻底改变了自身免疫性和自身炎症性疾病/病症的治疗模式。与广谱免疫抑制剂相比，这些药物显示出更优的疗效，并且在许多情况下具有更好的安全性特征。T细胞共刺激阻断剂（如阿巴西普）、B细胞清除或调节剂（如利妥昔单抗、贝利尤单抗）、促炎细胞因子抑制剂（抗TNF、抗IL-6、抗IL-17/23类药物）以及白细胞迁移抑制剂（如维得利珠单抗和那他珠单抗等整合素拮抗剂）等治疗药物，代表了不同的作用机制，并已在类风湿关节炎、炎症性肠病（IBD）、银屑病、系统性红斑狼疮以及其他多种自身免疫性和炎症性疾病中带来显著的临床获益。 尽管取得了这些进展，但仍然存在一些关键挑战。疾病异质性、治疗应答动力学差异、治疗相关免疫原性、感染风险增加以及巨大的经济负担，仍然限制着生物制剂治疗的广泛应用。既往未接受生物制剂治疗与既往接受过生物制剂治疗的患者之间存在疗效差异，同时不同疾病内型和器官系统之间的治疗效果也存在差异，这进一步凸显了在患者筛选方面采用更加精准策略以及建立个体化治疗模式的必要性。 未来的进展将取决于预测性生物标志物的开发，这些标志物可用于预测治疗应答、疗效持久性和安全性。整合基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等多组学方法，并结合详细的临床表型分析，有望实现生物标志物指导的治疗优化以及循证的降阶梯治疗策略。对于单药治疗无应答的患者，需要对合理设计的联合治疗方案进行严格评估，包括联合靶向互补性免疫通路的双生物制剂治疗，并可联合或不联合小分子药物，以明确其是否能够产生叠加疗效，同时还需密切监测潜在的安全性风险。 通过对免疫通路进行高度靶向的调节，免疫生物制剂已经改变了自身免疫性和炎症性疾病的管理模式，与传统治疗相比提高了疗效并改善了安全性特征。尽管这些药物已取得临床成功，但给药方式、免疫原性、长期安全性以及个体间差异等问题仍然是需要重点考虑的因素。包括替代性给药途径、先进的制剂与递送技术、精准靶向以及生物标志物指导的患者分层在内的新兴策略，有望进一步改善治疗结局。吸入性生物制剂是替代胃肠外给药的一种具有前景的无创方式，并具有实现局部和全身免疫调节的潜力。气溶胶工程、颗粒设计和制剂技术的进步有助于克服治疗性蛋白质和多肽在稳定性、沉积以及肺部吸收方面的障碍。全面了解肺部生理学以及生物药物之间的相互作用，对于优化药代动力学、降低变异性并确保长期安全性至关重要。未来的转化研究和临床研究应重点关注可规模化的递送平台以及长期结局评价，从而确立吸入性免疫生物制剂作为下一代生物制剂治疗可行方式的地位[395]。 分子工程技术的进步也是未来创新的一个关键前沿领域。旨在降低免疫原性的策略，包括Fc修饰、聚乙二醇化以及优化给药方案，均有望提高治疗效果的持久性。此外，包括双特异性抗体、抗体-药物偶联物、受体融合蛋白以及经过工程化设计以增强组织特异性的药物在内的下一代治疗模式，有望进一步拓展治疗手段。长期药物警戒对于发现迟发性或罕见不良事件以及指导真实世界安全性评估仍然至关重要。与此同时，高质量生物类似药的开发及其在全球范围内的可及性，对于提高成本效益以及扩大患者公平获得这些变革性治疗的机会至关重要。总之，治疗性免疫生物制剂已成为现代自身免疫性和炎症性疾病免疫治疗的基石。未来十年，精准医学、生物标志物指导治疗、分子与抗体工程以及医疗卫生体系整合等领域的持续进步，预计将推动这一领域取得重大进展，进一步优化临床实践中的治疗疗效、安全性、可及性和公平性。