Ligelizumab

细胞因子释放综合征（CRS）是一种非抗原特异性的炎症反应，可在T细胞免疫疗法、单克隆抗体和双特异性抗体治疗后发生。在CRS和其他慢性及急性炎症性疾病（如类风湿性关节炎和败血症）期间，升高的细胞因子水平可以改变细胞色素P450（CYP）酶的活性，其中促炎性细胞因子白细胞介素（IL）-6是CYP450酶活性最显著的抑制剂。由治疗性蛋白质（TPs）驱动的系统性细胞因子增加可导致CYP450酶活性降低，进而影响由CYP450酶代谢的联合用药的暴露，通常会导致相应CYP450酶药物暴露增加。而降低细胞因子水平的药物可以恢复CYP450的活性从而提高某些药物在患者中的暴露水平，已知作为细胞因子调节剂的IL-6受体单克隆抗体托珠单抗或抗IL-6单克隆抗体sirukumab和siltuximab，已被证明可以恢复类风湿性关节炎患者的CYP酶活性，从而导致联合用药的暴露量随之降低. Talquetamab（商品名Talvey）是全球首个靶向GPRC5D×CD3的T细胞重定向双特异性抗体（bispecific antibody），2023年8月获FDA加速批准、EMA有条件批准，适用于既往接受过≥4线（FDA）或≥3线（EMA）治疗的复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者。Talquetamab发挥药效所依赖的T细胞重定向机制触发免疫应答的同时，几乎必然伴随细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）。MonumenTAL - 1研究中，接受Talquetamab推荐2期剂量（RP2D）治疗的RRMM患者，CRS发生率达72%～79%。CRS期间大量促炎细胞因子涌出，其中白细胞介素 - 6（IL-6）是CYP450450酶活性的主要抑制剂。因而，Talquetamab给药过程中引起的CRS释放可能会诱发潜在的药物相互作用（drug - drug interaction, DDI），需要开展研究评估这一风险以为说明书撰写提供参考。但由于Talquetamab并非直接对CYP450450产生作用，而是经由其引发的细胞因子引起；且不同患者接受Talquetamab给药后的的细胞因子释放水平不一，使得无法直接开展试验评估Talquetamab给药后可能引起的DDI。 在无法开展传统体外/体内DDI研究的情况下，如何量化"CRS期间合并用药的安全窗口"是摆在项目团队面前的重要问题。美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）发布了行业指南提供了基于风险的系统性评估治疗性蛋白药物相互作用（TP-DDI）的方法，并推荐了DDI评估工具，例如基于生理的药代动力学（PBPK）模型。PBPK模型框架可用于模拟药物暴露、量化药代动力学机制、探索DDI以及指导给药策略。许多将PBPK模型应用于CYP介导的TP-DDI或疾病DDI的案例已发表，包括评估系统性IL-6水平变化对类风湿性关节炎患者和其他炎症性疾病患者、2019冠状病毒病细胞因子风暴患者以及接受细胞因子调节剂治疗的患者中CYP底物暴露的影响。在血液肿瘤类产品的研发中，PBPK模型曾被用于评估双特异性抗体blinatumomab治疗后短暂性的IL-6水平升高对CYP450抑制的影响并作为其上市申请的资料，最近还用于评估双特异性抗体mosunetuzumab、glofitamab和teclistamab（它们是已获批用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和复发/难治性多发性骨髓瘤[RRMM]的药物）治疗后产生的IL-6导致的DDI。本文介绍Janssen研究团队如何基于MonumenTAL - 1真实IL-6浓度数据，运用生理药代动力学（physiologically based pharmacokinetic, PBPK）建模定量预测Talquetamab治疗期间IL-6介导的CYP450相关的DDI效应，以期为同类产品或相同问题场景提供借鉴。 一、研究背景与临床需求 1、CRS与CYP450酶抑制：从机制到风险 T细胞免疫疗法（包括CAR - T、双抗）触发CRS的机制已较为清晰：T细胞活化后大量分泌促炎细胞因子，使得IL-6等细胞因子浓度急剧升高。IL-6通过JAK/STAT3通路下调肝脏CYP450酶（包括CYP4503A4、CYP4502C19、CYP4502C9等）及肠道CYP450酶的表达，导致经这些酶代谢的药物清除率降低、暴露量升高。临床上的典型后果是：窄治疗窗药物（如免疫抑制剂环孢素、抗凝药物华法林）在CRS发生期间浓度骤升，易引发毒性事件。 慢性炎症（如类风湿关节炎）导致的CYP450抑制是持续性的，而T细胞双抗诱发的CRS是短暂、一过性的且与患者个体因素有关。这使得用于评估DDI的传统稳态DDI研究临床试验设计不适用，需要能捕捉IL-6浓度动态变化的建模手段，这正是PBPK方法能发挥价值的机会。 2、先行者的经验：从Blinatumomab到Teclistamab Talquetamab并非第一个面对这一问题的双抗。CD19×CD3双抗Blinatumomab申报FDA时也进行了类似的PBPK评估，但被认为"不足以支持IL-6对CYP450活性影响的幅度和持续时间"，说明书最终采用了更保守的14天监测窗口。 另一款BCMA×CD3双抗Teclistamab的PBPK分析所用方法与Talquetamab的研究几乎一致。FDA对Teclistamab的PBPK结论予以接受，但对Talquetamab却持保留态度。相同方法学框架，FDA却又截然不同的监管决定，这一反差将在后文讨论。 3、研究问题定义 本研究需要回答的核心问题是： （1）在MonumenTAL - 1观测到的IL-6浓度水平下，Talquetamab两种RP2D（0.4 mg/kg QW 和 0.8 mg/kg Q2W）分别对主要CYP450450底物的暴露水平有多大影响？ （2）Talquetamab诱发的CRS所导致的DDI风险最高的时间窗口是哪个阶段？ （3）是否需要对与Talquetamab合并使用的CYP450底物药物进行剂量调整？ 二、MonumenTAL - 1研究设计 MonumenTAL - 1（NCT03399799/NCT04634552）是Talquetamab的关键临床研究，分I/II期。本次DDI分析使用了该研究的IL-6浓度-时间数据。 Talquetamab的给药方案采用阶梯式给药（step - up dosing）以降低CRS风险： 表1 Talquetamab的两个RP2D给药方案 Talquetamab的两种方案均采用皮下（SC）注射给药。第1周期（即首次RP2D给药）在第1步爬坡给药后至少96小时（QW）或168小时（Q2W）开始。从MonumenTAL - 1研究最后一次截止日期数据来看，两种给药方案的ORR分别为74.1%（QW）和71.7%（Q2W）；CRS发生率79.0%（QW）和72.4%（Q2W），绝大多数CRS为1～2级。 DDI分析数据集：研究者收集了在第1周期未使用托珠单抗（抗IL-6受体单抗），或在IL-6的Cmax出现后才使用托珠单抗的患者数据，最终纳入100例（QW）和95例（Q2W）经历CRS的患者。这些患者在整个第一周期CRS发生时或IL-6达峰之前均未使用托珠单抗，对CYP450450酶的影响更单纯，适合进行PBPK研究。 三、PBPK建模方法 1、IL-6的PBPK模型 本研究中用于表征IL-6的PBPK模型并非从头开发，而是在Willemin等人前期发表的进行Teclistamab DDI研究的PBPK模型基础上直接复用，建模与仿真平台均为SimCYP450 v21（Certara）。IL-6以静脉持续输注形式作为输入变量，其输注给药速率经校准以准确模拟、复现观测到的IL-6浓度-时间曲线；分布采用最小PBPK模型，消除为非机制性。对于CYP450酶效应，CYP4502C9、CYP4502C19、CYP4503A4/5均建立为表征抑制效应的模型；CYP4501A2较为特殊，基于临床数据建立了表征诱导效的模型。 SimCYP450不能直接表征IL-6对肠道CYP450酶的影响。研究人员采用两步运行（Run 1 → Run 2）的迭代方法处理这一问题：先运行模型至平衡，记录下此时肝脏酶活性的最大抑制比例；再将相同的抑制比例应用于小肠和结肠的酶水平，进行第二轮模拟。 这个模型在结构上相当于把IL-6当作一个短暂的"信号脉冲"，PBPK模型通过重建这个脉冲的浓度-时间曲线，从而推算出它对各CYP450酶工作效率的削弱程度，进而预测经由这些酶代谢的药物的血药浓度会上升多少、持续多久。 2、模拟场景设计 研究者设计了两个独立场景以覆盖不同的DDI风险范围，每个场景模拟5次虚拟试验，每次100名患者（年龄20～50岁，50%女性）。 表2 研究的2个模拟场景 这一双场景设计的实际意义在于：由于在整个临床试验期间观察到患者接受Talquetamab治疗后产生的IL-6的动力学特征在个体间变异极大，因此选择场景1的中位IL-6浓度-时间曲线代表大多数患者，反映一般情况；而采用观察到的最高IL-6 Cmax患者的IL-6浓度-时间曲线代表最坏情形，反映极端情况。 3、纳入PBPK模型评估的CYP450酶的底物 选取了6种经典的CYP450酶探针底物，覆盖主要CYP450同工酶。DDI风险判断标准参照FDA/EMA指南：暴露比（AUC ratio）≥2.0为弱抑制，≥5.0为中等抑制。本研究中实际结果均在"无相互作用"至"弱至中等抑制"范围内。 表3 模型用到的CYP450酶探针底物 4、敏感性分析 根据EMA指导原则，对中位IL-6场景（QW方案）中各CYP450酶的半最大诱导/抑制浓度（IndC50）进行10倍下调的敏感性分析，评估该估计的参数不确定性对预测结果的影响。 四、主要研究结果 1、IL-6浓度动力学模拟 模型对两种RP2D方案下的IL-6浓度-时间曲线（基线水平、各步爬坡给药后的峰值）总体拟合良好，中位曲线及最高Cmax患者的曲线均能合理还原复现。但由于模型对患者间IL-6动力学特征的个体间变异的捕捉能力有限，因而模拟采用双场景设计而非基于数值分布模拟的原因。 2、中位IL-6场景（场景1）：几乎无DDI风险 在代表大部分人群的中位IL-6水平的场景1中，预测结果现实所有CYP450底物与Talquetamab合用前后的AUC比值均≤1.13，远低于"弱抑制"阈值（1.25），表明Talquetamab两种给药方案下均未出现与任何CYP450底物的相互作用。 因此，对于大多数接受Talquetamab治疗的患者来说，发生CRS时的IL-6升高不足以产生具有临床意义的DDI风险。 图1 QW给药方案下场景1（a图）和场景2（b图）代谢酶受IL-6影响的变化趋势 3、最高IL-6浓度场景（场景2）：对特定CYP450亚型的弱至中等抑制 在此场景下，Talquetamab给药后诱发的极端的IL-6水平可能会对CYP450 2C19和CYP450 3A最高具有中等程度的抑制水平，提示存在较为显著的DDI，需在临床研究中关注与这些药物的合并用药情况。 表4 场景2条件下CRS对于CYP450酶底物浓度的影响 注：Q2W方案中场景2的IL-6的Cmax（3503 pg/mL）远高于QW方案（213 pg/mL），约16倍差距，这解释了Q2W方案在最坏情形下DDI风险更高的原因。 图2 Q2W给药方案下场景1（a图）和场景2（b图）代谢酶受IL-6影响的变化趋势 4、DDI风险的时间窗口 对于TCE这类通过诱发IL-6释放导致的DDI的产品来说，其对CYP450酶表达的影响始于IL-6的释放，终于CYP450酶表达水平的恢复，时间上具有IL-6浓度依赖性和IL-6浓度-CYP450酶活性关系的滞后性。也就是说，TCE类产品引发的DDI风险不是持续存在的，而是集中在特定时间段内，且往往在进入全剂量给药后不再发生。 预测QW和Q2W RP2D方案下，酶活性恢复至与基线相差20%以内的时间分别为第1个治疗周期开始后7天和9天。即便是IL-6水平最高的患者，其CYP450酶活性也会在IL-6达到峰值后的约7～9天即基本恢复，这与PBPK预测一致，也为"DDI监测窗口"的设定提供了量化依据。 表5 Talquetamab引发的DDI的时间窗口 5、敏感性分析 对IndC50参数下调10倍后进行的敏感性分析显示，即便IL-6对CYP450的影响被显著增强，中位IL-6场景下对CYP450底物的DDI影响评估结论仍为"无相互作用"或"弱相互作用"：如CYP4502C19（奥美拉唑）和CYP4503A4（辛伐他汀）的AUC比值分别升至1.92和1.80，仍处于弱相互作用范围内。这表明基于模型模拟所得出结论具有一定的稳健性。 五、讨论 1、研究的核心价值：用PBPK回答无法用临床试验解答的问题 传统DDI研究需要患者在已有较大毒性风险的治疗期间额外服用探针药物并进行密集采血，但这在复发/难治骨髓瘤患者中可操作性极低。PBPK建模提供了一种以数字模拟替代患者试验的路径——用已验证的IL-6动力学模型和CYP450底物参数，通过计算机虚拟试验定量预测DDI，为临床指导和监管申报提供依据。这一路径的成熟应用，为项目的快速开发及风险评估提供了可靠工具。 2、值得思考的问题 问题一：为何方法相同，FDA对Teclistamab和Talquetamab的接受度截然不同？ Willemin团队将相同的IL-6 PBPK模型评估DDI的方法应用于Teclistamab时，FDA接受了模型预测，并将其作为撰写剂量说明依据，采用7天的监测窗；但应用于Talquetamab时，FDA认为模型"不足以支持IL-6对CYP450活性影响的幅度和持续时间"，转而采用保守的14天监测窗。 作者在论文中给出了可能的解释：对Teclistamab，FDA认为PBPK建模预测与临床数据的结合足以支持结论；对Talquetamab，FDA选择依赖已发表文献中的IL-6数据和机制理解，而非PBPK模拟。这与Blinatumomab（14天监测）、Mosunetuzumab、Glofitamab的监管决策一致，但与Teclistamab不同。 笔者认为，PBPK用于治疗性蛋白的DDI评估的监管接受度，在不同机构、不同品种之间存在较大的不一致性。即便使用相同建模框架，结论能否被接受，取决于"可以与之对照的临床数据"是否充分——这是一个非常难以在项目前期预判的因素。但也应该看到，Teclistamab在进行不同场景IL-6模拟时，其使用的来自真实临床观察值的IL-6最大值仅为288 pg/mL，而Talquetamab在相同场景下使用的来自真实临床观察值的IL-6最大值仅为3503 pg/mL，Talquetamab的最高IL-6值为Teclistamab相应数值的10倍以上。考虑到这一临床观察值的差异较大，FDA可能结合其他产品的IL-6特征，从更审慎的角度出发建议了更长的14天监测窗口。 但在本品申报欧洲的过程中，EMA认可了PBPK模型结果，在说明书中采用了"从阶梯给药起始至首次RP2D后9天"的监测建议，即9天的监测窗口。针对同一建模分析给出的监测窗口，FDA没有接受模型结果给出14天，EMA则接受模型预测结果认可了9天的监测窗口。这意味着Talquetamab在不同地区实际使用了两种说明书措辞和两套临床用药建议，也提醒后来的研发人员应关注相同研究在不同机构，甚至相同机构的不同审评团队之间的差异，做好沟通交流工作。 问题二：最高IL-6场景是否高估了真实风险？ Talquetamab的Q2W方案在场景2的IL-6的Cmax高达3503 pg/mL，是该患者在接受托珠单抗前（仅收集了首次爬坡剂量后72小时内数据）的浓度。这相当于取整个数据集中最极端的一个患者的最大值作为"最坏情形"建模输入，从风险评估角度来看时合适的，但可能过于保守。 保守设计的好处是安全边际有保证。但3503 pg/mL的IL-6水平在真实临床中极为罕见，而且大多数CRS程度达到此级别的患者早已提前使用托珠单抗。Talquetamab的Q2W方案下的DDI风险，在场景2的框架下很可能被显著高估了。这一实际观察到高的IL-6的Cmax值也让FDA对Talquetamab在临床引发高水平IL-6的风险有所担心，因而建议了更长的监测窗口。或许只有在大样本临床试验获得IL-6的Cmax值的90% CI，使用90%CI的上限作为场景2的目标值，或许能排除这类偶然出现的高极端值过高估计真实风险。 此外，TCE类药物在给药前往往使用了预处理（常使用高剂量的地塞米松）。众所周知，地塞米松是CYP3A的诱导剂；短时间大剂量使用可能会对CYP3A酶产生诱导效应，这可能会对冲IL-6对酶活性的抑制。而在出现CRS后常规使用的托珠单抗也具有恢复CYP450酶的活性的作用。因此，目前的场景1和场景2均可能保守地估计了真实场景中地风险，夸大了IL-6对CYP450酶地影响。 问题三：未纳入的细胞因子（IL-2、IL-10）是否会改变结论？ 研究只考虑了IL-6对CYP450的影响，未纳入Talquetamab治疗后同样升高的IL-2和IL-10等细胞因子对CYP450酶的影响。文献报道表明，IL-2在体外有CYP450抑制效应，但程度低于IL-6；目前也缺乏临床数据证明IL-6以外的细胞因子对CYP450活性有直接影响。从现有证据看，这一简化有其依据，但理论上存在低估总体DDI风险的可能。但从另外角度来说，IL-6确实是CRS中最主要释放的细胞因子，较高的占比使其在对CYP450酶的影响中发挥了主要作用。 问题四：健康志愿者虚拟人群对RRMM患者的代表性如何？ SimCYP中对DDI的模拟使用了健康志愿者人群（20～50岁，50%女性），而实际RRMM患者往往高龄、多线治疗、器官功能可能受损。肿瘤患者本身的炎症状态（基础IL-6水平高于健康人）以及多药联合用药，也可能影响了CYP450的活性，进而改变了底物的基础暴露水平。这是当前PBPK建模在肿瘤适应症中共有的局限，不是Talquetamab独有的问题，但仍值得在解读结果时留意。六、启示1、对TCE类研发管线的实际指导 本研究给出了Talquetamab两种方案下合并CYP450底物用药的量化风险提示，对正在开发类似T细胞双抗产品的团队有直接参考价值：窄治疗窗的CYP450 3A4底物（如辛伐他汀）在最坏情形下可达中等程度抑制，在CRS高风险时间窗内（最长首次全集量给药14天内，一般在7-9天内）应格外关注；CYP450 1A2底物（如茶碱类）在IL-6影响下表现为诱导而非抑制，血药浓度可能下降而非升高，临床用药调整方向与其他CYP450底物药物相反。2、对国内双抗研发的借鉴 国内多家企业正在推进GPRC5D相关双抗、BCMA双抗及CD3系列双抗产品的开发。在这类产品进入临床后，有几点值得提前考虑： （1）CDE对TCE类双抗DDI评估的要求与FDA/EMA在逐步接轨，建议提前规划PBPK建模支持策略，而不是等到申报阶段才仓促应对。 （2）在IND和NDA申报阶段，IL-6的PBPK模型的建立和验证应纳入临床药理学策略的核心规划。 （3）考虑到FDA/EMA对该类PBPK分析存在的方法学异议，建议同步收集阶梯给药期间真实患者的IL-6动力学数据，以加强模型可信度。特别是对于在小样本研究中出现了异常高的IL-6值的情况，应审慎评估产品引发高IL-6释放的可能性，以及采取预处理或托珠单抗治疗的方式控制IL-6表达，更好保证患者安全及用药便利性。6.3 方法学层面的前沿思考 Teclistamab与Talquetamab这对"同出一源但监管结论不同"的案例，揭示了一个更深层的问题：当前PBPK用于治疗性蛋白DDI评估，尤其是细胞因子介导的"疾病-药物-药物相互作用"，在方法学验证和监管接受上仍存在相当大的不确定性。 未来可能的突破方向：基于真实肿瘤患者（而非健康志愿者）的IL-6 PBPK虚拟人群，是提高预测代表性的关键一步；将IL-6动力学与CRS分级系统整合，建立分层DDI风险预测模型，比单纯的根据IL-6的Cmax分场景模拟更接近临床实际；多细胞因子联合效应建模，则需要等待体外数据的进一步积累；考虑到预处理中的地塞米松及CRS治疗过程中托珠单抗对DDI的影响，更好反映真实临床用药场景下的DDI风险。 基于IL-6的PBPK模型可以预测TCE类产品诱发CRS后导致的CYP450酶抑制介导的DDI，并给出监测窗口。Talquetamab这一案例留下了一个没有标准答案的问题：在缺乏直接临床证据的情况下，PBPK模型应该被允许发挥多大的"替代"作用？基于PBPK模型研究的结果表明talquetamab治疗后CRS导致的IL-6释放与CYP底物的相互作用有限，并预测具有有限的临床意义。而FDA与EMA对于相同申报数据的不同决策，某种程度上代表了两个监管机构对于这类问题的认识和处理不同。对于研发团队来说，这意味着在数据充分性和监管策略上需要更有预见性的规划——既要建模，也要同步收集能支撑模型的真实数据，二者缺一不可；也需要对临床数据中观察到的数据的最大值及数据的分布进行分析，找出代表性的数值开展模型模拟研究。 模型引导的药物研发（MIDD） 模型引导的药物研发（MIDD）范例——临床药理学策略如何支撑首个GPRC5D双抗Talquetamab的获批上市 模型引导的药物研发（MIDD）范例——达普司他（Daprodustat）个体化给药方案的设计与验证 模型引导的药物研发（MIDD）范例——用于制剂变更的生物等效性评估的PBPK模型验证方法探讨 模型引导的药物研发（MIDD）范例——PopPK/PD模型研究支持go/no-go决策，及时止损 模型引导的药物研发（MIDD）范例——模型模拟让德莫奇单抗跳过2期临床直接进入3期临床 模型引导的药物研发（MIDD）范例——模型支持帕博利珠单抗皮下给药剂量选择 模型引导的药物研发（MIDD）范例——群代模型支持纳武利尤单抗皮下给药剂量选择 模型引导的药物研发（MIDD）范例——模型分析结果作为主要终点支持纳武利尤单抗皮下获批上市 模型引导的药物研发（MIDD）范例——长效奥氮平注射剂TV-44749的3期临床试验剂量选择 模型引导的药物研发（MIDD）范例——MIE应用案例之群代模型支持氯吡格雷仿制药BE评价 模型引导的药物研发（MIDD）范例——定量药理支持利格利珠单抗（ligelizumab）慢性自发性荨麻疹全人群的开发 模型引导的药物研发（MIDD）范例——定量药理指导反义寡核苷酸（ASO）3期临床优化设计 模型引导的药物研发（MIDD）范例——定量药理加速反义寡核苷酸（ASO）的FIH至2期临床研发 模型引导的药物研发（MIDD）范例——乌帕替尼开发中的模型加速器 大分子药物给药方式再评价及实践指南：固定剂量，还是基于体重的剂量？ 定量系统药理学（QSP）工具在基因治疗设计与优化中的应用 抗体偶联药物（ADC）基于体重的精准给药方案优化：现状、挑战与策略 小分子药物清除率的多维度表征：从体外到体内及临床转化 体外-体内相关性（IVIVC/R）在新药制剂研发及变更研究中应用进展概述 罕见病药物研发中的剂量探索与优化