Ligelizumab

摘要 高亲和力与双功能双平台协同驱动，核心科学家团队奠定持续创新根基 公司依托高亲和力抗体发现平台与双功能抗体开发平台两大核心技术引擎，构建了覆盖单抗、双抗及融合蛋白的差异化管线矩阵。核心管理团队由奥马珠单抗主要发明人孙乃超博士领衔，具备从药物发现到全球临床开发的全链条经验，深厚的科学家背景与产业资源形成了公司持续创新的核心壁垒。 抗IgE抗体LP-003头对头数据优效于奥马珠单抗，季节性AR适应症 BLA获受理 LP-003在分子层面较奥马珠单抗实现亲和力提升约860倍、半衰期延长至45-76天的显著优化。针对CSU的II期头对头试验中，LP-003 200 mg Q8W组第12周UAS7=0完全缓解率达66.7%，显著优于奥马珠单抗300 mg Q4W组的43.6%，成为全球首个在头对头临床试验中证明优效于奥马珠单抗的抗IgE抗体。针对季节性AR的III期临床已达主要终点，BLA于2026年8月获NMPA受理；花生过敏适应症已获FDA临床批件，CRSwNP适应症II期同步启动，产品生命周期持续延伸。 LP-005全球首创C3b/C5双靶点设计，有望解决单靶点药物局限 LP-005可同时抑制三条补体途径，从机制层面解决现有C5抑制剂无法覆盖血管外溶血的临床痛点。PNH适应症II期中期数据积极：20例患者第12周均实现临床改善，1200 mg Q4W组LDH较基线降低82.52%，90%患者Hb升高≥2 g/dL，2例依库珠单抗经治患者亦持续获益，初步验证了其覆盖难治人群的差异化潜力。公司已启动PNH II期拓展研究及补体介导肾脏疾病的II期临床试验，适应症布局持续拓宽。 三款早期管线蓄势待发，平台输出能力为中长期增长持续赋能 除LP-005外，公司依托双功能抗体开发平台布局了LP-00A（靶向2型炎症双通路，过敏性疾病）、LP-00C（B细胞介导自免疾病）、LP-00D（补体双途径抑制，特定组织优化）三款早期管线，均处于药物发现阶段，预计2027年底前提交IND。上述管线与LP-003、LP-005形成梯度有序的管线梯队，覆盖过敏、自免、补体介导疾病三大方向，持续验证公司双平台的新药输出能力，为中长期增长提供源源不断的动力。 正文 1.天辰生物：过敏自免创新Biotech，双平台驱动差异化管线 1.1 双技术平台驱动，深耕过敏与自免领域 天辰生物医药（苏州）股份有限公司于2020年成立于苏州，是一家致力于开发创新生物药的临床阶段生物制药公司，位于中国上海、苏州和常熟。公司主要专注于针对过敏性疾病和自身免疫性疾病的生物药物的自主发现与开发。依托专有技术平台与研发能力，公司已构建覆盖鼻科、皮肤科、呼吸系统、血液学、肾脏病学及其他自身免疫性疾病的综合生物制剂管线。 公司构建了覆盖生物药研发全链条的综合性技术平台体系，具备从药物发现、临床前验证、CMC到BLA申报的完整自主开发能力。其核心引擎包括两大技术平台：一是高亲和力抗体发现平台，依托创始团队多年抗体工程经验，能够高效筛选出亲和力达皮摩尔（pM）级别、可成药性优异的高品质单抗，LP-003（KD达2.08 pM）即诞生于此；二是双功能抗体开发平台，基于前者技术积累与蛋白质工程手段，可灵活构建双特异性抗体、抗体融合蛋白等多种创新分子构型，通过双靶点/多通路协同干预以提升疗效并降低联合用药负担，LP-005及后续LP-00A、LP-00C、LP-00D等管线均源自该平台。 1.2 股权结构清晰，管理团队覆盖药物研发全链条 公司控股股东包括刘恒、孙乃超、周若芸及相关实体，上市前合计持股约44.16%，预计全球发售完成后合计持股约35.71%。根据刘恒、孙乃超、周若芸、苏州泰悟及上海九日于2023年8月23日订立的一致行动协议，各方同意在作为股东期间维持一致行动关系，并就公司重大经营事宜与刘博士保持一致。 公司管理团队由两位联合创始人领衔：孙乃超博士为联合创始人、执行董事，拥有逾55年生物医学研发经验，曾在Tanox Inc.任职期间作为奥马珠单抗的主要发明人，并联合创办旭华及本公司；刘恒博士为联合创始人，拥有逾15年生物医药研发与商业化经验，曾深度参与长效G-CSF的全球开发及中美上市。公司已组建一支覆盖药物发现、CMC及临床开发全链条的高管团队，包括新药发现总监、生产工艺总监、分析与配方总监及临床部总监，大部分核心研发人员持续在岗，为管线推进提供稳定保障。 1.3 研发投入高度聚焦，核心管线LP-003占比持续提升 公司目前尚无商业化产品上市，未产生主营业务收入。公司因持续的研发投入而处于亏损状态。费用端以研发开支为核心，2025年全年研发费用约1.27亿元，其中核心产品LP-003研发成本占研发成本总额的比例由2024年的58.7%提升至2025年的78.2%。 2. 过敏赛道：长效IgE抗体LP-003剑指奥马珠单抗 LP-003是一种具有新型序列设计的抗IgE抗体，其核心功能是通过阻断血液和组织中的游离IgE，抑制IgE介导的I型超敏反应，治疗多种过敏性疾病。主要过敏性疾病包括季节性过敏性鼻炎、过敏性哮喘、慢性自发性荨麻疹、慢性鼻窦炎伴鼻息肉及食物过敏等。 目前LP-003已在中国获得多项适应症的IND批准并启动临床试验，其中用于季节性AR的III期临床试验已达主要终点，已于2026年8月向国家药监局提交BLA并获受理；用于CSU的II期临床试验已经完成，公司计划于2026年下半年启动III期临床试验；用于过敏性哮喘及CRSwNP的II期临床试验也已在开展中，并计划于2026年第四季度启动其他过敏性疾病的II期试验。此外，针对花生过敏的临床试验申请（IND）亦获美国FDA批准。 2.1 X线影像链：核心部件共同决定系统成像性能 过敏性疾病是2型炎症驱动的常见慢性疾病，患者基数庞大。根据弗若斯特沙利文的资料，全球患者规模：CSU预计2030年达73.5百万人；AR预计2030年达15亿人，2024年中重度约占65%；CRSwNP 2024年约2.82亿人，50%为难治性且术后复发率高达55%；过敏性哮喘从2018年4.71亿人增至2024年5.21亿人，预计2030年达5.61亿人；食物过敏从2018年2.73亿人增至2024年3.62亿人，预计2030年达4.57亿人。中国患者规模：CSU预计2030年达29.7百万人；AR预计2030年达2.61亿人；CRSwNP 2024年约20.6百万人；过敏性哮喘从2018年40.6百万人增至2024年45.2百万人，预计2030年达49.7百万人；食物过敏2024年约1.59亿人，预计2030年达1.82亿人。 过敏性疾病药物市场正迎来高速增长，其中生物制剂的渗透率提升是核心驱动力。根据弗若斯特沙利文的资料：全球市场方面，2024年过敏性疾病药物市场规模已达688亿美元，生物制剂占比40.4%，预计2030年将扩容至1114亿美元，生物制剂占比有望提升至61.3%。中国市场方面，2024年市场规模为81亿美元，生物制剂占比为19.8%，预计2030年市场规模将增至229亿美元，生物制剂占比亦将大幅跃升至54.1%。 当前过敏性疾病治疗仍以抗组胺药、鼻用/吸入糖皮质激素等小分子为主，生物制剂渗透率极低，处于早期爬坡阶段。随着医保覆盖与临床认知提升，生物制剂渗透率有望快速提升。当前，过敏性疾病正经历从传统对症缓解向长期精准管理的深刻转变，生物制剂凭借更优的疗效与安全性逐步被医生以及患者接受，抗IgE疗法已被纳入中国AR及CSU临床指南。抗IgE抗体的临床应用已从哮喘拓展至CSU、CRSwNP及食物过敏等多个适应症。然而目前市场上获批的抗IgE产品仍十分有限，奥马珠单抗在中国仅获批哮喘和CSU两个适应症，多数IgE介导疾病仍缺乏生物制剂治疗选择。 IgE是2型免疫与过敏反应的核心介质。过敏性疾病通常由异常的2型免疫反应驱动，并诱导机体产生针对过敏原的特异性IgE。IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力受体FcεRI结合，使其进入致敏状态。当机体再次接触相同过敏原时，可进一步激活上述效应细胞并促使其释放组胺等炎症介质，从而引发典型的即时型过敏反应。因此，IgE驱动的肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化是经典I型超敏反应的主要机制之一。 在抗IgE抗体新药中，奥马珠单抗是全球唯一获批的抗IgE单抗，2025年全球销售额达54.4亿美元。奥马珠单抗最早于2003年获批上市，由诺华（美国以外市场）与罗氏（美国市场）分区域商业化。2024年奥马珠单抗全球销售额约44.4亿美元。2024年2月获FDA批准用于IgE介导的食物过敏（全球首个食物过敏药物），进一步打开增长空间。2025年全球销售较2024年增加约10亿美元，达54.4亿美元。奥马珠单抗证明了IgE靶点的巨大商业价值。 然而，奥马珠单抗存在三方面固有局限，为下一代抗 IgE 药物留下优化空间。（1）低亲和力导致高 IgE 患者疗效不足：奥马珠单抗亲和力相对有限，对高基线IgE水平的患者疗效不足，需通过复杂的剂量表给药（按体重与 IgE 水平调整剂量），给药不便。（2）半衰期较短（约20天）：需每2–4周给药，患者依从性受限。（3）过敏性休克黑框风险：奥马珠单抗原研设计存在过敏原交联相关的过敏性休克风险，被FDA赋予黑框警告。该风险主要源于其表位设计，即亲和力越高、发生交联与过敏性休克的概率越大，而非单纯亲和力问题。 2.2 相比奥马珠单抗，LP-003展现三重差异化优势 LP-003是公司基于高亲和力抗体发现平台开发的全新序列设计的下一代抗IgE单抗，在奥马珠单抗与Ligelizumab的基础上实现三重差异化优化： （1）LP-003与奥马珠单抗相比，亲和力高出860倍，IgE阻断活性高出30倍。LP-003对IgE的结合亲和力显著更高，达到2.08 pM；而奥马珠单抗为1790 pM。超高亲和力使LP-003能更牢固、更有效地与IgE分子结合。这些实验结果表明，LP-003可能具有比奥马珠单抗更优的生物活性，有望实现更低的给药剂量。 （2）LP-003与奥马珠单抗相比，显示出长效潜力。根据已公布的数据，奥马珠单抗在健康成人中的半衰期约为20天。相比之下，LP-003在健康受试者中开展的I期临床试验结果显示，其半衰期为45至76天，约为奥马珠单抗半衰期的两至三倍。 （3）LP-003全新表位设计规避过敏性休克风险。LP-003采用全新序列与表位设计，规避了奥马珠单抗相关的过敏性休克副作用，未出现相关安全性信号。 LP-003有望成为全球第二款、中国首款上市抗IgE抗体药物。在全球抗IgE抗体药物竞争格局中，奥马珠单抗作为第一代产品长期垄断市场。目前全球在研管线中，天辰生物的LP-003以全球第二款、中国首款提交上市申请的进度处于行业最前列——已于2026年8月提交季节性AR的BLA并获国家药监局受理，CSU处于II期临床。 2.3 LP-003有望成为CSU领域首个优效于奥马珠单抗的新一代抗IgE药物 慢性自发性荨麻疹（CSU）是LP-003主要适应症之一，以反复发作的风团和瘙痒为特征。根据弗里斯特沙利文分析，2024年，CSU全球患者约69.7百万人，中国约26.1百万人。 全球CSU药物市场从2018年的159亿美元稳步增长至2024年的237亿美元，预计2030年达370亿美元。其中，预计2025年至2030年生物制剂年复合增长率约为13%。相比之下，中国CSU药物市场正处于生物制剂快速渗透阶段，预计从2024年的约9亿元增长至2030年的223亿元，复合增长率高达53.3%。 CSU的核心发病机制与IgE介导的免疫反应密切相关。目前背景治疗以第二代抗组胺药为主，但根据2023年慢性荨麻疹诊治专家共识，约42%的患者经一年治疗后症状仍控制不佳；对于此类难治性患者，中国荨麻疹诊疗指南推荐使用奥马珠单抗，其是少数获FDA及国家药监局批准的CSU生物制剂。然而现有生物治疗选择极为有限，LP-003有望凭借头对头试验中优于奥马珠单抗的疗效数据，填补这一治疗空白，成为CSU患者的更优生物治疗选择。 近年来，靶向IgE通路的生物类似药（CT-P39）、靶向IL-4/IL-13的度普利尤单抗以及BTK抑制剂瑞米布替尼相继获批用于CSU适应症，标志着CSU治疗正式迈入多靶点时代。与此同时，c-Kit抑制剂巴佐沃利单抗亦展现出持续疗效，而JAK抑制剂、MRGPRX2拮抗剂等新型机制正处于临床探索阶段。整体来看，CSU系统性治疗管线正加速成熟，已形成抗IgE、抗Th2细胞因子及BTK抑制三大核心方向并驾齐驱的多元竞争格局。 在CSU主要上市及在研药物的UAS7核心临床数据对比中，LP-003展现出同类最优（Best-in-Class）的疗效潜力。与目前已上市或处于III期的其他主流药物的可比数据分析：奥马珠单抗（12周）、度普利尤单抗（未经奥马珠单抗治疗，24周）、瑞米布替尼（12周）、ozureprubart（12周）中UAS7降幅分别为21.8、20.5、21.4、22.1；而LP-003的UAS7降幅疗效最大，为26.60，该降幅高于其他可比药物，且有望实现8周给药一次（Q8W）。 LP-003在CSU适应症的II期头对头临床试验中展现出优于奥马珠单抗的显著疗效，且起效更快、完全控制率更高。在第4周达到风团和瘙痒完全控制（UAS7=0）的患者比例方面，LP-003 200 mg Q8W组为35.0%，显著高于奥马珠单抗300 mg Q4W组的20.0%；至第12周时，LP-003 200 mg Q8W组实现UAS7=0的患者比例高达66.7%，远优于奥马珠单抗组的43.6%（p=0.0405），同时该组UAS7较基线的最小二乘均值变化值较奥马珠单抗组进一步降低4.78分（p=0.0137），均具有统计学显著性。 2.4 LP-003治疗季节性AR III期达主要终点，已提交BLA并获受理 过敏性鼻炎（AR）是由环境过敏原诱发的鼻黏膜慢性炎症，全球患者基数庞大且持续增长。根据弗若斯特沙利文的资料，2024年全球AR患者约14亿人，其中中重度占比约65%；中国患者约2.46亿人，预计2030年将增至2.61亿人。 过敏性鼻炎药物市场正经历从传统小分子药物向生物制剂的结构性转型。全球市场总体规模从2018年的28亿美元稳步增长至2024年的51亿美元，预计2030年达88亿美元，其中生物制剂在低基数下快速渗透，2018-2024年年复合增长率约24.10%，预计2025-2030年将维持44.5%的高速增长。中国市场总体规模从2018年的22亿元增长至2024年的46亿元，预计2030年达136亿元，其中生物制剂预计2025-2030年年复合增长率将达38.2%。 当前AR常规治疗以抗组胺药、鼻用糖皮质激素及白三烯受体拮抗剂为主，但疗效有限，约60%的季节性AR患者在接受第二代鼻用或口服抗组胺药及鼻用糖皮质激素治疗后效果不佳。中重度患者尤其面临治疗选择匮乏的困境——直至2024年底，中国尚无获批用于AR的生物制剂，奥马珠单抗虽获中国变应性鼻炎诊断和治疗指南推荐但尚未在中国获批该适应症，临床需求缺口显著。 过敏性鼻炎的抗体治疗已形成抗IgE与抗IL-4Rα两大靶点并存的格局，生物制剂正占据日益重要的临床地位。其中抗IgE是经超20年临床验证的经典靶点，奥马珠单抗自2003年获批以来验证了其通路价值；而IL-4Rα靶点近年亦有司普奇拜单抗等产品获批上市，赛道竞争日趋激烈。 LP-003在季节性过敏性鼻炎（AR）适应症中进展迅速，已在2026年8月提交BLA并获NMPA受理。本次申报依托过敏性鼻炎III期试验取得的积极数据，该数据充分验证了其在有效性和安全性方面的扎实表现，为后续上市审批奠定了坚实基础。此外，LP-003治疗AR相关II期研究显示在标准治疗基础上可显著降低花粉高峰期鼻部及眼部症状评分，结合其在CSU头对头试验中优于奥马珠单抗的疗效数据及延长半衰期优势，LP-003有望以更低剂量和更长给药间隔，进一步提升患者用药便利性和依从性。 3. 补体赛道：LP-005（C5×C3b双抗）全球首创双靶点 LP-005采用全球首创的C5×C3b双功能融合蛋白设计，同时阻断C3b（上游）与C5（下游）两个关键节点，理论上可同时抑制血管外溶血与C5相关末端通路效应，差异化于单靶点C5抑制剂与C3抑制剂，兼顾疗效与安全性。其潜在适应症包括多种补体介导的自身免疫性疾病。 公司已在中国获得LP-005针对多种适应症的IND批准，包括PNH、补体介导肾脏疾病及其他补体相关疾病。其中，进展最快的为PNH适应症，目前正在中国开展两项II期临床试验。LP-005用于治疗补体介导的肾脏疾病和中重度牙周炎：两项II期临床试验已于2026年启动，目前正在推进中，有望填补牙周炎靶向治疗领域的空白。 3.1. LP-005双靶点协同，直击补体疗法痛点 补体系统是先天免疫的重要组成部分，其异常激活参与多种疾病的发生发展，包括阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）、IgA肾病、C3肾小球病（C3G）、狼疮性肾炎（LN）以及全身型重症肌无力（gMG）等。 当前全球补体抑制剂市场由C5靶向药物主导，代表产品包括阿斯利康的瑞利珠单抗/衣库珠单抗、罗氏可伐利单抗、再生元帕泽利单抗等；此外，近端补体抑制剂亦逐步获批，包括诺华口服Factor B抑制剂Fabhalta等。近年来，随着对补体通路认知加深，上游靶点C3和MASP-2的临床价值逐步显现。其中，C3作为三条补体激活途径的交汇核心，具备更广泛的适应症覆盖潜力，已成为国内研发热点。 多靶点补体抑制剂已成为行业重要发展方向。相较于单一靶点阻断策略，该类制剂通过协同干预补体级联反应中的多个关键节点，能够更全面地阻断疾病相关的病理网络。以PNH为例，多靶点设计可同时抑制上游C3介导的血管外溶血及下游C5依赖性末端通路效应，从而弥补单靶点药物在控制血管外溶血方面的不足。从临床获益角度看，多重机制协同不仅有助于提升整体治疗应答水平，还可降低单一通路被阻断后经旁路途径激活所致获得性耐药的发生风险，从而为患者提供更为持久、稳定的疗效保障。 3.2. PNH：II 期积极数据，差异化血管外溶血控制 阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种X连锁基因突变所致的罕见遗传病。PNH主要表现为溶血性贫血、血红蛋白尿、疲劳气短，并可伴血栓、肾功能不全甚至骨髓衰竭。中国患病人数从2018年至2024年稳定在1.27万至1.28万例，预计2030年将小幅降至1.26万例。 治疗上，典型患者首选补体抑制剂（如依库珠单抗或B因子抑制剂）控制溶血和血栓；合并骨髓衰竭者需加用免疫抑制剂和促造血治疗，亚临床型仅处理骨髓衰竭。难治或向MDS/白血病进展者及年轻高危患者可考虑异基因HSCT。并发症处理包括抗凝、保肾和妊娠期监测，若C5抑制剂引起血管外溶血，可联用糖皮质激素或近端补体抑制剂。 PNH靶向治疗已形成以补体抑制剂为核心的治疗格局，并呈现从末端补体抑制向近端补体通路拓展的演进趋势。末端补体抑制剂（依库珠单抗、瑞利珠单抗及可伐利单抗）通过靶向C5有效控制血管内溶血并降低血栓风险，但因其无法阻断上游C3激活，部分患者仍面临C3介导的血管外溶血问题。为此，近端补体抑制剂逐步进入临床应用：C3抑制剂佩格塞塔科普兰、Factor B抑制剂伊普可泮及Factor D抑制剂丹尼可泮，分别从不同环节实现对补体通路的更全面覆盖。这一从末端到近端的拓展趋势，标志着PNH治疗正从单一通路阻断走向多靶点、全路径的精准管理。 LP-005凭借其同时抑制三条补体途径的双功能设计，在机制覆盖广度和临床疗效验证层面均展现出优于现有补体抑制剂的潜力。在机制层面，与依库珠单抗、瑞利珠单抗等单靶点C5抑制剂及C3环肽抑制剂相比，LP-005临床前研究展现出更全面且更高强度的抑制活性，尤其适用于多补体途径共同驱动的复杂疾病。在临床层面，针对PNH的II期试验阶段性数据显示，所有20名受试者至第12周均实现积极临床改善，其中2名既往依库珠单抗治疗应答不足的患者在接受LP-005后亦获得良好疗效，初步验证了其覆盖现有治疗空白人群的临床潜力。 LP-005在PNH II期临床研究中显示良好疗效与安全性。LP-005针对PNH的II期临床试验为多中心、随机、开放标签研究，设900 mg、1200 mg及1500 mg三个Q4W剂量队列。中期分析显示，完成12周治疗的20例患者（900 mg及1200 mg组各10例）均实现临床改善：900 mg组及1200 mg组LDH较基线分别降低49.39%及82.52%，其中1200 mg组降幅更优；90%患者Hb较基线升高≥2 g/dL，60%患者Hb达≥10 g/dL，且所有患者均无需输血。安全性方面，无治疗相关严重不良事件或导致停药事件，70%患者出现轻微至中度不良事件并均已缓解。预计2028年Q4完成第一项II期临床研究。 4. 双功能抗体平台持续输出，早期管线蓄势待发 除LP-005外，公司依托双功能抗体开发平台布局多项早期管线： （1）LP-00A为双功能自身免疫抗体，靶向2型炎症的两个关键信号通路，潜在适应症覆盖过敏性疾病，目前处于药物发现阶段，预计2027年底前提交IND。 （2）LP-00C为双功能B细胞抑制剂，针对B淋巴细胞介导的自身免疫性疾病，目前处于药物发现阶段，预计2027年底前提交IND。 （3）LP-00D为双功能补体抑制剂，同时靶向经典和旁路补体途径，针对特定组织/器官及适应症进行优化，目前处于药物发现阶段，预计2027年底前提交IND。 风险提示 1. 核心产品商业化进度不及预期的风险 LP-003的BLA已获受理，但审评周期及上市准备工作存在不确定性，实际上市时间可能晚于预期；CSU适应症及花生过敏适应症后续临床数据读出与监管审批节奏亦存在不确定性。 2. 研发失败及临床进展不及预期的风险 核心管线仍处临床开发阶段，临床数据及监管审评存在固有不确定性；公司依赖第三方CRO/CDMO机构，合作方交付延迟或违约可能导致研发进度受阻及成本增加。 3. 持续亏损及现金流压力的风险 公司尚无商业化收入，亏损持续扩大且经营活动现金流为负，运营高度依赖外部融资，若后续融资不及预期可能对研发推进及日常运营构成压力。 4. 行业竞争加剧的风险 抗IgE赛道面临奥马珠单抗生物类似药及多款新一代抗IgE竞品竞争，抗IL-4Rα等新机制药物亦在过敏领域快速推进；补体赛道方面，依库珠单抗及近端补体抑制剂加速布局，LP-005上市后竞争格局存在不确定性。 5. 政策与估值假设风险 核心产品上市后将面临医保准入谈判及价格管控压力，降价幅度可能影响收入预期。本报告中市场空间测算及销售预测基于一定假设推演，若后续竞争格局、定价等关键变量变化，实际表现可能与预测存在差异。 特别声明：《证券期货投资者适当性管理办法》于2017年7月1日起正式实施。通过微信形式制作的本资料仅面向国盛证券客户中的专业投资者。请勿对本资料进行任何形式的转发。若您非国盛证券客户中的专业投资者，为保证服务质量、控制投资风险，请取消关注，请勿订阅、接受或使用本资料中的任何信息。因本订阅号难以设置访问权限，若给您造成不便，烦请谅解！感谢您给予的理解和配合。 重要声明：本订阅号是国盛证券医药生物团队设立的。本订阅号不是国盛医药生物团队研究报告的发布平台。本订阅号所载的信息仅面向专业投资机构，仅供在新媒体背景下研究观点的及时交流。本订阅号所载的信息均摘编自国盛证券研究所已经发布的研究报告或者系对已发布报告的后续解读，若因对报告的摘编而产生歧义，应以报告发布当日的完整内容为准。本资料仅代表报告发布当日的判断，相关的分析意见及推测可在不发出通知的情形下做出更改，读者参考时还须及时跟踪后续最新的研究进展。本资料不构成对具体证券在具体价位、具体时点、具体市场表现的判断或投资建议，不能够等同于指导具体投资的操作性意见，普通的个人投资者若使用本资料，有可能会因缺乏解读服务而对报告中的关键假设、评级、目标价等内容产生理解上的歧义，进而造成投资损失。因此个人投资者还须寻求专业投资顾问的指导。本资料仅供参考之用，接收人不应单纯依靠本资料的信息而取代自身的独立判断，应自主作出投资决策并自行承担投资风险。版权所有，未经许可禁止转载或传播。 END 本文节选自国盛证券研究所2026年9月18日发布的《天辰生物-B（01779.HK）过敏+补体双平台创新Biotech，抗IgE优效新药迈向商业化》，具体内容请详见相关报告。 分析师 张雪 执业证书编号 ：S0680526020006 邮箱：zhangxue1@gszq.com 分析师 李慧瑶 执业证书编号：S0680526020005 邮箱：lihuiyao@gszq.com 扫描二维码 关注我们 国盛医药张雪·李慧瑶团队

题目：Therapeutic Applications of Immunobiologics in Autoimmune and Inflammatory Diseases 杂志：Pharmaceutics 发表时间：2026.07.25 影响因子：6.9 由于文章篇幅太长，本篇综述分2次发布5.5. 靶向B细胞通路的生物制剂（B细胞清除或生存抑制剂） B细胞是适应性免疫的重要介导细胞，通过抗体产生、抗原呈递和细胞因子分泌参与维持免疫稳态。B细胞功能失调，包括自身抗体产生和异常存活，在多种自身免疫性和慢性炎症性疾病的发病机制中发挥核心作用，如系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）和多发性硬化（MS）。因此，靶向B细胞通路已成为一种重要的治疗策略，可在保留必要免疫功能的同时减轻致病性免疫反应[313]。 靶向B细胞的生物制剂主要通过两种机制发挥作用：清除致病性B细胞和抑制B细胞存活。通过在多个层面调节B细胞活性，这些生物制剂可提供精准干预，从而降低自身免疫性和炎症性疾病患者的疾病活动度、预防器官损伤并改善长期结局[314]（图7）（表1和表2）。 5.5.1. 贝利尤单抗（BEL） 贝利尤单抗是一种全人源IgG1λ单克隆抗体，可选择性结合可溶性B淋巴细胞刺激因子（BLyS），又称B细胞活化因子（BAFF）。BAFF属于TNF超家族细胞因子，对B细胞的存活、分化和活化至关重要[315,316]。通过中和BLyS，贝利尤单抗可抑制其与B细胞受体相互作用，从而降低自身反应性B细胞的存活，并限制致病性自身抗体的产生。BLyS水平升高可通过促进自身反应性B细胞群持续存在而参与包括系统性红斑狼疮（SLE）在内的自身免疫性疾病的发生发展[317]。 贝利尤单抗是一种B细胞生存抑制剂，而非直接的B细胞清除剂。它通过阻断可溶性BLyS，抑制原本能够促进自身反应性B细胞增殖和分化的下游信号传导。这种免疫调节机制无需完全清除B细胞，即可减轻自身免疫性疾病中的全身性炎症和组织损伤[318]。贝利尤单抗主要用于治疗自身免疫性疾病，包括SLE和狼疮性肾炎（LN）。对于接受标准治疗后疾病仍处于活动状态的成人患者，可将其作为附加治疗，尤其适用于抗双链DNA（anti-dsDNA）抗体阳性且存在疾病活动证据的患者[319,320]。其临床疗效通常在6–12周内显现，且疗效与基线BLyS水平密切相关。2020年，贝利尤单抗成为首个获得FDA批准用于非肾脏型SLE的生物制剂，临床试验显示其免疫原性较低且具有良好的安全性特征[321,322]。 BLISS-52和BLISS-76 III期试验均为多国、随机、双盲研究，结果显示，与安慰剂相比，贝利尤单抗可降低SLE疾病活动度和疾病复发率，减少糖皮质激素需求，并延长至首次疾病复发的时间[323,324]。该药总体耐受性良好，常见不良事件包括头痛、上呼吸道感染、关节痛、恶心、尿路感染、腹泻、疲乏和发热，其发生率均低于10%[325]。 这些试验的事后分析表明，贝利尤单抗可改善肾脏受累，与安慰剂相比可减少肾脏疾病复发，并改善肾脏疾病活动度相关指标[326]。最近，BLISS-LN试验进一步证实了贝利尤单抗治疗活动性LN的疗效和安全性。结果显示，在标准治疗基础上联合贝利尤单抗的患者在第104周可达到完全肾脏缓解（CRR），同时蛋白尿、肾功能和总体疾病活动度均得到改善[327]。 新型BLyS和BLyS/APRIL（增殖诱导配体）通路抑制剂，如泰它西普，已在伴有难治性自身免疫表现的患者中显示出疗效，包括对传统治疗及既往贝利尤单抗治疗均无应答的狼疮性肝炎[328,329]。其他靶向BLyS通路的药物，如atacicept，目前也正在进行临床研究，进一步凸显了通过抑制B细胞存活治疗自身免疫性疾病的潜力。5.5.2. 利妥昔单抗（RTX） 利妥昔单抗（IDEC-C288）是一种人-鼠嵌合IgG1单克隆抗体，可选择性靶向CD20。CD20是一种表达于成熟B细胞表面的标志物，利妥昔单抗通过补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用清除B细胞。通过清除CD20阳性B细胞，利妥昔单抗可减少致病性自身抗体的产生，并调节免疫介导的炎症过程[315,330]。利妥昔单抗可直接清除异常B细胞群，同时间接减少自身抗体介导的组织损伤。这种双重作用可减轻以体液免疫反应失调为特征的自身免疫性疾病和免疫介导性炎症性疾病中的全身性炎症，包括RA、SLE、肉芽肿性多血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）[315]。在RA中，对于接受甲氨蝶呤（MTX）治疗后疾病仍处于活动状态的患者，利妥昔单抗已显示出持续的临床改善作用。包括Edwards等（2004）[331]开展的开放标签研究证实，选择性清除B细胞可显著降低疾病活动度。在美国，利妥昔单抗已获批与MTX联合用于治疗中重度RA，适用于对一种或多种抗TNF-α抑制剂应答不足的患者[331]。 在SLE中，利妥昔单抗已在传统治疗无效的患者中显示出疗效，包括难治性狼疮性肾炎、自身免疫性血细胞减少或神经精神系统表现的患者[332,333]。然而，利妥昔单抗尚未正式获批用于SLE，通常作为超说明书治疗选择用于重症、治疗抵抗性病例。利妥昔单抗通常采用静脉给药，有两种标准治疗方案：（i）375 mg/m²，每周1次，连续4周，并联合糖皮质激素和/或其他免疫抑制剂；或（ii）第1天和第15天分别给予1 g，每6个月重复一次，该方案曾用于EXPLORER II/III期试验[334,335]。利妥昔单抗治疗可显著削弱体液免疫应答，表现为接种大流行性H1N1流感疫苗后抗体滴度降低[336]。其他靶向CD20的单克隆抗体，如ocrelizumab和ofatumumab，也具有类似的B细胞清除作用，目前已获批或正在针对多种自身免疫性疾病和血液系统疾病开展临床研究。5.6. 靶向IgE和过敏反应调节通路的生物制剂 传统上认为，免疫球蛋白E（IgE）通过激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞和其他效应免疫细胞，在介导过敏反应中发挥核心作用。然而，越来越多的证据表明，IgE还可通过促进异常免疫活化、细胞因子释放和组织炎症，参与某些慢性炎症性和自身免疫性疾病的发病机制。在SLE、伴有自身免疫特征的特应性皮炎以及伴全身性炎症的慢性自发性荨麻疹等疾病中均有IgE水平升高的报道，提示IgE介导的通路可能不仅局限于经典过敏性疾病[337,338,339,340,341]。 靶向IgE或调节IgE驱动免疫反应的生物制剂提供了一种精准治疗策略，可减轻炎症和自身免疫反应。奥马珠单抗、ligelizumab和quilizumab等生物制剂代表了向免疫通路特异性干预策略的转变，即靶向炎症的上游介质，而非仅针对疾病的症状表现进行治疗[342,343]（表1和表2）。5.6.1. 奥马珠单抗（OMA） 奥马珠单抗（E25/OMZ）是一种重组人源化IgG1κ单克隆抗体，可特异性靶向IgE。通过与游离IgE的Cε3结构域结合，奥马珠单抗可阻止其与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的高亲和力IgE受体（FcεRI）相互作用，从而降低受体表达并减弱下游过敏性炎症反应[344]。该药由Genentech, Inc.（CA, USA）与Novartis Pharmaceuticals Corporation（NJ, USA）合作生产，商品名为Xolair®。该药主要用于治疗过敏性哮喘及其他过敏性疾病，通过与IgE结合并阻止其激活过敏反应发挥作用。这种机制不仅能够隔离循环中的IgE，还可减少效应细胞活化，从而降低促炎介质的释放[345]。 奥马珠单抗由Genentech Inc.（CA, USA）与Novartis Pharmaceuticals（NJ, USA）合作进行商业化开发，以商品名Xolair®上市。临床上，该药已获批用于治疗中重度持续性过敏性哮喘、慢性自发性荨麻疹以及其他IgE介导的疾病[346]。通过中和IgE并抑制效应细胞活化，奥马珠单抗为难治性过敏性疾病患者提供了一种靶向治疗策略。目前正在研究包括ligelizumab和quilizumab在内的新型IgE靶向药物，以提高疗效、延长治疗作用并拓展其在自身免疫性和全身性炎症性疾病中的应用。 MEDI-4212（研发代号）是一种由MedImmune/AstraZeneca开发的高亲和力人源化抗IgE单克隆抗体。它可与可溶性IgE的跨Cε3/Cε4结构域表位结合，从而阻止IgE与高亲和力受体FcεRI（表达于肥大细胞、嗜碱性粒细胞和树突状细胞）以及低亲和力受体CD23相互作用[347]。这一机制可直接中和循环中的游离IgE，使其降低幅度比奥马珠单抗高约1.0个对数单位。值得注意的是，MEDI-4212可有效将游离IgE浓度降低至接近1 IU/mL，而这一水平预计可在重度哮喘患者中实现对IgE介导反应的最佳抑制[348,349]。通过迅速清除游离IgE，MEDI-4212可下调效应细胞表面的FcεRI表达，从而减弱IgE介导的细胞活化。此外，在临床前研究中，经过工程改造、Fc效应功能增强的MEDI-4212变体可对表达IgE的记忆B细胞产生抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用[350]。在一项针对特应性受试者开展的I期、随机、安慰剂和奥马珠单抗对照、首次人体剂量递增研究中，MEDI-4212表现出比奥马珠单抗更强的效力，可更迅速、更显著地抑制血清游离IgE。治疗还可降低嗜碱性粒细胞和树突状细胞表面的FcεRI表达，并且总体耐受性良好，大多数不良事件的严重程度较低[347]。5.6.2. Ligelizumab Ligelizumab是一种人源化IgG1κ单克隆抗体，可与IgE的Cε3结构域结合，其亲和力显著高于奥马珠单抗。通过跨IgE-Fc二聚体进行交联，ligelizumab可更完全地中和循环中的IgE，并更有效地抑制IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞等效应细胞表面高亲和力受体FcεRI的结合。因此，在临床前和临床研究中，ligelizumab均表现出更强的嗜碱性粒细胞活化抑制作用[351]。 在早期临床研究中，Arm等（2014）[352]证实，与奥马珠单抗相比，ligelizumab对血清游离IgE具有更强的抑制作用，包括在基线IgE水平较高的患者中也是如此。其药效学作用还包括更强地抑制过敏原诱导的皮肤点刺试验反应。这些结果与临床前评估以及在特应性个体中开展的随机、双盲、安慰剂对照试验结果一致[352]。 关键性PEARL 1和PEARL 2 III期试验均为多中心、随机、双盲、安慰剂和阳性药物对照研究，旨在评估ligelizumab在H1抗组胺药控制不佳的青少年和成人慢性自发性荨麻疹（CSU）患者中的疗效和安全性。主要研究目标是证实ligelizumab与奥马珠单抗（Xolair）相比具有更优的疗效。结果显示，ligelizumab可带来具有临床意义的获益，并且其在青少年患者中的疗效和安全性结果与成人患者相当[353,354,355,356]。 基于这些研究结果，ligelizumab于2021年1月获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗H1抗组胺药应答不足的CSU患者[357]。然而，截至2025年，ligelizumab尚未获得FDA批准用于任何适应证的上市许可。总体而言，这些研究结果表明，ligelizumab是一种新一代抗IgE治疗药物，与奥马珠单抗相比，其具有更强的游离IgE中和能力，并可更有效地抑制FcεRI介导的效应细胞活化。5.6.3. Quilizumab（抗M1-prime单克隆抗体） Quilizumab（MEMP-1972A、RG-7449，有时也被称为h47H4）是一种去岩藻糖基化的人源化IgG1单克隆抗体，可选择性靶向表达于IgE定向分化B细胞上的膜结合型IgE（mIgE）的M1-prime表位。该M1-prime表位存在于已发生IgE类别转换的记忆B细胞的B细胞受体上，但不存在于循环中的可溶性IgE上，因此quilizumab能够清除表达IgE的B细胞，而不会直接中和可溶性IgE[358]。血清总IgE和过敏原特异性IgE水平升高与过敏性鼻炎和过敏性哮喘等特应性疾病密切相关。传统抗IgE抗体（如奥马珠单抗）通过中和游离IgE发挥作用，而靶向M1-prime表位的抗体则通过清除IgE定向分化B细胞来抑制IgE产生。Quilizumab已在I期和II期试验中进行评估，以考察其在过敏性鼻炎（NCT01160861）和轻度过敏性哮喘（NCT01196039）受试者中的安全性、药代动力学和药效学[359]。 Fc结构域的去岩藻糖基化可增强quilizumab与效应细胞表面FcγRIIIa的亲和力，从而增强其对mIgE阳性B细胞的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用。这一机制可清除表达IgE的B细胞，并减少新IgE的产生[358]。药效学数据显示，给药后数月内，总IgE和过敏原特异性IgE均可持续降低（约30–40%）。这一作用机制不同于中和可溶性IgE的奥马珠单抗，也不同于以更高亲和力结合可溶性IgE、但不直接清除IgE定向分化B细胞的ligelizumab[359]。 尽管quilizumab表现出显著的生物标志物效应，但未能显示出具有临床意义的疗效。在一项针对过敏性哮喘患者开展的大型随机II期研究中，尽管血清IgE水平下降，但并未转化为急性加重率、肺功能或症状控制方面的显著改善[360]。在过敏性鼻炎患者中开展的I期研究也观察到了类似结果[361]。因此，quilizumab的临床开发于2015年终止，并且尚未获得美国FDA或EMA的监管批准[362]。6. 免疫生物制剂的药物警戒与全身耐受性 尽管免疫生物制剂的治疗效果已得到充分证实，但其全身性免疫调节机制本身也带来了安全性方面的考量，其中主要问题是感染易感性增加。作为一个广泛的药物类别，肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂与严重感染和机会性感染风险升高相关，包括潜伏性结核病和带状疱疹的再激活。然而，该类药物内部存在具有临床意义的药理学差异。2024年一项纳入61项随机对照试验（RCTs）和20,458例患者的综合网络Meta分析显示，与安慰剂相比，培塞利珠单抗聚乙二醇可显著增加严重感染风险，并且在该网络中的不同TNF抑制剂之间进行比较时，培塞利珠单抗聚乙二醇和英夫利昔单抗的严重感染风险更高。相比之下，依那西普和戈利木单抗在该类药物中的相对感染风险最低[363]。流行病学数据显示，这种感染风险在治疗最初6个月内达到高峰，并且可受到多种混杂临床因素的显著影响，包括同时使用糖皮质激素、高龄、糖尿病和吸烟。因此，在开始任何生物制剂治疗之前普遍筛查潜伏性结核病和乙型肝炎，仍然是降低这些风险所必需的临床流程。 除感染性并发症外，生物制剂治疗可能改变免疫监视并影响肿瘤发生，这仍然是药物警戒工作的重点。总体而言，并非所有类别的生物制剂均普遍增加实体瘤恶性肿瘤的风险；相反，其风险特征与具体作用机制类别和个体药物高度相关。例如，长期使用TNF抑制剂始终与非黑色素瘤皮肤癌风险轻度升高相关。此外，一项2024年纳入25,305例患者的大型队列研究显示，与TNF抑制剂相比，B细胞清除治疗，尤其是利妥昔单抗，与更高的新发癌症风险相关（风险比[HR]，1.91），其次为T细胞共刺激调节剂阿巴西普（HR，1.47）[364]。作为这些临床发现的背景参照，ORAL Surveillance试验显示，与TNF抑制剂相比，Janus激酶（JAK）抑制剂具有更高的新发恶性肿瘤和主要不良心血管事件风险，这进一步支持了在特定患者群体中将生物制剂保留为首选一线高级治疗方案的合理性[365]。值得注意的是，针对特定细胞因子的阻断可能产生不同的肿瘤学信号。例如，CANTOS心血管结局试验的探索性分析发现，通过卡那单抗抑制白细胞介素-1β（IL-1β）与新发肺癌及肺癌死亡减少相关。这一产生假设的信号推动了随后在非小细胞肺癌中开展的CANOPY系列试验；然而，III期CANOPY-A辅助治疗试验并未达到其主要终点，这表明这种潜在的抗肿瘤相关性在专门的肿瘤患者群体中仍未得到证实[366,367]。 蛋白质类治疗药物面临的一个基本药代动力学挑战是免疫原性，其特征是产生抗药抗体（ADAs）。ADAs可通过T细胞依赖性和T细胞非依赖性机制识别生物制剂结构中的非人源序列或新表位序列而产生。ADA的产生与分子人源化程度呈负相关；与人源化（-zumab）或全人源（-umab）单克隆抗体相比，鼠源（-omab）和嵌合型（-ximab）单克隆抗体本身具有更高的免疫原性风险。大量产生ADA可导致显著的临床后果，通常包括药物清除加快、继发性治疗应答丧失，以及较少见的严重输注反应或超敏反应，包括过敏性休克；已有报道显示，在少部分可检测到抗托珠单抗抗体的患者中可发生过敏性休克[368,369]。 与经典ADA介导的免疫原性不同，某些生物制剂具有特异性的脱靶免疫介导毒性。例如，达利珠单抗（Zinbryta）因出现与抗药抗体形成无关的免疫介导性脑炎和严重肝毒性报告而被撤市[370,371]。为避免免疫原性相关的治疗应答丧失，临床上常采用联合使用甲氨蝶呤等传统改善病情抗风湿药（csDMARDs）的策略[372]。在分子水平上，目前通过先进的Fc工程化、序列完全人源化和聚乙二醇化等方式积极降低免疫原性，其中培塞利珠单抗聚乙二醇就是一个典型例子，其完全不含Fc区。此外，主动治疗药物监测以及新兴的基于纳米技术的免疫耐受诱导策略也越来越多地被用于维持药物的长期疗效[373]。 除针对整个药物类别的安全性评估外，某些生物制剂还具有独特的特异性不良事件特征，这些特征决定了其在临床实践中的治疗定位[374]。例如，依那西普与自身抗体诱导有关，并可能导致药物诱导性红斑狼疮[375,376]。更为严重的是，非选择性阻断白细胞进入中枢神经系统的治疗药物，尤其是那他珠单抗以及已经停用的依法利珠单抗，与JC病毒（John Cunningham virus）再激活所导致的进行性多灶性白质脑病（PML）相关[377,378]。这些安全性特征直接影响当前基于指南的临床决策。ACR、EULAR以及AGA/ECCO制定的指南通常将TNF抑制剂作为传统免疫抑制剂治疗失败后的首选一线生物制剂，而将IL-17和IL-23抑制剂保留用于治疗应答不足或存在特定禁忌证的患者[379,380,381,382,383]。精准医学原则正越来越多地指导这些药物的选择；例如，在炎症性肠病中，为完全规避PML风险，肠道选择性维得利珠单抗相较于具有全身作用的那他珠单抗更受青睐[384]。同样，由于阿巴西普具有良好的心血管安全性特征，因此对于心血管风险升高的患者可能优先选择阿巴西普，而血清学阳性的类风湿关节炎表型则更倾向于选择利妥昔单抗治疗[385]。最终，免疫生物制剂的选择是一个复杂的共同决策过程，需要综合考虑基线生物标志物状态、给药便利性、生物类似药的可及性以及全面的风险分层。7. 生物类似药范式：监管框架、可互换性、药物经济学影响及未来展望 临床级原研免疫生物制剂的专利到期促进了生物类似药的开发，为降低医疗成本和扩大治疗药物可及性建立了一条重要途径。在美国，这一监管框架依据2010年《生物制品价格竞争与创新法案》（Biologics Price Competition and Innovation Act，BPCIA）建立，该法案为生物类似药设立了加速审批途径[386]。根据这些指导原则，研究中的生物制剂应在结构和功能上与原研参照产品高度相似，并且在安全性、纯度或生物学效力方面不存在具有临床意义的差异。FDA和EMA并非通过传统的从头开展III期疗效试验来评价生物类似药，而是依据涵盖分析、非临床和临床多个层面的“证据总体性（totality-of-evidence）”方法进行监管审批。这一范式强调广泛的结构和功能表征、药代动力学和药效学（PK/PD）生物等效性以及比较性临床免疫原性评估，以确认治疗等效性。EMA采用与之相当的集中审批程序，而近年来国际上关于生物类似药批准和使用的监管策略也已出现显著趋同。最初，生物类似药的广泛应用受到各地区可互换性监管标准差异的阻碍。所谓可互换性，是一种允许药房在无需处方临床医生明确授权的情况下自动替换药物的监管状态。 多年来，FDA要求生产企业开展专门且严格控制的转换研究，以获得可互换性认定。针对这一监管障碍，EMA和药品管理机构负责人组织（Heads of Medicines Agencies，HMA）于2022年发表联合声明，宣布所有经欧盟批准的生物类似药在科学上均可与其参照产品互换，无需额外开展系统性的转换研究[387,388,389]。 2024年6月，FDA发布指导原则草案，提议取消获得可互换性认定所需的转换研究要求。这一转变基于FDA主导的一项系统综述和Meta分析，该研究纳入31项转换研究（涵盖21种生物类似药的44个不同转换治疗阶段），结果显示，在转换治疗和未转换治疗的患者队列之间，死亡、严重不良事件或治疗终止风险均不存在具有临床意义的差异。这些发现反映出FDA与EMA之间更广泛的全球监管共识。自该指导原则发布以来，可互换生物类似药的批准速度显著加快，美国所有可互换生物类似药中大多数自2024年以来获得批准，其中包括多种阿达木单抗生物类似药[390,391]。 生物类似药纳入临床实践的主要驱动力来自药物经济学。在美国和欧洲医疗卫生体系中，生物类似药进入市场已成为重要的监管和经济驱动力，并成功降低了阿达木单抗、英夫利昔单抗和依那西普等原研生物制剂的基准价格。因此，可互换生物类似药生态体系的扩大预计将显著降低药品直接采购成本以及更广泛的给药相关医疗支出。这种经济范式转变对于低收入和中等收入国家（LMICs）的影响尤为显著，因为原研生物制剂较高的资金成本长期限制了患者获得先进靶向治疗的机会，而生物类似药最终可提高严重自身免疫性和炎症性疾病患者获得改善病情治疗（DMTs）的公平性和可及性[392]。 尽管监管和经济方面取得了这些进展，但阻碍生物类似药在临床和市场中广泛应用的系统性障碍仍然存在。持续存在的障碍包括临床医生和患者对FDA生物类似药审批监管机制缺乏了解，以及各州药房替代法规与联邦可互换性认定之间仍未实现统一。此外，生产企业的返利机制和处方集排他性合同持续削弱生物类似药进入市场后的价格竞争。尽管已有充分的上市后免疫原性和安全性数据，但临床医生对于免疫介导性疾病中非医疗原因药物转换仍存在顾虑，这也限制了生物类似药在临床中的应用[393,394]。生物类似药市场的未来发展需要超越单纯价格竞争的多方利益相关者合作。此外，监管机构和开发企业应加强合作，在不降低严格的质量、安全性或疗效标准的前提下，确保生物类似药能够迅速惠及患者。8. 结论与未来展望 治疗性免疫生物制剂通过靶向调节关键致病性免疫通路，彻底改变了自身免疫性和自身炎症性疾病/病症的治疗模式。与广谱免疫抑制剂相比，这些药物显示出更优的疗效，并且在许多情况下具有更好的安全性特征。T细胞共刺激阻断剂（如阿巴西普）、B细胞清除或调节剂（如利妥昔单抗、贝利尤单抗）、促炎细胞因子抑制剂（抗TNF、抗IL-6、抗IL-17/23类药物）以及白细胞迁移抑制剂（如维得利珠单抗和那他珠单抗等整合素拮抗剂）等治疗药物，代表了不同的作用机制，并已在类风湿关节炎、炎症性肠病（IBD）、银屑病、系统性红斑狼疮以及其他多种自身免疫性和炎症性疾病中带来显著的临床获益。 尽管取得了这些进展，但仍然存在一些关键挑战。疾病异质性、治疗应答动力学差异、治疗相关免疫原性、感染风险增加以及巨大的经济负担，仍然限制着生物制剂治疗的广泛应用。既往未接受生物制剂治疗与既往接受过生物制剂治疗的患者之间存在疗效差异，同时不同疾病内型和器官系统之间的治疗效果也存在差异，这进一步凸显了在患者筛选方面采用更加精准策略以及建立个体化治疗模式的必要性。 未来的进展将取决于预测性生物标志物的开发，这些标志物可用于预测治疗应答、疗效持久性和安全性。整合基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等多组学方法，并结合详细的临床表型分析，有望实现生物标志物指导的治疗优化以及循证的降阶梯治疗策略。对于单药治疗无应答的患者，需要对合理设计的联合治疗方案进行严格评估，包括联合靶向互补性免疫通路的双生物制剂治疗，并可联合或不联合小分子药物，以明确其是否能够产生叠加疗效，同时还需密切监测潜在的安全性风险。 通过对免疫通路进行高度靶向的调节，免疫生物制剂已经改变了自身免疫性和炎症性疾病的管理模式，与传统治疗相比提高了疗效并改善了安全性特征。尽管这些药物已取得临床成功，但给药方式、免疫原性、长期安全性以及个体间差异等问题仍然是需要重点考虑的因素。包括替代性给药途径、先进的制剂与递送技术、精准靶向以及生物标志物指导的患者分层在内的新兴策略，有望进一步改善治疗结局。吸入性生物制剂是替代胃肠外给药的一种具有前景的无创方式，并具有实现局部和全身免疫调节的潜力。气溶胶工程、颗粒设计和制剂技术的进步有助于克服治疗性蛋白质和多肽在稳定性、沉积以及肺部吸收方面的障碍。全面了解肺部生理学以及生物药物之间的相互作用，对于优化药代动力学、降低变异性并确保长期安全性至关重要。未来的转化研究和临床研究应重点关注可规模化的递送平台以及长期结局评价，从而确立吸入性免疫生物制剂作为下一代生物制剂治疗可行方式的地位[395]。 分子工程技术的进步也是未来创新的一个关键前沿领域。旨在降低免疫原性的策略，包括Fc修饰、聚乙二醇化以及优化给药方案，均有望提高治疗效果的持久性。此外，包括双特异性抗体、抗体-药物偶联物、受体融合蛋白以及经过工程化设计以增强组织特异性的药物在内的下一代治疗模式，有望进一步拓展治疗手段。长期药物警戒对于发现迟发性或罕见不良事件以及指导真实世界安全性评估仍然至关重要。与此同时，高质量生物类似药的开发及其在全球范围内的可及性，对于提高成本效益以及扩大患者公平获得这些变革性治疗的机会至关重要。总之，治疗性免疫生物制剂已成为现代自身免疫性和炎症性疾病免疫治疗的基石。未来十年，精准医学、生物标志物指导治疗、分子与抗体工程以及医疗卫生体系整合等领域的持续进步，预计将推动这一领域取得重大进展，进一步优化临床实践中的治疗疗效、安全性、可及性和公平性。