Ligelizumab

整理本公号已发表的36篇文章以备参考。其中模型引导的药物研发（MIDD）合集17篇文章，临床前转化研究合集12篇，临床研究案例分析合集4篇和寡核苷酸药物研发合集3篇。 祝各位朋友劳动节快乐！ 模型引导的药物研发（MIDD） 模型引导的药物研发（MIDD）范例——PopPK/PD模型研究支持go/no-go决策，及时止损 模型引导的药物研发（MIDD）范例——模型模拟让德莫奇单抗跳过2期临床直接进入3期临床 模型引导的药物研发（MIDD）范例——模型支持帕博利珠单抗皮下给药剂量选择 模型引导的药物研发（MIDD）范例——群代模型支持纳武利尤单抗皮下给药剂量选择 模型引导的药物研发（MIDD）范例——模型分析结果作为主要终点支持纳武利尤单抗皮下获批上市 模型引导的药物研发（MIDD）范例——长效奥氮平注射剂TV-44749的3期临床试验剂量选择 模型引导的药物研发（MIDD）范例——MIE应用案例之群代模型支持氯吡格雷仿制药BE评价 模型引导的药物研发（MIDD）范例——定量药理支持利格利珠单抗（ligelizumab）慢性自发性荨麻疹全人群的开发 模型引导的药物研发（MIDD）范例——定量药理指导反义寡核苷酸（ASO）3期临床优化设计 模型引导的药物研发（MIDD）范例——定量药理加速反义寡核苷酸（ASO）的FIH至2期临床研发 模型引导的药物研发（MIDD）范例——乌帕替尼开发中的模型加速器 大分子药物给药方式再评价及实践指南：固定剂量，还是基于体重的剂量？ 定量系统药理学（QSP）工具在基因治疗设计与优化中的应用 抗体偶联药物（ADC）基于体重的精准给药方案优化：现状、挑战与策略 小分子药物清除率的多维度表征：从体外到体内及临床转化 体外-体内相关性（IVIVC/R）在新药制剂研发及变更研究中应用进展概述 罕见病药物研发中的剂量探索与优化 临床前转化研究 替代动物实验的新方法（NAMs）：从体外模型到计算机模拟的进展概述 生物标志物推动精准医学20年——未来需要什么样的生物标志物？ 单克隆抗体组织分布研究的行业实践：IQ关于当前方法与新兴趋势的调查 可靠的转化PK/PD研究是提高创新研发成功率的关键 写在FDA批准第100种激酶抑制剂之际-靶向激酶药物研发的新方向 多特异性药物：创新药研发的变革力量及未来发展方向 FDA关于新药IND及NDA中的新型替代方法（NAMs）概览 司美格鲁肽的早期研发历程及对新药研发的启示 药代动力学数据也是一种有效的药效动力学指标 激发创新的利器——FDA推动替代动物试验的新方法学在单抗研发中的应用 非临床肝毒性风险评估方法的工业界实践 写在FDA批准第100种激酶抑制剂之际-靶向激酶药物研发的新方向 临床研究案例分析 BIA 10-2474临床试验灾难深度剖析：如何才能不再让悲剧发生？ CD28超级激动剂TGN1412的研发沉浮、毒性机制及对新药研发的启示 药理学、转化医学和临床视角下的引进产品的科学评估及尽职调查 【精华版】药理学、转化医学和临床视角下的BD引进产品的科学评估及尽调 寡核苷酸药物研发 siRNA与ASO的转化及临床开发——行业实践、观点与建议（一）：生物分析方法概述 siRNA与ASO的转化及临床开发——行业实践、观点与建议（二）：生物转化及组织分布研究概述 siRNA与ASO的转化及临床开发——行业实践、观点与建议（三）：定量药理及临床药理研究

免疫球蛋白 E（IgE）通过与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力受体 FcεRI 结合，在过敏性疾病中发挥核心作用，过敏原诱导的 IgE 交联会触发强烈的炎症反应。尽管经过多年研究，IgE 应答产生及功能调控的多种机制仍未完全阐明。然而，奥马珠单抗（omalizumab）单克隆抗 IgE 疗法已彻底改变了过敏性疾病的治疗方式，并在多种过敏性适应症中被证实安全有效。奥马珠单抗现存的局限性在于成本高昂且需反复给药，这限制了其可及性。从理论上讲，抗 IgE 疫苗是一种极具前景、性价比高的替代方案，但长期存在的安全性担忧延缓了其研发进程。 本文是2026年2月发表在Allergy（IF：12.0/Q1）的文章。本文综述了 IgE 生物学及 IgE 中和治疗学领域的新兴概念。近期研究表明，疫苗诱导的抗 IgE 抗体可选择性中和游离 IgE，同时不结合已与 FcεRI 结合的 IgE，从而避免效应细胞激活。这一机制与天然抗 IgE 自身抗体的作用模式相似，而天然抗 IgE 自身抗体可能参与调控生理性 IgE 稳态。综上，这些新发现表明抗 IgE 疫苗具备安全性与生物学合理性，是长期控制 IgE 介导过敏性疾病的令人信服的策略。 1. IgE 的生物学特性与临床意义 1.1. 免疫球蛋白E  IgE于 1966 年由 Kimishige 和 Teruko Ishizaka首次发现。这一发现解开了长期以来关于“反应素”抗体之谜——这类抗体被认为可引发过敏反应，但此前未被归入已知的免疫球蛋白分类体系。IgE 是血清中丰度最低的抗体亚型，浓度通常在每毫升纳克级别。在 B 细胞中，IgE 的产生主要受IL-4、STAT-6信号通路，以及通过CD40L介导的辅助T细胞共刺激所驱动。天然IL-4 来源（NKT细胞、ILC2细胞、嗜碱性粒细胞）与树突状细胞的功能程序可通过提供早期极化信号，进一步调控 IgE 应答的强度与质量。 目前已较为明确的是，在次级淋巴器官（SLO）中，滤泡辅助性T 细胞（Tfh）与调节性T 细胞（Tfr）对调控局部 IL-4 信号至关重要，而该信号是驱动B 细胞产生功能性 IgE 应答的关键。关于SLO中 Tfh 与 Tfr 细胞如何精细调控以产生功能性IgE 应答的具体机制，仍在研究中。一项研究表明，IL-4+IL-13+Tfh是产生过敏性IgE应答的关键细胞。另一项研究提出，TGF-β信号通路可能抑制 Tfh 介导的过敏性 IgE 应答。还有研究发现，Tfr细胞过度活化可能促成过敏性 IgE 的产生，其机制可能是通过 IL-4 增强 IgE 应答，或通过抑制能够预防过敏反应的 IgG 反应。 1.2. 关于IgE 产生的尚存争议 IgE 生物学的多个核心方面仍存在争议。首先，IgE 的进化优势及其在过敏之外的功能仍无定论。有研究提出 IgE 在宿主抗寄生虫、抗毒液或抗肿瘤免疫中发挥作用，但整体而言，其潜在机制仍未充分阐明。因此，这些推测的保护功能在多大程度上依赖 IgE，以及是否足以解释IgE 的进化保守性，尚无明确答案。 另一个争议焦点是体内IgE 类别转换重组（CSR）与亲和力成熟的具体机制。与 IgG 在生发中心（GCs）内完成 CSR 与体细胞高频突变不同，IgE似乎遵循非经典途径。关于 IgE  CSR是直接从 IgM 开始，还是经 IgG 逐步转换为 IgE，学界仍存在争议。 IgE + GC B细胞数量稀少且寿命通常较短，其转录程序倾向于终末分化，而非增殖与突变循环。大多数表达 IgE 的 B 细胞是短寿命的浆母细胞，而长寿命浆细胞与 IgE 记忆 B 细胞是否存在，仍是持续争论的话题。与 IgG 记忆细胞库不同，IgE 阳性记忆 B 细胞在小鼠和人体内都极为罕见（甚至可能不存在）。近期研究鉴定出一类同时表达 IgG 与 IgE 的独特 B 细胞亚群，将其定义为IgE 记忆 B 细胞（MBC2s），这一观点认为 IgE 记忆存在于 IgG 细胞库中。但也有研究发现，IgE功能性应答无需经 IgG 逐步转换，这对上述观点提出了质疑。 IgE 浆细胞通常寿命较短，一般认为在无2 型炎症的情况下会快速减少，接受度普利尤单抗（抗 IL-4 受体）治疗的特应性患者研究已证实这一点。但近期小鼠研究在脾脏与骨髓中检测到持续存在的 IgE 浆细胞应答。即便如此，长寿的抗原特异性 IgE 浆细胞是否存在及其功能意义，仍存在争议。 近期多项研究观察到一种“趋同”的 IgE 进化现象：无亲缘关系的个体可结合相同的抗原表位，更令人意外的是，其 IgE 基因重排序列也完全一致。这一发现提示可能存在种系编码的固有 IgE 库，从而无需GC 亲和力成熟过程。 值得注意的是，针对病原体与自身抗原的免疫应答中，也观察到类似的种系编码抗体应答。综上，B 细胞 IgE 应答的多个方面至今仍存在诸多未解之谜（图 1）。 1.3. IgE 的结构- 功能关系 从结构上看，IgE 由两条重链与两条轻链组成，每条重链包含四个恒定结构域（Cε1-Cε4），而 IgG 仅有三个。Cε2 结构域的柔性使 IgE 可呈现弯曲构象，影响并增强与受体的结合。IgE 通过与两类主要受体结合发挥生物学功能：一类是表达于肥大细胞与嗜碱性粒细胞表面的高亲和力受体 FcεRI，另一类是表达于 B 细胞及多种其他免疫细胞表面的低亲和力受体 CD23（FcεRII）。 效应细胞表面的 IgE-FcεRI 复合物与抗原发生交联，会触发细胞立即脱颗粒，释放组胺、白三烯与细胞因子，引发过敏症状。相比之下，CD23 在 IgE 稳态中发挥调控作用，调节IgE 的产生，并参与抗原转运与呈递。 在生理条件下，IgE 与 FcεRI 的结合基本不可逆，且受体- IgE 复合物不会被内吞，使肥大细胞与嗜碱性粒细胞能长期通过表面 IgE 保持致敏状态。研究表明，IgE 在游离状态下呈“闭合”构象，与 FcεRI 结合后则转为“开放”构象。这种构象机制可阻止IgE 同时结合两类受体，因为受体结合会将 IgE 锁定在“闭合”或“开放”构象。尽管 FcεRI 结合游离 IgE 的亲和力远高于 CD23，但免疫复合物形式的IgE 更倾向于结合 CD23 而非 FcεRI。 IgE存在高度糖基化修饰，拥有七个 N - 连接糖基化位点，其中一个（人IgE 的 N394 位点、小鼠 IgE 的N384 位点）是高度保守的高甘露糖型糖基化位点，对IgE 与高亲和力受体 FcεRI 的结合至关重要。相比之下，尽管 CD23 是一种在其他情况下可结合碳水化合物的 C 型凝集素，但其与 IgE 的结合不依赖N394 位点（图 2）。 1.4. IgE 介导性疾病的流行趋势 IgE 是Ⅰ型超敏反应的核心效应分子。近期研究提示，IgE 调控异常可能也参与自身免疫性炎症的发生，但具体机制仍不明确。 经典的 IgE 介导性疾病包括过敏性哮喘、特应性皮炎、食物过敏、过敏性鼻炎与慢性荨麻疹，已成为全球范围内日益严重的重大健康负担。特应性疾病患病率上升的原因，被认为与生命早期免疫教育受损及现代环境压力相关。核心假说包括卫生假说、肠道菌群失调假说与上皮屏障假说，这些假说共同认为，微生物暴露减少、共生菌群改变、皮肤与黏膜屏障功能减弱，会促进偏向 IgE 的免疫应答。 大规模综述与荟萃分析一致显示，工业化国家 30%~50% 的儿童存在 IgE 致敏，20%~30% 至少患有一种过敏性疾病；20世纪后期患病率持续上升，目前在城市、高资源环境中仍处于最高水平。 因此，IgE 介导性疾病影响全球数亿人群，带来巨大的直接医疗成本，包括反复就医、严重急性发作或严重过敏反应的急诊救治、终身用药，以及昂贵的生物制剂治疗。间接成本则包括生产力损失、缺勤缺课、睡眠障碍，以及慢性症状带来的长期社会经济影响。在中低收入国家，专科医疗与昂贵治疗的可及性不足，进一步加剧了疾病发病率与健康不平等。除经济负担外，患者的生活质量显著下降，饱受慢性瘙痒、呼吸窘迫、严格饮食限制、社交受限、意外过敏原暴露的焦虑，以及疾病突发不可预测带来的心理压力。 综上，这些因素凸显了对可规模化、长效、高性价比治疗策略的迫切需求。基于目前的认知，尤其在工业化国家，IgE 在这些疾病中的病理作用往往超过其潜在的保护作用。 1.5. 抗 IgE 疗法 靶向IgE 的治疗手段彻底改变了过敏性疾病的管理模式。自2003 年获美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准以来，单克隆抗 IgE 抗体奥马珠单抗已成为抗 IgE 疗法的标杆，并在多种适应症中完成临床评估（表 1）。其作用机制是结合 IgE 的 Cε3 结构域，阻断并破坏 IgE 与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面 FcεRI 的相互作用（图 3）。这一作用可阻断过敏原诱导的速发相与迟发相反应，降低游离 IgE 水平，并下调效应细胞表面 FcεRI 的表达。 除重度过敏性哮喘外，奥马珠单抗还用于治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）与慢性窦炎伴鼻息肉的（CRSwNP）。奥马珠单抗的整体安全性极佳，这也是其成功的关键因素，但并非所有患者对治疗均有应答。在慢性自发性荨麻疹中，总 IgE 水平较高是治疗应答良好的预测指标。与其他多种单克隆抗体相比，奥马珠单抗几乎不会诱导抗药物抗体（ADA）。奥马珠单抗的最新应用方向包括食物过敏治疗与过敏原免疫治疗（AIT），可提高患者对过敏原暴露的最大耐受剂量。 然而，奥马珠单抗需要定期给药，且成本极高，限制了其在全球范围内的可及性。利格珠单抗（ligelizumab）是新一代抗 IgE 抗体，经工程化改造后对IgE 的亲和力更高，体外阻断 IgE-FcεRI 相互作用的效力更强。但与奥马珠单抗相比，利格珠单抗中和 IgE-CD23 相互作用的能力有所下降。早期临床数据（尤其在慢性自发性荨麻疹中）曾提示利格珠单抗疗效可能优于奥马珠单抗，引发了“更高亲和力可转化为更好临床疗效、更低注射剂量”的预期。 但更大规模的临床试验未能证实利格珠单抗优于奥马珠单抗。除利格珠单抗外，其他抗 IgE 生物制剂也在临床前与临床研究中接受评估。值得注意的是，利格珠单抗诱导抗药物抗体的比例高于奥马珠单抗，约 15% 的患者在注射 3~4 次后可检测到抗药物抗体。总体而言，利格珠单抗的研究结果引发了关于 IgE 阻断作用机制上限的思考。这一发现与“单克隆抗体亲和力超过一定阈值后，中和作用不再随亲和力提升而增强”的观点相符。 值得关注的是，奥马珠单抗（茁乐）专利到期后，多款生物类似药进入市场，首款生物类似药（Omlyclo）已获 FDA 批准。 1.6. 天然抗IgE 自身抗体 抗 IgE 疗法安全性的潜在解释，可从IgE 水平的生理性调控中找到。健康人体内天然抗IgE 自身抗体水平出人意料地高，这类抗体可能通过调控循环 IgE 水平，在维持免疫稳态中发挥重要生理作用。 有观点认为，调控异常的天然抗IgE 抗体可能具有致病性，在某些疾病状态下促进严重过敏反应。天然抗 IgE 抗体也可能通过诱导过度细胞因子分泌，或干扰奥马珠单抗治疗，产生不利影响。但目前仍缺乏确凿的因果证据与具体机制，证实抗 IgE 应答在这些情况下的有害作用。 本研究团队在小鼠中的机制研究表明，天然抗 IgE 抗体结合游离 IgE、阻断 FcεRI 致敏，并以类似奥马珠单抗的方式促进 IgE 清除。在被动免疫实验中，这些天然抗 IgE 抗体可保护受体小鼠免受严重过敏反应。重要的是，实验中未观察到严重过敏反应等副作用。此外，还发现 IgE 上保守的甘露糖糖基化位点对其自身免疫原性至关重要。有趣的是，奥马珠单抗对人 IgE 的识别也依赖这一保守糖基化位点。因此，天然与治疗性抗 IgE 抗体均与 FcεRI 竞争性结合 IgE，从而阻止 IgE 与 FcεRI 结合并触发受体激活。天然与治疗性抗 IgE 抗体的一个重要功能差异在于：奥马珠单抗可阻断 IgE 与 CD23 的结合，而天然抗 IgE 抗体似乎可主动增强这一结合。 1.7. 主动应用IgE疫苗是否可行？ 呼吸道合胞病毒（RSV）预防的临床经验为主动疫苗接种与被动单克隆抗体预防提供了现实对比基准，多项经济学评估已验证其成本效益。长效抗 RSV 单克隆抗体主要为婴儿提供强效短期保护，而疫苗往往是更具可扩展性、经济效益更优的策略。 据估算，奥马珠单抗的持续治疗费用为每年 30000~60000 美元，需每 2~4 周注射一次，具体取决于适应症。这一成本限制了奥马珠单抗在部分适应症中的应用，也降低了其在全球范围内的可及性。相比之下，IgE 疫苗有望以更低的经济负担提供长效保护，为患者与医疗体系提供高性价比的替代方案。 IgE 靶向疫苗的研发长期受安全性担忧阻碍，人们担心 IgG 抗体识别受体结合型IgE 后，会激活肥大细胞与嗜碱性粒细胞。但大量证据表明，天然抗 IgE 抗体不会激活效应细胞。这种生理性选择性可能受保守甘露糖聚糖调控，为疫苗安全性提供了坚实的机制基础。换言之，天然抗 IgE 自身抗体的存在与功能证明，免疫系统本身就能以生理性、安全的方式产生 IgG 型抗 IgE 抗体。IgE 疫苗基于这一天然调控通路，进一步支持了其在过敏性疾病治疗中的安全性与治疗潜力。结合经济效益优势与主动免疫的长期临床经验，这些发现为推进 IgE 疫苗研发提供了充分依据，使其成为治疗过敏性疾病安全、有效、可持续的策略。 2. 抗 IgE 疫苗技术平台 2.1. 佐剂化IgE 融合蛋白 Lars Hellman 团队在 IgE 疫苗设计领域开展了开创性工作。首个方案基于工程化融合蛋白，包含大鼠 IgE 的 Cε2 与 Cε3 恒定结构域，分别与日本血吸虫谷胱甘肽 S - 转移酶（GST）或大肠杆菌麦芽糖结合蛋白（MBP）融合，以提升稳定性与 T 辅助细胞应答。这些融合蛋白在大鼠体内诱导出强效且安全的抗 IgE 自身免疫应答。在卵清蛋白致敏大鼠模型中，GST-C2C3 融合蛋白疫苗可显著降低血清IgE 水平，进而抑制肥大细胞与嗜碱性粒细胞脱颗粒。这证实抗 IgE 疫苗可有效降低 IgE 水平，发挥治疗作用。 该团队后续设计了嵌合IgE 分子疫苗，由两种不同物种来源的 Cε2、Cε3、Cε4 结构域组成。其中，与FcεRI 结合的 Cε3 结构域来自实验靶标物种大鼠，两侧的 Cε2 与 Cε4 结构域则来自进化距离较远的哺乳动物负鼠。这些外源结构域旨在为 Cε3 区域提供结构支持，并提供非自身 T 细胞表位，以突破免疫耐受、诱导强效抗体应答。此外，该设计的思路是将保护性抗体应答聚焦于大鼠 IgE 的 Cε3 结构域，避免肥大细胞表面结合型 IgE 发生交联。该方案在主动致敏大鼠模型中完成疗效评估，所有动物均产生抗 IgE 抗体，血清 IgE 水平显著下降。值得注意的是，疫苗接种大鼠在过敏原激发后皮肤反应显著减轻。疫苗耐受性良好，接种动物血清中未检测到 IgE 交联活性。此外，免疫应答随时间减弱，提示效果具有可逆性。但该融合蛋白在大鼠中使用的佐剂体系较为强效，采用完全弗氏佐剂（CFA）初免、不完全弗氏佐剂（IFA）加强。 研究团队随后将类似方案应用于犬类——犬类过敏性疾病高发，但现有治疗往往难以有效缓解症状。该嵌合疫苗包含犬源 Cε3 结构域，两侧为负鼠源Cε2 与 Cε4 结构域。采用水包油（O/W）佐剂配制的抗 IgE 疫苗，成功在比格犬体内诱导高滴度抗 IgE 抗体，总 IgE 水平平均下降 65%，显示出治疗犬特应性疾病的良好潜力。 2.2. 佐剂化合成IgE 肽疫苗 其他研究团队基于合成IgE 肽设计疫苗，思路同样是通过主动免疫阻断 IgE 与 FcεRI 的结合。与蛋白疫苗相比，肽可通过化学合成制备，无需重组表达系统，极大简化了符合药品生产质量管理规范（GMP）的生产流程，而 GMP 是当前生物制剂研发的限速步骤。但肽疫苗往往难以诱导强效、特异性的抗体应答，因为靶标表位多为构象表位。因此，肽疫苗通常需要修饰与载体系统以提升免疫原性，且诱导的抗体亲和力往往较低。 对 Cε3 环区保守位点 413~435 的肽段进行修饰以增强构象稳定性，可诱导产生能有效阻断 IgE 介导组胺释放的抗 IgE 抗体。为提升免疫原性，该肽段与 T 辅助细胞表位连接，构建成全合成免疫原，并采用完全弗氏佐剂配制。该疫苗诱导产生多克隆、位点特异性抗 IgE 抗体，可阻断人 IgE 致敏嗜碱性粒细胞释放组胺，并抑制大鼠被动皮肤过敏反应。在犬类中，采用水包油佐剂的疫苗可显著诱导抗 IgE 应答，降低血清总 IgE 水平，证实该疫苗可安全调控IgE 介导的过敏反应。 病毒样颗粒（VLPs）是借鉴病毒自组装结构蛋白研发的疫苗载体平台，可形成非感染性颗粒，模拟病毒的大小与几何形态，从而强效增强固有与适应性免疫应答。有研究将人 IgE 受体结合位点肽段与乙肝表面抗原偶联，采用脂质体与 CpG 寡核苷酸佐剂体系，开发出基于肽段的 VLP-IgE 疫苗。在大鼠体内，该疫苗诱导高滴度 IgG 抗体，可识别游离 IgE 但不结合受体结合型 IgE，并阻断 IgE - 受体相互作用。在预防与治疗模型中，接种疫苗的小鼠与大鼠过敏原特异性 IgE 水平均显著低于对照组。这些结果表明，基于 IgE 肽的疫苗可安全诱导抗IgE 抗体，有效减轻 IgE 介导的过敏反应。 辉瑞公司与本团队合作开发了类似疫苗，基于噬菌体 Qβ VLP 偶联 Cε3 肽段。这些 VLP 通过包裹的细菌 RNA 激活 Toll 样受体 7/8（TLR7/8），具备自佐剂效应。在小鼠与非人灵长类动物中，该疫苗可降低 IgE 水平。但在非人灵长类动物中，抗 IgE 疫苗的效果并非在所有个体中均稳定。在一项包含过敏性鼻炎患者的Ⅰ期临床试验中，疫苗安全且具有剂量依赖性免疫原性，但对 IgE 水平的下调作用中等。 这些肽疫苗疗效不佳的原因，需在未来临床试验中进一步探究。如前所述，尽管肽疫苗生产简便，但往往无法诱导具有中和活性的高亲和力抗体。最可能的解决方案是采用完整 IgE 结构域而非仅肽段，以诱导更高亲和力的抗体，或靶向构象表位——这类表位在临床前模型中已展现出更优效果。 2.3. 免疫原性重组载体展示 IgE 结构域 近期，本团队开发了此类疫苗，基于自佐剂黄瓜花叶病毒（CuMV）来源 VLP 疫苗，将不同重组 IgE Fc 片段化学偶联至VLP 载体。在小鼠体内，这些候选疫苗诱导强效且长效的抗IgE 应答，降低游离与细胞结合型IgE 水平，并在局部与全身过敏反应模型中保护小鼠免受过敏原激发。重要的是，与其他团队研究结果一致，接种抗IgE 疫苗的过敏小鼠未出现任何过敏不良反应。研究测试了三种不同长度的IgE Fc 片段：Cε1-Cε4、Cε2-Cε4、Cε3-Cε4（图 4）。所有片段均具有免疫原性，其中 Cε1-Cε4 的免疫原性与保护效果最弱，最短片段 Cε3-Cε4 在免疫原性与保护效果方面表现最佳。在后续研究中，进一步探究了最具潜力的候选疫苗 VLP-Cε3-Cε4 的作用机制，证实其保护效果可不依赖调控性 Fc 受体 FcγRIIb与 FcεRII（CD23）。 随后在小鼠骨髓来源肥大细胞（BMMCs）体外实验中，进一步表征了该抗 IgE 疫苗诱导的抗体。有趣的是，疫苗诱导的抗体可阻止 IgE 与 FcεRI 结合，但不识别已结合在 FcεRI 上的IgE。与体外实验结果一致，将疫苗诱导的抗IgE 抗体移植至过敏小鼠体内，不会引发严重过敏反应。这些实验可解释所有不同抗IgE 疫苗候选物在临床前研究中展现出的优异安全性。与此前研究结果一致，研究发现疫苗诱导的抗IgE 抗体对 IgE 的识别依赖于 IgE 上保守的高甘露糖位点；该糖基化位点同时参与 IgE 与FcεRI 的结合，以及奥马珠单抗、天然抗 IgE 抗体对IgE 的识别（图 5）。 Conde 等人采用类似方案，将人 IgE Cε3-Cε4 片段偶联至无毒突变体白喉毒素交叉反应物质 197（CRM197）——一种免疫原性疫苗载体，采用角鲨烯基水包油佐剂配制。CRM197 是白喉毒素的无毒突变体，作为蛋白载体可通过招募 T 细胞辅助提升抗原免疫原性。 人源片段经 G335C 突变设计，将 IgE 锁定在“闭合”构象，以防止 FcεRI 激活。在同时表达人IgE 与人高亲和力 IgE 受体 FcεRI 的人源化小鼠品系中评估疫苗疗效。免疫过敏小鼠可诱导产生持续长达 12 个月的中和性抗人 IgE 抗体，无明显不良反应，并对严重过敏反应产生强效保护。与本团队此前研究结果一致，抗 IgE 抗体对 IgE 的识别同样依赖 N394 位点。最后，该研究还巧妙证实，抗 IgE 疫苗不会改变机体抗寄生虫免疫应答，这与目前奥马珠单抗在该方面的安全性数据相符。 3. 结论与展望 基于多种技术平台的大量临床前研究，乃至人体Ⅰ期临床试验均证实，IgE 疫苗具备可行性与安全性，无肥大细胞脱颗粒或全身严重过敏反应的证据。 基于现有临床前研究，研究人员推测近期研发的完整 Cε3-Cε4 结构域疫苗候选物，在临床中疗效将优于佐剂化蛋白或肽类方案，因其诱导中和性抗体的能力更优（表 2）。 自佐剂 VLP 的总体优势是可诱导最强效的体液免疫应答，甚至优于通常需额外佐剂的 CRM 载体。但同时也会产生抗载体免疫应答，可能影响免疫效果，这在 CRM 与 VLP 疫苗平台的对比研究中均有观察到。重要的是，预存抗载体免疫的影响在实验中难以明确区分，因为既往暴露也可能引发免疫印记（“原始抗原痕迹”），促使载体特异性记忆应答召回，干扰对抗体介导效应的解读。提升 CRM/VLP 系统上 Cε3-Cε4 抗原的密度，可能降低抗载体应答。重要的是，在临床前模型中，预存抗载体抗体不会阻碍 VLP 疫苗的有效加强免疫。 关于疫苗安全性，现有文献对“疫苗靶向 IgE 可能引发有害免疫激活”的普遍担忧提出了挑战。研究尚未发现任何临床前体内证据表明，IgE 疫苗会诱导有害的抗IgE 应答。相反，小鼠、大鼠、犬、非人灵长类动物，乃至人体Ⅰ期临床试验中，均安全诱导出抗IgE 抗体。奥马珠单抗的临床经验提示，抗 IgE 治疗不会阻碍机体抗寄生虫或抗肿瘤免疫应答，但显然，这一点需在疫苗候选物的研究中进一步证实。在临床试验中重新评估安全性，是充分挖掘该疗法潜力的关键。 除了让哮喘、CSU、CRSwNP 和 AIT等现有抗 IgE 治疗适应症在全球范围内更易实现外，IgE 疫苗的低成本优势，还可能拓展目前受奥马珠单抗成本效益限制的抗 IgE 治疗新适应症。理论上，IgE疫苗可减少注射次数，这对提升患者生活质量与治疗依从性也有益处。奥马珠单抗部分应答或无应答患者能否从 IgE 疫苗中获益，是未来需解答的问题。放眼全球特应性疾病的急剧上升趋势——部分地区过敏致敏率已接近50%，IgE 疫苗有望成为儿童的预防性干预手段。 综上，IgE 疫苗是符合天然 IgE 免疫调控规律、极具前景的过敏性疾病管理策略。 原文如下：