Ligelizumab

IL-5作为2型炎症的关键因子，是多种自免相关疾病的基础病理因素，包括重症哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)、嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)和嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)等。血液嗜酸性粒细胞计数(BEC)作为IL-5活性的生物标志物，其降低程度通常被用于评估抗IL-5生物制剂的疗效。 目前的抗IL-5疗法，如美泊利珠单抗和其他已获批的生物制剂，通过每4–8周给药一次，能有效降低嗜酸性粒细胞计数并转化为临床疗效。美泊利珠单抗于2015年获批成为首个用于重度嗜酸性粒细胞性哮喘的抗IL-5生物制剂治疗（剂量为100毫克，Q4W）。随后，该药于2017年获批用于嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA；300毫克，Q4W），2020年获批用于高嗜酸性粒细胞综合征（HES；300毫克，Q4W），2021年获批用于慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP；100毫克，Q4W）。美泊利珠单抗100 mg 皮下注射在III期MENSA和MUSCA研究中，分别使重度哮喘患者的嗜酸性粒细胞计数（BEC）较基线水平降低84%和78%，且在嗜酸性粒细胞增多性肉芽肿性多血管炎（EGPA）、高嗜酸性粒细胞综合征（HES）或慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者中也观察到显著的BEC降低（81%-92%）。尽管尚未明确BEC降低与疗效之间的剂量-效应关系，但上述BEC降低幅度为确立IL-5驱动疾病中的临床获益提供了先例。除了美泊利珠单抗对嗜酸性粒细胞的药效学（PD）作用已被证实可转化为临床疗效外，基于数千患者多年年的暴露数据，美泊利珠单抗也验证了抗IL-5疗法良好的安全性特征。 Depemokimab（德莫奇单抗）是一种具有增强结合亲和力、高效力和延长半衰期的超长效抗IL-5生物制剂，有望为患者提供每年两次的给药方案，并实现对2型炎症的持续抑制。尽管德莫奇单抗与美泊利珠单抗靶向相同的IL-5表位，但德莫奇单抗在重链可变区引入了四个氨基酸变化，并在Fc区进行了三个额外的改变（即YTE修饰），分别提高了其对IL-5的亲和力（从而赋予更高的效力）并延长了药物半衰期。德莫奇单抗这些针对性改造预期可在不影响临床疗效和安全性特征的情况下，带来更长的作用持续时间。 在德莫奇单抗的开发过程中，GSK研发团队通过采用模型引导的药物研发（MIDD）/定量决策（QDM）工具和原则，直接从1期临床跳至3期临床，从而加速了德莫奇单抗临床开发的过程。该过程借用先前美泊利珠单抗FIH临床试验中哮喘患者试验数据以及临床试验模拟，使得德莫奇单抗在无需进行传统2期概念验证/剂量探索研究的情况下，直接开展3期注册研究，有望实现每年两次的低频给药即可维持疗效。本研究展示了MIDD和QDM的创新应用，将德莫奇单抗的开发计划缩短了约2-3年，并基于III期试验中同类药物的既往结果成功预测了合适的治疗剂量，证明了该方法加速药物开发的潜力，从而实现了更精准、更有把握的剂量选择，简化药物开发流程。 德莫奇单抗的1期临床开发 在一项首次人体、单次递增剂量的1期试验中，评估了德莫奇单抗的安全性、耐受性、药代动力学及药效学（BEC）作用。该试验纳入了轻至中度哮喘患者，且筛选时BEC≥200个细胞/μL，且正在接受低至中剂量吸入性皮质类固醇（ICS）或ICS/长效β受体激动剂治疗。该试验入组轻至中度哮喘且BEC计数达到一定水平的患者的目的是搜集数据建立德莫奇单抗降低BEC的PK/PD关系并将这一关系推广至更广泛的2型免疫反应患者人群。试验结果显示，德莫奇单抗耐受性良好，具有线性药代动力学特征，平均半衰期为38至53天（约为美泊利珠单抗的两倍）；在首次给药后评估（第2天；24小时）时，所有德莫奇单抗剂量组均观察到BEC的降低，且在降低到最低值后恢复至基线水平的过程中呈现出明显的剂量-反应关系，而安慰剂组给药后BEC水平变化不大。 图1 德莫奇单抗单次给药可实现长时间暴露和BEC的持续降低 MIDD/QDM支持德莫奇单抗高效临床开发 在德莫奇单抗的临床研发过程中，使用了MIDD和QDM工具。MIDD工具用于建立德莫奇单抗的PKPD关系并参考美泊利珠单抗已建立的PKPD关系模拟确定有效给药方案；QDM工具则通过整合MIDD模型模拟的结果，通过预设的决策阈值评估不同给药方案在临床获得阳性结果的可能性，选择最佳的给药方案进入3期临床开发。 模型引导药物开发（MIDD）是一种定量框架，它利用数学和统计模型整合多样的临床前、临床和真实世界数据，以模拟和预测药物在各种场景下的特征，从而支持药物开发和监管决策，具有简化并加速新药开发的能力。通常，在完成1期单次剂量递增临床试验后，新药的临床开发将进入多次剂量递增试验，随后进行2期重复给药/剂量探索研究，以进行概念验证并确定最佳给药方案。而采用MIDD研究范式，则可以考虑减少2期剂量探索规模或直接跳过2期临床直接进入3期临床。在新药研发中，MIDD 可用于辅助临床试验设计，支持样本量、试验时长和最佳剂量的选择，并越来越多地被用于预测药物相互作用、辅助制剂开发，以及指导从体内研究到获批后全生命周期计划的策略制定。最近，ICH也宣布了M15 指南（模型引导的药物研发的一般原则）进入step 4阶段，不日将会在各成员国落地执行。 定量决策（QDM）是一种应用与新药开发过程中的、支持药物开发进程决策的正式的决策工具。QDM基于当前数据预测未来获得某一临床试验结果的概率，并根据达到目标终点（例如疗效或药理学终点）的概率，做出正式的“继续”或“终止”决策。当需要从当前数据中进行内插或外推（例如，不同的剂量、给药方案或患者人群）时，可使用MIDD的方法和工具来预测各种未经测试场景的成功概率。在德莫奇单抗的1期试验中，MIDD被整合到QDM框架中将提高决策的质量、效率和成本效益。 通过综合运用MIDD和QDM工具，研发团队基于1期研究数据确定了德莫奇单抗在多个适应症中的有效给药方案及临床成功的可能性大小，支持产品直接跳过2期临床进入3期临床，极大提高了产品临床开发效率。 1、数据来源 MIDD/QDM 策略的应用基于以下数据： （1）轻至中度哮喘患者接受德莫奇单抗治疗的1期FIH试验数据； （2）重度哮喘患者接受美泊利珠单抗治疗的两项3期临床试验数据（MENSA 和 MUSCA）； （3）美泊利珠单抗治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）的3期临床（SYNAPSE）数据； （4）美泊利珠单抗治疗高嗜酸性粒细胞综合征（HES）的3期临床研究（200862）数据； （5）美泊利珠单抗治疗嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）的3期临床研究（MEA115588）数据； （6）利用IIb 期美泊利珠单抗治疗重度哮喘急性加重数据进行的模拟； （7）来自16 项美泊利珠单抗临床试验的群体药代动力学/药效学（PK/PD）荟萃分析数据，这些试验涉及患有各种嗜酸性粒细胞疾病的患者和接受美泊利珠单抗治疗的健康参与者，包括了参与者的基线BEC、疾病、人口统计学特征和给药方案各异的参与者。 2、基于德莫奇单抗I期数据建立剂量-时间反应的模型 基于德莫奇单抗 1期试验哮喘患者给药第28天以后的BEC数据建立了一个贝叶斯非线性混合效应剂量-时间响应模型。该模型的数据来源于德莫奇单抗 I期首次人体哮喘试验中48名轻至中度哮喘患者的622次血嗜酸性粒细胞测量值。其中，仅使用了德莫奇单抗给药后第29天及以后收集的测量值来表征BEC恢复至基线水平的过程，观察到了明显的剂量-反应关系。其中293个观察值（第57天及以后）用于模型开发，47个观察值（第29天）用于模型验证。该模型纳入基线BEC水平和时间作为协变量，用以表征BEC抑制水平并模拟3期哮喘患者预期的药效学反应。建立的模型对所有患者在所有剂量和时间点的BEC恢复至基线水平数据（即第57天及以后）提供了极佳的描述，并且准确预测了未纳入分析的第29天数据，从而对该模型进行了验证（图2）。 图2 贝叶斯非线性混合效应剂量-时间响应模型模拟结果与实测结果 3、基于QDM原则为重度哮喘患者选择德莫奇单抗的3期给药剂量 德莫奇单抗的3期剂量是通过药效学指标（BEC）匹配方法确定的。利用基于德莫奇单抗1期数据开发的模型进行模拟，确定了能够达到与美泊利珠单抗有效剂量相当的BEC降低所需的德莫奇单抗的给药剂量。尽管目前缺乏药物导致的BEC降低与疗效之间明确的关联，但预计达到或超过美泊利珠单抗有效剂量下的BEC降低幅度将转化为与美泊利珠单抗相当/更优的临床疗效。因此，在美泊利珠单抗3期MENSA和MUSCA研究中实现的BEC降低幅度被用作预设的QDM“通过”和“不通过”标准。如果预测的德莫奇单抗的给药方案导致的BEC下降超过预设标准最小值的概率>80%，则判定该方案为“通过”；如果预测给药方案超过预设标准目标值的概率<10%，则判定该方案为“不通过”，其中最小值和目标值分别定义为MUSCA和MENSA研究中观察到的美泊利珠单抗相对于安慰剂的78%和84%的BEC降低。根据QDM原则，介于这些值之间的任何情况均判定为“待考虑”。 贝叶斯剂量-时间反应模型被用于模拟12种德莫奇单抗剂量（2–300 mg皮下注射）和12个采样时间点（给药后第28–280天，间隔约4周）的BEC相对于安慰剂的对数变化预测值，并将其与来自MUSCA和MENSA试验的BEC对数比值进行对比，以评估BEC的降低效果。应用QDM原则确定3期临床给药剂量，该剂量在重度哮喘患者中实现的BEC较基线的降低幅度，与在MENSA和MUSCA试验中美泊利珠单抗 100 mg皮下注射的降低幅度相当。 结果显示：德莫奇单抗单次给药与美泊利珠单抗Q4W给药在给药后26周的BEC相对基线的降低幅度相当。模拟数据表明，当德莫奇单抗单次给药剂量≥60 mg时，超过预设标准最小值的概率≥80%，且超过美泊利珠单抗观察到的预设标准的目标值的概率≥10%（图3）。因此，基于QDM标准，建议采用与美泊利珠单抗的药效相当的给药方案，即德莫奇单抗100 mg皮下给药，Q26W给药。 图3 模拟的德莫奇单抗在重度哮喘患者中的有效给药方案 在III期SWIFT-1和SWIFT-2哮喘试验中，德莫奇单抗 100 mg皮下注射每26周一次（Q26W）在第2周（汇总人群）使嗜酸性粒细胞计数（BEC）从基线水平降低80%，且在整个试验期间及第52周均保持降低（较基线降低82%）。上述研究结果达到了预设的有效性标准，表明了模型选择剂量的准确性。 4、基于BEC降低的CRSwNP、EGPA和HES的剂量选择 为了确定在CRSwNP、EGPA和HES患者中产生与美泊利珠单抗相同水平BEC降低效果的德莫奇单抗剂量，进一步开展了建模工作。与哮喘不同的是，现有在哮喘患者中开展的1期临床试验数据可通过模型方法支持哮喘适应症剂量选择，而CRSwNP、EGPA和HES的剂量外推则需要于机制的框架。这是为了考虑可能影响PD反应的疾病特异性病理生理学和血液嗜酸性粒细胞动力学差异。因此，利用美泊利珠单抗在上述适应症中的数据构建了一个群体PK/PD机制模型用于阐释德莫奇单抗的预期效果，并支持在新适应症的剂量选择。美泊利珠单抗群体PK/PD模型基于2516名各种嗜酸性粒细胞疾病患者和健康受试者的29,575个血液嗜酸性粒细胞计数构建。分别纳入了205名CRSwNP患者、135名EGPA患者和192名HES患者的2830、2023和2909个血液嗜酸性粒细胞计数。德莫奇单抗群体PK/PD模型基于美泊利珠单抗模型构建，并纳入了德莫奇单抗1期哮喘试验中48名轻中度哮喘患者的675个血液嗜酸性粒细胞计数。 采用建立的模型模拟了多种剂量方案，每种疾病人群（CRSwNP、EGPA或HES）的各个剂量方案均进行了1000次模拟。各疾病的基线BEC设定为美泊利珠单抗各适应症3期研究中的数值。对于每种疾病人群，均选择了在试验大部分时间内能实现与美泊利珠单抗的BEC降低水平相当的给药方案。 对于慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP），预测德莫奇单抗 100 mg皮下注射Q26W给药在整个试验期间可使BEC从基线水平降低82%，与参考试验SYNAPSE中美泊利珠单抗 100 mg皮下注射Q4W给药的降低幅度相当（84%降低；图4）。对于嗜酸性粒细胞性肉芽肿性多血管炎（EGPA）和高嗜酸性粒细胞综合征（HES），预测德莫奇单抗 200 mg皮下注射Q26W给药在整个试验期间可使BEC从基线水平分别降低≥79%和94%，与参考试验MIRRA和GSK200622中美泊利珠单抗 300 mg皮下注射Q4W给药的降低效果相当（分别为79%和95%降低；图3）。此外，对于EGPA，当基线BEC为1000个细胞/μL时，预计皮下注射200 mg德莫奇单抗Q26W给药可使外周血嗜酸性粒细胞接近美泊利珠单抗观察到的目标范围，且在降低BEC方面与100 mg皮下注射Q26W给药相比具有明显优势（图4）。在上述所有三种疾病中，更高剂量在BEC降低方面带来的额外益处有限。在100 mg和200 mg皮下注射Q26W（即每年两次）的剂量下，德莫奇单抗的谷浓度分别为EC50的5倍和10倍。 图4 模型预测的CRSwNP、EGPA和HES患者中的有效剂量 在针对CRSwNP患者的重复III期ANCHOR-1和ANCHOR-2研究中，德莫奇单抗（100 mg皮下注射Q26W）在首次评估时间点（第4周）即显著降低BEC，并在整个52周研究期间维持这一效果（与安慰剂相比的基线比值：两项研究均为85% [P < 0.001]）。上述研究结果证明了基于模型模拟选择的剂量的准确性。 讨论 当药物作用机制明确、有可检测的药效学动力学指标，且存在大量可借用的、高质量的安全性和有效性数据时，MIDD与QDM的结合有望实现临床试验跨越阶段突进，显著缩短临床开发周期。对于当前的德莫奇单抗案例，MIDD和QDM方法的应用支持省掉了2期临床研究，从而将德莫奇单抗的临床开发周期缩短约2-3年。 1、为什么德莫奇单抗可以成功跨过2期直接开展3期临床？ 德莫奇单抗这一缩短的临床开发路径得益于以下知识的应用，可能不会适合于所用的新药产品开发，但对于大多数迭代开发的产品具有重要的启示： (1)靶向IL-5的德莫奇单抗和美泊利珠单抗具有相同作用机制和作用位点，因此可使用相同的药效学标志物。抗IL-5治疗药物美泊利珠单抗在两项重度哮喘患者3期研究中所观察到的BEC降低是可被方便检测的药效学标志物，也可用于德莫奇单抗的PKPD分析。考虑到德莫奇单抗与美泊利珠单抗具有相同的靶点和作用位点，只是活性更强、半衰期更长，根据美泊利珠单抗在1、2和3期临床研究中建立的PK-PD关系，通过整合德莫奇单抗在哮喘患者中的PK和PD关系，可以快速建立稳健的德莫奇单抗的剂量-时间响应模型和暴露-效应模型，借用QDM的方法设立阈值，通过模型模拟可快速确定德莫奇单抗的3期临床给药剂量。 (2)在FIH研究轻中度哮喘患者中获得的德莫奇单抗洗脱期收集的稳健的BEC数据，使得该结果可外推至重度哮喘。鉴于德莫奇单抗是在美泊利珠单抗基础上的改良产品，对于德莫奇单抗的有效性和安全性特征可预知，临床试验风险可控。因此，德莫奇单抗的1期临床直接入组轻度和中度哮喘患者开展，直接在患者中观察产品的PK和PD。这种设计也省掉了传统的FIH的健康人单次给药试验，加速了项目开发进程。但这一经验仅可应用于这类对疗效及安全性有较大确定性的改良产品，或者在一些安全性较好且可承担药物无效风险的项目中。 (3)利用暴露-效应模型描述美泊利珠单抗和德莫奇单抗在不同疾病中的暴露量与BEC的关系可以支持德莫奇单抗在多个适应症中的剂量选择。作为美泊利珠单抗的迭代产品，德莫奇单抗可借用美泊利珠单抗的暴露-效应关系，即将BEC的降低幅度和持续时间作为药物疗效的预测性生物标志物。虽然，从生物学机制上，BEC的降低尚未建立与疗效的直接关系；但对于同一机制的化合物来说，通过达到相同的BEC抑制水平，可以推论临床达到相同的疗效。就像仿制药通过PK的等效来推论仿制药具有与原研药相同的有效性和安全性特征一样。 (4)靶向IL-5具有既定且可接受的安全性特征，是德莫奇单抗不开展2期的重要支撑。美泊利珠单抗在临床研发及上市后的应用提示产品安全性较好，因而无需开展2期试验验证产品的安全性。但如果该类药物安全性较差或新产品的安全性存在较大不确定性，即使能推断有效的给药方案，也可能需要开展2期研究确证产品的安全性。 对于这类快速迭代产品的开发，具有充分的、可借用的上代产品的PKPD、有效性和安全性数据是高效开发的前提。如果没有充分的非临床及临床对比数据分析，无法完整识别产品的潜在风险，则无法跨越式开展临床研究。毕竟，药物具有相同的靶点并不一定具有相似的有效性及安全性特征，需要详细对比药物与已上市药物的差异才能有效借用前一代药物的数据。 由于潜在的暴露-反应动力学和疾病病理生理学差异，将哮喘的研究结果外推至其他嗜酸性粒细胞疾病（CRSwNP、EGPA和HES）本质上具有挑战性。为解决这一问题，本研究采用了不同的建模方法：贝叶斯剂量-时间反应模型用于支持哮喘的剂量选择，而基于美泊利珠单抗临床项目的机制性PK/PD模型则用于CRSwNP、EGPA和HES适应症的剂量选择。利用涵盖广泛疾病人群、疾病严重程度和BEC动力学的美泊利珠单抗PK/PD荟萃分析，有助于确保基于可靠数据进行外推。此外，根据美泊利珠单抗3期临床试验有效剂量水平下的BEC抑制确定的QDM阈值，基于BEC抑制水平匹配原则，选择了能达到与美泊利珠单抗3期临床试验有效剂量水平下的BEC抑制相似的德莫奇单抗的给药方案，并在后续的3期临床中证实了有效性。虽然在德莫奇单抗的研发中没有对产品的安全性进行模拟评估，但考虑到美泊利珠单抗已在长期应用中显示出良好的安全性，而德莫奇单抗仅包含YTE修饰，预计不会显著改变其安全性特征，综合评估认为其安全性应无问题。最终的3期临床研究结果也证实了德莫奇单抗具有较好的安全性及耐受性，确认了该剂量选择方法的合理性。 本案例研究展示了如何应用MIDD简化药物开发流程，加速新药上市，对于后续药物开发具有较高的借鉴意义。特别是对于这类迭代开发的药物，如果申办方具有可靠的PKPD、ER及Pop PKPD等数据可供借用，可以充分利用MIDD手段促进药物的快速开发，能够确保药物快速上市，及时为患者提供更好的新疗法。 原文： doi:10.1002/cpt.70183                                                                                                      模型引导的药物研发（MIDD）范例已完成的文章： 模型引导的药物研发（MIDD）范例——模型支持帕博利珠单抗皮下给药剂量选择 模型引导的药物研发（MIDD）范例——群代模型支持纳武利尤单抗皮下给药剂量选择 模型引导的药物研发（MIDD）范例——模型分析结果作为主要终点支持纳武利尤单抗皮下获批上市 模型引导的药物研发（MIDD）范例——长效奥氮平注射剂TV-44749的3期临床试验剂量选择 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