A Three-year, Multi-center, Double-blind, Extension Study to Evaluate the Long-term Safety and Efficacy of Ligelizumab in Patients Who Completed Ligelizumab's Phase III Studies in Food Allergy

This was an extension study to evaluate the long-term safety and efficacy of ligelizumab in participants who completed a ligelizumab Phase III study in food allergy.

开始日期2023-04-27

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

NCT04984876

/ Terminated临床3期

A 52 Week, Multi-center, Randomized, Double-blind Placebo-controlled Study to Assess the Clinical Efficacy and Safety of Ligelizumab (QGE031) in Decreasing the Sensitivity to Peanuts in Patients With Peanut Allergy

This was a 52-week, Phase 3 multi-center, randomized, double-blind and placebo-controlled study to assess the safety and clinical efficacy of two dosing regimens of ligelizumab (240 mg and 120 mg) SC q4w (subcutaneous injection every 4 weeks) in participants with a medically confirmed diagnosis of Immunoglobulin E (IgE) mediated peanut allergy.

开始日期2021-12-07

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

NCT05024058

/ Terminated临床3期

A Multi-center, Randomized, Double-blind, Placebo Controlled Study to Investigate the Efficacy and Safety of Ligelizumab (QGE031) in the Treatment of Chronic Inducible Urticaria (CINDU) in Adolescents and Adults Inadequately Controlled With H1-antihistamines

This was a placebo controlled, phase 3 study designed to evaluate the efficacy and safety of ligelizumab in participants with chronic inducible urticaria who are inadequately controlled with H1-antihistamines

开始日期2021-11-16

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

100 项与利扎珠单抗相关的临床结果

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100 项与利扎珠单抗相关的转化医学

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100 项与利扎珠单抗相关的专利（医药）

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项与利扎珠单抗相关的文献（医药）

2026-02-01·NAUNYN-SCHMIEDEBERGS ARCHIVES OF PHARMACOLOGY

Efficacy and safety of different doses of ligelizumab in patients with chronic spontaneous urticaria: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials with GRADE evaluation

Review

作者: Abo Zeid, Mohamed ; Khalefa, Kareem ; Saeed, Habiba Tariq ; Taman, Lamees ; Elkelany, Amr Alaa Azzouz ; Abou Elezz, Amr M ; Elrefaey, Habiba Abdelhameed

Abstract:

Background:

Chronic spontaneous urticaria (CSU) is a skin condition characterized by itchy hives and/or angioedema, impairing patients’ quality of life even with the current available medications. This study aims to evaluate the efficacy and safety of Ligelizumab, a high-affinity monoclonal anti-IgE antibody, in the treatment of CSU.

Methods:

We performed a systematic review and meta-analysis in accordance with PRISMA criteria, methodically exploring databases for randomized controlled trials (RCTs) comparing Ligelizumab with placebo in patients with CSU. Studies that reported outcomes like the itch severity score (ISS7), the hives severity score (HSS7), and adverse events were included in our analysis.

Results:

Four RCTs were included in our analysis with a total of 2,481 patients with CSU. Ligelizumab significantly improved urticaria symptoms as measured by change in ISS7 at week 12 in adults (MD = -3.67, 95% CI: [-4.25 to -3.09], p < 0.00001), change in UAS7 at week 12 in adults (MD = -9.18, 95% CI: [-10.45 to -7.92], p < 0.00001), and change in UAS7 at week 12 in adolescents (MD = -6.48, 95% CI: [-12.84 to -0.12], p = 0.05). Regarding safety outcomes, only Ligelizumab 120mg showed significantly higher upper respiratory tract infection rates (RR = 2.70, 95% CI [1.17 to 6.21], p = 0.02).

Conclusion:

Our findings suggest that Ligelizumab, at doses 72 and 120 mg, might be able to improve the symptoms of CSU evidenced by the improvements in ISS7 UAS7 and UAS7 response rate and the overall quality of life with an acceptable safety profile with certain concerns regarding Ligelizumab 120 mg causing upper respiratory tract infections. However, the small number of studies included limit the generalizability of our results.

2025-12-01·CPT-Pharmacometrics & Systems Pharmacology

Model‐Informed Drug Development for Ligelizumab in Patients With Chronic Spontaneous Urticaria

Article

作者: Drollmann, Anton ; Scosyrev, Emil ; Severin, Thomas ; Gautier, Aurelie ; Hua, Eva ; Ji, Yan ; Bienczak, Andrzej ; Patekar, Manmath ; Savelieva, Marina ; Smeets, Serge

ABSTRACT:

Model‐informed drug development (MIDD) has been increasingly applied to guide decision‐making, ameliorate efficiency, and enhance the likelihood of successful trials. The development of ligelizumab, a humanized anti‐IgE monoclonal antibody, in chronic spontaneous urticaria (CSU) illustrated how MIDD can be applied to support central aspects of drug development, such as dose selection and trial design, pediatric drug development and extrapolation, generation of evidence to support potential labeling, optimizing treatment outcomes, and enhancing patient access. In this manuscript, we provide an overview of the key modeling and simulation analyses that were part of the MIDD approach for the development of ligelizumab in CSU and how they were staggered around the availability of interim and final data from the Phase 2 and Phase 3 studies. Furthermore, we present details of the non‐linear mixed‐effects models characterizing the population pharmacokinetics and exposure‐response relationship of ligelizumab for efficacy in adolescent and adult patients with CSU.

2025-11-01·JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY

High-affinity omalizumab variants with optimized disruptive potency prevent anaphylaxis in vivo

Article

作者: Eggel, Alexander ; Brigger, Daniel ; Jardetzky, Theodore S ; Pennington, Luke F ; Guntern, Pascal ; van Brummelen, Robin

BACKGROUND:

Omalizumab, a therapeutic mAb targeting IgE, is approved for the treatment of multiple allergic indications. However, its moderate affinity for IgE necessitates frequent high-dose administrations, limiting its therapeutic use and efficacy. Attempts to develop next-generation anti-IgE antibodies with improved affinity, such as ligelizumab or HAE1, have yielded alternatives that are either less safe or not demonstrably superior.

OBJECTIVE:

We sought to generate optimized omalizumab variants featuring 2 specific molecular enhancements: increased IgE binding affinity while preserving epitope specificity to enhance target neutralization and improved potency to actively dissociate prebound IgE from its high-affinity receptor FcεRI.

METHODS:

Using a targeted yeast display selection strategy applied to mutated omalizumab libraries, we identified the anti-IgE clone C03 and engineered 2 flexible variants, C03-H1L2 and C03-H2L2.

RESULTS:

The C03 antibodies demonstrated approximately 10-fold higher IgE binding affinity compared with omalizumab, resulting in superior inhibition of IgE binding to FcεRI. Furthermore, C03-H1L2 and C03-H2L2 exhibited enhanced potency in displacing FcεRI-bound IgE from humanized mouse mast cells and human basophils without triggering spontaneous cell activation. In a systemic anaphylaxis mouse model, single-dose administration of the flexible C03 variants, in contrast to omalizumab, desensitized allergic effector cells within 36 hours, fully preventing antigen-induced anaphylaxis.

CONCLUSIONS:

These findings underscore the importance of engineering next-generation anti-IgE therapies with higher affinity and disruptive potency to optimize current treatment approaches.

项与利扎珠单抗相关的新闻（医药）

2026-07-05

·新药转化研究

也谈FDA出台的《基于QSP的MABEL法选择FIH试验的起始剂量》指导原则

2026年6月，FDA发布了《Quantitative Systems Pharmacology (QSP)-Based Dose Selection for Minimum Anticipated Biological Effect Level (MABEL) in First-in-Human (FIH) Trials》的指导原则草案。该指南旨在为申办方提供关于使用定量系统药理学（QSP）方法确定首次人体（FIH）试验中最低预期生物效应水平（MABEL）剂量的监管建议。这一指南草案的发布标志着FDA在模型引导的药物开发（MIDD）领域迈出了重要一步，体现了监管机构对创新定量方法在药物开发中应用的推动与支持。该指南从以下方面为申办方提供了建议：（1）如何适当使用QSP方法来确定FIH试验中的MABEL剂量；（2）推荐的QSP模型开发、验证和应用实践；（3）与FDA进行监管互动的最佳方式；（4）IND提交中应包含的QSP相关信息。指南特别强调，QSP方法有潜力减少对动物毒理学研究的依赖，通过整合机制性理解和多样化数据来构建预测模型，从而提高FIH剂量选择的科学性和安全性。但回到MABEL法应用的场景来说，动物试验数据一般很少在MABEL应用的场景中；或许基于整合多维度数据进行的机制性建模有助于近似揭示药物在人体的真实药理学活性，更有利于合理确定FIH给药剂量。未来，监管会推出更多的定量药理研究指导原则以呼应新药研发提速的需求。对于定量药理研究来说，核心仍是整合所有可靠的数据，在考虑到非临床试验体系与人体真实情况的差异及获得的清晰的机制表征数据的基础上建立模型开展模拟工作以加快临床开发进程。在这一过程中，要明确模型的不确定性并基于获得的数据不断进行迭代更新，并技术与监管就模型对决策的影响进行沟通。在使用QSP模型进行FIH剂量进行确定时，应时刻将试验参与者的安全放在首位，对于与传统MABEL法相差较大的剂量，还是应该基于风险的评估选择较为安全的起始剂量。指南出台的背景1 FIH剂量选择的挑战选择合适的FIH试验初始剂量是药物开发中的关键步骤。历史上，FIH起始剂量通常来源于动物毒理学研究，基于以下多种指标确定： 2 MABEL概念虽然传统的基于毒理的FIH确定方法对许多药物是合适的，但对于某些高风险产品（如产生免疫刺激性作用的单克隆抗体药物，甚至产生免疫刺激功能的小分子）存在明显局限性，甚至产生严重的临床试验灾难。为此，MABEL概念应运而生。 MABEL定义为：在人体中预期产生最小生物效应的剂量。确定MABEL通常涉及以下步骤： •使用体外药理学活性和受体结合数据（人源细胞系）确定最小生物效应及所对应的浓度； •整合非临床研究数据建立人体药代动力学（PK）模型； •预测刚好产生预设的最小生物效应水平的剂量。 MABEL方法的核心优势在于，它基于人体生物学数据而非单纯的动物毒性数据，能够更准确地预测药物人体中的最小生物效应剂量。但并非所有基于人体组织、细胞产生的数据都是与人体真实情况相关的数据，试验条件的影响有时也很关键。3 QSP方法的兴起定量药理学方法在数据整合和剂量选择方面具有强大能力。QSP作为一种整合疾病特征和复杂药物-生物系统相互作用的建模方法，能够以机制性和定量化的方式模拟药物如何与其靶点结合并触发下游生物反应。QSP在过去十年中得到了显著发展，尤其在以下场景中应用较多： •靶点仅存在于人类的药物； •可引起陡峭的药效学反应（如细胞因子释放、T细胞激活）的药物； •动物中靶点缺失或表达模式不同的情况。对于这些药物，传统的基于动物数据的异速缩放剂量方法无法充分反应药理学差异，而QSP模型可整合人体试验体系中的获得的数据提供治疗效应和安全性的模拟数据，有助于更合理选择FIH剂量。QSP在FIH剂量选择中的一般原则 QSP提供了一个将靶点-药物相互作用及效应的机制性理解和多样化数据整合到预测性模型中的框架。对于基于MABEL的FIH剂量选择，QSP模型的主要目标是估算预期在人体中产生最小但可测量生物效应的剂量。FDA建议申办方在使用QSP方法确定MABEL剂量时考虑以下四项原则：1 原则一：整合所有可用数据 QSP建模的基础原则是考虑整合所有相关的数据进行剂量预测。这包括： ü体外研究：人源细胞中的靶点结合亲和力、受体占用与激活、杀伤活性（如TDCA）、细胞因子释放等分析； ü体内研究：相关动物种属中的药代动力学（PK）和药效学（PD）研究； ü离体研究与计算机建模模拟研究； ü对疾病生物学的理解； ü来自结构相似和作用机制相似的化合物的研究经验，或部分共享药理学通路的化合物的经验；这种全方位的数据整合策略确保了QSP模型能够充分利用现有的非临床及临床知识，提高预测人体反应的可靠性和准确性。2 原则二：考虑种属差异以有效外推至人类如果在模型中使用动物数据，QSP模型需要纳入动物种属特异性的数据，包括： ü动物的生理参数； ü受体表达水平； ü受体结合后所引发的药效学反应。这是QSP模型将非临床动物数据转化为临床预测的必要条件，而对种属差异的充分考量是确保非临床模型转化可靠性的关键。3 原则三：对引发药物效应的生物学机制进行表征一般而言，QSP模型应表征从给药到产生生物效应的完整相关事件链： ü药物给药后的吸收和分布； ü药物与靶点结合； ü信号通路激活； ü后续生物效应；模型还应考虑靶点在人体的表达水平及其周转速率。通过这种方式，模型有望更好地预测作为剂量函数的治疗效应和药物引发的潜在不良反应。4 原则四：理解模型不确定性并迭代优化 QSP模型是对当前生物学和药理学认知的综合，而这些认知可能随时间演变。当新的数据（如新的非临床研究结果或早期临床试验数据）可用时，申办方应考虑基于新获得的数据进一步优化模型。模型优化在以下情况下尤为关键： ü早期临床数据与模型预测相矛盾时； ü需要整合来自初始患者的实测数据时。整合新兴数据允许对模型假设和参数值进行实时更新以实现适应性决策。这与MIDD的核心原则一致，即强调随着数据积累进行持续的学习和确认，不断对模型进行更新迭代。申办方应在提交监管机构的沟通材料中包括模型中使用的假设及其对拟定的FIH剂量的影响。推荐的QSP建模实践该指南草案中对于QSP建模的要求与ICH M15《模型引导药物开发的一般原则》（2026年6月）保持一致，旨在确保QSP模型具有足够的可靠性来确定FIH试验中安全但非亚治疗剂量的合适剂量。申办方在使用QSP进行FIH剂量选择时，应在提交材料中提供以下信息：1 关注的问题与使用场景申办方应明确陈述模型将要回答的申办方关注的问题，例如： ü确定FIH试验的起始剂量； ü预估有效剂量范围； ü确定剂量递增方案。同时，申办方应明确定义QSP模型在给定场景中的具体角色和应用场景（COU），解释模型将如何在给定场景中用于回答所关注的问题，并阐明模型中还将使用哪些其他的信息。2 模型风险评估申办方应基于以下两个关键因素评估模型风险，这将指导对模型性能和模型验证的期望. 3 模型构建在模型构建过程中，申办方应考虑以下建议： üQSP模型结构应反映疾病和药物靶点通路的生物学机制； ü应识别影响模型构建和预测效能的关键组分，包括：靶点在相关细胞上的表达水平、生物标志物周转动力学、下游通路、蛋白结合、代谢或转运和靶组织或定位区室； ü对于某些药物，模型应纳入多个生物子系统以反映潜在药理学效应和安全性问题； ü模型方程和假设应具有生物学合理性，并有既定科学知识支持； ü当某些生物过程（如潜在的脱靶作用或推测性反馈回路）因数据有限或不确定性而未在模型中体现时，应予以说明； ü如可能，应使用纳入这些额外元素的替代模型结构进行评估，以确定其纳入这些因素是否会显著改变模型预测。4 参数化申办方应尽可能从可靠来源获取模型参数，例如直接的实验测定数据： ü对于生物制品，必须认识到靶点相互作用和免疫反应在人体和动物种属间可能存在显著差异。如果生物制品所针对的靶点是人类特异性的（如单克隆抗体常出现的情况），结合参数应优先使用人源细胞或组织进行表征； ü动物研究或其他非临床研究可用于估计药物PK参数（如清除率、分布容积）和PD参数（如观察到的最大效应、耐受性发展），但需评估非临床模型反映人体生物学特征的程度，即动物是否与人体相关； ü在某些情况下，可使用表达人源靶点的转基因动物模型的数据； ü应确保种属特异性参数（如靶点表达、结合亲和力）选择合理； ü人体参与者内的生物学变异性（如癌症患者与健康志愿者之间的差异）可能影响药物的生物效应，应在模型中予以考虑。5 代码开发与模型验证申办方应使用可靠的计算软件开发QSP模型，并对代码完整进行文档化。在模型验证方面，申办方应执行以下验证程序： ü确认模型方程和编码实现无错误，如计算错误或单位不一致； ü在初始检查中验证基本模型行为：确保无药物给药时无药理效应，足够高的药物剂量导致靶点饱和； ü对于随机模型，验证随机稳定性以确保模拟结果的一致性和现实变异性。6 模型校准与验证申办方应完整记录校准过程，包括方法、参数调整理由以及最终与观测数据的一致性，以确保透明度。QSP模型验证应由使用场景（COU）和模型风险驱动。在可行的情况下，申办方应使用临床和非临床研究中收集的数据评估模型预测性能。 •模型性能可通过不同组分进行验证（如疾病进展中的生物标志物变化、治疗后的变化）； •来自具有相同作用机制或共享药理学通路的药物的临床数据可提供模型可靠性的额外保证。7 模型应用成功验证后，模型可用于预测不同给药方案下的药物反应，从而为确定FIH剂量和剂量递增方案提供潜在建议。具体而言，模拟起始剂量附近多个低剂量水平的药理学反应，有助于可视化剂量-反应关系的陡峭程度。对于量效关系平缓的产品，可考虑在证据支持充分的情况下选择较高的起始剂量；对于具有陡峭量效关系的产品，需要考虑选择更低的起始剂量和更谨慎的后续剂量递增计划。8 敏感性与不确定性分析申办方应进行以下分析： ü敏感性分析：系统确定单个模型参数变化对预测和剂量建议的影响； ü结构不确定性分析：评估替代生物学假设和模型架构； ü量化知识差距（包括参数估计和潜在生物学假设或模型结构）对模型预测整体置信度的影响。这些分析有助于识别对结果影响最大的参数和/或结构假设，评估剂量建议在现实参数和模型结构变化范围内的稳健性。申办方应充分传达模型参数和/或结构假设对拟议FIH剂量稳健性的影响，以确保透明度。9 剂量选择 FIH剂量的选择依赖于基于所有可用数据的多学科协作。申办方应考虑以下要点：（1）一般原则：申办方在选择FIH起始剂量时应以安全为先，应把临床试验参与者的安全放在首位。（2）当QSP剂量与传统MABEL估算存在差异时： ü如果基于QSP的剂量与使用体外药理学活性和结合研究的传统MABEL估算存在显著差异，申办方应证明模型的可靠性； ü理想情况下，应通过使用具有相似作用机制（和结构，如适用）的化合物的临床结果进行回顾性验证； ü对于缺乏临床先例的新靶点：如果QSP模型与传统方法之间出现不一致的剂量估算，申办方应选择最保守（最低）的起始剂量，以优先考虑患者安全。（3）安全系数的考量： ü应明确纳入敏感性和不确定性分析的结果来确定FIH剂量； ü根据药物作用机制提示的潜在不良反应的预期严重性、可逆性和临床可管理性，可考虑额外的安全系数； ü如果药物的靶点或作用机制是新颖的，也应考虑额外的安全系数； ü危及生命疾病的特殊考量：MABEL本质上是一个保证安全性的低剂量。在涉及危及生命疾病患者的研究中（如某些肿瘤学和严重衰弱或危及生命的适应症），申办方应考虑避免使许多患者暴露于亚治疗剂量水平的递增阶段。在某些情况下，从高于绝对MABEL的最小活性剂量开始可能是合理的。QSP模型可帮助确定该最小活性剂量，但应权衡患者安全与潜在获益。 ü申办方应提交从高于绝对MABEL的剂量开始的适当理由五、早期监测与模型优化申办方应识别模型的局限性，如潜在的信息缺口和模型不确定性，并提供以下信息：1 警惕意外反应：通过对模型进行敏感性和不确定性分析虽有助于评估模型可靠性，但无法解决意料之外的生物学问题。因此，即使使用模型预测的安全剂量，申办方仍应对意外反应保持警惕，并在FIH试验设计中考虑安全措施，如交错入组（Staggered Enrollment）和强化安全性监测（Intensive Monitoring）的方式。对于某些高风险药物，这些安全措施尤为重要。2 早期监测计划及模型优化：理想情况下，FIH试验方案应纳入早期监测计划，以便及时评估和优化QSP模型： •来自初始参与者的PK和PD生物标志物数据可在获得样品后及时收集和分析，以便与模型预测结果进行对比分析； •将这些早期临床测量值与模型预测进行比较，进而确认人体生物反应是否与QSP模型预测一致。 •及时将早期临床研究获得的数据整合进模型可实现及时优化模型，并为试验内的后续剂量递增决策提供信息。在具体的项目开发实践中，最好的做法是在获得每个剂量数据后及时更新模型，然后再采用模型进行预测分析，进而基于对有效性及安全性的分析决策推进到更高剂量水平。此外，如果随着临床数据的引入，研究人员对模型的更新影响临床决策时应及时与监管机构进行沟通。六、监管互动申办方与FDA之间的早期互动可以改善模型开发和后续FIH试验设计的规划。具体的发展相关讨论有助于确保在基于风险的评估、QSP建模和评估的技术细节以及临床试验设计实施方法上达成充分一致。鼓励申办方在新药的Pre-IND沟通交流会议或MIDD（模型引导药物研发）配对会议中提前与FDA沟通QSP模型框架、风险评估及试验设计，以获得FDA的早期反馈。当在FIH试验中应用QSP方法进行剂量选择时，申办方应提交QSP研究报告，并提供本指南推荐的方法、假设或不确定性以及其他信息的文档。QSP研究报告应包含参数来源表（需透明化，列出所有参数值、来源及取舍理由）、剂量-效应关系图（含不确定性区间）、模型局限性及缓解策略，以及临床方案中的模型更新协议。1 沟通交流会议如申办方计划使用QSP方法确定FIH试验中MABEL剂量，应尽可能在开发早期通过监管会议（如pre-IND会议或MIDD配对会议）与FDA主动沟通。早期对话有助于促进相互理解、透明度和IND提交过程中的高效监管审评。在pre-IND会议提交或MIDD配对会议提交中，鼓励申办方： •清晰概述QSP模型在剂量选择中的预期使用情境（COU）； •沟通交流资料中应包含对QSP模型的风险评估； •提供模型的关键信息，至少包括：模型结构、关键假设、关键参数及其依据、数据来源（如文献引用和研究报告）、预期验证策略； •提供透明的科学依据，证明模型的结构、参数和假设在生物学和药理学上是可信的； •提供模型校准和验证计划； •提供模型应用、敏感性和不确定性分析以及剂量选择计划； •提供FIH临床试验计划； •就整体QSP策略方法和潜在信息缺口寻求早期反馈。2 IND提交拟使用QSP方法建立MABEL用于FIH剂量选择的申办方，应在IND包中提交以下信息：(1) 模型使用场景与风险评估 •QSP模型在剂量选择中的预期使用情境（COU）； •模型风险评估。(2) QSP模型全面描述 •整体结构（如模型结构示意图）； •关键假设； •数学方程； •参数及其数值（含单位）和来源； •全面的文献引用； •所有潜在参数值的汇总表及选择依据； •敏感性和不确定性分析报告 •计算软件、软件版本、开发代码和模型使用的数据(3) 校准与验证文档 •校准方法和使用的数据集； •参数调整的详细完整的记录（初始值、最终校准值、修改理由）； •校准对模型预测能力影响的总结； •与独立数据集的比较（含图形和统计摘要）。(4) 关键模拟结果 •预测的推荐起始剂量及选定低剂量和高剂量的PK/PD曲线； •主要药理学效应或关注的安全性事件的剂量-反应关系（含不确定性区间），明确标注所选起始剂量的位置； •敏感性和不确定性分析结果，包括对预测影响最大的参数汇总表及图形展示。(5) 剂量选择的依据 •QSP模型的局限性（如数据缺口）及应对策略； •早期临床研究中额外的数据收集计划； •所有剂量选择相关考虑的全面总结（安全范围、同类药物历史数据、其他方法的剂量估算等）。(6) 模型更新迭代计划 •临床试验方案中关于如何基于新获得的数据更新QSP模型的计划； •如果模型更新将影响临床决策，通知FDA的计划。七、总结与展望1 核心要点回顾本FDA指南草案为使用QSP方法进行FIH试验MABEL剂量选择提供了全面的监管建议，其核心要点可总结如下。 2 QSP方法的优势及局限性与传统方法相比，QSP方法在FIH剂量选择中具有以下显著优势： •数据整合能力：能够整合来自体外、体内、计算机模拟和临床前研究的多样化数据； •机制性理解：提供对药物作用机制的定量化、系统性理解； •减少动物实验：有潜力减少对动物毒理学研究的依赖； •预测性能力：可模拟不同剂量方案下的治疗效应和安全性； •适应性决策：支持基于新兴数据的实时模型优化和决策调整。3 对药物开发的影响该指南的发布将推动QSP方法在药物开发中的更广泛应用，提高FIH剂量选择的科学性并确保安全性，加速创新疗法（特别是针对人类特异性靶点的生物制品）的开发进程。随着定量系统药理学方法的不断成熟和监管经验的积累，QSP有望在药物开发的更多阶段发挥重要作用，从临床前研究到临床试验设计，乃至上市后评价。但QSP模型只是一个定量药理研究工具，它不能也不可能解决研究中的模型与人体不相关以及数据缺口问题。如果建立QSP模型的数据来自与人体相关性差的模型，则QSP模型可能无法准确预估药物在人体的真实情况。QSP因其机制性建模的优势需要输入非临床模型和人体真实环境中的靶点表达水平等数据。如果这些数据确定不清楚或不准确，建模分析的结果也必将大打折扣。因此，要使用定量工具提升决策的速度和质量，就必须为构建QSP等机制性定量药理模型提供可靠的、能揭示其内在作用机制的基础数据，而最不应该的是将定量药理工具作为减少机制性试验研究的借口。应明确的是：定量药理工具通过整合早期的数据进行模型构建及模拟，想要省掉的是未来的临床试验，提升的是未来的临床开发效率。而现实中，有些研发人员却想在未获得关键临床前研究数据的情况下通过定量药理建模弥补巨大的数据缺口，用巨大的不确定性解决数据缺口问题，只能是把风险转移到后期开发阶段，也为项目的顺利开发埋下了巨大的隐患。因此，FDA的这项应用QSP确定FIH试验中的MABEL起始剂量的指导原则可以使扎扎实实做研究的团队提供了行之有效的工具，但这一工具可能也会让对项目研究不深入的团队在趋之若鹜的追捧、炒作中遮盖了风险、推迟了暴雷的过程。未来，监管会推出更多的定量药理研究指导原则以呼应新药研发提速的需求。对于定量药理研究来说，核心仍是整合所有可靠的数据，在考虑到非临床试验体系与人体真实情况的差异及获得的清晰的机制表征数据的基础上建立模型开展模拟工作以加快临床开发进程。在这一过程中，要明确模型的不确定性并基于获得的数据不断进行迭代更新，并技术与监管就模型对决策的影响进行沟通。在使用QSP模型进行FIH剂量进行确定时，应时刻将试验参与者的安全放在首位，对于与传统MABEL法相差较大的剂量，还是应该基于风险的评估选择较安全的起始剂量。模型引导的药物研发（MIDD）模型引导的药物研发（MIDD）范例——PBPK模型评估DXd的DDI风险：从T-Dxd到Dxd全系列ADC MIDD在新药研发中的应用成败取决于项目团队能否真正理解模型模拟能干什么、不能干什么模型引导的药物研发（MIDD）范例——Talquetamab的RP2D选择：从靶点浓度到定量药理信息整合模型引导的药物研发（MIDD）范例——PBPK建模评估Talquetamab诱发的CRS导致DDI的风险模型引导的药物研发（MIDD）范例——临床药理学策略如何支撑首个GPRC5D双抗Talquetamab的获批上市模型引导的药物研发（MIDD）范例——达普司他（Daprodustat）个体化给药方案的设计与验证模型引导的药物研发（MIDD）范例——用于制剂变更的生物等效性评估的PBPK模型验证方法探讨模型引导的药物研发（MIDD）范例——PopPK/PD模型研究支持go/no-go决策，及时止损模型引导的药物研发（MIDD）范例——模型模拟让德莫奇单抗跳过2期临床直接进入3期临床模型引导的药物研发（MIDD）范例——模型支持帕博利珠单抗皮下给药剂量选择模型引导的药物研发（MIDD）范例——群代模型支持纳武利尤单抗皮下给药剂量选择模型引导的药物研发（MIDD）范例——模型分析结果作为主要终点支持纳武利尤单抗皮下获批上市模型引导的药物研发（MIDD）范例——长效奥氮平注射剂TV-44749的3期临床试验剂量选择模型引导的药物研发（MIDD）范例——MIE应用案例之群代模型支持氯吡格雷仿制药BE评价模型引导的药物研发（MIDD）范例——定量药理支持利格利珠单抗（ligelizumab）慢性自发性荨麻疹全人群的开发模型引导的药物研发（MIDD）范例——定量药理指导反义寡核苷酸（ASO）3期临床优化设计模型引导的药物研发（MIDD）范例——定量药理加速反义寡核苷酸（ASO）的FIH至2期临床研发模型引导的药物研发（MIDD）范例——乌帕替尼开发中的模型加速器大分子药物给药方式再评价及实践指南：固定剂量，还是基于体重的剂量？定量系统药理学（QSP）工具在基因治疗设计与优化中的应用抗体偶联药物（ADC）基于体重的精准给药方案优化：现状、挑战与策略小分子药物清除率的多维度表征：从体外到体内及临床转化体外-体内相关性（IVIVC/R）在新药制剂研发及变更研究中应用进展概述罕见病药物研发中的剂量探索与优化

2026-06-25

·新药转化研究

模型引导的药物研发（MIDD）范例——PBPK模型评估DXd的DDI风险：从T-Dxd到Dxd全系列ADC

如何评估ADC类产品的药物-药物相互作用（Drug-Drug Interaction, DDI）是ADC类药物开发过程中必须要回答的问题。传统单抗类药物几乎不参与酶代谢，DDI风险可以忽略；ADC则不同——抗体负责靶向递送，小分子载荷在细胞内外释放，可以成为药物代谢酶和转运体的底物。对于同一载荷被反复使用的ADC产品（如第一三共的DXd类产品），如何用有限的临床DDI研究覆盖这一类产品的合规用药要求，是研发团队面前的现实问题。 DXd为拓扑异构酶I抑制剂，是T-DXd（曲妥珠单抗德鲁替康，trastuzumab deruxtecan）的载荷。体外研究已确认DXd是CYP3A、OATP1B1/1B3、P-gp和BCRP的底物。T-DXd临床DDI研究（DS8201-A-A104）纳入利托那韦（CYP3A/OATP1B双重强抑制剂）和伊曲康唑（CYP3A强抑制剂），两者均只使DXd暴露量上升约1.2倍。Watanabe等（2026）在CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology发表了对应的PBPK建模研究，将这一临床结果嵌入定量框架，目标是为后续DXd-ADC家族建立可复用的DDI预测平台。本文以该论文为核心，拆解T-DXd的PBPK模型的方法论路径——ADC最小PBPK框架如何搭建、载荷DXd的消除途径如何自下而上量化，以及这套模型如何被FDA审评引用到后续品种Dato-DXd的临床药理学评估中。一、研究背景：ADC的DDI评估困境与PBPK的角色 1.1 ADC的DDI特殊性从MMAE到DXd，监管已经针对ADC载荷的DDI评估积累了一定的经验。MMAE——brentuximab vedotin、polatuzumab vedotin、enfortumab vedotin的共同载荷vedotin是CYP3A底物兼弱效CYP3A抑制剂。Genentech和Seagen的策略是先在brentuximab vedotin上做完整的临床DDI试验，再用PBPK模型为后续MMAE-ADC推导DDI标签，节省了重复临床试验的资源。FDA在对MMAE家族的审评中接受了这一策略，为DXd家族的类似做法提供了参照。 DXd的消除路径更为复杂：体外数据提示同时涉及CYP3A代谢、OATP1B1/1B3摄取转运、P-gp和BCRP胆汁外排，以及肾清除。多条消除通道叠加时，任何单一通道的抑制或诱导理论上可能被其他通道部分代偿。 1.2 临床DDI研究的定量结果 2021年发表的DS8201-A-A104研究在T-DXd 5.4 mg/kg IV给药基础上，分别加入利托那韦（200 mg BID）和伊曲康唑（200 mg BID第1天，继以200 mg QD），评估Cycle 3（抑制剂存在）对比Cycle 2（无抑制剂）的DXd暴露变化。 • 利托那韦组：DXd AUC GMR = 1.22（90% CI: 1.08–1.37），Cmax GMR = 0.987（90% CI: 0.854–1.14） • 伊曲康唑组：DXd AUC GMR = 1.18（90% CI: 1.11–1.25），Cmax GMR = 1.04（90% CI: 0.917–1.18） 1.2倍的AUC增加对于强效抑制剂来说异常偏低——如果DXd主要经CYP3A代谢，加入利托那韦通常AUC会上升3–5倍以上。这个结果本身就是一个信号：DXd消除路径中，CYP3A代谢的贡献远低于预期。 1.3 本研究聚焦的核心问题（1）如何构建一个既描述完整ADC（T-DXd）PK、又刻画释放载荷（DXd）PK的集成PBPK模型？（2）DXd的消除途径中各通道的真实贡献比例是多少？（3）PBPK模型能否精确复现临床1.2倍DDI结果，并说明机制？（4）在缺乏直接DXd静脉给药临床数据的情况下，模型的参数可识别性和预测可靠性如何评估？（5）该模型如何迁移至后续DXd-ADC品种的DDI预测？二、研究设计：临床数据与仿真框架 2.1 临床数据来源建模使用了两项第一三共的T-DXd临床研究数据： DS8201-A-J101（I期剂量递增/扩展）：T-DXd 5.4和6.4 mg/kg Q3W剂量扩展队列PK数据，用于T-DXd和DXd基础PK模型建立。 DS8201-A-A104（DDI专项研究）：5.4 mg/kg Q3W联合利托纳韦和伊曲康唑，评估Cycle 2（基线）vs Cycle 3（抑制剂）的DDI效应，用于酶抑制剂模型构建。 2.2 建模平台全部模拟使用Simcyp Population-Based Simulator V21（Certara），DDI仿真所用的利托那韦和伊曲康唑模型均为Simcyp V21内置默认模型，其中利托那韦模型需额外补充OATP1B1/1B3的Ki值。仿真采用Sim-Japanese人群和Sim-Cancer人群。三、PBPK模型构建：双层架构与参数策略 3.1 T-DXd的最小ADC PBPK模型 ADC的PBPK建模面临一个特有的结构挑战：整个分子由两个药动学行为差异巨大的组分构成——大分子抗体（MW ≈ 150,000 Da）和小分子载荷（DXd，MW = 493.48 Da）。Simcyp的最小ADC PBPK模型提供了一个双层嵌套框架： ADC部分：基于最小PBPK模型描述完整T-DXd的PK，核心机制包括血管外渗透、FcRn介导的内体循环、内体摄取后ADC分解代谢触发DXd释放。载荷部分：释放的游离DXd进入PBPK模型；该模型内嵌肝脏渗透限制（PerL）模型，处理OATP介导的主动摄取和P-gp/BCRP介导的胆汁外排。关键参数来源： • FcRn结合常数（KD1 = 1.39 mM，2:1化学计量）：基于曲妥珠单抗实测数据（1.64 μM）校准。 • Kup = 0.0976 h⁻¹，FR = 0.598：通过拟合5.4 mg/kg的T-DXd临床PK数据进行参数估计获得。 • Frel = 0.5：拟合DXd临床PK数据，机制解释为T-DXd在肝脏降解后释放的DXd直接经P-gp/BCRP泵入胆汁，与食蟹猴数据吻合。 3.2 DXd自下而上的PBPK模型 DXd的PBPK模型采用自下而上的策略构建，依据体外和动物试验中获得的ADME数据建立机制模型，不依赖人体直接给药获得的DXd临床数据。利托那韦的酶抑制PBPK模型：Simcyp默认利托那韦模型不含OATP1B1/1B3的Ki值。研究者从普伐他汀+利托那韦联合给药的临床DDI数据（AUC GMR ≈ 1.7倍）反推利托那韦抑制OATP1B1/1B3 Ki值：Ki(OATP1B1) = 0.043 μM，Ki(OATP1B3) = 0.051 μM。 3.3 模型验证标准 PK预测接受标准：预测/观测比（S/O）在0.5–2倍范围内视为可接受（符合国际PBPK建模报告共识，Shebley et al., 2018）。DDI预测的GMR预测值与观测值之差在0.9-1.1倍以内视为良好。四、研究结果：模型准确性与通路贡献 4.1 基础PK拟合 T-DXd和DXd的基础PK拟合在5.4 mg/kg时，T-DXd AUCtau S/O比为0.79–0.89，Cmax S/O为0.85–0.89，均在2倍范围内。DXd在Frel = 50%条件下AUCtau S/O比为1.13–1.24；6.4 mg/kg剂量的预测性同样良好。Frel = 100%时DXd AUCtau被过高估计（S/O ≈ 1.61–1.77），校正至Frel = 50%后改善显著。 4.2 DDI仿真结果 AUC的GMR预测与观测之差在1.1倍以内，而Cmax的GMR被轻度高估（最高 S/O ≈ 1.34）。产生这一情况的原因是：临床DDI研究中Cycle 3对比的是Cycle 2而非Cycle 1，因此观察到的Cmax的GMR会高于模型模拟的结果。此外，从肿瘤动态变化的机制上来看，随着T-DXd多次给药后肿瘤HER2表达下降、DXd释放减少，导致抑制剂对DXd的Cmax的影响在临床数据中看起来偏小。但目前的PBPK模型未纳入这一动态因素。但这一微小的差异不影响DDI风险等级判断。 4.3 DXd消除路径物质平衡单次直接给予DXd（0.1 mg IV）的模型模拟试验中，各消除途径贡献比例为： • 胆汁外排（P-gp + BCRP）：62.3% • 肾清除：32.6% • CYP3A4代谢：4.8%；其他代谢路径：0.3% 这与非临床数据高度吻合：胆汁插管大鼠14C-DXd胆汁回收率约71.5%，肾排泄约19.8%；食蟹猴粪便（67.3%）/尿液（18.7%）的比例与之接近。CYP3A4只贡献DXd约5%的清除，这直接解释了为何利托那韦和伊曲康唑对DXd暴露的影响如此有限。 4.4 敏感性分析：模型稳健性评估以10倍放大/缩小各药物清除相关参数，评估其对DDI GMR的影响： • CYP3A4代谢速率±10倍：对DDI GMR影响可忽略（验证了CYP3A4贡献占比极低的结论） • OATP1B摄取清除增至10倍：利托那韦DDI预测仍为"弱相互作用"（GMR < 2.0），未超过临床意义阈值 • 外排清除±10倍：伊曲康唑组在外排降低10倍时预测升至"弱相互作用"区间，始终未超过2倍 • 肾清除±10倍：与摄取清除方向相反，幅度有限结论：在现实生理参数范围内，DXd的DDI风险等级（"无临床意义"或最多"弱相互作用"）不依赖于任何单一参数假设。五、批判性分析与可迁移经验 5.1 几个值得深究的问题问题1：Frel参数的可识别性——模型是否在拟合一个自由参数？ Frel = 0.5完全靠拟合DXd临床PK数据得到，没有独立的实验验证。但Frel的取值（0.5 vs 1.0）对DDI GMR预测值几乎没有影响。从本质上讲，DDI评估的是Cycle 3/Cycle 2的比值，只要Frel在有无抑制剂两种情形下保持一致，Frel的值的大小不会影响比值预测。这是一个参数不确定性不影响决策可靠性的典型案例，在其他基于PBPK的DDI 分析中有借鉴价值。问题2：肿瘤负荷的动态变化如何影响模型的时间依赖性预测？模型未纳入TMDD的操作在剂量高于3.2 mg/kg（TMDD饱和）的条件下是合理简化。但DDI研究设计用了Cycle 3对比Cycle 2，此时肿瘤负荷降低且HER2靶点已经下调，ADC内化减少导致DXd释放减少。但这个动态效应被模型忽略，且是Cmax GMR轻度高估的根本原因。因此，对后续应用于低剂量组或HER2低表达患者的预测时，需要重新审视这一假设是否产生影响。问题3：PBPK模型跨ADC使用需要调整哪些参数？ DXd小分子模型可以直接沿用（只要载荷和连接子相同）该模型。ADC层面需要重新参数化的是KD值、DAR值分布、Kup和FR（基于新ADC的PK数据拟合），以及Frel（可能随组织靶向分布不同而变化）。FDA在对Dato-DXd的审评中明确接受了这一借用框架，提供了监管层面的先例认可。问题4：MMAE家族与DXd家族的PBPK策略有何异同？ MMAE是CYP3A底物兼弱效CYP3A抑制剂，DDI风险以双向（perpetrator + victim）评估为主；DXd的DDI风险几乎完全在victim维度，且因多路径清除而天然稀释了CYP3A对其暴露水平的影响。MMAE系列先做brentuximab vedotin的临床DDI验证再外推；DXd系列从一开始就把后续品种的可扩展性纳入建模设计。两套策略路径不同，原理相同，最终均获监管认可。 5.2 对行业的参考价值 ADC载荷的消除路径多样性就会有天然的DDI缓冲效应：当一个小分子有5条以上独立的消除路径且没有任何单一路径占主导，抑制其中任何一条路径的影响都非常有限。DXd就是一个很好的例证。ADC开发中，主动设计"多路径消除"的载荷是降低产品DDI风险的可行方向。 Frel是ADC PBPK建模中的关键不确定性参数，但不妨碍DDI评估可靠性：在没有"载荷单独给药"临床数据的情况下，Frel只能依靠拟合ADC给药后的载荷PK数据估算。敏感性分析结果表明这个参数对DDI比值的预测不敏感，提示了这一不确定性的实际影响有限。监管认可的关键是预测稳健性，而非模型的完美拟合：虽然基于T-Dxd建立的PBPK模型存在已知局限，但FDA仍在Dato-DXd审评中接受了其基于T-Dxd建立的PBPK模型评估DDI的适用性。从这里可以看出，监管审评更关注的是模型对临床核心问题的回答是否可靠，而非每个PK参数的精确拟合。六、启发与展望 T-DXd的PBPK DDI研究是ADC临床药理学/定量药理学严谨方法论的一个缩影。DXd家族的管线规模（T-DXd → Dato-DXd → 多个在研品种）为PBPK“一次建模、多品种重复用”路径提供了充分的展示平台。对研发团队而言，当ADC管线中同一载荷被反复使用时，在第一个品种上早期建立的高质量的PBPK DDI模型将使后续项目避免重复的临床试验。选择具有多路径消除特征的载荷，不仅有利于降低游离载荷所引发的毒性，也从机制上避免了DDI风险的发生。Frel参数需要认真对待——它依赖于ADC在靶器官和肝脏之间的分布竞争，不同抗体靶向特异性可能导致不同的Frel值，这是跨品种迁移时最容易出偏差的地方。 FDA接受基于T-Dxd建立的评估DXd的DDI风险的PBPK模型用于支持Dato-DXd的说明书中DDI内容的撰写，是PBPK在ADC领域获得应用的又一个先例。随着DXd家族的品种继续增加，这套模型的实际预测准确性将在更多品种的临床DDI结果中得到验证或修正。而对于众多Dxd的me-too产品来说，如何充分借用Dxd的数据为自己避免不必要的临床试验，考验着后来者的数据借用技能和智慧。模型引导的药物研发（MIDD） MIDD在新药研发中的应用成败取决于项目团队能否真正理解模型模拟能干什么、不能干什么模型引导的药物研发（MIDD）范例——Talquetamab的RP2D选择：从靶点浓度到定量药理信息整合模型引导的药物研发（MIDD）范例——PBPK建模评估Talquetamab诱发的CRS导致DDI的风险模型引导的药物研发（MIDD）范例——临床药理学策略如何支撑首个GPRC5D双抗Talquetamab的获批上市模型引导的药物研发（MIDD）范例——达普司他（Daprodustat）个体化给药方案的设计与验证模型引导的药物研发（MIDD）范例——用于制剂变更的生物等效性评估的PBPK模型验证方法探讨模型引导的药物研发（MIDD）范例——PopPK/PD模型研究支持go/no-go决策，及时止损模型引导的药物研发（MIDD）范例——模型模拟让德莫奇单抗跳过2期临床直接进入3期临床模型引导的药物研发（MIDD）范例——模型支持帕博利珠单抗皮下给药剂量选择模型引导的药物研发（MIDD）范例——群代模型支持纳武利尤单抗皮下给药剂量选择模型引导的药物研发（MIDD）范例——模型分析结果作为主要终点支持纳武利尤单抗皮下获批上市模型引导的药物研发（MIDD）范例——长效奥氮平注射剂TV-44749的3期临床试验剂量选择模型引导的药物研发（MIDD）范例——MIE应用案例之群代模型支持氯吡格雷仿制药BE评价模型引导的药物研发（MIDD）范例——定量药理支持利格利珠单抗（ligelizumab）慢性自发性荨麻疹全人群的开发模型引导的药物研发（MIDD）范例——定量药理指导反义寡核苷酸（ASO）3期临床优化设计模型引导的药物研发（MIDD）范例——定量药理加速反义寡核苷酸（ASO）的FIH至2期临床研发模型引导的药物研发（MIDD）范例——乌帕替尼开发中的模型加速器大分子药物给药方式再评价及实践指南：固定剂量，还是基于体重的剂量？定量系统药理学（QSP）工具在基因治疗设计与优化中的应用抗体偶联药物（ADC）基于体重的精准给药方案优化：现状、挑战与策略小分子药物清除率的多维度表征：从体外到体内及临床转化体外-体内相关性（IVIVC/R）在新药制剂研发及变更研究中应用进展概述罕见病药物研发中的剂量探索与优化参考文献 1. Watanabe A, Gill KL, Chen KF, Jones HM, De Sousa Mendes M, Gardner I, Kotsuma M. Physiologically Based Pharmacokinetic Model to Predict Drug–Drug Interactions With the Antibody–Drug Conjugate Trastuzumab Deruxtecan. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2026;15:e70284. 2. Takahashi S, Karayama M, Takahashi M, et al. Pharmacokinetics, Safety, and Efficacy of Trastuzumab Deruxtecan With Concomitant Ritonavir or Itraconazole in Patients With HER2-Expressing Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2021;27:5771–5780. 3. Li C, Menon R, Walles M, et al. Risk-Based Pharmacokinetic and Drug-Drug Interaction Characterization of Antibody-Drug Conjugates in Oncology Clinical Development. Clin Pharmacol Ther. 2022;112:754–769. 4. Samineni D, Ding H, Ma F, et al. Physiologically Based Pharmacokinetic Model-Informed Drug Development for Polatuzumab Vedotin. J Clin Pharmacol. 2020;60:S120–S131. 5. Choules MP, Zuo P, Otsuka Y, et al. Physiologically Based Pharmacokinetic Model to Predict Drug-Drug Interactions With Enfortumab Vedotin. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2024;51:417–428. 6. Shebley M, Sandhu P, Emami Riedmaier A, et al. Physiologically Based Pharmacokinetic Model Qualification and Reporting Procedures for Regulatory Submissions. Clin Pharmacol Ther. 2018;104:88–110. 本文基于公开发表论文整理，仅供学术讨论，不代表任何监管建议。

2026-06-23

·生物通

综述：生物制剂在特应性皮炎与慢性自发性荨麻疹中的应用进展

目的：探讨生物制剂在特应性皮炎（AD）和慢性自发性荨麻疹（CSU）中的应用。方法：对PubMed发表的不同阶段临床试验数据、随机对照试验（RCT）、观察性研究及真实世界证据进行分类整理，评估指标涵盖AD和CSU相关参数，检索词包括不同生物制剂的学名、AD及CSU。结果：难治性AD和慢性CSU虽属少见，但给患者生活带来负担并产生显著治疗成本。单克隆抗体目前用于治疗多种自身免疫性皮肤病，但既往经验不能直接应用于AD和CSU，因AD病因涉及多种细胞因子网络，而CSU则与紊乱的细胞因子背景相关。结论：度普利尤单抗（Dupilumab）是获FDA和EMA批准的单克隆抗体，对40%–60%的重度AD病例有效。巴瑞替尼（Baricitinib）、乌帕替尼（Upadacitinib）和曲罗珠单抗（Tralokinumab）也已获FDA/EMA批准，可作为替代选择。随着对疾病内型（endotypes）认识的深入，精准医学将得到最佳应用。奥马珠单抗（Omalizumab）已在临床试验和真实病例中用于治疗CSU，但关于该单克隆抗体疗效的争论时有报道。然而，欧洲过敏与临床免疫学会（EAACI）现行指南仍将奥马珠单抗作为难治性病例的附加治疗。1 引言特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）是一种患病率逐渐升高的疾病，对患者生活影响显著并给家庭带来经济负担。目前研究人员正在探究该病的表型（phenotypes）和内型（endotypes），以及不同的治疗反应。多种单克隆抗体靶向参与疾病发病机制的细胞因子，包括TH2、TH1、TH22和TH17亚群。这些单克隆抗体在其他皮肤病治疗中应用有效，但无法直接应用于AD。慢性自发性荨麻疹（Chronic Spontaneous Urticaria, CSU）是人群中常见的疾病，其体征和症状与肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒后组胺的大量释放有关，产生特征性风团和血管性水肿，持续时间超过6周。自身免疫及细胞因子失调（包括IL-24）参与该病病因。奥马珠单抗（Omalizumab）已被批准用于重症病例的治疗，该单克隆抗体获FDA/EMA批准。2 方法该研究为叙述性综述，纳入截至2023年底发表的以单克隆抗体治疗AD和CSU的相关数据。数据来源包括不同阶段临床试验、随机对照试验、观察性研究、荟萃分析及真实世界证据，均发表于PubMed。研究按照评估AD和CSU的不同参数进行分类。关键词包括生物制剂学名、AD和CSU，排除综述报告。研究局限性在于仅检索PubMed平台数据，未纳入其他检索平台。由于各研究评估参数多样，未进行统计学分析。综述策略为记录、分析和评估已发表的现有数据。研究采用AD验证参数以获得可比性结果，包括湿疹面积和严重程度指数（Eczema Area and Severity Index, EASI）、研究者整体评估（Investigator's Global Assessment, IGA）及SCORAD评分。此外，采用瘙痒峰值数字评定量表（peak pruritus score, NRS）和视觉模拟量表（Visual Analog Scale, VAS）评估瘙痒。生活质量评估包括患者导向湿疹测量量表（Patient-Oriented Eczema Measure, POEM）、皮肤病生活质量指数（Dermatology Life Quality Index, DLQI）及儿童皮肤病生活质量指数（Children's Dermatology Life Quality Index, CDLQI）。CSU评估参数包括荨麻疹活动度评分（Urticaria Activity Score, UAS）、DLQI、VAS、慢性荨麻疹生活质量问卷（Chronic Urticaria Quality-of-Life Questionnaire, CU-Q2oL）及皮肤病专用问卷Skindex29，此外还单独评估风团、瘙痒、红斑和血管性水肿。3 结果3.1 度普利尤单抗在特应性皮炎中的应用度普利尤单抗是白细胞介素-4（IL-4Rα/γc介导）/13共同信号通路的抑制剂。II期临床试验检测到其可改善特应性皮肤病变和非病变皮肤活检中的炎症。转录组分析纳入了已知的AD相关基因。这些初步研究推动了临床应用。II期和III期临床试验采用不同临床参数评估疗效，给药方案为400–600 mg负荷剂量后每2周或4周给予300 mg。多数报告的随访期为16周，但LIBERTY AD OLE研究将随访期延长至148周。与安慰剂相比，显著比例的患者EASI75评分改善（59.13% vs. 19.03%），平均变化约为?78.55 vs. ?40.62，即改善62.32% vs. 29.02%。IGA ≤ 0–1方面，38.98%的患者改善，而安慰剂为12.08%，平均值分别为?38.62 vs. ?14.7；SCORAD平均值?52.75 vs. ?23.55。瘙痒改善率为42.03% vs. 15.2%，平均变化?33.87，即改善52.42% vs. 21.35%。生活质量参数方面，NRS ≥ 4（平均变化53.2 vs. 22.3）、DLQI（平均变化?8.27 vs. ?4.56）和POEM（平均变化?5.85）均显示显著改善。补救治疗在安慰剂组更为频繁（50% vs. 16%）。疗效可持续52周甚至3年。与糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂联合使用的研究报告结果更佳。在儿童中，度普利尤单抗以2或4 mg/kg单剂量与安慰剂对照使用。报告显示EASI75改善率分别为51.6%或75.55%，平均变化分别为?70.1或?65.85。两项研究将治疗延长至52周，采用2–4 mg/kg负荷剂量及6 mg/kg/4周（OLE研究、LIBERTY AD PED-OLE研究），报告约85%的患者改善，EASI75评分为?83.5 ± 23.5，IGA ≤ 0–1改善率为84%。生活质量参数评估有效率高达86.4%（CDLQI），瘙痒作为单独特征改善率为50%–70%（依剂量而定）。已发表研究证实度普利尤单抗在成人和儿童中均有效，约60%和85%的患者在各项参数（EASI75、IGA、瘙痒和生活质量）方面均有改善。不良反应方面，发生率为420.4/100患者-年。研究人员系列中总发生率为4.74%。72.8%的患者检测到不良事件，严重不良事件发生率为8.5/100患者-年。最常见的不良反应为结膜炎（14.37%，不同报告中为2%–35%）、皮肤感染（23.9%）、鼻咽炎、头痛和感染，最常见为疱疹感染。还检测到轻度嗜酸性粒细胞增多。3.2 奥马珠单抗在特应性皮炎中的应用奥马珠单抗是一种抗IgE抗体，已用于多种过敏性疾病。关于奥马珠单抗在AD中疗效的文献试验不足（12项单病例研究、15项病例系列、5项前瞻性研究和2项小型随机安慰剂对照试验），结果尚无定论。基于回顾性研究，SCORAD显著降低至20%–50%，而安慰剂为45%–80%，或分别为?71.2 vs. ?31.5。平均而言，试验结论为62.42%为应答者，16.88%为部分应答者，20.7%为无应答者。儿童研究结果令人鼓舞，显示79% vs. 21%的患者获益，SCORAD显著改善，但不能排除偏倚。总体而言，奥马珠单抗在AD中的疗效研究显示治疗反应范围较广。3.3 其他生物制剂在特应性皮炎中的应用Janus激酶（JAK）抑制剂方面，巴瑞替尼（JAK1/2，II期完成）、阿布昔替尼（PF-04965842，JAK1，II期）、乌帕替尼（JAK1，II期）及ICB18424、LEO 124249/JTE-052（II期）正在研究中。初步研究显示，乌帕替尼30 mg/d、巴瑞替尼4 mg/d和阿布昔替尼200 mg/d治疗的患者EASI75评分改善率分别为74%、65%和64%，SCORAD分别为?24.34、?47和?69.7，而安慰剂组EASI75分别为23%、46%和15.4%，SCORAD分别为?10.95、?21和?29。阿布昔替尼的瘙痒评分改善率高达89%。EASI改善程度与其他单克隆抗体相当，显示度普利尤单抗300 mg/4周、阿布昔替尼100 mg、奈莫利珠单抗（Nemolizumab）30 mg和来瑞珠单抗（Lebrikizumab）125 mg/4周的有效率分别为71%、65%、61%和59%。然而，奈莫利珠单抗、阿布昔替尼和度普利尤单抗在瘙痒和生活质量参数方面显示优越性（分别为11.69、5.39和4.68 vs. 安慰剂）。研究期间未报告儿童研究。来瑞珠单抗选择性靶向IL-13，阻止IL-13Rα1/IL-4R的形成。初步报告显示其效果依赖于剂量和给药间隔。125 mg/4周或250 mg/2周或4周方案较单剂量最为有效。不同剂量下EASI75改善率分别为57.75%、63.73%和61.25%，改善程度分别为72.1%、66.75%和70.55%；而IGA < 0–1改善率不理想。瘙痒参数方面，不同剂量NRS改善率分别为41.8%、47.4%和70%，安慰剂为27.3%；VAS分别为?60%、?42%和?50%，安慰剂为5%；其他生活质量参数亦有显著改善。未报告儿童研究。曲罗珠单抗在II期研究中不同剂量未显示有效，而治疗结果范围较广。III期研究显示该单克隆抗体以300 mg每2周或4周的中等疗效。EASI75改善率为56.0%，安慰剂为35.7%；IGA ≤ 0–1为38.9%，安慰剂为26.2%。此外，SCORAD显示轻度改善?37.7 vs. ?26.8。然而，生活质量参数（包括瘙痒和DLQI）有显著改善。未报告儿童研究。初步研究对曲罗珠单抗在AD中的应用不具鼓励性。乌司奴单抗（Ustekinumab）是针对IL-12和IL-23的单克隆抗体。45或90 mg治疗16周显示，病变皮肤分子分析显示50%的患者获得缓解，安慰剂为29%。但初步试验和真实世界数据显示SCORAD测量改善率为31%，安慰剂为19%，缓解率为34.8%，34.8%的患者无效。II期随机对照试验、病例报告和真实世界研究结论为靶向IL-12/23通路可能不是AD患者的优先选择。奈莫利珠单抗是IL-31抑制剂，为首个靶向IL-31的生物制剂，具有显著抗瘙痒效果。奈莫利珠单抗30 mg皮下每4周治疗使约50%的患者IGA ≤ 0–1和EASI75改善。然而，与安慰剂相比，瘙痒和生活质量参数显示显著改善，例如瘙痒（平均变化?67.3% vs. ?35.8%）或POEM > 4达77.8%的患者，症状改善40%–67%。但研究尚属初步，未来临床试验将提供更多关于该单克隆抗体在AD中疗效的数据。菲扎金单抗（Fezakinumab）的II期试验显示，每2周单药治疗10周，患者SCORAD下降13.8 ± 2.7，安慰剂组为8.0 ± 3.1，重症形式下降更为明显（21.6 ± 3.8 vs. 9.6 ± 4.2，12周时；27.4 ± 3.9 vs. 11.5 ± 5.1，20周时）。12周时体表面积清除率为12.4% ± 2.4 vs. 6.2% ± 2.7。结果尚属初步，但强调靶向IL-22不会影响AD的体征和症状。3.4 奥马珠单抗在慢性自发性荨麻疹中的应用难治性CSU采用奥马珠单抗治疗。300 mg/2周或4周剂量更为有效，完全应答者达70.50%，部分报告中高达99.1%。然而，约7%为无应答者，高达32.63%的患者停药后复发。UAS评分11.3 vs. 安慰剂25.36（应答者61.9% vs. 16.6%），瘙痒?8.04 vs. 7.8（应答者65.63% vs. 35.1%），风团?7.9 vs. ?7.3（应答者78% vs. 27.7%），血管性水肿?24.4 vs. ?22.8，DLQI 6.016 vs. 6.52（应答者34.25% vs. 45.43%），显示皮肤评估评分显著改善，但生活质量评分无显著改善。少数儿童青少年研究报告该单克隆抗体治疗该病有效。4 讨论AD是一种以皮肤炎症伴有瘙痒为特征的慢性疾病，严重影响生活质量。成人患病率据报道为1%–20%，青少年为0.2%–24.6%。慢性病在20%至1/3的患者中为中度至重度。病因涉及遗传决定的皮肤屏障破坏伴表皮TH2炎症。受累皮肤易于感染。患者生活质量下降，抑郁和焦虑估计值高。特应性进程与其他过敏相关，主要是过敏性鼻炎和哮喘（60%的患者）。重症病例需强制性采用UV光疗和免疫抑制剂积极治療，包括环孢素（有效率53%–95%）、甲氨蝶呤（42%）和硫唑嘌呤（39%）。使用单克隆抗体靶向炎症的研究显示该病涉及多种细胞因子通路。与结果一致，度普利尤单抗（靶向IL-4/13受体的单克隆抗体）对成人AD体征的有效率高达40%–60%，以及SCORAD、瘙痒和生活质量参数。真实世界研究强调，尽管疾病体征可能持续存在，但生活质量参数（包括瘙痒）的显著改善在日常实践中具有重要意义。与局部糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂联合使用时效果更佳，尤其在年轻人群（≤ 12岁）中。儿童研究结果令人鼓舞，检测到2或4 mg/kg单剂量即可改善，EASI75达75.5%，平均变化?65.85。规律给药6 mg/kg/4周相当有效。约85%的患者报告EASI75评分?83.5，84%的患者IGA ≤ 0–1改善，50%–70%的患者瘙痒显著改善，生活质量参数改善。应答者显示AD体征和瘙痒的快速、稳健和显著改善，持续时间延长（> 52周）。上述发现支持TH2炎症在AD发病机制中具有重要作用的假说。度普利尤单抗的安全性劣势在于14.37%的患者发生结膜炎，23.9%发生皮肤感染，以及鼻咽炎、头痛和嗜酸性粒细胞增多，严重事件报告为8.5/100患者-年。根据文献和结果，奥马珠单抗可能不是AD患者的更佳选择。然而，许多治疗哮喘等疾病的研究检测到合并AD的严重改善。病例报告和真实世界研究显示长期应答者高达62%，儿童结果更为令人鼓舞（80%应答者）。JAK抑制剂在首份报告后开始受到关注。它们局部或口服给药，通过抑制JAK 1,2/STAT炎症通路靶向多种细胞因子，从而在细胞内信号上游阻断AD中涉及的多种细胞因子轴。不同的AD内型显示TH2、TH22、TH1和TH17炎症通路优势，阻断多种细胞因子轴被认为更有效。乌帕替尼30 mg/日显示最高疗效，83.6%的患者达到EASI50，而乌帕替尼15 mg为70.5%。同一研究比较了阿布昔替尼200 mg和度普利尤单抗300 mg/2周的EASI评分，EASI50改善率分别为74.5%和63.4%。此外，罕见不良事件（头痛、肌酸激酶升高和鼻咽炎）和方便的给药方式是JAK抑制剂治疗的主要优势。抗IL-13治疗在TH2炎症中具有核心作用，基因多态性与AD易感性相关。病变皮肤中IL-13 mRNA增加与疾病严重程度相关。来瑞珠单抗选择性阻断可溶性IL-13，从而阻止其与IL-13Rα/IL-4Rα受体结合、异二聚化、信号传导及重要皮肤屏障成分的下调，是有前景的替代方案。该研究中所有检查参数均有显著改善，EASI75约70%，65.8%的患者获得缓解，缓解清除率高达39%，瘙痒评分显著改善（平均变化?50.35 vs. 16.25）。关于曲罗珠单抗，剂量依赖性疗效显示150或300 mg/2周可能是适当剂量。尽管AD体征改善中等，但该单克隆抗体提供生活质量测量的显著改善。然而，研究处于II期，需要更多数据证明该单克隆抗体的疗效。来瑞珠单抗和曲罗珠单抗可能优先靶向TH1中性粒细胞内型。阻断IL-31（瘙痒细胞因子）通过调节与感觉神经刺激延长和最小刺激反应相关的转录程序来抑制慢性病发展，促进"瘙痒-搔抓循环"。除瘙痒外，IL-31还具有抗炎作用。奈莫利珠单抗II期试验中30 mg或60 mg皮下/4周被认为有效。给药显示中度改善皮炎清除率（EASI75和IGA测量），尽管试验间结果存在差异。然而，瘙痒评分显示改善高达65%，生活质量评分亦然。副作用显示矛盾的是AD体征罕见恶化，尽管患者VAS改善。菲扎金单抗阻断IL-22的初步结果令人失望。该药物与作用于IL-20、IL-22和IL-10的TH2亚群相关，IL-10和IL-17是角质形成细胞增殖伴增生和屏障缺陷启动的主要驱动因子。靶向IL-22规避了AD炎症病因相关的许多其他炎症细胞因子，初步显示其对该病无效。CSU终生患病率约0.5%–1%，影响3%的儿童。关于病因，45%的成人表达针对肥大细胞受体α亚基的IgG抗体，导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化。组胺释放导致C5补体趋化活性，伴中性粒细胞和嗜酸性粒细胞招募，见于皮肤活检。据报道50%成人和90%儿童对抗组胺药有反应。此外，66.7%的患者除常规抗组胺药治疗外还需糖皮质激素补救治疗。多种选择可控制这些病例，如羟嗪、H2受体拮抗剂和环孢素，但缓解不可持续。奥马珠单抗快速降低游离IgE水平，减少肥大细胞上FCeRI的表达，获FDA和欧盟批准用于难治性CSU病例。数据显示奥马珠单抗对部分患者有一定获益，尽管复发也频繁。150 mg或300 mg每4周剂量在12–24周疗程中效果相似。不同研究中缓解率可达49%–90%。UAS评分在1周内于2/3患者中迅速改善。迟发应答者在8–10周内获得缓解。应答者24周疗程后5–16周内常见复发，此时第二或第三疗程是可接受的做法，引发关于适当治疗持续时间的问题。6个月后61%的患者复发，但91%对第二个24周疗程有反应。由于无严重不良事件，依从性通常良好。EAACI对总体疗效持怀疑态度，但现行指南仍将该单克隆抗体用于难治性CSU。文献中描述奥马珠单抗对皮肤划痕症（86%完全缓解）、寒冷性荨麻疹、迟发性荨麻疹（60%完全缓解）、胆碱能性荨麻疹（62%完全缓解）和日光性荨麻疹（80%缓解）有效。其他单克隆抗体如利格珠单抗（Ligelizumab）正在研究中，初步试验将其与奥马珠单抗比较，检测到50%的症状应答率，无显著副作用。5 结论使用单克隆抗体治疗AD似乎较为复杂，因为AD激活不同的炎症通路，涉及多种细胞因子。II期和III期临床试验中的单克隆抗体可改善AD的不同参数。靶向IL-4/13通路的度普利尤单抗显示40%–60%的病例完全清除，儿童有显著改善，但部分患者经历严重副作用如结膜炎。JAK/STAT抑制剂因给药方便正在考虑中，因在上游阻断多种炎症通路而极具前景。抗IL-13生物制剂和可能的抗IL-31初步结果亦为有前景的选择。单克隆抗体在AD中的应用结果尚属初步，但相当有前景，可改善中重度疾病患者的症状。奥马珠单抗虽对AD无效，但对难治性CSU有效，尽管频繁复发使治疗评估存疑。

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D11761	利扎珠单抗	-	DB11856

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
花生过敏	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-12-07
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花生过敏	临床3期	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-12-07
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花生过敏	临床3期	法国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-12-07
花生过敏	临床3期	德国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-12-07
花生过敏	临床3期	意大利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-12-07
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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05678959 (CTgov)	临床3期	食物过敏	163	Ligelizumab 120 mg (Ligelizumab 120 mg)	選夢餘範蓋範築網鬱鹽 = 齋夢醖醖製夢淵範範構鹹夢夢獵蓋鏇簾獵淵繭 (選構糧遞襯範衊築膚鏇, 網製選窪窪襯鑰鏇構蓋 ~ 醖範窪餘構遞廠簾繭醖) 更多	-	2025-10-30
				Ligelizumab 240 mg (Ligelizumab 240 mg)	選夢餘範蓋範築網鬱鹽 = 廠顧網醖壓願艱鹹網糧鹹夢夢獵蓋鏇簾獵淵繭 (選構糧遞襯範衊築膚鏇, 糧繭願獵齋遞艱鏇壓獵 ~ 淵鏇觸積憲糧壓淵艱襯) 更多
NCT03907878 (CTgov)	临床3期	慢性荨麻疹	66	Ligelizumab	壓構醖鏇築窪淵廠簾觸 = 膚鹹襯簾憲簾糧網願顧鬱膚網構顧艱齋顧觸鹽 (壓製糧窪膚構憲遞鹹選, 襯選窪齋願鏇壓顧鹹膚 ~ 淵襯遞觸鹹襯鬱膚鹽鏇) 更多	-	2024-03-08
NCT03580369 (PEARL-1 and PEARL-2, CTgov)	临床3期	慢性荨麻疹	1,072	Ligelizumab (Ligelizumab 72 mg)	觸衊淵窪廠憲願憲鬱艱(夢鑰淵鬱顧鹽鏇繭積艱) = 鏇選鹽蓋獵顧壓壓積遞構膚選選壓鹽積壓築構 (鬱簾憲壓範窪簾鹹構淵, 0.668) 更多	-	2022-12-30
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NCT03907878 (Corporate Publications) 人工标引	临床3期	慢性荨麻疹	66	ligelizumab	夢願鑰壓範糧遞鏇膚繭(簾壓餘願積顧齋範遞獵) = 網襯糧簾夢製壓艱蓋選壓願鬱製襯襯膚觸廠膚 (鏇糧壓廠顧遞願構範衊 ) 更多	积极	2022-10-12
NCT02477332 \| NCT02649218 (Pubmed \| J Allergy Clin Immunol \| Allergy) 人工标引	临床2期	慢性荨麻疹	226	ligelizumab	鑰衊構鹽糧餘襯鹽觸構(壓範遞壓遞製簾糧艱繭) = 獵艱築窪餘齋獵願範簾衊簾積構鑰鑰顧窪鹹製 (鹹遞淵獵壓壓鬱築簾醖 ) 更多	积极	2021-11-13
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NCT03437278 (CTgov)	临床2期	慢性荨麻疹	49	Ligelizumab (Ligelizumab 24 mg)	顧範鏇糧壓繭壓夢構壓(簾夢壓觸構憲衊鏇餘淵) = 範蓋積鏇憲壓衊憲糧壓選獵積襯範構網壓餘築 (蓋觸淵蓋廠願膚餘醖顧, 12.963) 更多	-	2021-08-24
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NCT02649218 (CTgov)	临床2期	慢性荨麻疹	226	Ligelizumab	觸製網糧齋膚獵範憲膚 = 淵範顧繭壓遞遞製廠遞顧鹽簾夢餘構構壓築簾 (製鹹獵壓遞獵獵選願繭, 淵齋餘遞願築襯選鬱鹹 ~ 壓製膚鏇糧鏇願醖鬱鹽) 更多	-	2020-08-14
NCT02477332 (CTgov)	临床2期	慢性荨麻疹	382	QGE031 (QGE031 24 mg s.c. q4w)	鏇鑰衊顧艱繭廠廠獵願 = 觸夢夢觸簾鑰鑰鏇選膚鹹廠醖糧築選壓淵齋憲 (願鹽廠積齋構鬱願窪簾, 鏇積廠願蓋憲夢築選觸 ~ 選淵醖顧顧繭夢憲簾積) 更多	-	2018-09-14
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NCT02075008 (CTgov)	临床2期	过敏性哮喘	270	QGE031	選淵艱鬱簾鹽範襯淵願 = 製鏇鑰獵築餘窪餘鹽獵醖鏇憲繭遞簾繭廠齋獵 (鹽鑰糧淵網選淵餘築壓, 構糧範鬱醖鏇鏇簾繭鑰 ~ 窪鑰積築夢醖顧衊壓簾) 更多	-	2017-04-25