Ligelizumab

近期，诺华接连公布BTK抑制剂瑞米布替尼（Remibrutinib）的上市申请拟纳入优先审评和8.3亿美元引进Kyorin临床前MRGPRX2拮抗剂两条重磅消息。 种种迹象不难看出，诺华慢性自发性荨麻疹（CSU）市场的守擂之战已经打响。 1 王者守擂 慢性荨麻疹（CU）的发病率约为0.05%~3%，而CSU占比约68%。临床主要表现为风团和瘙痒，30%伴发血管性水肿。除皮肤损伤，CSU还会造成更深层的系统影响，提升自身免疫疾病和癌症的患病风险。CSU的一线治疗是H1抗组胺药，但约一半的患者治疗后扔控制不佳，需要其他药物进行后续治疗。 从市场规模来看，2024年全球慢性自发性荨麻疹市场规模达到7.7928亿美元，预计到2032年将达到15.4141亿美元，2025年至2032年的复合年增长率为8.90%。随着对CSU认识的加深和治疗需求的增加，这一市场有望在未来几年继续保持增长态势。 诺华作为慢性荨麻疹治疗药物市场的领导者，凭借与罗氏合作的Xolair（奥马珠单抗）在此领域称霸多年，风头无两。Xolair是一款抗IgE药物，专门靶向结合并阻断IgE。通过降低游离IgE、下调高亲和力IgE受体、限制肥大细胞脱粒，最大限度地减少敏性炎症级联过程中介质的释放。Xolair上市超20年，2024年销售额依然高达43.43亿美元，同比增长14.29%，位列全球自免药物销售额前十。 如此小而美的蓝海市场，自然也引来不少抢食者。其中赛诺菲/再生元合作开发的自免药王IL-4Rα单抗Dupixent（度普利尤单抗）来势汹汹，已在日本斩获CSU适应症并在去年11月向FDA提交了sBLA，用于治疗使用H1抗组胺药控制不佳的成人和12岁及以上儿科患者的CSU，企图挑战奥马珠单抗的“霸主地位”。 除了外患还有内忧，Xolair的化合物专利已经到期，配方专利也将在2025年11月到期，国内已有石药的奥马珠单抗类似物获批上市。鉴于对Xolair在CSU市场失去垄断的威胁迫在眉睫，诺华一直有考虑Xolair的接棒产品。诺华和罗氏最初押宝在第二代IgE抗体药奎利珠单抗（Quilizumab）和第三代利格珠单抗（Ligelizumab）上，但后续两者的开发并不顺利，Ligelizumab自2023年下半年以来，已经连续终止了两项3期临床，而Quilizumab则已经“杳无音信”。 下一代IgE抗体研发接连受阻，诺华转而将目光锁定在BTK抑制剂领域。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是CSU发病机制中的关键因子，也是B细胞产生自身抗体的关键。抑制BTK可阻止FcεRI介导的肥大细胞活化并破坏自身抗体的产生，从而阻断CSU发病的两个主要病理机制。去年5月诺华迎来好消息，其1类新药口服BTK抑制剂Remibrutinib（瑞米布替尼）用于CSU的两项关键3期临床均达到主要终点。Remibrutinib治疗CSU的过程中表现出持续52周（一年）的显著症状改善，近日在国内递交NDA，有望接棒Xolair成为诺华下一代CSU重磅品种。 为了永葆CSU领导者的“基业长青”，诺华正搭建下一代重磅药物梯队，而从外部“寻宝”挖掘有潜力的临床前品种是最佳捷径。此次8.3亿美元引进Kyorin的KRP-M223正好符合诺华的胃口。MRGPRX2是一种主要表达于肥大细胞的G蛋白偶联受体，为了响应MRGPRX2激活，肥大细胞脱颗粒并释放组胺、胰蛋白酶等介质释放，引起荨麻疹伴血管性水肿和强烈瘙痒。而KRP-M223是一种MRGPRX2拮抗剂，用于涉及肥大细胞的过敏性和炎症性疾病，如CSU。KRP-M223虽然尚处于临床前阶段，但作为一种全新机制的药物，前瞻性布局可以增强诺华在此领域的产品厚度，有望筑成差异化竞争优势。 2 国内多点开花 聚焦国内市场，多款针对CSU不同靶点的在研药物正在火热推进。 IgE作为CSU的重要靶点，在奥马珠单抗上市的20多年间，仍然缺乏更有效的迭代药物，但这也同样意味着背后蕴含着巨大的市场机会。而在这片土地上，国内IgE抗体药物资产逐渐开始成为市场焦点，其中的佼佼者便有天辰生物的LP-003和济民可信的JYB1904。 LP-003是天辰生物研发的新一代抗IgE抗体，在3月2日美国过敏、哮喘与免疫学会年会（AAAAI 2025）上披露了治疗慢性荨麻疹（CSU）的II期临床中期数据，结果显示其关键疗效指标优于奥马珠单抗，且有长效优势。核心数据完美实现疗效与依从性双重突破：在治疗第4周，LP-003组患者瘙痒与风团症状评分（荨麻疹活动性评分UAS7）较基线降幅和实现症状完全消除（UAS7=0）的患者比例已超越奥马珠单抗组；治疗第12周，LP-003组实现症状完全消除的患者比例高于奥马珠单抗组，且患者瘙痒与UAS7评分较基线降幅优于奥马珠单抗组。另外，相比于奥马珠单抗每2-4周一次的用药频率，LP-003每8周给药方案即可维持疗效，大幅提升用药依从性；安全性方面不良事件发生率与安慰剂组无统计学差异。 济民可信的JYB1904是一款新型长效的抗LgE抗体，其在奥马珠单抗的基础上，进行了Fc端改造，对轻重链进行人源化突变和翻译后修饰(PTM)位点去除，得到新的轻重链可变区。半衰期两倍以上远超奥马珠单抗（63天vs27天），亲和力是奥马珠单抗的4倍。能够有效阻断IgE与IgE Fc受体(FcεRI)结合，由于大幅延长了血清半衰期，可以减少其注射频次，原本奥马珠单抗的频次是4周或8周一次，而JYB1904有望提升到8周或12周一次。目前JYB1904针对CSU的2期临床专注于评估安全性和有效性，预计将在2026年上半年获得该试验的顶线数据。去年12月，纳斯达克上市公司RAPT Therapeutics以总额近7亿美元获得了JYB1904大中华区外的全球权益，此消息发出后，RAPT公司股价大涨110%，足以看出市场对JYB1904看好。 值得一提的是，近日智翔金泰对标度普利尤单抗的重组全人源IL-4Rα单抗GR1802正式启动了CSU适应症的3期临床，这一消息直接刺激其股票盘中上涨了接近6%。 c-Kit是慢性自发性荨麻疹的主要效应细胞肥大细胞的主要调节因子，近年来一些针对此靶点的抗体药物也在CSU领域展开探索。国内方面聚焦自免的荃信生物研发的一款针对c-kit靶点的人源化IgG1单克隆抗体QX013N，去年5月获批临床，拟开发用于治疗CSU。QX013N旨在下调下游信号传导并抑制CSU的发展，通过与c-kit特异性结合，抑制肥大细胞的分化、成熟、存活、增殖和脱颗粒，达到消减和耗竭肥大细胞目的，从而用于肥大细胞驱动性疾病（如CSU）的治疗。 另外还有翰森制药从麓鹏制药引入的HS-10561胶囊，也拟用于开发治疗慢性自发性荨麻疹，不过并非抗体药，而是小分子BTK抑制剂，今年2月25日才刚获CDE批准临床，仍有待临床试验验证。 参考来源 [1]《Biopharma在80亿美元适应症上的博弈》佰傲谷BioValley [2]AAAAI.Hives(Urticaria)and Angioedema Overview.https://www.aaaai.org/tools-for-the-public/conditions-library/allergies/hives-(urticaria)-and-angioedema-overview[Last accessed:August 2023] [3]Greiner B,Nicks S,Adame M,McCracken J.Pathophysiology,Diagnosis,and Management of Chronic Spontaneous Urticaria:A Literature Review[J].Clin Rev Allergy Immunol.2022 Sep 1.doi:10.1007/s12016-022-08952-y.Epub ahead of print.PMID:36048326 MDS 2025第二届医药营销大数据峰会即将启幕，三会联动，邀您共赴重庆！ 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

3月2日，中国创新型生物制药企业天辰生物在美国过敏、哮喘与免疫学会年会（AAAAI 2025）上，公布了其自主研发的新一代抗IgE抗体LP-003治疗慢性荨麻疹（CSU）的II期临床中期数据。 结果显示，LP-003在关键疗效指标上优于现有抗IgE疗法奥马珠单抗，且展现出长效优势，或将成为全球抗IgE治疗领域的颠覆性药物。 荨麻疹简介 荨麻疹（Urticaria）是一种常见的皮肤病，特点是皮肤上出现风团（hives）和瘙痒，通常由免疫系统异常反应或物理刺激引起。根据持续时间，荨麻疹可分为急性荨麻疹（≤6周）和慢性荨麻疹（>6周）。慢性荨麻疹又可分为慢性自发性荨麻疹（CSU）和慢性诱导性荨麻疹（CIndU）。 荨麻疹的主要机制涉及肥大细胞（mast cells）和组胺（histamine）的释放，此外，免疫球蛋白E（IgE）、补体系统及自身免疫机制也可能发挥作用。 图1：参与CSU发病机制的关键细胞类型 肥大细胞是固定在组织中的免疫细胞，当它们被特定抗原或非过敏性刺激激活时，会释放预先存在的颗粒中的组胺和其他炎症介质。这些介质会导致血管扩张和通透性增加，从而引发荨麻疹的体征和症状，如风团、瘙痒和水肿。 在荨麻疹的发病过程中，肥大细胞被激活并通过脱颗粒作用释放组胺，组胺接着作用于血管平滑肌和毛细血管壁的平滑肌细胞，导致血管扩张和渗透性增加。这种局部血管反应导致血液积聚在皮肤和黏膜中，形成典型的荨麻疹风团和水肿。 此外，组胺还能刺激感觉神经，传递瘙痒感，并且吸引其他炎症细胞如中性粒细胞和嗜酸性粒细胞到反应区域，进一步加剧炎症。因此，肥大细胞和组胺在荨麻疹的病理机制中扮演着核心角色，它们的相互作用是荨麻疹临床症状的主要驱动力。 市场规模 据《中国慢性自发性荨麻疹患者疾病负担白皮书》，全球慢性荨麻疹的发病率约0.05%～3%，其中中国约1%，而CSU占比约68%。临床主要表现为风团和瘙痒，30%伴发血管性水肿。除皮肤损伤，CSU还会造成更深层的系统影响，提升自身免疫疾病和癌症的患病风险。 目前尚未有针对慢性自发性荨麻疹的治愈性疗法。经过一线抗组胺药物治疗后，约60%的患者控制不佳，且既往缺乏可靠的后续治疗选择，临床未满足需求极高。 从市场规模来看，2024年全球慢性自发性荨麻疹市场规模达到7.7928亿美元，预计到2032年将达到15.4141亿美元，2025年至2032年的复合年增长率为8.90%。随着对CSU认识的加深和治疗需求的增加，这一市场有望在未来几年继续保持增长态势。 CSU治疗 目前，荨麻疹治疗的创新靶点主要集中在IgE通路、肥大细胞活化、炎症因子抑制（IL-4/IL-13抑制剂）等方向。 奥马珠单抗（Omalizumab，Xolair）是美国FDA唯一批准的抗组胺药耐药CSU药物，是一种嵌合的人-小鼠重组体，在中国仓鼠卵巢细胞系中产生的抗体，与IgE、肥大细胞、嗜碱性粒细胞上的FCeRI结合的结构域结合。该药物是全球首款获批用于CSU的IgE单抗，由诺华/罗氏开发，2022年销售额超过30亿美元。 利扎珠单抗（Ligelizumab）是诺华研发的新一代抗IgE单抗，其作用机制类似奥马珠单抗，与奥马珠单抗相比，它对IgE受体的亲和力是奥马珠单抗的40-50倍，在抗组胺药耐药的CSU患者中显示出有效性和安全性。但在III期临床中，2023年诺华宣布停止开发，原因为该药物在治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的两项III期研究（PEARL 1和PEARL 2）中获得的结果未显示出明显的治疗优势，即Ligelizumab的疗效优于安慰剂，但不如奥马珠单抗。 针对肥大细胞的新型疗法 根据CSU的研究，至少50%的患者在接受许可剂量的奥马珠单抗治疗至少6个月后仍有症状。研究者通过探索发现了临床研究的新领域包括蛋白激酶布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的抑制剂，以及MRGPRX 2和c-kit酪氨酸激酶受体的拮抗剂都是在肥大细胞表面表达。 吉满生物推出c-Kit (CD117)、MRGPRX2一系列工程化改造的稳定表达/功能检测细胞系以及抗体、蛋白等相关产品，助力药物研发，详情咨询吉满客服联系同微信：18916119826！ 01 BTK抑制剂 BTK抑制剂已显示对I型和IIb型CSU都有效。BTK抑制剂在既往接受或未接受奥马珠单抗治疗的CSU受试者中显示出疗效，并显示出作为有效且耐受性良好的口服药物治疗抗组胺药耐药CSU的前景。 02 MRGPRX 2小分子拮抗剂 在乳腺癌和肺癌中，ROR1与EGFR或HER2形成复合物，增强其磷酸化水平，激活下游ERK和AKT信号，导致靶向治疗（如EGFR抑制剂）耐药。 肥大细胞G蛋白偶联受体是一个由7个跨膜结构域受体组成的家族MRGPRX2，也称为MRGX2，已显示介导肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞的IgE非依赖性活化。 血清MRGPRX 2水平已被评估为严重CSU的潜在标志物。研究显示重度CSU患者血清MRGPRX 2水平显著高于健康对照组和非重度CSU患者，尽管健康受试者和非重度CSU患者之间无显著差异。 值得关注的是，全球范围内仅有2款MRGPRX2拮抗剂进入临床，分别为EP262（Escient）和EVO756（Evommune）。 EP262（Escient） EP262是一款靶向MRGPRX2的高选择性first in class小分子拮抗剂。2024年4月23日，Incyte宣布将以7.5亿美元的价格收购Escient及其资产，外加交易结束时Escient剩余的净现金。该交易已于5月30日完成。 临床前数据显示，EP262可阻断MRGPRX2活化，从而治疗多种肥大细胞介导的炎症性疾病，该药之前正在开展用于治疗慢性自发性荨麻疹和皮炎的II期临床试验，预计主要完成日期为2024年10月。遗憾的是，2024年11月20日的最新消息：Incyte因某些体内毒理学数据引起担忧，暂停了正在进行的靶向MRGPRX2的肥大细胞抑制剂INCB000262 (即EP262) 中期试验的招募。 EVO756（Evommune） 2024年7月，MRGPR拮抗剂的先驱者、专注开发治疗免疫介导炎症性疾病的Evommune公司宣布了积极MRGPRX2拮抗剂EVO756进行的人体概念验证研究的积极结果。该数据超出了Evommune预期，即将启动EVO756的多项临床试验，包括2025年上半年对慢性自发性荨麻疹（CSU）患者进行的2b期研究。通过阻断肥大细胞的MRGPRX2活化和脱粒，EVO756可能成为各种肥大细胞介导疾病的First-In-Class口服治疗药物。 目前尚未有靶向MRGPRX2相关通路的药物获批上市，但有相关药物处于研究阶段。随着该领域研究的不断推进，期望未来会有药物通过审批。 03 C-kit抑制剂 c-Kit是mast cell的重要靶点，也是造血干细胞的靶点，此前已在肿瘤学和血液学研究了相当长的时间并成功应用，近年来发现该靶点在治疗过敏性疾病和自体免疫疾病领域仍具有巨大潜力，是开发新的治疗策略的重要靶点。 Barzolvolimab（CDX-0159） Celldex Therapeutics首发管线Barzolvolimab为一款KIT抗体，目前正在开发疗法用以治疗CSU，CIndU，PN，EoE等适应症。Barzolvolimab的设计具有高亲和力结合c-Kit二聚体的能力，并且采用了YTE技术来延长药物的半衰期，从而可能减少给药频率。 Barzolvolimab在2期临床试验中治疗ColdU和SD患者时达成主要疗效终点。该药物在第12周显示出统计学显著的完全缓解率，安全性良好。此外，无论患者是否接受过奥马珠单抗（一种常用的治疗CSU的生物制剂）的治疗，Barzolvolimab都显示出良好的疗效。目前，Celldex Therapeutics在Clinicaltrials.gov网站注册了Barzolvolimab治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的三期临床试验。 Briquilimab Briquilimab是一种非糖基化单克隆抗体，可通过靶向细胞表面受体c-Kit（也称为CD117）以避免与干细胞因子结合，从而阻断肥大细胞中的关键生存信号，造成细胞凋亡与耗竭，从而消除肥大细胞驱动疾病（如慢性荨麻疹）中炎症反应的潜在来源。 Jasper Therapeutics于2019年从安进引进该候选药物AMG-191，于2023年底也启动了c-Kit抗体Briquilimab在自发性荨麻疹（CSU）的一/二期临床吗，今年10月宣布Briquilimab在慢性寻麻疹（Urticaria）的早期临床试验成功。SPOTLIGHT临床1b/2a期研究的初步数据显示，慢性诱发性荨麻疹（CIndU）患者在接受其在研药物briquilimab皮下注射后1周便观察到完全缓解（CR），且93%的患者在接受治疗后6周达成缓解，没有三级和三级以上的副作用报道。 Jasper已获得监管批准在SPOTLIGHT研究中招募患者接受更高剂量药物的治疗,预计将在2025年上半年公布SPOTLIGHT研究的全部数据。 总结 荨麻疹市场正在快速增长，尤其是慢性荨麻疹患者对新型治疗方案的需求增加。随着生物制剂（抗IgE、抗炎因子单抗）和小分子靶向药物（MRGPRX 2和c-kit拮抗剂等）的不断进展，未来荨麻疹的治疗将更加精准化。 用心做好细胞，为更好的靶向药 吉满生物根据市场需求和研究现状，推出一系列MRGPRX2稳定表达细胞系，并开发出了高质量的c-Kit稳定过表达细胞株、抗体及蛋白产品，可用于抗体筛选、表征、一致性评价, 充分满足药物研发的需求，助力抗体药物临床申报。(咨询吉满客服同微信：18916119826） 产品列表（MRGPRX2） 产品列表（c-Kit） 数据展示（MRGPRX2） GM-C37885：H_MRGPRX2 Reporter Cell Line 使用Cortistatin-14激活验证结果 GM-C37884：Tango-H_MRGPRX2 CHO-K1 Cell Line GM-C38751：H_MRGPRX2 CHO-K1 Cell Line 使用APC anti-human MRGX2 Antibody流式稳定验证结果 GM-C38869：H_MRGPRX2 HEK-293 Cell Line 使用APC anti-human MRGX2 Antibody流式稳定性验证结果 细胞系数据展示（c-kit） GM-C37519：H_c-Kit(CD117) GNNK(-) 293 Blockade Reporter Cell Line GM-C36580：H_c-Kit(CD117) GNNK(-) CHO-K1 Cell Line 使用Anti-c-Kit(CD117) hIgG1 Antibody(barzolvolimab)流式验证 GM-C36717：H_c-Kit(CD117) GNNK(+) CHO-K1 Cell Line 使用Anti-c-Kit(CD117) hIgG1 Antibody(barzolvolimab)流式验证结果 GM-C36581：Cynomolgus_c-Kit(CD117) GNNK(-) CHO-K1 Cell Line 使用Anti-c-Kit(CD117) hIgG1 Antibody(barzolvolimab)流式验证结果 蛋白数据展示（c-kit） GM-87117RP:Human c-Kit(CD117) Protein; His Tag   GM-87120RP:Cynomolgus c-Kit(CD117) Protein; His Tag GM-87119RP:Human c-Kit(CD117) Protein; hFc Tag    联系我们 吉满生物(Genomeditech)成立于2011年，是专业从事生物科技服务和前沿技术研发的高新技术企业。吉满生物专注为生物药开发赋能，自主创立了国内知名的细胞系品牌-DDXCELL，目前已布局近400个热门靶向药靶点，超1000株现货单克隆细胞系，涵盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，做到进口细胞的国产替代。此外，吉满生物还可在药物研发进程中提供一系列抗体、蛋白产品，旨在为客户提供高效的研发工具和解决方案! 扫码咨询 扫码找现货