Donepezil Pamoate

引言 血液检测逐渐成为诊断阿尔茨海默症 (Alzheimer's disease) 等神经退行性疾病的重要工具，具有帮助实现早期诊断并推动新型治疗手段的潜力。阿尔茨海默症作为一种慢性、进行性神经退行性疾病，其病理特征在于大脑中的淀粉样斑块 (amyloid plaques) 和神经纤维缠结 (neurofibrillary tangles)。早在20世纪初，阿洛伊斯·阿尔茨海默首次发现该疾病的病理变化，而这一发现为现代神经科学奠定了基础。今天，血液检测技术的发展正在实现阿尔茨海默症诊断的革新，使得原本依赖侵入性检查和复杂影像学检测的过程，逐渐转变为便捷且低成本的筛查手段。（10月24日Nature “Reading the signs of dementia”） 症状显现：从初步怀疑到确诊的复杂过程 2018年，达里尔·迪茨 (Daryl Ditz) 的同事和家人开始注意到他出现了一些不寻常的迹象。他的同事发现他在计算机操作中经常出错，例如错误地归档文件；他的妻子也注意到他频繁地将家中的钥匙放错位置。这些细小的变化引起了家人和朋友的担忧，怀疑他可能患上了某种疾病。然而，从初步怀疑到确诊阿尔茨海默症的过程充满了挑战，受限于医疗系统的复杂性和新冠疫情的影响。直到2021年，经过多次检查，60岁的迪茨被确诊为早发性阿尔茨海默症 (early-onset Alzheimer's disease)。 迪茨认为，如果有一种简单而可靠的检测手段，人们在出现症状时就可以迅速进行筛查和诊断，从而及早获得治疗。他指出，快速确认是否患病是极为重要的。由于阿尔茨海默症的进展通常缓慢而不可逆，任何延误都可能对患者的生活质量产生深远的影响。一个早期的明确诊断可以使患者及其家属尽早规划未来，并寻求适当的治疗和支持。 阿尔茨海默症诊断的演进：从症状评估到生物标志物检测 阿尔茨海默症最早于1906年由阿洛伊斯·阿尔茨海默 (Alois Alzheimer) 首次描述，最早的诊断方式主要依赖症状评估，而确诊则只能通过患者去世后的尸检来实现。这意味着，尽管患者在生前可能已表现出典型的认知障碍和记忆缺失，然而确认性的诊断往往无法在其生前实现。进入21世纪后，研究人员开发了多种通过脑脊液 (cerebrospinal fluid, CSF) 检测和正电子发射断层扫描 (positron emission tomography, PET) 扫描的方法，以便在患者生前诊断阿尔茨海默症。这些方法可以检测大脑中的淀粉样β (amyloid-β) 斑块和tau蛋白的堆积，这两者被认为是阿尔茨海默症的病理特征。 然而，这些方法都有其局限性。腰椎穿刺用于采集CSF具有侵入性，可能会带来疼痛和感染的风险，而PET扫描不仅需要注射放射性示踪剂，且价格昂贵，难以普及。这些技术在临床上的适用性受到限制，尤其是在资源匮乏的地区，患者可能难以获得这些检测服务。因此，血液检测的兴起为诊断阿尔茨海默症提供了更为便捷和经济的替代方法。通过简单的血液采样来检测与阿尔茨海默症相关的生物标志物，如淀粉样β和tau蛋白，可以帮助医生更快速地进行初步评估。这些新兴的血液检测技术为实现早期诊断和及早干预带来了新的契机，也为普及诊断提供了可能性。 血液检测的前景：简化诊断路径 布朗大学 (Brown University) 神经学家斯蒂芬·萨洛韦 (Stephen Salloway) 指出，尽管目前尚无血液检测获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的正式批准，但已经有若干检测通过了美国医疗保险和医疗补助服务中心 (CMS) 的质量认证，允许医生使用。他预计，未来12个月内，这些检测方法有望获得FDA的正式批准。这意味着血液检测将更广泛地应用于临床，从而让更多的患者能够在初期症状出现时就得到可靠的诊断。 例如，位于东京的生物技术公司富士瑞必欧 (Fujirebio) 已开发出一种淀粉样β血浆检测，尽管目前仅用于研究用途，但该公司宣布与百健 (Biogen) 及贝克曼库尔特 (Beckman Coulter) 合作，共同开发用于诊断tau蛋白病理的血液检测。这一合作的目标是实现更为广泛的应用，以应对阿尔茨海默症这一重大公共卫生挑战。通过对这些生物标志物的研究和验证，未来的血液检测可能成为一个快速且无创的诊断工具，为患者提供及时的治疗机会。 早期诊断与创新疗法的结合 诊断的主要目标在于为治疗提供支持。2023年7月和2024年7月，FDA相继批准了两种用于早期阿尔茨海默症治疗的单克隆抗体药物：仑卡奈单抗 (lecanemab) 和多奈单抗 (donanemab)。这些药物通过减少大脑中的淀粉样β斑块，从而减缓患者的认知能力衰退，延缓幅度可达25%至35%。尽管这些药物无法治愈阿尔茨海默症，但它们是首批针对疾病病因进行干预的药物，能够延长患者在早期阶段的停留时间。这种延长意味着患者能够在相对轻度的认知功能障碍状态下维持更长时间，从而保持更高的生活质量。 然而，根据FDA的规定，这些药物的开具需要在确认患者大脑中存在淀粉样β斑块后方可进行，而血液检测的进步为这种确认提供了一种快速而有效的手段。这对于改善患者的治疗路径具有重要意义，因为诊断过程越快，治疗的启动也就越及时，这对于疾病的控制至关重要。 血液检测的有效性：来自真实世界的数据支持 2024年，瑞典隆德大学 (Lund University) 神经生物学家奥斯卡·汉森 (Oskar Hansson) 及其团队进行了一项研究，评估了PrecivityAD血液检测在初级保健环境中的有效性。这种血液检测由C2N Diagnostics公司开发，旨在检测血液中的淀粉样β标志物。研究结果显示，在真实的初级保健环境中，血液检测的诊断准确性与实验室中优化条件下的表现相当，达到90%的准确率。而相比之下，依靠认知测试和CT扫描的初级保健医生的诊断准确率为61%，痴呆症专家则为73%。 研究进一步发现，结合淀粉样β和tau蛋白的检测可以将准确性提高至95%。汉森指出，通过设定双重临界值，或许能够进一步优化检测的有效性，减少不必要的后续检测，降低患者的经济和心理负担。双重临界值的设定意味着，可以在较低的标志物水平下排除疾病，在较高的标志物水平下确诊阿尔茨海默症，而对于处于中间灰色区域的个体，则可以进行进一步的CSF或PET检测。这种分层诊断策略不仅可以节约医疗资源，还能够避免过度诊断带来的负面影响。 其他类型痴呆的血液标志物检测 除了阿尔茨海默症，研究人员还在开发用于鉴别其他类型痴呆的血液标志物检测。例如，2022年，梅奥诊所实验室 (Mayo Clinic Laboratories) 开发了神经丝轻链 (neurofilament light chain, NFLC) 血液检测，这种蛋白质在神经元受损时增加，尽管它不是阿尔茨海默症特异性标志物，但可以帮助排除其他神经系统疾病的可能性。NFLC的增加在多种神经退行性疾病中都有观察到，包括多发性硬化症 (multiple sclerosis) 和肌萎缩侧索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS)，因此它在鉴别不同痴呆类型的过程中具有重要作用。 此外，2023年底，英国牛津大学 (University of Oxford) 的研究人员开发了一种检测α-突触核蛋白 (α-synuclein) 的血液检测，这种蛋白与帕金森病 (Parkinson's disease) 及路易体痴呆 (Lewy body dementia) 密切相关。这些进展使研究人员对未来通过早期筛查进行有效干预充满希望。早期筛查对于帕金森病等疾病尤其重要，因为这些疾病的症状通常在神经损伤积累多年后才表现出来，通过早期检测可以在症状出现前进行干预，从而延缓疾病的进展。 早期干预的潜力 阿尔茨海默症的血液检测不仅可以用于确诊已经出现症状的患者，还可以用于挑选临床试验的受试者。研究表明，淀粉样β斑块和tau蛋白缠结的累积可能早于临床症状十多年。通过早期检测并对高风险人群进行干预，有望阻止疾病的进展。例如，仑卡奈单抗和多奈单抗的生产商正分别开展针对无症状高风险人群的临床试验，测试这些药物是否能够预防疾病的进展。 汉森认为，若证明这些药物在早期干预中的有效性，未来针对一定年龄和遗传风险人群的筛查将变得可行，例如对具有阿尔茨海默症基因风险的50岁以上人群进行筛查。这种筛查方式类似于目前对前列腺癌的前列腺特异性抗原 (prostate specific antigen, PSA) 检测。阿尔茨海默症的主要遗传风险因素之一是载脂蛋白E4 (apolipoprotein E4, APOE4) 基因，研究表明，携带两个APOE4等位基因的人群患阿尔茨海默症的风险显著增加。因此，对于这些高风险人群进行早期筛查，可以帮助他们及早采取预防措施，延缓疾病的发作。 蛋白质组学衰老时钟：预测多种年龄相关疾病的工具 除了针对阿尔茨海默症的检测，研究人员还尝试通过测量血液中的多种蛋白质水平来评估个体的生物学年龄，并预测其罹患多种年龄相关疾病的风险。例如，马萨诸塞州总医院 (Massachusetts General Hospital) 的公共卫生研究员奥斯汀·阿根蒂耶里 (Austin Argentieri) 及其团队创建了一个"蛋白质组学衰老时钟 (proteomic ageing clock)" 模型，通过分析超过45,000名个体的数据，发现血液中204种蛋白质的水平可以有效预测个体未来10至15年内罹患阿尔茨海默症、癌症和糖尿病等疾病的风险。 蛋白质组学衰老时钟的优势在于它能够综合反映机体的生物学状态，而不仅仅是基于时间的线性测量。研究表明，那些生物学年龄明显高于实际年龄的个体，其罹患阿尔茨海默症的风险是正常人的6倍。此外，这些人群罹患其他退行性疾病和慢性病的风险也显著增加。阿根蒂耶里强调，这种蛋白质组学时钟并不是用于诊断某种特定疾病的工具，而是用于预测个体患病风险，帮助高风险人群采取相应的预防措施，以降低未来的患病风险。 例如，对于那些被检测为生物学年龄远高于实际年龄的人群，医生可以建议他们通过改变生活方式来降低风险，例如增加体育锻炼、改善饮食习惯、保持心理健康等。此外，这种衰老时钟还可能帮助识别那些在临床症状出现之前处于疾病早期阶段的人群，从而为这些个体提供早期干预的机会。 痴呆症诊断与治疗的新希望 在确诊阿尔茨海默症后，迪茨通过生活方式的改变为自己找到了新的方向。他服用了多奈哌齐 (donepezil) 来缓解症状，并加入了支持小组，保持社交活动，改善饮食，并停止饮酒。他认为，血液检测的进展将为更多的患者及其家庭带来极大的帮助，让人们可以尽早得到诊断，减少漫长而焦虑的等待过程。早期诊断不仅能为患者带来心理上的安慰，还能让他们及早接受治疗，从而延缓症状的加重。 更为振奋人心的是，研究人员如今开始讨论阿尔茨海默症的"治愈"潜力。这为无数患者及其家庭带来了新的希望，也让人们相信，未来的某一天，我们的子孙不再需要为这种疾病而担忧。研究人员正在积极研究新型治疗手段，包括基因疗法、疫苗以及靶向淀粉样β和tau蛋白的新药物。同时，社会对于痴呆症的认知和关注也在不断增加，各类公益组织和医疗机构正在为患者提供更多的支持和资源。 总体而言，随着血液检测等新技术的兴起，阿尔茨海默症的诊断和治疗正在向着更加精准和个性化的方向发展。通过早期检测、及早干预，以及不断发展的创新疗法，未来有望显著改善患者的生活质量，甚至实现对疾病的根本性控制。正如迪茨所说，这一切让人们对于未来充满了乐观和希望。 参考文献 Barthélemy, N. R. et al. Nature Med. 30, 1085–1095 (2024). Palmqvist, S. et al. JAMA 332, 1245–1257 (2024). Argentieri, M. A. et al. Nature Med. 30, 2450–2460 (2024). https://www.nature.com/articles/d41586-024-03456-5 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述

去年看着《我爱你》电影中，梁家辉强忍泪水给身患“阿尔茨海默症”的叶童喂饭时，我们只顾着感动，却何曾想过我们的未来，会不会是相同。 也许，电影中讲述的“阿尔茨海默症”远比我们想象中的近。 据世界卫生组织报告显示，中国60岁及以上老年人口比例预计将从2010年的12.4%增长到2040年的28%，老年人口数量将从1.68亿增长到4.02亿。 而随着全球老年化的加速，阿尔茨海默病这一神经退行性疾病正在成为中国老年患者的最大威胁，根据《柳叶刀》最新报告，预计到2050年，全球痴呆症人数将翻2倍，相比于2019年的5700万痴呆症患者，这一数字将增加到1.53亿。 面对如此庞大的患者群体和日益沉重的疾病负担，避免电影中的悲惨故事持续发生，研发出能有效治疗AD的药物成为全球人民的重点关注。 01 困难：基于疾病流派的治疗格局 所谓阿尔茨海默病(AD)，是一种起病隐匿的以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变，其广泛流行给社会带来极大的社会负担，长期以来，AD都被认为是一种不治之症。 多年以来，其确切发病原因仍未完全探究清楚，但基于多年的疾病研究，对于其发病机制目前存在6种主要的疾病假说，分别是Aβ假说，Tau蛋白假说，胆碱能假说，神经炎症假说，线粒体功能障碍氧化应激假说。 数据来源：公开数据整理 而在上述系列疾病假说之上，也就构建了如今临床上对AD治疗的主要格局： 传统治疗方面，临床上应用的主要是FDA早期批注的系列AD治疗药物，主要为胆碱能假说与神经递质类药物，只能用于临时改善症状，根本上却不能改变疾病病程，代表产品为多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚等。 创新疗法方面，近年来FDA获批的AD新药都是从更新的疾病假说机制入手（Aβ假说与tau蛋白假说），试图改变引起症状的脑内变化，去除脑内淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ），减轻早期AD患者的认知功能损害和日常功能损害，虽仍不能实现治愈，但疾病进展方面有了较明显的进步。代表疗法有ADucanumab、Lecanemab与Donanemab三者。 但同时，无论是传统治疗还是创新治疗，其在临床上的局限性却已经存在，据《中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告》显示，尽管91.36%受访患者感受到治疗带来的益处，但主动停药的问题普遍存在，用药超过1年的比例仅占65.03%。 整体来说，阿尔茨海默病受访患者认为市场现有治疗药物存在的主要痛点是价格昂贵（64.87%）、疗效不佳（63.79%）、副作用较多（34.74%）。这就说明，至少我国领域患者的治疗规范性存在明显不足，临床上迫切需要一系列解决上述痛点的创新药。 但事实证明，AD创新药的研发并没有想象中那么容易。 02 现实：MNC纷纷折戟于阿尔茨海默症 据美国国立卫生研究院（NIH）的官网信息披露，其实从2015年开始NIH对AD的资助费用就已经在急剧增加。从2015年到2023年，NIH对AD方面的经费投入占比从1.94%增加到7.12%，绝对金额上增加了近6倍。 NIH对各类疾病研究的投入经费 图片来源：阿尔茨海默病及相关病杂志（公众号） 而在另一项研究数据中，美国药物生产与研发协会表示，全球累计在阿尔茨海默病上的研发投入超过6000亿美元，失败的临床药物超300种，失败率超99%。绝大多数药企布局的AD新药都纷纷折戟，MNC正是主力军之一。 回顾过去10余年，全球性制药企业中没有一家公司不曾向阿尔茨海默病发起过挑战，不过他们中的绝大多数都以失败告终。 >>2012年，强生/辉瑞的单抗药物bapineuzumabIII期临床试验失败； >>2014年，罗氏宣告gantenerumab的III期临床试验失败； >>2016年，礼来宣告III期临床药物Solanezumab没有达到主要临床终点； >>2017年，默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物verubecestat。 >>2018年，强生宣布其终止了BACE抑制剂atabecestat II/III期临床试验。 其中，以罗氏的gantenerumab为例，从2010年开始临床试验，到2014年宣布试验失败，到2017年再启临床试验，再到2020年再次宣布失败，最后2021年6月最终宣布可以改善一部分阿尔茨海默病患者病情，过程中可谓艰难坎坷不断。 03 趋势：Aβ假说与tau蛋白假说为主导 随着近年来，多种新机制与新靶点药物进入临床试验，针对Aβ、Tau和炎症免疫类药物成为目前AD新药研发进展较快的靶点。 但由于科研界对于AD的发病机制不太清晰，这也导致β淀粉样蛋白假说与Tau蛋白假说两者在新药研究领域争吵不断。 近年随着全球各大药企围绕“β淀粉样蛋白假说”的开发失败案例越来越多，继而导致tau蛋白的药物研发反而逐渐增多，同时越来越多证据表明，tau蛋白病理与AD认知功能下降的关系比Aβ更密切，这使得长期被忽视的tau蛋白假说重新活跃了起来。 在Aβ单抗方面，作为一直以来全球制药企业集中发力的地方，多家医药领域巨头的Aβ单抗进入了临床试验阶段，但其中绝大多数疗法在Ⅲ期临床试验中未能显示出良好治疗效果，仅有ADucanumab、Lecanemab与Donanemab三款成功突围。 图片来源：《阿尔茨海默病药物研发最新进展》-中国药科大学学报 有关人士分析，尽管同为Aβ单抗，但众多疗法之间优先结合的Aβ形式却存在不同，临床表现较好的三款单抗与Aβ单体结合偏弱，与相对分子质量更大的纤维和斑块结合更好，这或许是其临床表现优异的原因之一。 但尽管如此，科学界对于Aβ单抗的探索仍处于初级阶段，获批上市的Aβ单抗也存在不小的问题，未来随着技术与认知的进步，或许还能诞生更多优势疗法。 在抗Tau蛋白免疫疗法上，其临床进度较Aβ单抗稍有落后，多数疗法集中于临床II期，虽然目前失败案例较少，但作为AD临床药物研发中最受关注且最有潜力的方向，或许真正的困难还将在后面。 图片来源：《阿尔茨海默病药物研发最新进展》-中国药科大学学报 从类别上看，现阶段的抗Tau蛋白免疫疗法主要分为主动免疫与被动免疫两类，前者主要代表有ACI-35与AADvac-1，均为疫苗品类，目前在临床阶段均展现出良好的安全性和耐受性，未来可期；被动免疫相较前者，在安全性方面优势更大，其研究方向也更为热点，但目前领域内疗法推进较慢，部分直接抑制病理性Tau蛋白形成的相关临床研究大都以失败告终，推进较快的代表疗法有JNJ-63733657与UCB0107。 04 希望：12款新药国内进入临床 鉴于中国较大人口基数，且老年化水平日益增长，国内已毫无疑问是未来全球最大的AD潜在市场，越来越多AD在研新药管线选择在中国持续推进临床，目前除了已获批上市的AD药物外，初步统计有12款阿尔茨海默病在研新药正在中国开展临床研究，有望及早惠及国内病患群体。 表1 部分国内临床阶段的AD新药 数据来源：药智数据 目前，中国AD适应症临床阶段为III期的新药共有4款，其分别为长春华洋的琥珀八氢氨吖啶、礼来制药的remternetug、诺和诺德的司美格鲁肽、BMS与Karuna的KarXT。其中除司美格鲁肽外，其余三款药物知名度虽不大，但其对AD的临床却不可忽视。 Remternetug，作为礼来除donanemab之外的另一款在研β-淀粉样蛋白的免疫疗法药物新药，其靶点同样是N3pG的淀粉样蛋白亚型，目前正在中国开展3期临床，预计2025年3月完成研究，以评估其对早期症状性阿尔茨海默病（AD）患者的安全性和有效性。 以目前披露的数据来看，其作为Aβ第二代免疫疗法，其不仅采用了不同的给药途径（静脉注射和皮下注射），试图寻找如胰岛素笔那样实用便捷的用药方式。更关键的是，其初步临床数据显示，其相较多纳单抗在清除β-淀粉样蛋白方面表现更加优秀，仅6个月治疗，41名受试者中有75%的人大脑中β-淀粉样蛋白被清除（多纳单抗需要18个月达到72%的清除率）。 琥珀八氢氨吖啶，作为一款AD传统机制疗法，属于胆碱酯酶抑制剂，但不同于传统治疗药物多奈哌齐，其是一种双重胆碱酯酶抑制剂，不仅抑制乙酰胆碱酯酶，还抑制丁酰胆碱酯酶。这使得它在治疗效果上优于一般的AChE抑制剂。并且其不良事件的发生率低于多奈哌齐，副作用也相对较少，一旦其成功获批，很大程度上将改变现有AD的整体治疗格局。 KarXT，作为Karuna开发的一款口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，目前其关于治疗“阿尔茨海默病相关的精神行为”的国际多中心（含中国）3期临床研究正在开展，其主要目的是根据神经精神问卷-临床医生等级评定量表（NPI-C）中的幻觉和妄想评分，评价KarXT相较于安慰剂治疗阿尔茨海默病相关的精神行为症状受试者的有效性。 当然，除了上述在中国推进III期临床的创新疗法外，也有不少处于临床I、II期的创新疗法值得关注，比如恒瑞医药的Aβ单抗SHR-1707、卓凯生物的50561片、博芮健制药的BrAD-R13、康诺亚的CM-383等等。 05 结语 很明显，随着全球老年化加剧，就算明知阿尔茨海默病大概率将成为未来新药市场的主要方向之一，但受限于科学界对其研究的不足，就算全球制药企业争相布局，也很难从根本上快速满足AD患者的临床需求。 新药研发折戟或许并不一定是过去式，现在与未来的AD新药或许也仍难改其最终结果。虽道阻且长，但新药研发的最终使命不可弃，唯有不断克服困难，才能寻求到新的突破。 正如修仙小说中那句“修炼之路，本就逆天而行，在诸天万劫下寻求一线生机，超脱天地，若是畏惧劫难，如何能成道”。 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦