Trastuzumab Imbotolimod

从单抗到ADC、TCE、RDC、ISAC... 一文讲透8大模态的机制与选择逻辑 导读：截至2025年12月，全球已有144个单抗、21个ADC、17个双特异性抗体获批上市。面对如此多的选择，研发人员该如何决策？本文系统梳理8大抗体药物模态的作用机制、适用场景和最新进展，帮你建立完整的研发决策框架。 01 先搞清楚：针对肿瘤抗原的单抗有哪些机制？ 很多人以为单抗就是「一种东西」，其实大错特错。同样是靶向肿瘤抗原的单抗，作用机制可以完全不同。 ▎机制一：信号阻断型 抗体结合靶点后，阻断配体-受体相互作用或抑制受体二聚化，从而关闭下游信号通路。 典型案例：西妥昔单抗（抗EGFR）阻断EGF结合，抑制RAS-MAPK通路；曲妥珠单抗（抗HER2）阻断HER2/HER3二聚化 适用场景：靶点本身是肿瘤驱动因子，阻断信号即可抑制肿瘤生长 ▎机制二：免疫效应型（ADCC/ADCP/CDC） 抗体的Fc段招募免疫效应细胞或补体，介导肿瘤细胞杀伤。这类抗体通常需要靶点稳定表达在细胞表面，且内吞速度慢。 • ADCC（抗体依赖的细胞毒作用）：Fc段与NK细胞表面FcγRIIIa结合，激活NK细胞释放穿孔素和颗粒酶 • ADCP（抗体依赖的细胞吞噬作用）：巨噬细胞通过FcγR识别抗体，吞噬被标记的肿瘤细胞 • CDC（补体依赖的细胞毒作用）：Fc段激活补体级联反应，形成膜攻击复合物（MAC）裂解细胞 典型案例：利妥昔单抗（抗CD20）、Zolbetuximab（抗CLDN18.2，2024年10月FDA获批） ▎机制三：受体降解型 抗体结合后诱导受体内吞和溶酶体降解，从根本上减少细胞表面受体数量。这比单纯阻断信号更彻底。 典型案例：Amivantamab（EGFR×MET双抗）不仅阻断信号，还能诱导EGFR和MET受体降解，同时保留ADCC活性。2025年12月，其皮下注射剂型Rybrevant Faspro获FDA批准。 ▎机制四：免疫检查点抑制型（ICI） 严格来说，ICI不是靶向肿瘤抗原，而是靶向免疫检查点分子，解除T细胞的抑制信号。但它本质上仍是单抗。 • 第一代：抗CTLA-4（伊匹木单抗）、抗PD-1（K药、O药）、抗PD-L1（T药、I药） • 新兴靶点：LAG-3（Relatlimab，2022年获批）、TIGIT、TIM-3、B7-H3等正在临床开发中 小结：同样是「单抗」，信号阻断型需要靶点是驱动因子，ADCC型需要靶点表面稳定，受体降解型更彻底但工程化要求高，ICI型依赖肿瘤免疫原性。选错机制，药效可能大打折扣。 02 超越单抗：8大抗体药物模态全景 单抗只是起点。过去十年，抗体药物已经进化出多种「升级版」，每种都有独特的作用机制和适用场景。 模态 核心机制 2025年获批数量 代表药物 单抗 mAb 信号阻断/ADCC/ICI 144个（FDA累计） K药、赫赛汀 ADC 靶向递送细胞毒药物 21个（全球累计） Enhertu、Trodelvy 双抗 BsAb 双靶点/T细胞衔接 17个（全球累计） Hemlibra、Teclistamab RDC 靶向递送放射性核素 3个（Pluvicto等） Pluvicto、Zevalin ISAC 靶向递送免疫激动剂 0个（临床II期） BDC-1001（在研） 条件激活型 肿瘤微环境激活 0个（临床I/II期） Probody平台 03 ADC：2025年最热门的赛道 ADC（抗体偶联药物）把抗体当「快递员」，把细胞毒药物精准送到肿瘤细胞里。截至2025年，全球已有21个ADC获批，覆盖超过15种肿瘤类型。 ● ADC的三代进化 第一代（以T-DM1为代表）：不可裂解连接子，DAR~3.5，依赖靶点高表达 第二代（以Enhertu为代表）：可裂解连接子，DAR~8，膜通透性载荷，「旁观者效应」可杀伤邻近低表达细胞 第三代（在研）：双抗ADC（双靶点提高特异性）、ISAC（免疫激动剂载荷）、肿瘤微环境响应型释放 ● 2025年ADC重要进展 1月：Dato-DXd（TROP2 ADC）获FDA批准，用于HR+/HER2-转移性乳腺癌 1月：Enhertu获批用于HER2低表达和HER2超低表达乳腺癌，彻底改写HER2分层标准 5月：Telisotuzumab vedotin（c-Met ADC）获FDA加速批准，用于c-Met高表达NSCLC 5月：恒瑞SHR-A1811（HER2 ADC）获中国NMPA批准，用于HER2突变NSCLC，ORR达74.5% ● ADC的核心优势 → 自带「弹药」，不依赖免疫系统——冷肿瘤也能杀 → 旁观者效应解决肿瘤异质性——低表达也有效 → 可诱导免疫原性细胞死亡（ICD）——与ICI联用有协同效应 临床证据：Padcev + Keytruda在尿路上皮癌ORR约70%；淋巴瘤ADC+ICI达58-77% 04 双特异性抗体：不止是TCE 双抗能同时结合两个靶点，但「双抗≠TCE」。根据作用机制，双抗可分为多种类型： ▎类型一：T细胞衔接器（TCE） 一头结合肿瘤抗原，一头结合CD3，强行拉近T细胞和肿瘤细胞形成免疫突触，激活T细胞杀伤。 核心优势：对极低表达靶点（<100拷贝/细胞）仍有效，杀伤力极强 主要挑战：CRS（细胞因子释放综合征）、ICANS（神经毒性）、实体瘤渗透差 代表药物：Blinatumomab（CD19×CD3，B-ALL）、Teclistamab（BCMA×CD3，MM，ORR>60%）、Tarlatamab（DLL3×CD3，SCLC） ▎类型二：双信号阻断型 同时阻断两条信号通路，克服单靶点耐药。 典型案例：Amivantamab（EGFR×MET）——解决EGFR-TKI耐药中MET扩增问题。2025年12月，皮下注射剂型获批。Zenocutuzumab（HER2×HER3）——用于NRG1融合阳性肿瘤，2024年获FDA批准。 ▎类型三：双表位型 结合同一抗原的两个不同表位，增强结合力或诱导特殊效应。 典型案例：Zanidatamab（HER2双表位）——通过双表位结合诱导更强的受体内吞和降解。2024年获FDA批准用于HER2阳性胆道癌。 ▎类型四：机制融合型（双免疫检查点） 将两种免疫检查点抑制功能整合到一个分子中，或整合ICI与其他机制。 • Cadonilimab（PD-1×CTLA-4）：2022年中国获批，用于宫颈癌。特点是高PD-1浓度下亲和力更高，在肿瘤微环境中活性更强，正常组织中活性较弱。Fc段经突变移除ADCC/CDC，避免T细胞耗竭。 • Ivonescimab（PD-1×VEGF）：同时阻断免疫检查点和抗血管生成。在NSCLC头对头研究中击败K药，被视为下一代ICI的代表方向。2025年全球III期HARMONi试验结果备受期待。 05 RDC：放射性核素偶联药物的崛起 如果说ADC是「精确制导导弹」，RDC（Radioligand Drug Conjugate）就是「微型核弹」——把放射性同位素精准送到肿瘤细胞，用辐射从内部摧毁癌细胞。 ● RDC的作用机制 靶向配体（可以是小分子、多肽或抗体）结合肿瘤细胞表面受体后，携带的放射性核素发射α或β粒子，造成DNA双链断裂，杀死肿瘤细胞及周围细胞。 • β粒子（如Lu-177）：穿透距离较长（~2mm），适合杀伤肿瘤团块 • α粒子（如Ra-223）：穿透距离短但能量高，造成更致命的DNA损伤 ● 2025年RDC重磅进展：Pluvicto Pluvicto（Lu-177 PSMA-617）是目前最成功的RDC，2025年迎来多个里程碑： 3月：FDA批准扩展适应症，可用于化疗前的PSMA阳性mCRPC患者，rPFS从5.6个月延长至9.3个月（HR=0.41） 6月：PSMAddition III期试验中期分析阳性，在激素敏感性前列腺癌（mHSPC）中也显示获益 10月：ESMO大会公布完整数据，Pluvicto联合标准治疗使进展或死亡风险降低28% 诺华预测：如果mHSPC适应症获批，Pluvicto的适用患者人群将翻倍。公司正在探索将RDC推向更早期疾病阶段。 06 ISAC：把免疫激动剂送进肿瘤 ISAC（Immune-Stimulating Antibody Conjugate）是ADC的「免疫版」——把细胞毒载荷换成免疫激动剂（如TLR7/8激动剂、STING激动剂），目标是把「冷肿瘤」变成「热肿瘤」。 ● ISAC vs ADC：机制差异 ADC：直接杀死肿瘤细胞（细胞毒作用） ISAC：激活肿瘤内的抗原呈递细胞（DC、巨噬细胞），重塑肿瘤微环境，启动适应性免疫应答 ● ISAC的三步机制 ① 抗体靶向结合肿瘤细胞 ② Fc段介导的ADCP：巨噬细胞/DC吞噬被标记的肿瘤细胞 ③ 内吞后TLR激动剂在内体激活，触发I型干扰素和促炎细胞因子释放，激活T细胞 ● 当前困境 ISAC概念很美好，但临床进展不顺： • BDC-1001（HER2-TLR7/8 ISAC）：II期试验疗效有限，部分缓解率仅7% • SBT6290（Nectin-4-TLR8 ISAC）：因CRS毒性和管线优先级调整而终止 核心挑战：TLR激动剂的超炎症特性导致CRS风险，治疗窗口窄。需要更稳定的连接子和更精细的剂量策略。 07 条件激活型抗体：解决「脱靶毒性」的新思路 很多靶点（如EGFR、HER2、EpCAM）在正常组织也有表达，导致TCE和部分单抗毒性难以控制。条件激活型抗体提供了一种解决方案：让抗体只在肿瘤微环境中「激活」。 ● 三大激活策略 ① 蛋白酶激活型（Probody）：抗原结合位点被「面具」肽遮蔽，进入肿瘤微环境后被MMP等蛋白酶切割，暴露活性位点 ② pH敏感型：利用肿瘤微环境的低pH值触发构象变化，激活抗体活性 ③ 双输入型：需要两个条件同时满足才能激活（如特定蛋白酶+低pH），进一步提高特异性 ● 临床进展 CI107（EGFR×CD3 Probody-TCE）：通过蛋白酶激活解决EGFR TCE的皮肤/肝脏毒性问题，正在I期临床 发展方向：条件激活技术正在与双抗、ADC、TCE等模态融合，有望拓宽多种靶点的治疗窗口。 08 靶点特性决定模态选择 同一个靶点，为什么有人做ADC成功，有人做TCE失败？答案藏在靶点的生物学特性里。 ● 表达丰度 ADC：传统要求>10万拷贝/细胞。但新一代ADC（如Enhertu）通过高DAR+旁观者效应，在HER2低表达甚至超低表达中也有效 TCE：对表达量不敏感（<100拷贝即可激活T细胞），但对特异性极度苛刻——正常组织微量表达也会引发毒性 ● 内吞效率 ADC刚需快速内吞：抗体-靶点复合物需要被内吞进入溶酶体，才能释放毒素。HER2、TROP2、CD79b都是快速内吞靶点 TCE/ADCC需要表面稳定：需要靶点持续暴露在细胞表面以形成免疫突触。CLDN18.2内吞慢，所以Zolbetuximab（ADCC单抗）成功了 ● 正常组织分布 这是TCE在实体瘤的「阿喀琉斯之踵」。EGFR在皮肤、肝脏广泛表达，EpCAM在上皮组织普遍存在——这些靶点的TCE屡屡因毒性失败。相比之下，ADC可以通过剂量调整和连接子优化来管理毒性，或采用条件激活技术规避正常组织暴露。 ● 靶点→模态选择矩阵 靶点特性 首选 备选 案例 逻辑 高表达+快内吞 ADC 信号阻断单抗 HER2、TROP2 毒素高效递送 低表达+高特异 TCE ADC（旁观者） CD19、BCMA、DLL3 T细胞高敏感 慢内吞+表面稳定 ADCC单抗 TCE、RDC CLDN18.2、CD20 需要表面暴露 高异质性表达 ADC 双抗ADC HER2-low乳腺癌 旁观者效应 正常组织有表达 ADC Probody-TCE EGFR、EpCAM 剂量可调/条件激活 驱动信号通路 信号阻断单抗 双信号阻断双抗 EGFR×MET 克服耐药 09 适应症维度：血液瘤vs实体瘤 ● 血液瘤：TCE的主场 血液肿瘤细胞是「游离」的，T细胞可以轻松接触，没有物理屏障。而且，B细胞耗竭是临床可控的（输注免疫球蛋白），所以CD19、BCMA这些靶点的on-target毒性被广泛接受。 临床数据：Blinatumomab在B-ALL的ORR~40-50%；Teclistamab在多发性骨髓瘤ORR>60%；截至2025年7月，已有9个TCE获批用于血液瘤。 ● 实体瘤：ADC的天下 实体瘤约占癌症的90%。但TCE在这里遭遇多重挑战： → 物理屏障：致密的细胞外基质、紊乱的血管，大分子渗透困难 → 免疫抑制：Treg、M2巨噬细胞、TGF-β...T细胞即使进去也可能被「废掉」 → 缺乏肿瘤特异靶点：不像CD19那样「干净」，实体瘤靶点往往在正常组织也有表达 ADC完美契合实体瘤需求：自带「干粮」不依赖免疫系统，旁观者效应解决异质性，剂量可控毒性可预测。Enhertu的跨癌种获批（乳腺癌、胃癌、肺癌）就是最好的证明。 10 免疫状态：热肿瘤vs冷肿瘤 类型 特征 首选策略 逻辑 热肿瘤 高TIL浸润、PD-L1+、TMB-H、MSI-H ICI / 双免疫双抗 松刹车即可 冷肿瘤 缺乏T细胞浸润、低抗原性 ADC 自带弹药 免疫排斥型 T细胞被挡在肿瘤边缘、浸润受阻 ADC + ICI联用 ADC开路+ICI增援 简单说：热肿瘤——免疫系统本来就想打，你只需要「松刹车」；冷肿瘤——免疫系统压根没反应，你得自己「带枪」；排斥型——先用ADC「开路」杀肿瘤细胞、释放抗原、上调PD-L1，再用ICI「增援」。 11 CMC与成本：不可忽视的商业逻辑 选模态不仅是科学问题，也是经济问题。 模态 制造复杂度 相对成本 自建可行性 关键挑战 单抗 ★★☆☆☆ 1×（基准） 高 平台成熟，风险最低 双抗 ★★★☆☆ 1.5-2× 中 链错配、聚合、稳定性 ADC ★★★★★ 5-10× 低 OEB-5防护、CDMO依赖 RDC ★★★★★ 极高 极低 放射性物质管控、冷链 关键洞察：ADC的成本是单抗的5-10倍。对于资金有限的初创公司，自建ADC产线几乎不可能，必须依赖CDMO。近年来约150个ADC项目临床终止，主要原因是治疗窗口太窄——动物模型往往无法预测人体毒性。如果公司资金紧张、缺乏CMC经验，开发双抗可能比ADC更现实。 12 综合决策框架：研发人员实操指南 回到开头的问题：ADC、TCE、双抗...到底怎么选？ 答案是：始于临床需求，终于分子特性，兼顾商业可行性。 ● 五步决策法 第一步：判断肿瘤类型——血液瘤还是实体瘤？ 第二步：评估免疫状态——热肿瘤、冷肿瘤还是排斥型？ 第三步：分析靶点特性——表达丰度、内吞速率、正常组织分布、是否为驱动因子？ 第四步：评估联用可能——是否需要与其他模态协同？ 第五步：考虑CMC可行性——自建还是CDMO？预算是否支持？ ● 快速决策指南 血液瘤 + 高特异靶点：TCE首选（BCMA、CD19、CD20） 实体瘤 + 冷肿瘤/高异质性：ADC首选（最确定的路径） 实体瘤 + 热肿瘤/高TMB：ICI或机制融合型双抗（PD-1×VEGF等） 驱动突变 + TKI耐药：双信号阻断双抗（EGFR×MET等） 正常组织广泛表达的靶点：ADC或条件激活型抗体，避免常规TCE 13 写在最后 2025年，抗体药物市场规模已突破2670亿美元，全球有超过1500个抗体药物在临床开发中。 从单抗到ADC、TCE、RDC、ISAC、条件激活型抗体...模态选择越来越多，但核心逻辑不变： 「靶点-适应症-模态-CMC」四维矩阵才是穿越研发周期、跨越「死亡谷」的生存之道。 不盲目追逐热点，不迷信单一技术，而是根据具体项目的特点理性布局——这才是研发决策的最高境界。 如果这篇文章对你有帮助，欢迎转发给同样在抗体药物领域奋斗的朋友。 有问题或想法，评论区见。