Ferrous Fumarate

✦ ✦ ✦ 随着中国经济的快速增长和科技实力的提升，国内新药研发蓬勃发展，为出海打下良好基础。一直以来，中国医药、原料药出口贸易在东南亚市场占有举足轻重的份额。其中，印度尼西亚、泰国、越南、菲律宾和马来西亚五个国家占据了东南亚医药市场的90%以上。未来这些国家将会成为国内企业转战的重要市场，包括投资建厂等深度合作开发。 为助力中国药企加速布局东南亚医药市场，9月11日，东南亚医药市场开拓机遇与挑战主题会议将于CPHI & PMEC 制药工业展（深圳）展会期间在深圳会展中心（福田）举办。会议将从当下市场的最新国际形势出发，结合案例与报告，与上下游企业共同探讨东南亚市场的发展机遇。 ✦ ✦ ✦ 东南亚医药市场开拓机遇与挑战主题会议 会议时间 9月11日 会议地点 深圳会展中心（福田） 论坛区A（展位：9A56） 主办单位 上海博华国际展览有限公司 承办单位 北京东方比特科技有限公司 协办单位 E药经理人 扫描太阳码 0元领票并报名听会 8月30日前完成预登记 现场可领取电子会刊一份 SHENZHEN 会议议程 09:30 主持人致辞 09:40-10:20  东南亚国家医药国际贸易报告 嘉宾介绍 吴惠芳 北京东方比特（健康网）总经理兼首席研究员，北京玉德未来控股有限公司副总裁 吴女士在军事医学科学院药物分析专业获理学硕士学位，1980年起从事药学相关工作，2000年前在部队医疗、科研机构从事临床药学、科研管理等工作，技术职务副主任药师。2000年退役后从事医药信息研究工作，专注于医药行业研究、市场研究、产业链结构研究等领域。在医药原料药、医药商品进出口、医药产业数据等信息方面有发布了大量文献资料和报告发表。为国内外企业、政府和科研机构提供咨询服务。连续多年为“中国化学制药工业协会”所著《医药发展蓝皮书》、《中国医药手册》作者之一；是《中国医药报》、《医药经济报》的特约撰稿人，在国内重要医药报刊发表大量文章。多次被邀请在中国医药行业大型会议和展览上做有关中国医药市场专题演讲。她的演讲以实际数据和案例阐明问题、总结变化规律，在中国制药企业中广为流传，受到医药界的好评。 ☝🏿☝🏿上下滑动了解嘉宾完整简介 10:20-10:50  中国制药企业出海东南亚国家的案例分享 嘉宾介绍 王亚锋 上海医药国际业务事业部东南亚区域负责人、上药泰国总经理 中国药科大学本科，中欧国际工商学院Global EMBA。 从事医药国际营销工作十余年，深厚的医药行业知识和专业能力。拥有丰富的海外子公司运营和营销团队管理经验。深度参与海外工厂立项，写字楼，仓库等绿地项目建设。 海外常驻包括非洲加纳，尼日利亚，乌干达，科特迪瓦，东南亚泰国，菲律宾等多个国家。熟悉多个市场药政法规以及行业准入要求。多次在海外国家从零开始设立全资公司、合资公司，组建销售团队，实现业绩从零突破，运作药品进入国家用药指南和国家医保。所在团队曾实现单品种中国制剂出口第一。 历任复星医药集团桂林南药国际商务代表，销售经理，海外国家经理，大区经理等，现任上海医药国际业务事业部东南亚区域负责人，上药泰国总经理。 ☝🏿☝🏿上下滑动了解嘉宾完整简介 10:50-11:20  印度尼西亚制药业的机遇和市场开拓实践 嘉宾介绍 张君丽 成都市一诺医药化工有限公司总经理采购总监 公司团队深耕印尼市场十年，专注医药API等产品出口； 聘请多名印尼本地员工，长期穿梭在印尼各个制剂工厂，拜访客户，与当地前十大药企均有超级深度的合作与链接！ 11:20-11:45  印尼清真医药产品市场情况更新 嘉宾介绍 Dr. Ir. Muslich, M.Si Halal Partnership  and Audit Services Director, LPPOM 获得IPB大学学士(S1)、研究生(S2)和博士(S3)学位;此前曾在多家私营公司工作(1991年至1993年)，PT TELKOM WITEL IX Jayapura农业和农用工业发展中心经理(1993年至1994年)，LPPOM MUI清真保证体系负责人(2010年至2015年)，QA和LPPOM MUI标准负责人(2015年至2019年)，LPPOM MUI高级顾问(2020年)，MUI清真认证要求开发团队负责人(2010年至2011年);现为IPB大学农业技术学院农业工业工程系讲师(自1994年起)，清真审核员(自1995年起)，清真管理体系标准制定技术委员会(SNI 99 001)成员，清真家禽屠宰场(SNI 99 002)，家庭切清真反刍(SNI 99 003)，清真食品(SNI 99 004)国家标准化机构(自2015年起)，SKKNI主管能力测试设备开发团队负责人Halal & SKKNI清真审核员(自2017年起)，国家认证机构能力评估员职业(BNSP)(自2015年起)，食品安全能力评估员，机构专业认证(LSP)食品质量保证与安全(JMKP)(自2015年起);于2020-2022年被任命为LPPOM MUI清真合作与审计服务总监。 ☝🏿☝🏿上下滑动了解嘉宾完整简介 11:20-12:00  圆桌讨论：寻找东南亚市场的机会 讨论嘉宾 深圳市远邦医药有限公司 湖南尔康制药股份有限公司 成都倍特药业有限公司 广州康臣药业有限公司 ...... 扫描太阳码 0元领票并报名听会 8月30日前完成预登记 现场可领取电子会刊一份 把握东南亚市场发展机遇 加速融入全球制药供应链 随着东南亚医药市场的发展潜能进一步释放，中国医药企业将迎来更多发展机遇。作为中国药企链接国际市场的重要纽带，CPHI & PMEC 制药工业展（深圳）将携手400余家优质展商，共同探索企业在东南亚乃至全球市场的发展路径。 下面就请跟随小编的步伐，一起走近本期的优选展商吧！ 浙江瑞邦药业股份有限公司 展位：9F08 浙江瑞邦药业股份有限公司成立于1956年，具有60多年生产医药原料药和食品添加剂的生产经验。公司以药品生产质量管理规范（GMP) 标准组织生产和销售。本公司的产品获得了美国FDA，欧洲CEP和中国GMP的认证。主要产品有葡萄糖酸盐系列，莫匹罗星，莫匹罗星钙，环孢菌素，夫西地酸等。浙江瑞邦药业股份有限公司在国内外都享有良好的声誉。产品远销美国，欧洲，日本，印度及其他南美和东南亚地区。 主推产品 环孢菌素、莫匹罗星、莫匹罗星钙、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、葡萄糖酸钾、葡萄糖酸镁、葡萄糖酸亚铁、葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锰、葡萄糖酸钠、多粘菌素B、夫西地酸、夫西地酸钠、米尔贝肟、葡萄糖酸内酯、非达霉素、甘草次酸、原儿茶酸。 ☝🏿☝🏿上下滑动查看完整展商介绍 河北华晨药业集团有限公司 展位：9D46 河北华晨药业集团有限公司，始建于1991年，坐落于黄骅经济开发区。是一家集研发、生产、销售药用包装材料、原料药、制剂、医疗器械，开展国内外贸易为一体的医药企业。集团公司现下设河北华晨药业有限公司、黄骅华宾生物科技有限公司、河北华迪药业有限公司、华晨吉海（北京）药物研究院。目前华晨药业拥有通过GMP认证的药用氯化钠、碳酸氢钠、氯化钾及新增制剂包括片剂、硬胶囊制剂、颗粒剂、散剂、软膏剂、凝胶贴膏剂、口服液等数十种，同时生产药用PE袋、膜、包装桶、瓶等药用包装材料等。 主推产品 氯化钠、碳酸氢钠、氯化钾、氯化钙、氯化铵、依地酸二钠、重酒石酸胆碱、富马酸（辅料、富马酸亚铁、醋酸钙、醋酸钠、硫酸镁、碘化钾、氯化镁、富马酸亚铁、葡萄糖酸锌、葡萄糖二酸钙、双乙酸钠、树脂再生剂、碳酸镧、硫酸钾、利多卡因、氟比洛芬、氯化镁、麝香草粉、盐酸利多卡因、葡萄糖酸钙、洛索洛芬钠、磷酸奥司他韦、无水硫酸钠、氨苯蝶啶、托匹司特、硫酸亚铁、西甲硅油、硫酸双肼屈嗪、甘羟鋁、葡萄糖酸亚铁、叔丁醇镁、异丙醇镁、二甲硅油、碳酸钙、亚硫酸镁（六水）、硫酸钾、乳酸钙、乳酸钠、乳果糖、丙胺卡因、喷托维林、丁卡因、双氯芬酸依泊胺、克立硼罗、阿达帕林、盐酸异丙嗪、高岭土、克罗米通、盐酸异丙嗪、氨苯蝶啶、叔丁醇镁、异丙醇镁、亚硫酸镁知名。 ☝🏿☝🏿上下滑动查看完整展商介绍 山西阳和药业有限公司 展位号：9A13 山西阳和药业有限公司成立于2017年，坐落于山西省大同市阳高县龙泉工业园区。公司注册资本5100万元，总占地面积100亩。阳和药业作为化学原料药的商业化生产基地，专业从事特色化学原料药的研发、生产、销售。公司现拥有多条原料药生产线，产品涉及呼吸系统、消化系统等多个领域。目前公司可大批量生产乙酰半胱氨酸、间苯三酚、间苯三酚三甲醚、聚乙烯醇等原料药。 主推产品 乙酰半胱氨酸、间苯三酚、聚乙烯醇、间苯三酚三甲醚。 ☝🏿☝🏿上下滑动查看完整展商介绍 浙江荣耀生物科技股份有限公司 展位：9C51 浙江荣耀生物科技股份有限公司创立于1999年，位于台州湾经济技术开发区，是一家集研发、生产、销售于一体的创新型医药企业，是国家高新技术企业、浙江省专精特新中小企业、浙江省科技型中小企业。业务涵盖医药原料药及中间体、兽药原料药及中间体、CDMO等。 主推产品 二硝托胺148-01-6、甲砜霉素15318-45-3、氟苯尼考73231-34-2、非班太尔58306-30-2、芬苯达唑43210-67-9、莫昔克丁113507-06-5、赛拉菌素220119-17-5、氟雷拉纳864731-61-3、奥拉替尼1208319-26-9、2-氨基-N-(2、2、2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐1171331-39-7、三氯苯达唑68786-66-3、癸氧喹酯18507-89-6、尼卡巴嗪330-95-0、3′、5′-二氯-2、2、2-三氟苯乙酮130336-16-2、4-氯吡咯并嘧啶3680-69-1、反式-N-甲基-[4-(甲氨基)环己基]甲磺酰胺1809995-95-6、依帕司他82159-09-9、盐酸氨溴索23828-92-4、盐酸金刚乙胺1501-84-4、盐酸溴己新611-75-6、西司他丁82009-34-5、3-甲基-6-硝基-1H-吲唑6494-19-5、2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯198904-85-7、2-氨基-1-(2、5-二甲氧基苯基)乙醇3600-87-1、3-(三氟甲基)-5、6、7、8-四氢-[1、2、4]三唑并[4、3-a]吡嗪盐酸盐762240-92-6、(3S、4R)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-3-哌啶甲醇105812-81-5、1-(4-氨基苯基)环戊甲腈115279-73-7、3-氨基-1-金刚烷醇702-82-9、1-金刚烷甲酸828-51-3、2-金刚烷酮700-58-3、1-金刚烷胺768-94-5、1-金刚烷甲醇770-71-8、2-金刚烷醇700-57-2、1-金刚烷醇768-95-6。 ☝🏿☝🏿上下滑动查看完整展商介绍 江苏宇田医药有限公司 展位：9E31 江苏宇田医药有限公司是一家从事现代医药研发、生产、销售为一体的新型特色API及CDMO制药企业，致力于为国内各大制药企业提供高质量的原料药与中间体，公司产品同时远销欧洲、日韩、印度等数十个国家，为国家重点高新技术企业、市科技小巨人企业、中华药港新医药产业基地骨干企业之一。 宇田医药始终把科研开发作为企业可持续发展的支撑力量，是国内科研投入较多的药企之一，公司以连云港研发中心为科研载体，配合杭州科巢生物科技、连云港万科生物科技、黑龙江迪诺医药，自主创新能力不断增强。形成了“以一带三”的良性格局。宇田医药在江苏连云港、黑龙江佳木斯建有两个生产基地，获得国家高新技术企业、省级工程技术研究中心、江苏省瞪羚企业、江苏省科技型中小企业、安全标准化二级企业、省两化融合示范试点企业，同时也获得了原料药品种的GMP和注册现场核查的二合一认证，先后承担省/市级成果转换等多个省/市级科技项目；获得授权专利与商标数十项；通过ISO9000、ISO14000认证。这些荣誉的取得标志着企业药品生产质量和管理水平走在了全国医药行业前列。 主推产品 原料药：碘克沙醇、碘海醇、阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙、盐酸伊伐布雷定、利奈唑胺、西洛多辛、盐酸厄洛替尼、盐酸莫西沙星及各中间体。 中间体：造影剂系列中间体、多尼培南侧链、比阿培南侧链、1,4-丁二磺酸。 ☝🏿☝🏿上下滑动查看完整展商介绍 江苏同禾药业有限公司 展位：9D26 江苏同禾药业有限公司是江苏万兴创业投资有限公司的全资子公司，是一家集制剂药、原料药和保健食品的研发、生产、销售为一体的国家高新技术企业。连续8年，跻身于常熟市百强企业前50 名。 公司拥有原料药、片剂、胶囊剂和颗粒剂的GMP证书。硫辛酸、6.8-二氯辛酸乙酯、右旋硫辛酸钠、环丙贝特、10-甲氧基亚氨基芪等多个产品被评为江苏省高新技术产品；硫辛酸、盐酸二甲双胍等取得了原料药品批件，厄多司坦片、氨酚伪麻分散片和新雪胶囊等取得药品注册批件和新药证书；硫辛酸片和胶囊即将取得新药证书，另有10多个新药正在SFDA审批中。调节血糖和控制并发症的保健食品唐苹片正在全国热销中。 主推产品 硫辛酸系列、右旋硫辛酸、右旋硫辛酸钠盐、右旋硫辛酸氨基丁三醇盐。 ☝🏿☝🏿上下滑动查看完整展商介绍 CPHI & PMEC 制药工业展（深圳）致力于打造国际化制药产业生态圈，汇集产业链上下游实力企业，以技术驱动产业提升，助推更多中国药企扬帆“出海”，聚势共赢！ 扫描二维码 0元领票 8月30日前完成预登记 现场可领取电子会刊一份 金秋九月·不见不散！ 联系我们 参观咨询 林女士 电话：021-33392105 邮箱：ashley.lin@imsinoexpo.com 张女士 电话：010-58036315 邮箱：zhangyuanyuan@cccmhpie.org.cn 参展咨询 茅女士 电话：021-33392250 邮箱：chris.mao@imsinoexpo.com 吴女士 电话：010-58036296 邮箱：wuyushuang@cccmhpie.org.cn 👇点击“阅读原文”，免费领取展会参观门票！！

引言 三羧酸循环（TCA cycle）是糖类、脂类、氨基酸三大营养物质氧化分解的共同途径，也是糖、脂肪、 氨基酸代谢联系的枢纽，为机体提供能量和生物合成的前体分子。苹果酸酶（哺乳动物细胞内存在ME1，ME2 和ME3三种异构体，其中ME1和ME2是主要形式）将TCA循环的中间产物苹果酸转化为丙酮酸并伴随NAD(P)H产生，是三羧酸循环的重要补充反应，使细胞在能量、还原当量和生物合成前体需求之间保持一定的平衡，因此，苹果酸酶代谢是细胞内代谢途径的重要交汇途径。 为了系统揭示苹果酸酶代谢的生理病理功能，中国医学科学院基础医学研究所杜文静教授课题组近年来一直聚焦于不同环境和条件下苹果酸代谢的功能和调控机制研究。该组研究人员在2021年发表于Nature Metabolism的研究发现苹果酸酶代谢产生的NADPH直接结合并抑制HDAC3的活性，从而调控了细胞的表观遗传状态，该研究揭示了NADPH代谢非依赖的新功能【1】。在2022年发表于Nature Metabolism的研究工作发现苹果酸酶ME2通过调控细胞内2-羟基戊二酸（2-HG）的生成，维持突变体p53的蛋白稳定性，从而促进肿瘤细胞生长，该研究发现了ME2在细胞内的一种新的催化活性【2】。在2023年发表于PNAS的研究工作发现ME2作为MYC转录上调的靶基因，通过介导谷氨酰胺代谢维持细胞内的氧化还原平衡，在T细胞淋巴瘤的发生发展中具有重要作用。同年，发表在Cell Reports的研究工作发现ME2通过αKG介导的cyclin D1的转录来促进细胞周期的进展，该研究揭示了αKG在调节细胞周期基因转录中的新功能【4】。此外，该课题组于2024年1月发表在Nature Communications的研究工作发现ME2 的一个新形式——细胞质形式 ME2fl， AKT1 的激活通过细胞质ME2（ME2fl）的磷酸化诱导代谢从线粒体代谢转向糖酵解，从而有利于增强细胞的糖酵解表型，该研究揭示了AKT1 介导的 ME2 亚细胞转位转换在肿瘤细胞适应生长刺激的代谢过程中发挥了意想不到的作用【5】。 2024年8月15日，杜文静教授课题组在Molecular cell杂志发表了题为Malic Enzyme 2 maintains metabolic state and anti-tumor immunity of CD8+ T cells（苹果酸酶2维持CD8+ T细胞的代谢稳态和抗肿瘤免疫能力）的研究论文。 在该研究工作中，研究人员首先构建了苹果酸酶2（ME2） T细胞条件性基因敲除小鼠（CD4-Cre;ME2fl/fl mice），发现与野生型小鼠 （ME2 WT）相比，T细胞中缺失ME2表达的小鼠（ME2 KO）具有较弱的肿瘤抑制能力。通过CD4+ / CD8+ T细胞清除实验和细胞过继实验发现，ME2主要调控CD8+ T细胞（而非CD4+ T细胞）的效应性功能和抗肿瘤免疫能力。代谢组学和代谢流分析发现，ME2缺失阻断了CD8+ T细胞的三羧酸（TCA）循环，导致了TCA中间代谢产物fumarate在细胞内的堆积。详细的分子机制研究发现，fumarate能够直接结合DAPK1，并通过与ATP竞争结合来抑制DAPK1的激酶活性，从而抑制了其下游的TSC2-mTORC1信号通路，导致CD8+ T 细胞的活化、效应功能和抗肿瘤作用也相应降低。当DAPK1或mTORC1被抑制时，ME2失去了对CD8+ T细胞抗肿瘤功能的影响。相反，过表达持续活化的DAPK1几乎完全恢复了ME2缺失的CD8+ T细胞的抗肿瘤能力。这些结果表明，DAPK1是ME2赋予CD8+ T细胞效应功能和抗肿瘤作用的关键下游靶点，ME2 通过fumarate调控的 DAPK1-TSC2-mTORC1 信号轴调节 CD8+ T 细胞功能。 此外，与之前的研究一致，本研究也发现了fumarate抑制 CD8+ T 细胞的活化和抗肿瘤能力。然而，之前研究发现，fumarate对 T 细胞的抑制作用是通过可逆地抑制参与表观遗传信号转导的二氧酶【6】或通过蛋白质的琥珀酸化修饰实现的【7】。本研究发现fumarate是一种调节 CD8+ T 细胞中 DAPK1 活性的信号分子。fumarate直接与 DAPK1 的 ATP 口袋结合，并通过与 ATP 竞争来抑制 DAPK1 的活性。fumarate对 DAPK1 活性的抑制作用取决于fumarate/ATP 的比例，这表明fumarate可能作为 ATP 拮抗剂来调节 DAPK1 的活性。值得注意的是，先前的一项研究表明，DMF 通过琥珀酸化糖酵解代谢酶GAPDH抑制髓系和淋巴细胞的有氧糖酵解【8】。然而 ME2 的缺失对 CD8+ T 细胞的糖酵解通并没有影响，这表明 ME2缺失导致的fumarate积累不会影响糖酵解。因此，虽然fumarate对 T 细胞活化有类似的抑制作用，但其通过不同的机制发挥其功能，这很可能是条件依赖性的。例如，ME2 缺乏导致的fumarate积累水平可能不足以琥珀酸化 GAPDH 来抑制糖酵解，但它可以抑制 DAPK1 的活性，进而抑制 CD8+ T 细胞的活化。因此，该研究表明，DAPK1可能是fumarate的感受器，对细胞fumarate水平的变化更为敏感，从而控制CD8+ T细胞的命运。 模式图（Credit: Molecular cell） 综上所述，本研究发现了ME2 在 T 细胞中的作用，ME2 缺乏会导致fumarate在 CD8+ T 细胞中积累，进而通过抑制 DAPK1 来阻碍 mTORC1 信号传导，导致 CD8+ T 细胞的效应功能和抗肿瘤效果受损。值得注意的是，该课题组之前的研究表明，ME2的表达水平和酶活性在T细胞淋巴瘤中上调，对T细胞淋巴瘤的发生至关重要【3】，而本研究表明，ME2的生理功能是维持CD8+ T细胞新陈代谢所必需的。这些发现共同凸显了 ME2 在 T 细胞生理和病理过程中的重要性。 参考文献 1. Li, W., Kou, J., Qin, J., Li, L., Zhang, Z., Pan, Y., Xue, Y., and Du, W. (2021). NADPH levels affect cellular epigenetic state by inhibiting HDAC3-Ncor complex. Nat Metab 3, 75-89. 2. Zhao, M., Yao, P., Mao, Y., Wu, J., Wang, W., Geng, C., Cheng, J., Du, W., and Jiang, P. (2022). Malic enzyme 2 maintains protein stability of mutant p53 through 2-hydroxyglutarate. Nat Metab 4, 225-238. 3. Li, W., Kou, J., Zhang, Z., Li, H., Li, L., and Du, W. (2023). Cellular redox homeostasis maintained by malic enzyme 2 is essential for MYC-driven T cell lymphomagenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 120, e2217869120. 4. Yang, Y., Zhang, Z., Li, W., Si, Y., Li, L., and Du, W. (2023). alphaKG-driven RNA polymerase II transcription of cyclin D1 licenses malic enzyme 2 to promote cell-cycle progression. Cell Rep 42, 112770. 5. Chen, T., Xie, S., Cheng, J., Zhao, Q., Wu, H., Jiang, P., and Du, W. (2024). AKT1 phosphorylation of cytoplasmic ME2 induces a metabolic switch to glycolysis for tumorigenesis. Nat Commun 15, 686. 6. Zhai, X., Liu, K., Fang, H., Zhang, Q., Gao, X., Liu, F., Zhou, S., Wang, X., Niu, Y., Hong, Y., et al. (2021). Mitochondrial C1qbp promotes differentiation of effector CD8(+) T cells via metabolic-epigenetic reprogramming. Sci Adv 7, eabk0490. 7. Cheng, J., Yan, J., Liu, Y., Shi, J., Wang, H., Zhou, H., Zhou, Y., Zhang, T., Zhao, L., Meng, X., et al. (2023). Cancer-cell-derived fumarate suppresses the anti-tumor capacity of CD8(+) T cells in the tumor microenvironment. Cell Metab 35, 961-978 e910. 8. Kornberg, M.D., Bhargava, P., Kim, P.M., Putluri, V., Snowman, A.M., Putluri, N., Calabresi, P.A., and Snyder, S.H. (2018). Dimethyl fumarate targets GAPDH and aerobic glycolysis to modulate immunity. Science 360, 449-453. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.07.021 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述