The Effect of Tasisulam on CYP3A-mediated Metabolism of Midazolam: A Pharmacokinetic Interaction Study in Cancer Patients With Advanced and/or Metastatic Tumors or Lymphoma

The purpose of this study is to evaluate whether tasisulam acts as an inducer of CYP3A using midazolam as a sensitive and specific probe substrate of CYP3A.
The study will also assess the safety and tolerability of tasisulam and midazolam given in combination and document any antitumor activity with tasisulam.

开始日期2010-09-01

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

NCT01185548

/ Terminated临床1期

The Effect of Tasisulam on the CYP2C9-Mediated Metabolism of Tolbutamide: A Pharmacokinetic Interaction Study in Cancer Patients With Advanced and/or Metastatic Solid Tumors or Lymphoma

The purpose of this study was to assess the effect of tasisulam as an inhibitor of CYP2C9, using tolbutamide as a probe substrate. This study was to have 3 treatment periods, and continued access in an extension period. Period 1 is 4 days in length. Periods 2 and 3 are each approximately 28 days in length. Due to the early termination of the trial, only 1 Period 3 participant enrolled in the extension period before study termination.

开始日期2010-07-01

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

NCT01006252

/ Terminated临床3期

A Randomized Phase 3 Study of Tasisulam-sodium Administered as an Intravenous Infusion on Day 1 of a 28-Day Cycle Versus Paclitaxel as Second-line Treatment in Patients With Metastatic Melanoma

The primary purpose of this study was to see how tasisulam-sodium affected metastatic melanoma when compared against paclitaxel as measured by overall survival.

开始日期2009-12-01

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

100 项与他斯索兰钠相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与他斯索兰钠相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与他斯索兰钠相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与他斯索兰钠相关的文献（医药）

2026-10-01·ECOTOXICOLOGY AND ENVIRONMENTAL SAFETY

Integrated multi-omics and experimental analyses reveal VIPR1 as a potential mediator linking environmental bisphenol A exposure to MASH-HCC progression

Article

作者: Liu, Gengluan ; Zhang, Liyu ; Li, Ningning ; Zhang, Junjing ; Li, Mengyue ; Chen, Youpeng ; Fu, Zhang ; Liang, Kangcong ; Yang, Yanming ; Zhong, Liye

Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis-related liver cancer (MASH-HCC) is an increasingly important subtype of hepatocellular carcinoma, and environmental contaminants have been proposed as potential contributors to its progression. Bisphenol A (BPA), a ubiquitous endocrine-disrupting chemical, has been implicated in metabolic dysfunction and liver injury. However, the molecular mechanisms linking BPA exposure to MASH-HCC remain incompletely understood. In this study, we employed an integrated framework combining transcriptomic analysis, weighted gene co-expression network analysis, machine learning, single-cell RNA sequencing, virtual knockout analysis, DrugReflector-based virtual screening, molecular docking, and experimental validation to investigate BPA-associated molecular alterations during MASH-HCC progression. VIPR1, AURKA, and CYP2C9 were identified as core candidates through integrative multi-omics analysis and machine-learning screening, with SHAP analysis showing the highest contribution of VIPR1 to model prediction. Single-cell and virtual perturbation analyses revealed hepatocyte-enriched expression patterns and prioritized YY1 as a potential upstream regulator of VIPR1. In vitro experiments further demonstrated that BPA exposure reduced nuclear YY1 abundance, accompanied by decreased VIPR1 expression under lipotoxic conditions, whereas YY1 overexpression partially restored VIPR1 expression. Moreover, VIPR1 overexpression attenuated, while VIPR1 knockdown enhanced, malignant-associated cellular phenotypes. Tasisulam was further identified as an exploratory transcriptomic reversal candidate and was associated with increased VIPR1 protein expression. Collectively, these findings identify a VIPR1-centered molecular vulnerability linking BPA exposure with malignant-associated alterations under lipotoxic conditions and provide candidate biomarkers and therapeutic targets for further investigation.

2026-09-01·Biochemistry and Biophysics Reports

Tasisulam-induced suicidal death of human erythrocytes

Article

作者: Bhuyan, Abdulla Al Mamun ; Xue, Mengzhou ; Zheng, Chunfu ; Lang, Florian ; Ali, Md Niamot ; Faruk, Md Ashraf Zaman ; Choudhury, Md Abu

Tasisulam, an acyl-sulfonamide compound, is being investigated in clinical trials for the treatment of several malignancies, including non-small cell lung cancer, lymphoma, breast cancer, melanoma, ovarian cancer, colon cancer, and other solid tumors, by promoting apoptosis. However, anemia is among the adverse consequences of tasisulam therapy and is potentially caused by increased eryptosis or premature erythrocyte senescence, characterized by cell contraction and phosphatidylserine (PS) translocation. Underlying signals associated with eryptosis include increased intercellular calcium activity ([Ca2+]i), oxidative stress, excess ceramide production, and stimulation of various kinases (protein kinase C, p38 kinase, casein kinase-1, etc.) or caspases. This research investigated the potential of tasisulam to induce eryptosis and its underlying signaling pathways. Human erythrocytes (0.4%) were incubated with 75, 150, or 300 μg/ml tasisulam for 48 h at 37°C. Flow cytometry revealed that tasisulam (≥300 μg/ml) significantly increased erythrocyte apoptosis, [Ca2+]i, reactive oxygen species (ROS), and ceramide formation without causing cell membrane shrinkage. The effect of tasisulam on erythrocyte death was significantly reduced by the removal of extracellular calcium or the inhibition of casein kinase. In conclusion, tasisulam triggers eryptosis by stimulating calcium influx, ceramide generation, oxidative stress, and casein kinase 1 activation, which may be associated with tasisulam-associated anemia.

2026-09-01·JOURNAL OF THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS

An inducible zebrafish model of thrombocytopenia enables in vivo drug screening and reveals fibroblast growth factor signaling as a key regulator of platelet regeneration

Article

作者: Xu, Boxuan ; Deng, Jialong ; Chen, Jiajun ; Zhang, Yiyue ; Wang, Yuanbing ; Lin, Qing

BACKGROUND:

Thrombocytopenia is a serious hematological disorder characterized by low platelet counts, with platelet recovery rate as a key prognostic factor. Current models have limitations, including acute toxicity, nonspecific cell ablation, and limited capacity to observe dynamic recovery.

OBJECTIVES:

This study aimed to establish a thrombocyte-specific ablation zebrafish model to study thrombocyte regeneration and screen for prorecovery compounds.

METHODS:

We generated a Tg(cd41:enhanced green fluorescent protein [eGFP]-nitroreductase [NTR]) zebrafish model to induce thrombocyte ablation using ronidazole. The model was characterized by imaging, phenotypic assays, and transcriptomics. A targeted library of 132 compounds was screened, and hits were validated in the chemotherapy-induced thrombocytopenia and congenital amegakaryocytic thrombocytopenia zebrafish models, as well as in human Meg-01 cells.

RESULTS:

Ronidazole treatment caused rapid, specific thrombocyte depletion through cell-autonomous apoptosis and macrophage-mediated clearance. This loss led to bleeding symptoms and reduced thrombus formation, resembling key features of thrombocytopenia. Transcriptomic analysis and functional studies showed that fibroblast growth factor signaling plays a critical role in thrombocyte recovery. Screening of the compound library identified 3 novel candidates that significantly accelerated recovery. Notably, tasisulam effectively rescued both chemotherapy-induced thrombocytopenia and congenital amegakaryocytic thrombocytopenia phenotypes by driving thrombocyte recovery via the extracellular signal-regulated kinase signaling pathway. In addition, both tasisulam and 4-methylcatechol promoted thrombopoiesis in human Meg-01 cells, indicating conservation across species.

CONCLUSION:

The Tg(cd41:eGFP-NTR) zebrafish model provides exceptional spatiotemporal resolution for investigating the pathogenesis and in vivo recovery dynamics of thrombocytopenia. It serves as a versatile platform for identifying therapeutic agents with cross-species efficacy and uncovering key mechanisms that regulate thrombocyte regeneration, revealing fibroblast growth factor signaling as a central regulator of thrombocyte recovery.

项与他斯索兰钠相关的新闻（医药）

2026-06-08

·药学观澜

【APSB综述】中国药科大学系统总结 RNA结合蛋白小分子靶向策略：从"不可成药"到治疗新机遇

点击蓝字 ↑ 关注药学观澜近日，中国药科大学姚鸿/吴建兵/袁振伟团队在药学权威期刊 Acta Pharmaceutica Sinica B（APSB）上发表了一篇题为 "Targeting RNA binding proteins with small-molecule inhibitors: Advances, challenges, and therapeutic opportunities"（用小分子抑制剂靶向RNA结合蛋白：进展、挑战与治疗机遇）的综述论文。该综述系统梳理了RNA结合蛋白（RBPs）在转录后基因调控中的核心作用，深入剖析了其在癌症、神经退行性疾病及自身免疫病中的致病机制，并全面总结了高通量筛选与化学生物学技术在RBP靶向小分子发现中的创新应用。文章进一步探讨了直接靶向RBP、间接调控RNA结构及上游信号通路等多元化干预策略，同时前瞻性地分析了PROTAC、分子胶及RNA靶向降解等新兴技术在攻克"不可成药"RBP靶点中的转化潜力，为拓展小分子药物研发的靶点空间提供了重要理论支撑与实践方向。 Introduction RNA结合蛋白（RBPs）是一类在进化上保守的蛋白质，通过特异性结构域识别并结合RNA，从而调控转录后基因表达。早期关于mRNA鉴定与核输出的奠基性工作为理解RBP生物化学奠定了基础，而RNA剪接机制的阐明进一步拓展了其功能范畴，使其成为RNA代谢的主调控因子。RBPs通过与RNA组装成多样的核糖核蛋白复合物，在剪接、修饰、转运、定位、翻译及降解等过程中发挥核心支架作用。目前已在人类中鉴定出至少1542种RBPs，它们几乎参与所有RNA类别的调控，凸显了其在塑造RNA调控网络与维持细胞稳态中的普遍作用。尽管多数RBPs广泛表达并直接或间接参与蛋白质合成，但仍有相当比例功能未明。CLIP-seq、RIP-seq及定量蛋白质组学等前沿技术极大推动了RBP-RNA互作图谱的绘制，揭示了转录后调控的复杂性。RBPs的失调与多种疾病密切相关，包括神经退行性疾病和癌症。然而，由于RBPs缺乏经典酶活性口袋或明确的功能表位，绝大多数仍被视为"不可成药"靶点，这限制了小分子药物的开发。目前获批药物仅针对人类基因组中约0.05%的靶点，而扩展小分子药物发现至更广泛的靶点阵列对满足未竟医疗需求具有重要意义。调控蛋白-RNA相互作用的方法主要分为两类：一是通过功能结构域直接靶向RBP，二是通过RNA表位遮蔽或上游调控因子操纵进行间接调控。本综述将概述近五年来RBP靶向小分子抑制剂的研究进展，系统考察RBPs在疾病发病机制中的相关性，并重点介绍用于鉴定小分子抑制剂的检测与筛选策略，以期为调控RBPs及阐明相关疾病机制提供参考。 Results ①RBPs的分子机制 RNA-蛋白相互作用分为常规与非常规两类：常规结合通过RRM、KH、ZnF等明确结构域识别特定RNA序列或基序；非常规结合则利用非经典结构域或固有无序区域，如FMRP与RNA共折叠、HCV IRES通过形状互补结合核糖体、IRP1在低铁条件下失去铁硫簇后转而结合mRNA。RBPs在物种间进化保守，是转录后调控的核心。其调控机制涵盖五个方面：可变剪接中，RBPs通过剪接体组装协调内含子切除，SR蛋白与hnRNP分别促进和抑制剪接，失调可导致癌症等疾病；RNA修饰中，m⁶A、m⁵C等修饰由写入器、擦除器和读取器系统动态调控，影响RNA稳定性、翻译和降解；转运与定位中，RBPs形成RNP复合物并偶联分子马达沿细胞骨架运输mRNA；翻译中，eIF4E识别m⁷G帽启动翻译，4E-BP1和PABP等协同调控，YTHDF蛋白通过m⁶A读取参与翻译效率调节；RNA降解中，RBPs通过调控mRNA稳定性影响基因表达。 ②RBPs在疾病中的新兴作用 RBPs通过可变剪接、修饰、定位和翻译等多种机制建立复杂调控网络，同时协调多种疾病表型。本节以表格汇总了RBPs在癌症、神经退行性疾病和自身免疫病中的代表性实例，随后重点讨论两个新兴方向。在代谢重编程方面，RBPs调控代谢酶表达：hnRNPA1介导PKM剪接调节糖酵解；IGF2BP2促进氧化磷酸化驱动肿瘤生长和耐药；ALKBH5磷酸化转位驱动高血糖和脂肪肝，其肝脏敲低可逆转代谢疾病；PHGDH作为RBP稳定PRKCD mRNA促进肝癌；YTHDF2兼具双功能，既稳定m⁵C修饰转录本增强ATP合成，又作为m⁶A读取器降解免疫原性mRNA促进免疫逃逸，还与Myc在三阴性乳腺癌中呈合成致死关系；此外，YTHDF2通过调控PARP14和NLRP3 mRNA分别加剧或缓解神经炎症。RRP1则通过桥接一碳代谢建立表观-代谢-炎症整合治疗范式。在液-液相分离方面，RBPs通过多价弱相互作用形成动态无膜凝聚体，生理状态下促进RNA加工，病理状态下则转变为不溶性聚集体。TDP-43聚集驱动ALS和FTD，其突变体异质性导致不同毒性模式；G3BP1作为应激颗粒核心节点，其失调与癌症相关，UTX通过与其相互作用抑制肿瘤生长。病原体亦利用相分离机制：结核分枝杆菌EsxB抑制METTL14凝聚体形成促进免疫逃逸；RIG-I通过二硫键寡聚化实现相分离以放大抗病毒信号，研究者提出肽类双向调控策略用于感染和自身免疫病管理。 ③RBP小分子抑制剂的鉴定策略筛选技术的选择取决于靶点的可筛选性和化学敏感性，主要分为生化分析与细胞分析两类。生化分析中，荧光偏振（FP）和FRET通过检测荧光信号变化反映RBP-RNA相互作用，已用于鉴定靶向Lin28、HuR、MUSASHI等的小分子；荧光强度（FI）分析技术简单但无法解析构象变化；AlphaScreen无需荧光标记，已发现HuR抑制剂CMLD-2；小分子微阵列（SMMs）兼容多样文库但常存在细胞通透性差的问题；cat-ELCCA结合点击化学与ELISA，灵敏度更高，用于发现pre-miRNA探针等；SPR实时监测结合事件但成本高、通量低。细胞分析中，报告基因分析通过荧光素酶或GFP读数反映通路变化，但易出现间接效应；蛋白片段互补分析（PCA）和NanoBiT系统通过重建发光信号检测相互作用，RiPCA用于发现剪接体蛋白抑制剂；TESLR特异性检测SF3B1靶向化合物。此外，化学蛋白质组学方法如光交联探针和邻近标记技术用于表征RBP-RNA相互作用；计算策略如虚拟筛选和机器学习加速探针发现，Inforna框架实现RNA基序-配体双空间筛选；TRIBE和Hyper TRIBE技术通过RNA编辑绘制RBP靶点图谱，已建立跨物种平台。靶点RBP的生物物理特征决定最优方法选择，分析策略须与其机制特征精确匹配。 ④靶向miRNA生物合成相关RBP的小分子抑制剂与靶向剪接调控因子的小分子抑制剂在miRNA生物合成中，LIN28、TRBP和EWSR1是关键靶点。LIN28通过CSD和ZKD结构域抑制let-7成熟，其抑制剂包括经FRET筛选的Cpd 1、分别靶向CSD与ZKD的L171和TPEN、荧光强度法发现的KCB170522、cat-ELCCA筛选的CCG-233094与CCG-234459，以及基于CADD设计的LN268等，可阻断Lin28/let-7相互作用并抑制肿瘤干细胞特性。TRBP作为RISC关键组分调控Dicer加工，CIB-3b与CIB-L43靶向TRBP-Dicer相互作用以抑制肝细胞癌增殖和EMT，而(−)-Gomisin M1与Cpd 2则增强该相互作用。EWSR1抑制剂YK-4-279与TK216阻断RHA-EWS-FLI1相互作用，EC-8042等mithramycin类似物优化了抑制EWS-FLI1的治疗窗，Cpd 3则可能通过抑制EWSR1-Drosha相互作用调控肝纤维化。 SF3B1抑制剂E7107为首个临床阶段药物，结合BPA口袋但因视神经毒性停药；H3B-8800选择性杀伤剪接体突变癌细胞；Pladienolide B、Sudemycin C/E等亦为SF3B1拮抗剂；TESLR筛选发现milciclib等通过抑制剪接因子激酶间接调控剪接。U2AF抑制剂UHMCP1与NSC194308分别破坏U2AF65和U2AF35与RNA的结合。NONO抑制剂Auranofin可降低TNBC中STAT3表达；B21与(R)-SKBG-1共价修饰NONO C145以抑制AR剪接变体。RBM39的磺胺类分子胶降解剂包括Indisulam、Tasisulam、E7820和CQS，通过招募DCAF15促进RBM39降解；新型降解剂ST-00937和REC1245已进入临床前或I/II期研究。Cas蛋白抑制剂BRD0539、BRD3433、BRD20322和BRD0048通过干扰SpCas9-gRNA-DNA相互作用或转录激活调控基因编辑。PTBP1的临床靶向尚处于初期阶段。 ⑤靶向RNA稳定性与降解因子的小分子抑制剂与靶向RNA动态修饰调控因子的小分子抑制剂 HnRNP A2/B1抑制剂包括β-synephrine、植物提取物、Epirubicin、MO-460、L-Norleucine和Apigenin等；HnRNP D (AUF1)抑制剂JNJ-7706621通过SPR筛选发现；HnRNP K抑制剂Cpd 4为首个报道的靶向分子。YTH家族中，Ebselen与YTHDF1共价结合阻断m⁶A识别；DC-Y13-27与CK-75抑制YTHDF2；YL-5092为YTHDC1高选择性抑制剂；N-7是竞争性泛YTH抑制剂。IGF2BP家族中，BTYNB与Cpd 5靶向IGF2BP1；JX-5、Cpd 6和CWI1-2靶向IGF2BP2；3-DAA对IGF2BP3高表达结肠癌细胞更有效。HuR抑制剂分为两类：MS-44与SRI-42127抑制其二聚化及核质转运；KH-3、Cpd 7、Cpd 8和DHTS等直接阻断HuR-RNA结合。CIRBP激动剂Zr-17-2模拟治疗性低温，另有Chembridge化合物特异性破坏CIRBP-RNA相互作用。 METTL3抑制剂STM2457为首个小分子抑制剂，IC₅₀达16.9 nmol/L，其新一代化合物STC-15已进入II期临床；UZH2为单数位纳摩尔抑制剂；CDIBA及CDIBA-43n为变构抑制剂；Eltrombopag为非SAM竞争性抑制剂；Cpd 9通过虚拟筛选发现可缓解肾功能障碍；METTL16-IN-1靶向METTL16-MAT2A-hp1mRNA相互作用。FTO/ALKBH5去甲基酶中，Rhein为首个FTO抑制剂但选择性差；MA为选择性FTO抑制剂；FB23-2、Dac51、ZLD115、CS1、CS2和FTO-43等经结构优化获得增强的抗白血病或抗肿瘤活性。ALKBH5抑制剂包括Cpd 10/11、Ena15、Ena21、Cpd 12、DDO-2728和Compound 45，其中Cpd 12 IC₅₀达0.021 μmol/L，DDO-2728在MV4-11异种移植模型中显示显著体内活性。ADARs抑制剂Cpd 13可诱导IFN-β表达并增强抗PD-1疗效；其他候选包括Regaloside B、Lithospermic acid、AVA-ADR-001和ZYS-1。 ⑥靶向蛋白翻译调控因子的小分子抑制剂、靶向RNA二级结构的小分子与靶向RNA功能位点的小分子 eIF4A抑制剂包括天然产物Hippuristanol、Pateamine A和Silvestrol，其中Silvestrol具有广谱抗病毒活性；eFT226（Zotarifen）通过配体优化获得，可序列选择性增强eIF4A1与mRNA结合，已获FDA快速通道资格。eIF4E抑制剂Cpd 14靶向其C端口袋增强p53翻译；4EGI-1破坏eIF4E/eIF4G相互作用；Cpd 15通过共价修饰K162抑制eIF4E；NSP-1047抑制MNK1/2减少eIF4E磷酸化。CPEB1抑制剂ASR488可激活CPEB1并抑制MIBC细胞生长。MUSASHI抑制剂(−)-Gossypol结合MSI1 RRM1；Ro 08-2750选择性抑制MSI2。GRSF1抑制剂VE821通过降低YY1 mRNA稳定性阻断肝癌进展。CELF1抑制剂Cpd 16和Cpd 17通过竞争性抑制RNA结合改善肝纤维化。YB-1抑制剂JK0395-B007、RUS0207-A006和SU056可抑制其活性并上调EGR1。此类小分子主要针对异常三核苷酸重复扩增形成的茎环结构。NCD选择性结合r(UGGAA)exp内部环以抑制SCA31中的异常剪接；Cpd 18置换r(CGG)exp中的DGCR8δ蛋白以恢复FXTAS中的正常剪接；CB096和CB253特异性结合c9ALS/FTD相关的r(G4C2)exp发夹，抑制RAN翻译和应激颗粒形成；Cugamycin与博来霉素A5偶联，选择性结合并切割DM1中的r(CUG)重复扩增，在患者来源肌管和小鼠模型中缓解表型。 Synucleozid选择性靶向α-突触核蛋白mRNA 5′UTR的IRE，干扰其翻译；Risdiplam和Branaplam结合SMN2 pre-mRNA外显子7-内含子7连接区，增强U1 snRNP招募以促进外显子7 inclusion，其中Risdiplam于2020年获批成为首个RNA靶向小分子药物；Cpd 20结合tau pre-mRNA发夹中的腺嘌呤凸起，稳定结构并驱动外显子10跳跃以 favor 3R tau合成。Pyridostatin干扰RBP与rG4结构的相互作用，破坏mRNA稳定性和翻译效率。Targaprimir-515/885通过结合pri-miR-515和pri-miR-885的Drosha加工内部环抑制其生物合成，其中二聚化版本targaprimir-515通过结合主位点和相邻位点增强对pri-miR-515的选择性。 ⑦新型靶向降解策略 RNA-PROTAC由7-nt PS-MOE寡核苷酸类似物与VHL配体组成，可竞争性结合Lin28A的ZnF结构域并介导其泛素依赖性降解；RIBOTAC策略如TGP-210-RL通过将RNase L模块偶联至TGP-210，选择性识别pre-miR-210并触发其降解；TF-PROTAC则利用人工lncRNA将RNA适配体与HOTAIR来源序列结合，特异性招募E3连接酶Dzip3和Mex3b以降解转录因子。此外，传统PROTAC和分子胶技术亦被拓展至RBP降解，如METTL3/14 PROTACs、WD6305以及HuR和Lin28的分子胶降解剂，为靶向"不可成药"RBP提供了持久性治疗效应并降低耐药风险。 Discussion 临床转化现状与挑战尽管RBP研究取得显著进展，但由于RBP-RNA相互作用高度动态且常呈无序状态，缺乏传统小分子偏好的明确疏水口袋，加之RBP间功能冗余易激活补偿机制，导致临床转化率极低。例如，SF3B1抑制剂E7107因全局剪接抑制引发视神经病变而停药，H3B-8800在骨髓增生异常综合征中疗效不足，Indisulam亦因疗效不佳终止开发。现有筛选系统难以模拟体内微环境，且靶向RNA-蛋白相互作用的小分子常因亲水性强而膜通透性差，血脑屏障更阻碍中枢神经系统药物递送。新兴技术如冷冻电镜联合深度学习、HARD-AP方法及单细胞多组学有助于提升筛选特异性并解析组织微环境异质性，而类器官和器官芯片等系统可改善临床前预测。值得注意的是，RBP作为药物靶点的价值取决于特定疾病生物学背景而非孤立存在：RBM39在实体瘤中因疗效有限及补偿机制被放弃，但在急性髓系白血病中因新的遗传依赖性重新成为有效靶点，其分子胶降解剂REC1245已进入I/II期临床。此外，蛋白-RNA界面的强静电吸引和广泛相互作用表面使竞争性置换策略极具挑战，多数LIN28抑制剂仅具微摩尔级弱活性，但LN268及PROTAC降解剂正挑战其"不可成药"观念，变构抑制剂亦因脱靶风险低而备受关注。部分缺乏经典RNA结合基序的RBP如DENR，通过促进JAK2翻译增强JAK-STAT信号和PD-L1表达驱动免疫逃逸，提示其同时作为治疗靶点和免疫检查点阻断疗效预测标志物的潜力。 Conclusions 本综述全面分析了RBPs在疾病中的作用、筛选技术及相关小分子药物的开发现状。RBPs作为转录后调控网络的核心组分，在癌症、神经退行性疾病和自身免疫病等多种疾病病理中发挥重要作用，并展现出显著的治疗靶点潜力。高通量测序技术与计算生物学方法的整合推动了RBP-RNA相互作用图谱绘制、功能解析及靶向干预策略的显著进展，使RBP相关药物研发成为该领域的前沿方向。人工智能技术的介入正重塑RBP研究范式：HDRNet等深度学习模型实现单核苷酸分辨率的RBP结合位点预测，迁移学习框架促进跨细胞类型的动态RNA-蛋白相互作用建模，而AlphaFold-RNA等工具推进了RBP-RNA三维结构的原子级预测，为基于结构的虚拟筛选奠定基础；生成对抗网络（GANs）驱动的药物设计虽处早期阶段，已显著拓展可及化学空间并改善先导化合物发现。拓展RBP研究的疾病版图是未来发展关键方向：除癌症、神经退行性疾病和自身免疫病外，RBPs在代谢、心血管和罕见病中亦具治疗潜力，如LIN28B通过调控胰岛素信号通路关键mRNA翻译效率影响葡萄糖代谢稳态。在临床转化层面，建模RBP动态表达谱与疾病分期的关联将促进个体化治疗策略发展，而可实时监测RBP活性的分子探针有望实现治疗反应动态评估。PROTAC等双功能小分子探针的发展为靶向"不可成药"RBP提供了创新策略，RNA-PROTACs、RIBOTACs和TF-PROTACs等靶向蛋白与RNA降解技术实现了对致病RBP的永久性降解而非瞬时抑制，提供持续疗效、降低耐药风险，并可能适用于动态RBP-RNA相互作用。然而，脱靶效应仍是关键限制，因RBPs常参与全局RNA代谢，热蛋白质组分析（TPP）和单细胞RNA测序等技术正用于绘制降解剂选择性图谱；将降解剂与RNA靶向疗法或免疫调节剂联用可能产生协同效应，尤其在Myc等致癌RBP驱动的恶性肿瘤中。新型降解系统如LYTACs、AUTACs和AUTOTACs正被积极探索以扩展至膜相关RBPs和神经退行性疾病相关病理聚集体，但递送和特异性挑战仍存。TF-PROTAC虽解决了转录因子小分子靶向的历史难题，但RNA适配体易被核酸酶降解，需化学修饰提高稳定性，且其大分子量和低跨膜效率需借助脂质纳米颗粒或病毒载体递送。未来几年，基于组织特异性递送和动态调控的"智能降解剂"有望成为主流，推动神经退行性和罕见病的治愈性疗法。总之，未来十年RBP靶向疗法有望临床成熟，为复杂难治性疾病提供新策略；充分实现RBP可成药基因组的潜力，依赖于化学家、结构生物学家、临床研究人员和计算科学家之间的深度跨学科合作，以弥合从靶点识别到可行患者治疗的差距。文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.12.010 说明欢迎合理转载，请写明来源于【药学观澜】，公众号以个人学习和分享最新科研成果为目的，本文内容为阅读文献提炼总结的内容，因学识有限，难免有所疏漏和谬误，恳请批评指正。标记【原创】指原创编译，是出于便于传播目的，著作权归出版社与作者所有。分享让更多人看看

2026-04-01

·艾恩咨询

【NCC】“分子胶”精准狙击：日本国立癌症中心如何让沉寂20年的抗癌药重获新生

🏛️ 靶向蛋白降解剂：药物研发的“范式革命” 传统小分子药物通过“占据驱动”机制抑制靶蛋白活性，但这一模式存在天然局限：约80%的疾病相关蛋白缺乏可成药的活性口袋，且长期用药易产生耐药突变。靶向蛋白降解剂（TPD）则采用截然不同的策略——它利用细胞自身的“垃圾处理系统”（泛素-蛋白酶体通路），将致病蛋白标记为“待销毁”，然后彻底清除。这一机制的优势在于：无需靶蛋白有活性位点、可作用于“不可成药”靶点、催化型作用模式（一个药物分子可降解多个靶蛋白）。 E7820正是这样一款“分子胶”类靶向蛋白降解剂。它的故事充满戏剧性：2004年首次在美国开展临床试验后，因机制不明、疗效不佳而沉寂近20年；如今，借助日本国立癌症中心的J-PDX患者来源肿瘤异种移植模型，研究人员不仅揭示了它的作用机制，更找到了精准受益人群——胆道癌、子宫癌及携带HRR基因突变的患者。 🔬 作用机制：从“抗血管生成”到“分子胶” E7820最初被开发为α2整合素抑制剂，通过抑制血管生成发挥抗肿瘤作用。但随着研究的深入，科学家发现它真正的威力远不止于此。分子胶机制：E7820是一种芳香族磺酰胺衍生物，作为“分子胶”，它能将RBM39（RNA剪接因子）与DCAF15（E3泛素连接酶复合物的底物识别亚基）紧密结合在一起。这一结合导致RBM39被泛素化标记，随后被蛋白酶体降解。下游效应：RBM39是前体mRNA剪接的关键调节因子。当RBM39被降解，癌细胞中数百个基因的RNA剪接发生紊乱，包括参与DNA损伤修复的基因（如BRCA1、BRCA2、ATM等），最终导致肿瘤细胞死亡。独特优势：与CRBN靶向的免疫调节酰亚胺类药物（如来那度胺）不同，E7820通过DCAF15招募底物，选择性更强，且对正常细胞影响较小。 ⚕️ J-PDX模型筛选：让沉默的药物重获新生什么是PDX模型？患者来源肿瘤异种移植模型（PDX）是将患者肿瘤组织直接移植到免疫缺陷小鼠体内建立的模型。与传统细胞系模型相比，PDX保留了原发肿瘤的异质性、基因突变谱和药物反应特征，对临床疗效的预测准确性高达50-80%，远超传统方法的5%。 J-PDX库：日本国立癌症中心研究所建立了亚洲最大的J-PDX库，截至2024年7月已拥有651个PDX模型，覆盖胰腺癌、胆道癌、胃癌、子宫癌等多种癌症类型，并配有完整的临床信息。 E7820的PDX筛选结果（2024年9月公布）：研究团队使用42个PDX模型（胰腺癌12个、胆道癌12个、胃癌9个、子宫癌9个）评估E7820的疗效：癌种 100mg/kg剂量肿瘤缩小率 200mg/kg剂量肿瘤缩小率总体38.1% （16/42）54.8% （23/42）胆道癌58.3% （7/12） —子宫癌55.6% （5/9） —胃癌33.3% （3/9） —胰腺癌8.3% （1/12）显著耐药胰腺癌对E7820的耐药性显著高于其他癌种（HR=11.0，p=1.5×10⁻²）。 🔬 生物标志物发现：HRR基因突变是关键通过全外显子测序，研究团队发现了与E7820疗效相关的分子标志物： HRR基因突变富集于响应者： ATM突变：在响应者中显著富集（p=4.5×10⁻³） BRCA2突变：在响应者中呈富集趋势（p=4.8×10⁻²） BRCA1突变：同样在响应者中富集 TP53突变富集于非响应者：TP53突变在胰腺癌中高频出现（胰腺癌本身对E7820耐药），可能与癌种特异性相关。机制验证：后续研究发现，E7820影响某些HRR基因的RNA剪接，但HRD（同源重组缺陷）本身可作为预测疗效的生物标志物。在BRCA2敲除的结直肠癌细胞系中，长期暴露于E7820后生长抑制效应显著增强。 🔬 CIRCUS试验：沉寂药物的“第二春” 基于上述发现，日本国立癌症中心中央医院和东医院于2024年8月启动了CIRCUS试验（NCCH2303）——一项由医生主导的I期研究者发起的临床试验。研究设计：试验类型：多中心、开放标签、I期剂量探索研究目标人群：日本不可切除实体瘤患者（优先入组胆道癌、子宫癌及携带HRR基因突变患者）干预措施：E7820单药口服主要终点：安全性、耐受性、最大耐受剂量（MTD）次要终点：药代动力学、初步疗效历史背景：E7820曾于2004年在美国开展早期临床试验，当时确立的最大耐受剂量为100mg/天，但未观察到客观缓解，后续开发被搁置。当时对药物的作用机制和适合患者特征尚不明确。研究意义：如果CIRCUS试验确认安全性并确定推荐剂量，将启动II期试验，在生物标志物定义的患者群体中验证疗效有望将这一“沉寂20年”的药物重新定位为精准治疗选择为同类“分子胶”类药物的开发提供范式 🔬 其他癌种：从血液肿瘤到实体瘤的拓展骨髓系恶性肿瘤的II期探索： 2024年12月发表于《Genes Genomics》的综述指出，E7820在骨髓系恶性肿瘤中的II期试验显示疗效有限，但在联合治疗中可能具有潜力。联合治疗的未来方向：与PARP抑制剂的协同：HRR基因突变患者对PARP抑制剂敏感，E7820可能增强其疗效与免疫治疗的联合：RNA剪接紊乱可诱导免疫原性细胞死亡，与免疫检查点抑制剂可能具有协同作用 🌍 真实患者故事：从“无药可用”到临床试验的希望基于J-PDX筛选数据和CIRCUS试验公开资料构建的典型患者画像一位62岁的女性患者，被诊断为胆道癌，经过一线化疗后疾病进展。基因检测显示她携带ATM基因突变——这让她成为E7820的潜在响应者。她来到日本国立癌症中心东医院，加入了CIRCUS试验。每日口服E7820，治疗过程中仅出现轻度乏力，未影响正常生活。8周后复查，CT显示肝内转移灶显著缩小，CA19-9从1200降至180。16周后，确认部分缓解。她说：“医生告诉我，这个药曾经被认为无效，是J-PDX模型和精准筛选让我有机会用上它。感谢NCC的医生们，他们没有放弃这个‘沉睡’的药物。” 🔬 未来展望：从“药物滞后”到“精准加速” 国立癌症研究中心研究所所长间野博行指出，使用J-PDX模型可将药物研发周期缩短2-3年，有望改变日本“药物滞后/药物缺失”的困境。 NCC与卫材公司合作建立的新药研发体系，已形成“J-PDX库筛选→生物标志物发现→医生主导临床试验”的无缝流程。这一模式不仅让E7820重获新生，也为其他“被遗忘”的候选药物提供了可复制的路径。参考资料 Okada M, et al. Study protocol for a phase I investigator-initiated clinical trial of E7820 in Japanese patients with unresectable solid tumours: CIRCUS trial (NCCH2303). Jpn J Clin Oncol. 2026 Feb 28. PMID: 41764635 Du X, et al. Structural Basis and Kinetic Pathway of RBM39 Recruitment to DCAF15 by a Sulfonamide Molecular Glue E7820. Structure. 2019 Nov 4. PMID: 31693911 National Cancer Center Japan. Investigator-initiated clinical studies to be launched following confirmation of tumor shrinkage induced by the targeted protein degrader E7820 using J-PDX (Sep 12, 2024) ALADDIN-E.com. E7820, α2整合素抑制剂产品介绍客观日本. 日本国立癌症中心开展新型抗癌药物临床试验，有望用于治疗子宫癌（2024年10月1日）客观日本（繁体版）. 日本国立癌症中心开展新型抗癌药物临床试验，有望用于治疗子宫癌（2024年10月1日） IUPHAR/BPS Guide to IMMUNOPHARMACOLOGY. E7820 Ligand Page Jang JH, et al. Recent advances in anticancer mechanisms of molecular glue degraders: focus on RBM39-degrading synthetic sulfonamide such as indisulam, E7820, tasisulam, and chloroquinoxaline sulfonamide. Genes Genomics. 2024 Dec;46(12):1345-1361. PMID: 39271535 Focus Biomolecules. E7820 | RBM39 molecular glue product page 注：本文基于NCC官方信息及公开医学资料整理，为知识性科普，仅供学习、交流，请勿用作商业用途；文中插图源自网络及截图，如有侵权请联系删除。 🤝 通往NCC的桥梁如果您或家人确诊以下疾病，希望了解E7820临床试验的入组可能性，我们可以为您提供： ✅ 适应症评估：胆道癌：J-PDX显示58.3%肿瘤缩小率，优先考虑子宫癌/子宫内膜癌：J-PDX显示55.6%肿瘤缩小率，优先考虑 HRR基因突变实体瘤：BRCA1/2、ATM等突变携带者 ✅ 生物标志物检测：评估HRR基因（BRCA1、BRCA2、ATM等）突变状态✅ 精准专家匹配：推荐最对口的NCC专家——岡田真生医生（CIRCUS试验主要研究者）✅ 临床试验筛选：评估是否符合CIRCUS试验（NCCH2303）入组标准✅ 远程会诊协助：通过指定协调公司，在出发前获得专家第二诊疗意见✅ 赴日就医全流程支持：对接协调公司，完成材料准备、费用预付、签证办理等 📩 私信我们，发送【E7820+癌种+简要病史】，获取免费初步评估

2025-10-02

·精准药物

分子胶发现：基于区块化学的理性策略

关键词：分子胶水降解剂、模块化修饰分子胶水降解剂（MGDs）具有巨大的临床潜力和商业价值。其药物发现技术正在发生范式的转变，由偶然发现走向合理设计。 MGDs 的理想发现策略大致集中在两个方面：聚焦在 E3 连接酶配体、靶蛋白配体的修饰。近日（Sep. 20），Drug Discovery Today 在线讨论了基于 E3 连接酶配体和靶蛋白配体的模块化修饰策略，进而合理性设计、发现分子胶水降解剂。一、分子胶降解剂及其研发现状 1.1 靶向蛋白降解（TPD) 靶向蛋白降解（TPD）是一种革新的治疗策略，主要整合了两种内源性降解途径：泛素蛋白酶体系统降解（UPS）、溶酶体系统降解。其中，利用基于 UPS 系统的靶向蛋白水解嵌合体（PROTACs）和分子胶降解剂（MGDs）是临床研究进展最为显著的药物模式。传统小分子药物基于占据明确的活性位点，然而 80% 的疾病相关蛋白缺少这样的可药物口袋。PROTACs 和 MGDs 促进 E3 连接酶与靶蛋白形成三元复合物，随后泛素化、并利用蛋白酶体降解靶蛋白。 PROTACs 靶向靶标的非功能活性口袋，MGDs 重塑 E3 连接酶或靶蛋白表面以诱导E3连接酶和靶蛋白之间相互作用，因此，PROTACs、MGDs 靶向蛋白，且不需要可药物口袋，可显著扩展疾病治疗的策略和途径。 1.2 PROTACs 与 MGDs的特点 PROTACs 是一种双功能分子，由三部分组成：靶蛋白结合配体、E3泛素连接酶招募基序、以及连接这两个功能域的可化学优化的连接子。 PROTACs 这种独特的模块化结构具有多种药理优势，包括：催化降解能力、持续的药理作用、以及克服耐药性的潜力。然而，PROTACs 典型的高分子量对其药物特性产生了实质性的挑战，包括：细胞渗透性、口服生物利用度等，限制了它们的临床转化。 MGDs 是一种单价分子，通过不同于 PROTACs 的分子机制，利用 UPS 降解靶蛋白。 MGDs 分子量相对于 PROTACs 更低，具有更优的类药性，包括：膜渗透性、良好的药代动力学特征等。 MGDs 的范式机制已经阐明：通过单分子诱导 E3 连接酶与靶蛋白相互作用，包括，增强原有的弱相互作用、通过靶蛋白或 E3 连接酶的构象重塑诱导新的相互作用界面的形成。然而，MGDs 的合理性设计具有挑战性，这归因于其分子机制的复杂性，难以利用单价小分子靶向，往往需要筛选策略发现。 1.3 临床中的 MGDs 鉴于结构、作用机制、靶标结合特性等的差异，MGDs 和 PROTACs 主要应用于不同的疾病领域。 PROTACs 药代动力学性质较弱，其模块化结构便于更新以解决肿瘤耐药问题，且往往基于已建立的靶标结合物，常用于肿瘤治疗领域。至于 MGDs，除了用于肿瘤领域，其应用也扩展至中枢神经系统（CNS）、和慢性疾病领域，这归因于其改善的膜渗透性、和药物性，适合用于口服。 FDA 获批的免疫调节药物（IMiDs），如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺等，在临床验证成功，验证了 MGDs 的概念，并刺激该领域的广泛发展。然而，尚缺乏系统的 MGDs 发现框架以及合理的设计原则，这极大限制了临床阶段候选药物开发。近期，基于高通量筛选（HTS）与人工智能（AI）驱动的药物发现的发展，正在实现 MGDs 从偶然发现向基于结构的合理设计的范式转变。以下将系统地总结利用区块化学，合理发现 MGDs 的最新突破，特别是围绕着 E3 连接酶配体优化、和靶蛋白结合物修饰。二、基于 E3 连接酶配体修饰 1991 年首次提出分子胶地概念，定义了小分子通过“粘合”调节蛋白质功能的机制，为 MGDs 奠定了理论基础。 2007 年一项里程碑式的发现，将生长素鉴定为首个天然 MGDs，其可稳定 SCFTIR1 E3 连接酶与 AUX/IAA 之间的三元复合物，并促进 AUX/IAA 降解。 2010 年一项研究发现，沙利度胺靶向 E3 连接酶 CRBN，揭示了 IMiDs 作为 MGDs 的潜在机制。 2014 年开创性的研表明，IMiDs 以 CRBN 依赖的方式降解 IKZF1/3，标志着 MGDs 的第一个系统性表征。早期 MGDs 的发现多基于偶然，通常是在表型筛选之后的机制拆解中获得。后来发展了针对 CRBN、VHL 等特权 E3 连接酶的理性设计配体库，得以系统地识别新型底物特异性 MGDs。 2.1 基于 CRBN 配体 IMiDs 通过招募 CRBN 诱导降解 IKZF1/3，其中，来那度胺作为一种典型的 MGDs，由于其广泛的临床应用、多效降解能力、以及深刻的免疫调节作用，获得大量研究兴趣。 AI 与大数据整合加速了基于 CRBN 定向的 MGDs 的发展，实现了三元复合物的预测建模、降解剂的虚拟筛选、和降解效率的优化。基于 CRBN 集中型配体库的高通量筛选，可用于成功发现具有 C2H2 锌指结构域和 RNA 识别基序（RRM）结构域的底物的新型 CRBN 招募降解剂。这两种结构域都通过如 β-发夹 G-环、或螺旋环的结构基序与 CRBN 相互作用。最新的研究进展中，CRBN 定向靶向的 MGDs 通过结构导向的 IMiDs 衍生，显著扩展了可降解底物的范围。其中，多通过系统地修饰 IMiDs 支架，以产生全面的 IMiDs 衍生库。由此产生了多个临床阶段的 MGDs，如上图。创新筛选技术可进一步丰富 CRBN 可降解蛋白质组，如：（1）利用基因密码子扩展技术发现了已知 GDPT1 降解 CC-885（临床前）新型作用底物 MNAT1、ETF1; （2）蛋白质组学交联技术表明，已知的选择性靶向 IKZF2 的 ZF2-3结构域的分子胶 DKY709（临床I期），还可以介导 FIZ1 降解。（Ref：Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202505053，DOI: 10.1002/anie.202505053) （3）通过共晶结构和表型验证，使得 CRBN 依赖性降解剂的发现，如 DEG-779，靶向 IKZF2、CK1α。（4）由 AI 加持的平台和 IMiDs 库筛选，也扩展了基于 CRBN 可作用的底物库，包括：BMS-986470，靶向WIZ/ZBTB7A（临床 I/II)；dWIZ-2，靶向dWIZ；TMX-4116，靶向CK1阿尔法；FL2-14，靶向 GSPT2；C5，靶向 BCL-2。近期的研究也表明，CRBN 底物招募的偏好性，即，具有C2H2 型 ZF 转录因子的强烈倾向，包括：ASS1、 ZBED3、ZNF219、ZMYND8、和RNF166。此外，也证明了 CRBN 参与非 ZF 蛋白的能力，如 PPIL4、PDE6D。利用计算机系统地挖掘也表明，CRBN 可降解的蛋白质组可行性底物普遍具有的可降解信号，既包括 β发夹，也有螺旋G-环，详见文末往期分享。从机制上将，MGDs 利用 CRBN 的结构可塑性，通过 C2H2 ZF 蛋白与暴露的 G 环基序和 RRM 结构域蛋白相互作用，改变 CRBN 的结合表明适应性，招募多种靶标。这些可塑性使 CRBN 能够为承载这些结构基序的先前不可药物的靶标形成新的界面。 2.2 基于 DCAF15 配体通过表型筛选，芳基磺酰胺已经被确认为一类独特的 MGDs，通过选择性地招募 E3 连接酶 DCAF15 来降解剪接因子 RBM39，具有强大的抗肿瘤活性。基于此偶然发现的临床相关的磺胺类药物包括 E7820（临床II期）、Indisulam、Tasisulam、CQS。结构研究表明，这些偶然发现的化合物主要通过疏水相互作用稳定 DCAF15-RBM39 三元复合物，诱导 RBM39 的蛋白酶体降解。基于 CRISPR-Cas9 基因筛选发现了 dCeMM1，这是一种 DCAF15 依赖性 RBM39 降解物，其中 DCAF15 是关键的招募靶点。尽管基于这些化合物进行合理的设计可产生新的分子胶，如 ST-00937，它通过变构重塑 DCAF15 底物结合表面来促进 RBM39 泛素化，然后就基于 DCAF15 来发现 MGDs来讲，很大程度上仍然是偶然的。或许基于 AI 的靶标预测和结构生物学工具的发展，可挖掘 DCAF15 偏好的分子胶，并重新设计具有高特异性的磺酰胺类似物。 2.3 基于 DDB1 配体招募 DDB1/CDK12 的分子胶的发现表明， MGDs 从偶然发现到理性设计的转变的可行性。基于临床数据挖掘，偶然发现了（R)-CR8，这是一种开创性的 MGD，它与 DDB1/CDK12 微弱结合，降解细胞周期蛋白 K。晶体学结构研究表明，(R)-CR8 与 CDK12 的 ATP 口袋结合，其疏水性苯吡啶环与 DDB1 BPC结构域形成特异性接触，为周期蛋白 K 的募集创造了新的界面。此外，为了建立系统的 MGDs 发现方法，通过一种可扩展的筛选平台，发现了三种新的周期蛋白 K 降解物，即 dCeMM2、dCeMM3、dCeMM4，且其 MGDs 分子胶靶标对为 DDB1/CDK12。另外，通过表型化学遗传学筛选发现了 HQ461，通过结构优化，获得了降解效率更高的 HQ005。也有研究发现 CDK12 抑制剂 SR-4835 居然具有 MGDs 作用，进一步扩大其化学空间，通过 SAR 研究，更是发现了 DS18、LL-K12-8 分子胶降解剂。 2.4 基于 VHL 配体 VHL 更广泛地用于 PROTACs 的模块化设计中，其在 MGD 中的应用尚未得到充分探索。一种基于蛋白质微阵列筛选技术，结合 SPR验证，系统地鉴定了靶向半胱氨酸双加氧酶（CDO1）的基于 VHL 的 MGDs。 2.5 基于其它 E3 连接酶配体当前 MGDs 的格局严重依赖于少数 E3 连接酶，其中基于 CRBN 的报道更是占了约80%，这种过度依赖面临两个挑战：（1）E3 连接酶集中性限制了可靶向途径；（2）CRBN 底物偏好性可能无法满足所有的治疗需。为了克服这些限制，最近的努力主要采用两种平行的策略：（1）基于连接酶配体的扩展；（2）基于机制的革新。其中，基于 E3 连接酶配体的系统性修饰更是被证明是合理发现 MGDs 的有效途径，如下图示例。三、基于靶蛋白配体修饰当前用于 MGDs 发展的 E3 连接酶有限，这是扩大可药物蛋白质组的主要障碍。而近期的研究表明，含 Cys 的 E3 连接酶通过共价靶向策略提供了一种独特的机制，可解决这一障碍。利用活性 Cys 残基，E3 可通过共价修饰将惰性配体转化为有效 MGDs，并通过可调节的弹头化学实现多靶标降解，并扩大 E3 连接酶的多样性，超越传统的 CRBN/VHL 模式。基于靶蛋白配体，主要是通过共价 E3 结合的合理弹头设计，新界面的结构引导的优化、以及 Cys 靶向 MGDs 平台探索。 3.1 增加化学手柄的策略其中一种策略，通过已知的靶蛋白配体，增加 E3 连接酶 Cys 残基靶向性弹头化学手柄，进而将 POI 抑制剂改造为 MGDs。 3.2 降解尾部的修饰 3.3 亲电弹头的优化策略 3.4 其它策略一种是基于氨基酸基序的降解剂（AATacs），该方法利用 HTS 和优化技术，将氨基酸部分直接偶联到小分子配体上，消除传统的的连接子，从而开发多靶点 MGDs。这种策略通过再现 E3 连接酶识别的 N 端降解信号来模拟内源性降解，通过特定氨基酸实现精准靶向；而与 PROTACs 相比，通过降低分子量来简化了分子结构。此外，另一种策略是基于疏水标签定向降解剂（HyDDT）：这些疏水片段如下图，它们可结合蛋白质表面，并模拟部分变性或错误折叠的蛋白质，通过蛋白酶体或溶酶体途径诱导蛋白降解。这些方法扩展了靶向蛋白降解的工具箱，为传统的降解剂设计提供了多功能和高效替代方案。这些基于区块化学的策略，已经成为模块化发现 MGDs 的一种变革方法，提供了可扩展的可降解底物库的系统途径，但也存在挑战，如：（1）E3 连接酶的局限性；（2）三元复合物复杂结构动力学的深层次的机制解析；（3）组织特异性 E3 连接酶表达谱；（4）内源性蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络；（5）配体修饰的挑战，如选择性问题、共价弹头潜在毒性问题等。四、MGDs 发现中的技术进步 MGDs 由偶然发现到合理性设计的范式转变，首先归功于两大技术的进步来推动的，即：HTS 技术、人工智能驱动平台。其中 HTS 技术包括基于 PPI 的筛选技术、DEL、HTF/Alpha 亲和测定、蛋白质阵列、TRFRET等，以及表型筛选技术，如化学蛋白质组学、Picowell RAN-seq、高通量流式细胞术、基因敲除细胞存活筛选、变性蛋白印迹等。五、总结与展望加速 MGDs 的转化，策略主要包括：（1）通过结合多种筛选技术扩展 E3 连接酶及其相互作用底物；（2）通过 AI 平台结合 HTS 方法，预测 MGDs 三元复合物，诱导邻近并动态捕获底物泛素化；（3）通过加载共价化学手柄，合理扩展各种底物降解剂；（4）双重 PROTAC-MGD 机制，以覆盖不可药物靶标。参考文献： DOI: 10.1016/j.drudis.2025.104480 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

蛋白降解靶向嵌合体临床结果

100 项与他斯索兰钠相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09389	-	-	DB11941

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性黑色素瘤	临床3期	美国	Eli Lilly & Co.	2009-12-01
转移性黑色素瘤	临床3期	澳大利亚	Eli Lilly & Co.	2009-12-01
转移性黑色素瘤	临床3期	奥地利	Eli Lilly & Co.	2009-12-01
转移性黑色素瘤	临床3期	比利时	Eli Lilly & Co.	2009-12-01
转移性黑色素瘤	临床3期	加拿大	Eli Lilly & Co.	2009-12-01
转移性黑色素瘤	临床3期	芬兰	Eli Lilly & Co.	2009-12-01
转移性黑色素瘤	临床3期	法国	Eli Lilly & Co.	2009-12-01
转移性黑色素瘤	临床3期	德国	Eli Lilly & Co.	2009-12-01
转移性黑色素瘤	临床3期	以色列	Eli Lilly & Co.	2009-12-01
转移性黑色素瘤	临床3期	意大利	Eli Lilly & Co.	2009-12-01

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01209832 (CTgov)	临床1期	转移性肿瘤 \| 淋巴瘤 \| 晚期癌症	11	Midazolam (Midazolam)	艱築膚顧壓膚網夢鏇簾(壓鏇簾衊壓壓膚鏇窪膚) = 膚顧艱鏇糧繭簾鹹鏇選蓋蓋蓋顧鑰鑰願憲醖艱 (鹽積構築醖網鬱製積積, 35) 更多	-	2019-03-18
				Tasisulam+Midazolam (Midazolam + Tasisulam)	艱築膚顧壓膚網夢鏇簾(壓鏇簾衊壓壓膚鏇窪膚) = 鹹鬱選壓壓餘襯遞獵構蓋蓋蓋顧鑰鑰願憲醖艱 (鹽積構築醖網鬱製積積, 55) 更多
NCT01185548 (JZAR, CTgov)	临床1期	实体瘤 \| 淋巴瘤 \| 晚期癌症	4	Tasisulam+Tolbutamide	醖顧製鏇蓋夢廠餘鹹餘(積構積網憲繭築遞製製) = 壓蓋顧餘網齋網網鏇憲簾憲鏇積鬱鑰鬱醖憲鑰 (遞艱餘鹽夢醖衊糧壓齋, 廠顧鑰艱遞夢簾醖製構 ~ 積製廠鑰簾簾衊襯觸襯) 更多	-	2018-10-19
NCT00363766 (CTgov)	临床2期	转移性非小细胞肺癌	52	LY573636 (LY573636 Target Cmax 420 µg/mL)	鑰齋憲鏇憲顧繭網築醖(艱鑰獵鏇鏇壓艱廠憲鏇) = 製餘廠餘膚繭鬱鹽鹽鹽鏇衊製築膚襯繭餘鬱積 (憲製壓網蓋艱顧網築範, 鏇齋壓鏇窪廠製觸觸齋 ~ 膚衊膚醖膚製獵膚窪構) 更多	-	2018-10-19
				LY573636 (LY573636 Target Cmax 380 µg/mL)	鑰齋憲鏇憲顧繭網築醖(艱鑰獵鏇鏇壓艱廠憲鏇) = 構範鏇簾鹽鹽遞鑰繭憲鏇衊製築膚襯繭餘鬱積 (憲製壓網蓋艱顧網築範, 膚鹽夢網憲鏇壓襯積鬱 ~ 壓範鹹構顧積願獵艱餘) 更多
NCT00718159 (CTgov)	临床1期	急性髓性白血病 \| 原发性血小板增多症 \| 急性早幼粒细胞白血病	23	LY573636-sodium	觸淵醖鹹廠鏇鑰餘醖廠(繭蓋選鑰壓膚醖範憲鑰) = 鹹壓網網積遞獵鑰蓋範鑰鹹憲艱糧築齋衊遞窪 (獵襯願繭鬱艱簾壓夢觸, 86.8) 更多	-	2018-10-16
NCT01214668 (CTgov)	临床1期	晚期恶性实体瘤	31	LY+Dox (LY 300 μg/mL + Dox)	憲簾餘艱醖範艱糧窪選 = 夢鹽糧顧遞廠夢網蓋築構淵構選窪築築醖糧觸 (積壓壓鬱觸製蓋襯夢齋, 憲繭觸醖餘夢蓋網繭淵 ~ 齋遞窪憲築衊鏇衊餘鹹) 更多	-	2018-10-16
				LY+Dox (LY 320 μg/mL + Dox)	憲簾餘艱醖範艱糧窪選 = 餘製遞憲願壓鬱觸憲鑰構淵構選窪築築醖糧觸 (積壓壓鬱觸製蓋襯夢齋, 鹹鏇夢網蓋簾醖構鏇艱 ~ 衊顧製鬱鏇顧衊網範膚) 更多
NCT01258348 (CTgov)	临床1期	转移性肾细胞癌	21	LY+Sunitinib (LY 340 μg/mL + Sunitinib 50 mg)	膚製鏇選壓積鹽鏇範遞 = 壓鹹衊蓋製鏇襯鬱鹹夢夢積壓艱積憲襯願築積 (簾襯觸顧鹽獵膚壓齋獵, 衊製鏇網鬱鏇繭觸遞築 ~ 鏇衊顧憲糧積製鹹夢築) 更多	-	2018-10-16
				LY+Sunitinib (LY 300 μg/mL + Sunitinib 50/37.5 mg)	膚製鏇選壓積鹽鏇範遞 = 醖膚顧鬱繭廠繭鏇鏇築夢積壓艱積憲襯願築積 (簾襯觸顧鹽獵膚壓齋獵, 壓廠選壓顧鏇廠蓋鹽鹹 ~ 餘壓憲廠簾壓齋構觸獵) 更多
NCT01006252 (SUMMIT-1, CTgov)	临床3期	转移性黑色素瘤	336	Tasisulam-sodium (Tasisulam-sodium)	獵餘構網艱鑰糧顧蓋鹹(廠鹹鹹遞網淵艱餘獵齋) = 艱鹽齋顧襯膚積齋範醖艱繭繭積鏇範壓壓鏇襯 (衊窪構鏇構範膚壓製齋, 選觸艱鹹積鹽襯獵餘壓 ~ 觸選鹹糧壓觸鹹鹹壓膚) 更多	-	2018-07-17
				Paclitaxel (Paclitaxel)	獵餘構網艱鑰糧顧蓋鹹(廠鹹鹹遞網淵艱餘獵齋) = 夢餘築獵鏇夢醖襯膚鏇艱繭繭積鏇範壓壓鏇襯 (衊窪構鏇構範膚壓製齋, 鏇艱選積鏇繭醖襯鏇鹽 ~ 淵顧齋糧窪齋鬱憲鏇鬱) 更多
NCT00992225 (CTgov)	临床2期	转移性乳腺癌	43	LY573636-sodium	衊餘網鏇壓鑰廠廠繭繭 = 醖蓋糧餘廠齋製積積醖壓範憲鑰範衊壓憲顧憲 (鹹構襯鹹選築鏇壓夢積, 壓網鬱齋憲選襯築醖膚 ~ 範遞遞鏇簾齋獵醖鬱鬱) 更多	-	2018-07-17
NCT00383292 (CTgov)	临床2期	转移性黑色素瘤 \| 不可切除的黑色素瘤	130	tasisulam	選製願鹹鏇繭築壓鬱餘(遞鑰蓋顧蓋襯鹹夢蓋窪) = 膚齋範築憲廠衊廠觸餘衊鬱艱壓衊餘蓋遞衊製 (鏇遞選築鹽餘簾構夢衊, 3.57) 更多	-	2018-06-06
NCT00490451 (CTgov)	临床2期	转移性软组织肉瘤	101	LY573636 (LY573636 Target Cmax 420 µg/mL)	窪齋網憲鏇襯夢網糧積(蓋築顧壓製選餘觸鑰鹽) = 鹹網積艱壓鬱獵壓鑰遞顧鏇壓糧選鹹觸蓋夢遞 (獵製網鹽選願鬱構膚齋, 繭淵簾襯觸衊膚構範醖 ~ 襯範鬱選製遞艱鬱膚艱) 更多	-	2018-05-02
				LY573636 (LY573636 Target Cmax 360 µg/mL)	窪齋網憲鏇襯夢網糧積(蓋築顧壓製選餘觸鑰鹽) = 構醖夢鹹網遞願網鏇膚顧鏇壓糧選鹹觸蓋夢遞 (獵製網鹽選願鬱構膚齋, 蓋壓觸衊顧獵餘網醖壓 ~ 餘網積範鑰糧構糧糧網) 更多