Tuvusertib

合成致死策略因PARP抑制剂的成功而备受瞩目，ATR抑制剂则被视为这一领域的“新星”，有望针对DNA损伤修复（DDR）缺陷癌细胞实现精准杀伤，并通过调控肿瘤微环境助力免疫治疗突破耐药瓶颈。然而，2025年12月22日，阿斯利康公布的III期LATIFY研究结果显示，这一路径在非小细胞肺癌（NSCLC）免疫耐药患者中的探索未能达到主要终点。该研究针对既往接受抗PD-(L)1治疗联合铂类化疗后进展的晚期患者，比较了ATR抑制剂ceralasertib联合度伐利尤单抗（Imfinzi）与传统二线化疗多西他赛在总生存期（OS）上的表现，结果未能显示OS改善。这一结果不仅标志着ceralasertib在该适应证的重大挫折，也再次凸显了免疫耐药借助成致死策略临床转化的艰难。 Ceralasertib是阿斯利康合成致死管线中的代表性项目，其机制希望复制PARP抑制剂在BRCA突变肿瘤中的成功经验。ATR激酶是DNA复制应激响应的核心调控者，抑制它可在DDR缺陷细胞中诱导“合成致死”，即在正常细胞耐受的条件下选择性杀伤癌细胞。此外，基于前临床研究，ATR抑制被认为可调控肿瘤微环境，理论上增强PD-(L)1抑制剂的疗效。这在免疫耐药背景下尤具吸引力：许多实体瘤患者初次免疫治疗后，肿瘤微环境常演变为“冷肿瘤”特征，T细胞浸润减少、免疫逃逸加剧。      如果将时间倒回五年前，制药界对合成致死（synthetic lethality）策略寄予厚望，将其视为继PARP抑制剂成功之后的“第二春”。当时，PARP抑制剂已在BRCA突变肿瘤中取得临床突破，而ATR、WEE1、CHK1等DDR通路抑制剂被视为下一个热点，多个候选药物（如ceralasertib、berzosertib、adavosertib）进入早期临床试验，业界普遍认为它们能扩展合成致死至更广泛的肿瘤亚群，甚至克服PARP耐药。2021年4月BioCentury文章《Synthetic lethality’s second wind》，作者Karen Tkach Tuzman指出，合成致死思维已超越简单的“靶点+突变”二元范式，转向更复杂的基因交互和微环境调控，下图即为当时一篇报道的插图，形象描绘了这一概念从实验室瓶子走向肿瘤细胞的“转化之旅”。 然而，临床进展远不如预期。2023年，ceralasertib在II期MONETTE试验（针对抗PD-1失败的黑色素瘤患者，评估ceralasertib ± durvalumab）未能显示出足够的疗效信号，未继续向更晚期开发推进。LATIFY研究的公布则进一步加重了这一阴影：该研究确认OS未改善，其他次要终点结果尚未完整披露。业内分析认为，可能的影响因素包括癌细胞通过备用DDR通路（如ATM或CHK1）产生适应性耐药，以及在高度免疫抑制的晚期患者中，微环境重塑难度极大。同时，ceralasertib常见的骨髓抑制、疲劳等不良事件，导致联合免疫治疗的剂量窗口狭窄，进一步限制了潜在疗效。 这一挫折并非孤立，而是反映了ATR抑制剂整体开发遇冷的趋势。多家跨国药企已调整或终止相关项目：Bayer的elimusertib（BAY1895344）已停止开发；Merck KGaA的berzosertib（M6620）在早期临床后未见大规模晚期推进，管线重心转向第二代tuvusertib（M1774），临床节奏相对保守；Roche于2024年终止与Repare Therapeutics的合作，camonsertib（RP-3500）的全球权益回归Repare，后续由Repare单独推进。目前，ATR抑制剂管线中仍有少数项目（如Artios的ART0380、Merck的tuvusertib）处于II期或更早阶段，多聚焦于HRD+卵巢癌或铂耐药肿瘤等特定亚群。阿斯利康的ceralasertib尚有一项由NCI赞助的III期辅助治疗试验在进行，但LATIFY的阴性结局已显著影响了该靶点的整体前景。LATIFY研究的失败，同时打击实体瘤免疫耐药破局之信心。肿瘤在免疫压力下可通过PD-L1表达下调、MHC-I丢失、调节性T细胞富集、代谢重编程导致的酸性微环境等多种机制实现逃逸，形成“免疫荒漠”，使新型组合难以有效发挥作用。合成致死策略本被寄望通过放大DNA损伤诱导肿瘤细胞凋亡，并激活先天免疫通路（如STING）来改善微环境。但在耐药患者中，这一转化效率较低。也有人认为，LATIFY纳入的多为晚期、多线失败病例，肿瘤负荷重、DDR缺陷异质性高，或是影响疗效的重要因素。未来，基于ATM突变或高复制应激等生物标志物的精准筛选，行业整体需重新审视：ATR抑制剂的开发是否应进一步聚焦于特定分子亚群，而非广谱应用。     在全球ATR抑制剂开发节奏放缓的背景下，中国参与者面临考验。全力专注合成致死药物研发的南京英派药业的IMP9064已在中美等多国进入I/II期，早期数据提示可接受的安全性及初步抗肿瘤活性，但生存获益仍需更多验证。在全球ATR抑制剂开发明显“遇冷”的背景下，上海爱科百发的ATR抑制剂AK0658仍处于临床前阶段，企业正通过与Partex等合作方力图在更精准的DDR相关适应证中寻找切入点。恒瑞医药的一款口服ATR抑制剂已于2022年启动首次人体I期临床试验，用于评估其在晚期恶性肿瘤患者中的安全性和耐受性；此后公开渠道对剂量递增、扩展队列及潜在联合用药等后续进展披露有限，项目的具体推进状态尚不明朗。      在未来两天的后续两部中，我们将回顾合成致死机制药物从PARP成功到后继者挑战的发展历程，剖析其曲折与未来潜力；并进一步审视临床实践中对这一机制的理解偏差，以及PARP抑制剂等药物超适应症使用带来的警示。只有深入这些层面，方能为肿瘤治疗的下一个突破提供更清晰的方向。

复星医药，正式进入这一赛道 12月3日，复星医药子公司上海复星医药产业研发的口服小分子创新药FXS0887片获批临床，拟用于治疗晚期实体瘤，也正式官宣复星医药进军全球创新药研发最热门的领域之：DNA损伤修复（DDR）赛道。 图片 临床前数据 作用机制上，FXS0887通过特异性抑制ATR激酶活性，干预细胞周期调控和DNA损伤修复相关通路，从而抑制肿瘤细胞的恶性增殖。 临床前研究数据显示，FXS0887在多种类型肿瘤模型中表现出良好的抗肿瘤活性，脱靶风险较小，安全性良好，其它具体数据暂未披露。 大致推测，该药后期若临床进展顺利，应该可以拓展至多类晚期实体瘤，具备相当大的潜力。 从PARP到ATR DNA损伤修复（DDR）领域曾凭借PARP抑制剂的成功引领了肿瘤靶向治疗的黄金十年。但实际上，还是有约40%-60%的患者会对PARP抑制剂产生耐药性，所以ATR抑制剂被视为DDR赛道的下一代明星靶点。 全球范围内，ATR抑制剂的研发竞争早已拉开帷幕，至今已有超20个ATR抑制剂进入临床阶段。 如：2022年，罗氏与Repare Therapeutics就ATR抑制剂Camonsertib达成潜在总额达13亿美元的合作；阿斯利康的Ceralasertib已进入临床III期研究；默克的Berzosertib和Tuvusertib均处于临床II期阶段。 图片 数据来源：药智全球药物研发系统 国内，主要是恒瑞医药的HRS-2398、中国生物制药的TCC1727、正大天晴的TQB-3015进展较快。目前恒瑞的HRS2398片正处于联合阿得贝利单抗注射液治疗晚期实体肿瘤的开放、多中心Ⅰb/Ⅱ期临床研究中。 图片 截至目前，复星医药针对FXS0887的累计研发投入约为0.44亿，全球范围内也尚无同靶点的小分子抑制剂获批上市，后续就看复星医药的追赶速度和临床数据了。 一直在说复星医药，其实它旗下是有三大研发主体，复宏汉霖聚焦抗体药物开发、全球研发中心负责创新药研发、复星凯特专注细胞治疗领域，各有侧重。平时新药进展动态更多的，复宏汉霖多一些。