Tuvusertib

在全球新药研发加速走向多区域同步开发的背景下，如何科学评估不同种族人群的用药差异，已成为临床开发中的关键问题之一。 今天与大家分享一个在新药全球开发中越来越关键的话题——种族敏感性分析。种族敏感性分析通过整合PK、PD、安全性、有效性等多维证据，科学评估不同种族人群药物暴露和反应是否存在显著差异，确认是否需要根据不同种族人群的PK/PD特征，制定不同的起始剂量或给药方案，以确保各人群的用药安全性和有效性。在实践中，合理开展种族敏感性分析，可以加速实现全球同步研发与注册，还能显著提升研发效率、降低研发成本。 常见应用场景 种族敏感性分析常见的应用场景包括： 支持区域数据纳入全球试验——希望将某地区的某个研究直接纳入全球试验，即申请豁免一些重复的早期临床研究。这就需要用种族敏感性分析来说服监管机构，该药物的种族差异造成的风险足够低。 小样本或数据不足情形——代表外推区域的样本量较少，例如早期研究未考虑全球开发策略，纳入人数较少或者罕见病等情况，需要通过种族敏感性分析结合模型外推，即使数据有限，也能通过模型做出推断，或者补充小样本桥接研究的方案。 安全性风险较高的药物，或确证存在种族差异也可能导致严重后果，这时候需要更精细的定量分析来评估风险。 核心分析方法 种族敏感性分析采用的分析包括： 代谢途径评估：结合临床前数据分析主要代谢酶（如CYP2D6、醛氧化酶等）是否存在已知的种族差异。可参考ICH E5的清单。 疾病生物学一致性：评估靶点表达、疾病机制和治疗实践等是否存在种族差异。 PK的一致性：通过NCA或群体药代动力学（PopPK）模型进行PK分析，比较种族对清除率、分布容积等关键参数的影响。 疗效/安全性一致性：建立机制性PK/PD模型，模拟不同人群的药效反应轨迹，并与实际数据比较。 三个案例：同一种分析，不同结局 以下三个案例展示了种族敏感性分析如何支持不同决策路径： 案例1：Tuvusertib（亚洲仅5例） Tuvusertib是一种口服的、ATR蛋白激酶抑制剂，适应症是晚期实体瘤。给药方式是每日一次口服，用药两周停药1周，主要由醛氧化酶（AO）代谢。 问题：在开发过程中，希望中国和日本直接加入全球II期，避免独立的剂量递增研究。但全球早期数据中，亚洲受试者只有5例。这个药物在不同种族人群中的表现是否一致？ 亚洲人群是否可以使用与西方人群相同的剂量开展II期研究？ 方法：为了回答这个问题，研究开展了一系列种族敏感性分析。 首先，从体外代谢研究入手，Tuvusertib主要代谢酶是醛氧化酶，而现有数据显示，这种酶的活性在不同种族之间没有显著差异。 接着，研究利用正在进行的I期临床试验数据，分析了其中的5名亚洲患者和50名非亚洲患者的药物暴露水平。研究通过将亚洲患者的AUC叠加到整个人群的剂量-暴露关系预测区间中，发现亚洲患者的暴露水平完全落在非亚洲人群的预测范围内。研究构建了PopPK模型，发现种族对PK无显著影响。 研究还建立了一个基于生理过程的骨髓抑制半机制的群体PK/PD模型，用来模拟血红蛋白随治疗时间的变化，模型模拟了Tuvusertib对血红蛋白的长期影响。结果显示，亚洲患者的血红蛋白下降趋势与非亚洲人群一致，进一步支持了疗效上亦不存在种族差异。 结果：基于这些证据，研究得出结论，在亚洲人群中不需要调整剂量。因此，在中国和日本的后续剂量确认队列中，研究直接采用了与西方人群相同的推荐剂量，而无需重新进行剂量爬坡研究。 案例2：Berzosertib（安全导入） Berzosertib是一种静脉注射的ATR蛋白激酶抑制剂，用于治疗小细胞肺癌，与化疗药物联合使用。给药方式是静脉输注，按体表面积计算剂量，主要代谢酶也是AO。 问题：计划将日本区域的研究纳入全球研究计划，西方研究中II期推荐剂量是最大耐受剂量，安全窗窄；亚洲仅5例非日本数据，直接纳入存在未知风险。 方法： 为了回答这个问题，研究构建了一个基于西方临床试验患者构建的非线性混合效应PopPK模型，模型结构是典型的两房室模型。把种族作为协变量，评估它对清除率和分布容积的影响。 把日本患者的暴露数据，和非日本患者的PK数据放在一起对比，把日本患者的AUCinf和Cmax作为单个点叠加上去。日本患者的暴露值，落在非日本患者的观测范围内。这意味着亚洲患者的暴露水平与西方人群无差异，PopPK模型的预测得到了验证。药物按体表面积给药，可抵消体型差异。 基于安全风险，设计了安全导入，安全导入是一个小规模的、在目标人群中进行的安全性验证步骤。从一个较低的剂量开始用药，确认这个剂量安全后，再升级到目标剂量。如果目标剂量也被证实安全，这些患者就可以直接进入全球研究的主要部分。 结果：在日本进行3-9例小样本验证PK一致、两个剂量组的快速安全验证。日本患者无缝转入全球II期主要队列；中国基于相同论证，直接加入主要队列，无需安全导入。 案例3：艾曲泊帕 （调整剂量） 问题：口服小分子血小板生成素受体激动剂；起始剂量：欧美50mg。艾曲泊帕的临床数据表明，亚洲人群的药物暴露量显著高于高加索人群，如果直接采用相同剂量，可能导致安全性风险增加。为此，研究者基于亚洲患者数据建立了PopPK/PD模型，并开展模拟分析，为亚洲人群起始剂量的确定提供科学依据。 方法： 1. 采用二室模型描述PK特征，包括一级吸收和消除，并设置了吸收滞后时间。中国患者在50 mg剂量下的稳态暴露量（AUC和Cmax）较高加索人分别高出52%和26%，全身暴露量整体约为后者的1.5倍。 2. 为更准确地反映药物效应，研究引入了四室传导模型，模拟血小板从骨髓祖细胞分化至成熟血小板的完整过程。模型假设血小板生成速率与血浆艾曲泊帕浓度呈线性相关，约11%的中国患者为无反应者。通过暴露-效应关系的量化，模型除了揭示亚洲人群同等剂量下更高暴露的特征外，PD指标的反馈也更加敏感。这一差异成为在中国临床实践中采用更低起始剂量（25 mg）的核心科学依据。早期临床研究结果也支持以25 mg起始剂量治疗中国慢性ITP患者，疗效显著优于安慰剂，且未出现新的安全性问题。此外，基于模型的剂量滴定方案模拟也显示，以25 mg为起始、每2周根据血小板计数调整剂量，长期治疗可使超过42%的患者维持在目标血小板范围内。 3. 日本人群的研究同样印证这一思路。基于日本人群的PK/PD差异，日本采用的起始剂量为12.5 mg，明显低于欧美的50 mg。日本人对药物更敏感，个体差异也更大，较低起始剂量已能产生有效反应，进一步比较了12.5 mg和25 mg的差异，模型预测结果支持了更低的起始剂量选择。 结果：中国以25mg起始剂量上市，日本以12.5mg起始剂量上市。 这一案例充分说明，当PK和PD真实存在种族差异时，需要整合看待和分析不同地区的临床研究结果，通过暴露-反应分析和PopPK/PD模型，科学评估差异的临床意义，并在此基础上制定合理的剂量调整方案。定量药理方法为剂量决策提供了核心工具。 结语 种族敏感性分析的核心是采用定量药理方法评估不同种族的PK/PD一致性，其中最直接的证据是通过NCA或PopPK分析证明暴露水平一致；若PK数据不足，可参考ICH E5清单法结合机制理解与PD模型从效应层面间接证明；即使PK存在差异，也可通过暴露-反应分析评估治疗窗宽度，如果治疗窗较宽且暴露差异可接受则无需调整剂量，若治疗窗较窄则考虑基于量效关系进行剂量调整。 通过以上分享，可以看出种族敏感性分析绝不仅仅是一个技术环节，而是贯穿全球开发策略的核心工具。 Caidya临床药理团队拥有丰富的临床药理和定量药理经验和监管沟通经验，可提供全流程分析服务，从数据整合、模型建立到策略制定的全流程支持，助力企业更高效推进全球临床开发。 关于Caidya（康缔亚） Caidya（康缔亚）是一家为全球创新生物医药企业提供多个治疗领域解决方案的临床合同研究组织（CRO）。 我们致力于保证卓越交付和提升客户独一无二的服务体验，凭借丰富的治疗领域全球经验，从创新产品临床开发策略，临床开发全过程实施，申报递交直至上市后监测，为客户提供全方位临床研发服务和个性化解决方案。凭借专业的临床技术，康缔亚助力客户以个性化的方案解决各项问题，确保临床试验透明度和制定数据驱动决策。我们的业务和员工分布在全球30多个国家和地区。