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第30届欧洲血液学协会（EHA）年会于当地时间6月12日在意大利米兰盛大召开。作为欧洲血液学领域规模最大的国际会议，每年都吸引着来自世界各地的专家学者，一起分享并探讨有关血液学的创新理念及最新的科学与临床研究成果。本次大会，恒瑞医药共有14项研究入围1，其中1项研究入选口头（Oral）报告，8项研究壁报展示（Poster），5项研究线上发表（Publication Only）。涉及产品包括自主研发的1类创新药血小板生成素（TPO）受体激动剂海曲泊帕（恒曲®）、新型选择性口服EZH2抑制剂SHR2554以及合作引进1类创新药PI3Kδ抑制剂林普利塞（因他瑞®）等。本文特对重点研究做整理，带领各位读者领略恒瑞医药创新之光。1.摘要号：S246（Oral）●EZH2抑制剂SHR2554治疗复发或难治性（R/R）外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的关键性研究A pivotal study of SHR2554, an oral inhibitor against enhancer of zeste homolog 2 （EZH2）, in relapsed or refractory （R/R） peripheral t-cell lymphoma （PTCL）关键信息：研究共纳入67例患者接受SHR2554治疗，包括37例（55.2%）血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL），14例（20.9%）外周T细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-NOS），7例（10.4%）间变性淋巴瘤激酶阴性的间变性大细胞淋巴瘤（ALCL，ALK-），4例（6.0%）结外NK/T淋巴细胞淋巴瘤鼻型（ENKTL-NT），2例（3.0%）ALCL-ALK阳性（ALCL，ALK+），1例（1.5%）单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤（MEITL），2例（3.0%）其他亚型。既往中位治疗线数为2（范围：1-9）。所有患者既往均接受过化疗方案；此外，所有患者均接受过西达本胺或维布妥昔单抗治疗（西达本胺，59[88.1%]；维布妥昔单抗，21[31.3%]；同时接受过两种药物治疗，13[19.4%]）。截至2024年12月20日，22例（32.8%）患者达到完全缓解，21例（31.3%）达到部分缓解，IRC评估的客观缓解率（ORR）为64.2%（95% CI：51.5-75.5）。在所有亚型中均观察到获益（ORR：AITL，70.3%[26/37]；PTCL-NOS，57.1%[8/14]；ENKTL-NT，50.0%[2/4]；ALCL，ALK-，42.9%[3/7]；ALCL，ALK+，50.0%[1/2]；MEITL，100%[1/1]；其他，100%[2/2]）。在出现缓解的患者中，51.2%（22/43）的患者目前仍在缓解中，估计的中位缓解持续时间（DoR）为18.7个月（95% CI：6.3-未达到[NR]）。本研究达到其主要终点，SHR2554在R/R PTCL患者中表现出具有前景的疗效且安全性可控，有望成为这一具有治疗挑战性人群新的治疗选择。目前一项对比SHR2554与R/R PTCL标准治疗的随机对照3期临床研究正在进行当中（NCT06122389），期待研究结果的公布为SHR2254提供更多的数据支持。2.摘要号：PS1651●海曲泊帕联合环孢素A作为非重型再生障碍性贫血患者的一线治疗：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期临床研究Hetrombopag Combined with Cyclosporine A as First-line Treatment in Patients with Non-Severe Aplastic Anemia: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Phase II Study关键信息：这项随机、双盲、安慰剂对照II期研究，纳入了83例14-75岁根据Camitta标准新诊断的非重型再生障碍性贫血（NSAA）患者。患者按照2:2:1:1的比例随机接受海曲泊帕10 mg/d+环孢素A（CsA）、海曲泊帕15 mg/d+CsA、安慰剂10 mg/d+CsA或安慰剂15 mg/d+CsA治疗12周。治疗12周后，海曲泊帕10mg组的完全缓解（CR）率为11.5%（95% CI：2.4%-30.2%），海曲泊帕15 mg组为7.1%（95% CI：0.9%-23.5%），安慰剂组为0%（95% CI：0.0%-11.9%）。海曲泊帕10 mg+CsA组达到CR的中位时间为54.5天（范围：28-85天），海曲泊帕15 mg+CsA组为84.5天（范围：83-86天）。海曲泊帕15mg/d和10mg/d组的PR率（46.4%；53.8%）和OR率（53.6%；65.4%）均高于安慰剂组（PR率：34.5%；OR率：34.5%）；达到良好部分缓解（GPR）（17.9%；26.9%）和良好血液学缓解（GHR）（25.0%；38.5%）的患者比例同样优于安慰剂组（GPR：6.9%；GHR：6.9%）。未报告导致治疗剂量降低或停药的不良事件（AE），也未报告治疗相关严重不良事件。研究表明，海曲泊帕联合CsA治疗初治非重型再生障碍性贫血患者表现出令人鼓舞的疗效，改善了血液学缓解率，且安全性可控。3.摘要号：PF669●海曲泊帕联合环孢素一线治疗非重型再生障碍性贫血患者：一项2期多中心临床研究Adding Hetrombopag to Cyclosporine for First-line Treatment of Patients With Non-severe Aplastic Anemia: a Phase-2 Multi-center-clinical Study关键信息：本研究为多中心、单臂、II期临床试验，前瞻性纳入新诊断的NSAA患者54例[包括25例输血依赖型非重型再生障碍性贫血（TD-NSAA），29例非输血依赖型非重型再生障碍性贫血（NTD-NSAA）]，患者基线中位血小板计数为21×10⁹/L，血红蛋白水平为8.1 g/dL，中性粒细胞计数为1.1×10⁹/L。给予海曲泊帕（15 mg/d）和CsA（3-5 mg/kg/d）治疗。24周总体反应率（ORR）为77.8%，高质量反应率为50.0%。其中TD-NSAA患者的ORR为84.0%，NTD-NSAA为72.4%。中位达到血液学反应时间为10周。未观察到克隆演变。无严重海曲泊帕相关不良事件。研究表明，海曲泊帕联合CsA作为一线治疗有望提高NSAA患者的ORR和血液学反应质量，且安全性良好。4.摘要号：PS1656●环磷酰胺联合标准免疫抑制治疗可改善重型再生障碍性贫血的早期缓解率：一项II期临床研究Cyclophosphamide combined with standard immunosuppressive therapy improves early response rates in severe aplastic anemia: a phase ii clinical trial关键信息：本研究是一项采用Simon两阶段设计的单臂、前瞻性、II期临床研究，共入组43例新诊断的重型再生障碍性贫血（SAA）/极重型再生障碍性贫血（VSAA）患者，接受了以下联合治疗：猪抗胸腺球蛋白（ATG）25 mg/kg/d，第1-5天；环孢素，3-5 mg/kg/d，连续给药；海曲泊帕15 mg/d，第1天开始给药，持续6个月；环磷酰胺，20 mg/kg/d，第29-30天和第43-44天。所有入组患者均达到主要终点，3个月和6个月ORR分别为65.1%（28/43）和69.8%（30/43）。CR率从3个月时的9.3%（4/43）增加至6个月时的27.9%（12/43），增加了2倍；3个月和6个月的CR+非常好的部分缓解（VGPR）+GPR分别为25.6%（11/43）和60.5%（26/43）。研究表明，环磷酰胺联合海曲泊帕+标准免疫抑制治疗作为一线治疗SAA显示出良好的安全性和疗效，2/3的患者获得缓解，并在3个月内不依赖输血。5.摘要号：PS1660●海曲泊帕与艾曲泊帕分别联合抗胸腺细胞球蛋白和环孢素A一线治疗重型再生障碍性贫血的疗效和安全性对比Comparison of of hetrombopag versus eltrombopag combined with anti-thymocyte globulin and cyclosporine a as first-line therapy for severe aplastic anemia: similar efficacy and safety关键信息：本研究是一项多中心、前瞻性临床研究，共入组来自中国东部贫血协作组（CECGA） 6家研究中心的170例新诊断的成人SAA患者。患者接受ATG和CsA联合海曲泊帕（ACH组，n=93）或艾曲泊帕（ACE组，n=77）治疗。海曲泊帕或艾曲泊帕空腹口服给药至少6个月，兔ATG（rATG）/猪ATG（pATG）连续5天静脉给药，根据血药浓度给予CsA（3-5 mg/kg/d）口服至少12个月。结果显示，两组3、6、9、12和24个月时的CR率相当（ACH：10.75%，24.7%，38.6%，62.2%，79.2% vs. ACE：10.4%，22.1%，35.1%，54.6%，72.0%；p=0.37），ORR相当（ACH：46.2%，75.2%，85.2%，89.0%，93.8% vs. ACE：48.1%，75.3%，85.7%，89.6%，94.7%；p=0.91）。两组的2年OS相似（ACH：92.2% vs. ACE：97.4%；p=0.27）。单变量和多变量分析显示年龄≤60岁和红细胞分布宽度变异系数（RDW-CV）是OS和无事件生存期（EFS）较好的独立预测因素，而年龄>60岁和VSAA是CR和OR较差的独立预测因素。亚组分析显示，关键亚组（包括年龄>60岁的患者、VSAA患者或携带PNH克隆的患者）中，海曲泊帕与艾曲泊帕的疗效无显著差异。两组不良事件发生率相当，未见非预期安全性事件。海曲泊帕的肝毒性发生率低于艾曲泊帕（31.2% vs. 37.7%；p=0.53）。研究表明，在免疫抑制治疗（IST）基础上联合海曲泊帕作为成人SAA患者的一线治疗，CR和OR与艾曲泊帕相当。海曲泊帕与艾曲泊帕的ORR在ATG治疗后9-12个月达到平台期，而CR率随着时间推移持续获益，持续至ATG治疗后12-24个月。需要进行多中心、长期的前瞻性随机试验来验证该治疗方案的持久疗效，尤其是对于TPO-RA减量或停药方案。6.摘要号：PB2809●改善肝炎相关再生障碍性贫血（HAAA）的预后：血小板生成素受体激动剂作为标准免疫抑制治疗辅助手段的作用Enhancing outcomes in hepatitis-associated aplastic anemia: the role of thrombopoietin receptor agonists as an adjunct to standard immunosuppressive therapy关键信息：研究共入组了17例接受ATG、CsA和TPO-RA作为一线治疗的HAAA患者，包括6例SAA，11例VSAA。8例患者接受阿伐曲泊帕治疗（2例SAA和6例VSAA），5例患者接受艾曲泊帕治疗（1例SAA和4例VSAA），4例患者接受海曲泊帕治疗（3例SAA和1例VSAA）。所有患者均达到3个月的终点，16例患者达到6个月的终点。第3个月时，CR率为11.8%，ORR为52.9%。6个月时，CR率增加至41.2%，ORR达到70.6%。IST后3个月和6个月，阿伐曲泊帕、艾曲泊帕和海曲泊帕治疗患者的ORR分别为37.5% vs. 40% vs. 100%和62.5% vs. 60% vs. 100%。值得注意的是，3个月和6个月时的ORR均高于标准IST的历史数据（ATG+CsA，3个月时为34.1%，6个月时为56.1%）。所有TPO-RA均表现出良好的安全性特征，未发生药物相关肝功能障碍或因不良事件而终止治疗的情况。研究显示，HAAA患者在标准IST基础上加用TPO-RA表现出良好的安全性，且ORR显著更高。7.摘要号：PF1253●TPO-RA联合西罗莫司治疗复发/难治性原发免疫性血小板减少症（ITP）有效：一项前瞻性单臂临床研究TPO-RA Combined With Sirolimus is Effective in the Treatment of Relapsed Immune Thrombocytopenia （ITP）: a Prospective, Single-arm Clinical Study关键信息：本研究评估TPO-RA联合西罗莫司治疗复发/难治性ITP的有效性和安全性。纳入44例复发/难治性ITP患者，其中9例接受艾曲泊帕联合西罗莫司，35例接受海曲泊帕联合西罗莫司治疗。艾曲泊帕、海曲泊帕和西罗莫司的起始剂量分别为：25 mg/d或50 mg/d、2.5 mg/d或5 mg/d、1.0 mg/d或1.5 mg/d。中位年龄43岁（范围：11-71岁），70%为女性。ITP中位病程23个月（范围：2-180个月）。基线平均血小板计数：24×10⁹/L。4、8、12周的反应率（血小板≥50×10⁹/L）分别为77%、86%、81%。中位起效时间（定义为血小板计数≥30×10⁹/L或至少是基线的两倍）为7天。治疗后平均血小板计数显著上升（2周达61×10⁹/L，4周达96×10⁹/L，8周达120×10⁹/L，12周达133×10⁹/L）。无严重不良反应。研究表明，TPO-RA联合西罗莫司对复发/难治性ITP患者具有潜在疗效，且安全性可控。该联合方案从ITP的双重机制入手，减少血小板的免疫破坏和促进巨核细胞产板同时兼顾，有望为ITP患者提供新的治疗选择，但需更多临床数据验证。8.摘要号：PB3678●海曲泊帕联合大剂量地塞米松治疗初诊的ITP患者的有效性及安全性探索:一项多中心、单臂、前瞻性临床研究Efficacy and Safety of Hetrombopag Combined with High-Dose Dexamethasone as First-Line Therapy for Newly Diagnosed Primary Immune Thrombocytopenia: A Multicenter, Single-Arm Prospective Study关键信息：这项多中心、单臂、前瞻性临床研究旨在探索在大剂量地塞米松的基础上联合海曲泊帕治疗初诊ITP，以减少患者复发率，并且缩短糖皮质激素的使用时间，为ITP患者提供新的治疗策略。在2024年4月至2024年12月31日期间，共计纳入19例受试者。基线患者的中位年龄为42岁（12-74岁），其中血小板抗体阳性患者4例，巨核细胞增多伴成熟障碍8例，增生性骨髓象1例，抗核抗体（ANA）阳性3例。经海曲泊帕5 mg/d联合地塞米松（40 mg/d，1-4天）治疗后，所有患者的血小板计数较基线均有增加。有17例患者达到了主要研究终点，治疗8周的有效率为82.4%，CR率为41.2%，PR率为41.2%。治疗5天时，CR率达52.6%，PR率达31.6%，有效率达84.2%。治疗2周时，CR率达70.6%，PR率达29.4%，有效率达100%。治疗4周时，CR率达75%，PR率达20%，有效率达95%。治疗16周时，CR率达60%，PR率达33.3%，有效率达93.3%。值得注意的是，仅2例伴血小板抗体阳性的患者（其中1例同时伴巨核细胞增多及成熟障碍）进行了2轮（8天）激素冲击，其余17例患者均在一个疗程内（4天）完成应答且未观察到类固醇依赖。所有ANA阳性患者在第16周随访时均维持治疗应答。所有患者均在门诊治疗且未进行血小板输注，无2级以上出血事件发生。此外，在整项研究中未观察到严重不良事件。结果表明，海曲泊帕联合大剂量地塞米松在新诊断的ITP患者中表现出令人鼓舞的疗效，能够减少糖皮质激素的使用量和使用时间，降低出血风险。该方案代表了一种潜在的一线治疗策略，但需要进一步的随机对照研究来验证其长期有效性和安全性。9.摘要号：PS2247●海曲泊帕用于治疗PARP抑制剂导致的血小板减少症的疗效和安全性：一项开放标签、前瞻性、II期临床试验Efficacy and Safety of Hetrombopag for PARP Inhibitor-Induced Thrombocytopenia: A Phase II Open-Label, Prospective Trial关键信息：研究纳入了21例PARP抑制剂（PARPi）导致的血小板减少症（PLT≤100×10⁹/L）妇瘤患者，17例可评估。患者接受初始剂量为5 mg/d的海曲泊帕口服，直至PLT≥100×10⁹/L或较基线增加≥50×10⁹/L进入维持期。主要研究终点：PLT≥100×10⁹/L且较基线增加≥25×10⁹/L的患者比例。结果显示，52.9%（95% CI：27.8-77.0%）的患者达到主要研究终点，PLT恢复正常的中位时间为10天（2-28天）。76.4%的患者PLT≥100×10⁹/L，其中84.6%的患者在维持期保持PLT≥100×10⁹/L。接受尼拉帕利的11例患者中，54.5%（95% CI：23.4-83.3%）达到主要研究终点，PLT恢复正常的中位时间为10天（2-19天）。81.8%的患者PLT≥100×10⁹/L，其中77.8%的患者在维持期保持PLT≥100×10⁹/L。17例患者中无因血小板减少导致PARPi延迟给药或剂量调整，无患者需要输注血小板。所有不良事件的严重程度均为1级，与海曲泊帕用药无关。研究表明，海曲泊帕在PARPi导致的血小板减少症妇瘤患者中表现出良好的疗效和安全性，保证了PARPi治疗的不间断，为妇瘤患者抗肿瘤治疗如期进行提供了重要保障。10.摘要号：PB3278●林普利塞联合阿扎胞苷治疗外周T细胞淋巴瘤的有效性与安全性研究Efficacy and safety study of linperlisib combined with azacitidine in the treatment of peripheral T-cell lymphoma关键信息：14例接受林普利塞联合阿扎胞苷方案治疗的R/R PTCL患者（林普利塞80 mg/日，28天为1周期；阿扎胞苷75 mg/m²，皮下注射，第1-5天，28天为1周期），患者中男性10例，女性4例，中位年龄59.5岁（范围：18-83岁）；二线治疗5例（35.7%），三线及以上治疗9例（64.3%）；3例为移植后患者。疾病类型包括：AITL 7例，ALCL 4例，PTCL 2例，单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤（EATL）1例。在可评估的8例（均完成≥2周期治疗）患者中，6例（75%）达完全缓解，2例（25%）达部分缓解，总体缓解率100%。研究表明，林普利塞联合阿扎胞苷治疗复发/难治性淋巴瘤患者具有令人鼓舞的疗效，安全性可控，期待进一步开展大规模研究。11.摘要号：PS1941●林普利塞联合CHOP序贯自体造血干细胞移植后林普利塞单药维持治疗初治淋巴结T滤泡辅助细胞淋巴瘤（nTFHL）的前瞻性研究Linperlisib combined with chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation and linperlisib maintenance in patients with newly diagnosed nodal T follicular helper cell lymphoma: Interim analysis of a phase II trial关键信息：这是一项正在进行的多中心、单臂、前瞻性临床研究，拟纳入54例组织学确诊为nTFHL的初治成人患者，接受林普利塞联合CHOP方案诱导治疗后达到CR或PR的应答患者接受自体造血干细胞移植（ASCT），随后接受林普利塞单药维持治疗，其中不适合移植的患者直接进入林普利塞单药维持治疗。以探究该方案用于初治nTFHL的有效性和安全性。截至2025年1月10日，共入组27例患者，中位年龄为56（45-66）岁，男女比例为2:1。最常见亚型为nTFHL-血管免疫母细胞型（nTFHL-AI，92%），其次是nTFHL-滤泡型（nTFHL-F，4%）及nTFHL-非特指型（nTFHL-NOS，4%），18例（67%）患者临床诊断为III-IV期。所有患者均完成了至少2个周期的诱导治疗。在25例可评估疗效的患者中，最佳总缓解率达96%（24/25），最佳完全缓解率为72%（18/25），最佳部分缓解率为24%（6/25）。此外，达到缓解的中位时间为50.5天，达到完全缓解的中位时间为66天。6例患者成功接受了自体造血干细胞移植。10例患者完成6周期诱导化疗，其中1例患者达到部分缓解，9例患者达到完全缓解。治疗期间的不良反应可控。研究表明：林普利塞联合CHOP方案在新诊断的nTFHL患者中显示出良好的疗效及可控的安全性。本研究仍在进行中，期待获得后续长期数据。12.摘要号：PB3711●合并新型突变的MYH9综合征患者采用海曲泊帕乙醇胺片治疗的病例报道Treatment of MYH9 syndrome with newly developed mutations using herombopag olamine tablets: a case report关键信息：MYH9相关疾病（MYH9-RD）是一种罕见的常染色体显性遗传病，由编码非肌肉肌球蛋白重链IIA（NMMHC-IIA）的MYH9基因突变引起。临床表现包括先天性血小板减少症、巨大血小板综合征和中性粒细胞蓝色包涵体三联征，可能伴随肝、肾、眼、耳等器官受累。本病例患者自幼确诊血小板减少症，常伴皮肤紫癜、鼻出血及先天性斜颈。十余年前诊断为原发性免疫性血小板减少症（ITP），曾接受激素、促血小板生成素（rhTPO）治疗，初期有效但后续疗效不显著，后转为间断中药治疗。2022年9月血常规示血小板计数为11×10⁹/L，诊断为慢性ITP。2023年5月全外显子测序发现MYH9基因c.2977-75C>T杂合突变，确诊为MYH9综合征。该MYH9基因c.2977-75C>T杂合突变为首次报道的新突变。gnomAD数据库中未收录c.2977-75C>T变异（PM2P）。生物信息学预测该突变可能导致异常剪接并影响蛋白功能（PP3）。根据ACMG指南，该变异被归类为临床意义不明突变（PM2P+PP3）。2024年8月8日，患者血小板计数为22×10⁹/L，开始口服海曲泊帕乙醇胺片5mg/d持续治疗。2周后血小板升至34×10⁹/L，2024年9月升至92×10⁹/L，目前仍在持续治疗中。研究表明，海曲泊帕乙醇胺片治疗有望改善MYH9综合征患者的血小板计数，对临床具有借鉴价值。参考来源：1.https://library.ehaweb.org/eha/#!*menu=6*browseby=3*sortby=2*ce_id=2882声明：1.本新闻旨在分享学术前沿动态，仅供医疗卫生专业人士基于学术目的参阅，非广告用途。2.恒瑞医药不对任何药品和/或适应症作推荐。3.本新闻中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。医疗卫生专业人士作出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并遵照药品说明书。撰稿：肿瘤中央医学事务部排版：程梦真责编：李玉莹往期精选|  研发创新  |恒瑞创新药瑞坦宁®获批，用于预防成人高度致吐性化疗引起的急性和迟发性恶心呕吐|  国际化  |恒瑞医药再次与德国默克集团达成合作，推进辅助生殖领域口服GnRH拮抗剂商业化落地恒瑞医药与默沙东就Lp(a)抑制剂HRS-5346签订独家许可协议|  重磅奖项  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编者按：多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂是近年来在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗领域出现的新型药物，目前已有多款PARP抑制剂的临床研究数据公布，并相继进入临床实践。随着研究深入，获益人群也进一步扩展至转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）人群。在近期举行的ASCO年会上，AMPLITUDE研究公布了尼拉帕利联合方案的疗效数据，为HRR基因变异、尤其BRCA突变mCSPC患者带来新选择。亮点抢先看1对于携带某些同源重组修复（HRR）通路基因突变的转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）患者而言，AMPLITUDE研究是首个证明患者接受PARP抑制剂联合雄激素受体（AR）通路抑制剂治疗后，放射学无进展生存期（rPFS）有所改善的研究。2该试验评估了尼拉帕利联合醋酸阿比特龙加泼尼松（AAP）对比安慰剂联合AAP的疗效；结果发现与安慰剂组相比，尼拉帕利组患者的放射学进展或死亡风险降低了37%。3AMPLITUDE研究表明，PARP抑制对携带BRCA突变的患者具有显著获益，但由于每个基因组的患者数量相对较少，因此对其他HRR基因变异患者的获益情况难以解释。2025年ASCO年会上公布了III期AMPLITUDE试验，成为首个证明在接受PARP抑制剂联合AR通路抑制剂治疗的mCSPC伴有某些基因变异的患者中，rPFS有所改善的研究。AMPLITUDE试验评估了尼拉帕利联合AAP疗法与安慰剂联合AAP疗法的疗效。“尼拉帕利联合AAP疗法是一种新的有效治疗方案，适用于转移性前列腺癌患者，这些患者的肿瘤中存在参与DNA修复的特定基因突变，”伦敦大学学院癌症研究所的Gerhardt Attard医学博士表示，该疗法有可能成为这类患者的新标准治疗方案。一线治疗新选择AR通路抑制剂AAP的出现，为mCSPC患者带来了亟需的生存改善。然而，三分之一携带某些HRR通路基因突变（例如BRCA 1/2）的mCSPC患者，接受AR通路抑制剂治疗后，其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著短于未携带这些突变的mCSPC患者。“mCSPC是一种异质性疾病，对治疗的反应各不相同，”Attard博士说道。“我们迫切需要针对肿瘤携带HRR突变的患者进行个性化治疗。”在这些患者的治疗方案中添加PARP抑制剂可能是实现这一目标的一种方法。既往已开展了PARP抑制剂与AR通路抑制剂联合治疗的研究，包括3期MAGNITUDE试验和3期TALAPRO-2试验。这两项试验均治疗了携带BRCA或其他HRR通路基因突变的去势抵抗性前列腺癌患者，而非去势敏感性前列腺癌患者。MAGNITUDE试验评估了尼拉帕利联合AAP疗法相比于安慰剂联合AAP疗法，在携带HRR突变（尤其是BRCA 1/2突变）的患者中，是否能够改善生存期。该试验3年数据的最终分析显示，在全队列和携带BRCA突变的亚组中，接受治疗的患者中位rPFS均显著改善。TALAPRO-2试验研究了在接受雄激素剥夺疗法的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，他拉唑帕利联合恩扎卢胺对比与安慰剂联合恩扎卢胺的疗效。与MAGNITUDE一样，TALAPRO-2试验也发现，与标准治疗联合安慰剂相比，PARP抑制剂治疗可改善rPFS和OS。此外，在HRR基因缺陷患者中，OS获益更为显著。为了确定PARP抑制对去势敏感性疾病患者群体是否有效，启动了3期AMPLITUDE试验。AMPLITUDE将696名存在mCSPC和HRR基因变异的患者随机分配至尼拉帕利联合AAP治疗组（348名患者）或安慰剂联合AAP治疗组（348 名患者）。患者既往接受的雄激素剥夺治疗不超过6个月和/或多西他赛治疗不超过6个周期。主要终点是研究者评估的rPFS；次要终点包括症状进展时间、OS和安全性结局。在整个研究人群中，与安慰剂加AAP相比，尼拉帕利加AAP组放射学进展或死亡的风险降低了37%（HR 0.63, 95%CI 0.49-0.80；P=0.0001）。与MAGNITUDE研究结果一致，55%的BRCA 1/2基因突变患者接受尼拉帕尼联合AAP治疗后，其rPFS显著延长，放射学进展或死亡风险降低了近一半（HR 0.52，95% CI 0.37-0.72；P<0.0001）。摘要讨论专家、西班牙Vall d’Hebron肿瘤研究所的医学博士Joaquin Mateo称，初步结果“非常有希望”，尤其是对于BRCA突变患者而言。“PARP抑制剂已被证明对晚期HRR突变的前列腺癌有效。这项试验首次证明，PARP抑制剂可以作为部分患者的一线治疗方案。”他说道。未来研究方向其他临床试验正在研究PARP抑制剂联合AR靶向药物治疗晚期前列腺癌，其结果或将为AMPLITUDE试验及PARP抑制剂的总体疗效提供更多支持。例如，TALAPRO-3是一项3期随机研究，旨在比较他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗携带BRCA或其他DNA损伤修复基因突变的mCSPC患者的疗效。此外，3期EvoPAR-Prostate-01试验正在研究AR抑制剂联合saruparib治疗至少携带1个HRR突变的mCSPC患者的疗效和安全性。尽管AMPLITUDE试验明确显示PARP抑制剂对携带BRCA突变的患者具有显著获益，但由于每个基因组的患者数量相对较少，因此PARP抑制剂对其他HRR基因异常患者的益处难以解释。“对于其他HRR突变，证据仍然较弱。由于这组患者的异质性，分析明年公布的其他试验数据将有助于积累更多证据，以便分别对每种突变进行诊断，”Mateo博士说道。关于该试验的其他后续步骤，Mateo博士同意研究人员必须等待OS数据成熟，才能确定这种联合疗法是否能成为这类mCSPC患者新的治疗标准。“鉴于BRCA变异患者的预后不佳，PARP抑制疗法很可能成为mCSPC的选择，因为延缓疾病进展对患者有益，”Attard博士说道。然而，他补充道，尽管出于安全原因停止治疗的患者相对较少，但大多数患者都出现了毒性反应，在决定治疗对象时必须谨慎处理并考虑这些毒性反应。尽管存在这些悬而未决的问题，Mateo博士表示，预计AMPLITUDE的研究结果“将在肿瘤学家中引发积极的反应”，并引发更多关于如何在PARP抑制的背景下，结合并排序针对该人群的既定疗法（例如多西他赛或放疗）的讨论。“看到一线治疗初期就取得如此显著的疗效，令人欣慰。在过去十年的许多试验中，我们已经看到，转移性前列腺癌的首次干预，即一线治疗，对这些患者的长期预后有着重大影响。”他说道。研究内容背景：尼拉帕利是一种高选择性、强效的多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂。在MAGNITUDE试验中，NIRA + AAP显著改善了HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌的rPFS。双盲、安慰剂对照的AMPLITUDE试验评估了尼拉帕利+AAP在HRR基因突变的mCSPC中的疗效和安全性。方法：携带生殖细胞系或体细胞HRR基因变异（BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、PALB2、RAD51B、RAD54L）的患者按1:1随机分配至试验组（NIRA 200 mg+醋酸阿比特龙 1000 mg+泼尼松 5 mg），或安慰剂+AAP组。符合条件的患者已接受≤6个月 ADT±≤6个周期多西他赛±≤45天的AAP治疗，且转移灶已扩散至淋巴结以外。主要终点是研究者评估的rPFS（从随机分组至影像学进展或死亡的时间）。次要终点包括至症状进展时间（TSP）、总生存期（OS）和安全性。采用Kaplan-Meier乘积极限法和分层Cox模型分析事件发生时间变量，并使用风险比（HR）和分层对数秩检验估计疗效。这是对rPFS的首次也是最终分析，也是对OS的首次中期分析（共3次）（数据截止日期：2025年1月7日）。为了证明疗效，需要大约261个rPFS事件（双侧α，0.025；功效，91%），HR≤0.64。结果：696名患者随机分配接受尼拉帕利+AAP治疗（n=348）或安慰剂治疗（n=348）。中位年龄为68岁；55.6%的患者存在BRCA1/2变异，78%为高容量转移（M1），87%为新发M1，16%的患者既往使用多西他赛治疗。中位随访时间为30.8个月。达到了主要终点，尼拉帕利+AAP组的rPFS（中位数，未达到）显著长于对照组（29.5个月，95%CI 25.8-NR；HR 0.63，95%CI 0.49-0.80，P=0.0001），包括在预先指定的BRCA1/2亚组（HR 0.52，95%CI 0.37-0.72，P<0.0001）。与对照组相比，尼拉帕利+AAP组的TSP显著改善（HR 0.50，95%CI 0.36-0.69，P<0.0001；BRCA1/2：HR 0.44，95% CI 0.29-0.68，P=0.0001）。首次中期分析显示，OS趋势（193/389例事件）有利于尼拉帕利+AAP（HR，0.79，95% CI 0.59-1.04，P=0.10；BRCA1/2：HR 0.75，95%CI 0.51-1.11，P=0.15）。3/4级不良事件在尼拉帕利+AAP组发生率为75.2%，在对照组发生率为58.9%，最常见的是贫血（29.1% vs 4.6%）和高血压（26.5% vs 18.4%）。因AE导致的治疗中断率较低：尼拉帕利+AAP组：11.0%；对照组：6.9%。结论：对于接受ADT+/-既往多西他赛治疗的患者，尼拉帕利+ AAP显著改善了rPFS和TSP，并对OS产生了有利影响。未发现新的安全性信号。AMPLITUDE研究支持尼拉帕利+ AAP作为HRR基因变异mCSPC患者的潜在的、新的标准治疗方案。Gerhardt Attard教授医学博士，英国皇家内科医师学会会员伦敦大学学院约翰布莱克慈善基金会泌尿系统癌症研究特聘教授。他获得了英国癌症研究中心高级临床科学家奖，并且是伦敦大学学院癌症研究所治疗耐药性小组的团队负责人。主要研究兴趣是剖析治疗耐药性，目前重点是血液DNA分析，以便为CRPC的新型疗法和生物标志物的开发提供信息。他是CRPC领域的经验丰富的临床试验参与者。Attard教授多年来获得过许多奖项，包括2007年ASCO基金会年度功绩奖、2008年前列腺癌基金会青年研究员奖、2009年AACR-GlaxoSmithKline 杰出临床学者奖、2010年医学研究协会/医学科学院苏·麦卡锡奖和2010年McElwain奖。他于2017年获得英国癌症研究未来领袖奖。Attard 教授是多个顾问委员会的成员，也是《Annals of Oncology》的编辑委员会成员。Joaquin Mateo教授西班牙Vall d’Hebron 癌症研究所前列腺癌研究组组长肿瘤内科医生及主治医师，肿瘤内科ESMO转化研究及精准医学工作组主席2023年阿斯利康基金会青年研究员奖（Premio Jóvenes Investigadores Fundación AstraZeneca 2023）2023年美国国防部前列腺癌临床研究计划（CDMRP）医师科学奖2022年美国国防部前列腺癌医师科学奖2022年美国肿瘤研究学会（AGAUR）新兴研究小组认可（SGR-Cat 2021）（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。