Clostridium butyricum M588(Miyarisan Pharma)

肠道基石菌——酪酸梭菌在风湿免疫疾病防治中的关键作用 鹿凤娇1王晟2 1 青岛市医用与食用微生态制品研发重点实验室，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心，清华大学医学院北京协和医学院 2 内蒙古自治区风湿病发病机制与免疫诊断重点实验室，内蒙古医科大学附属医院风湿免疫科 摘要 风湿免疫疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、痛风性关节炎等）是一类以免疫系统异常激活和慢性炎症为特征的难治性疾病，目前临床治疗主要依赖非甾体抗炎药、抗风湿药、糖皮质激素及生物制剂等，但存在副作用大、个体差异明显、难以根治等局限性。近年研究发现，肠道菌群失调、产丁酸菌匮乏及肠屏障功能障碍在风湿免疫疾病的发病中起关键作用。酪酸梭菌作为肠道基石菌的代表，其代谢产物丁酸在维持肠道稳态和调节全身免疫中具有重要功能。本文系统综述了酪酸梭菌及其代谢产物丁酸防治风湿免疫疾病的核心分子机制，为进一步临床研究及应用提供依据。 关键词：酪酸梭菌；丁酸；肠道基石菌；风湿免疫疾病；类风湿关节炎；Treg/Th17 1、引言：风湿免疫疾病的发病现状 风湿免疫疾病是一组以免疫系统异常激活为特征的慢性炎症性疾病，主要包括类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）、系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）、脊柱关节炎和痛风性关节炎等。 类风湿关节炎是常见的风湿免疫疾病，全球患者总数近1800万[1]。近年来，RA的发病率持续增加，且其发病逐渐呈年轻化趋势。《类风湿关节炎病证结合诊疗指南（2025年）》指出，RA以对称性多关节炎为主要临床表现，以关节滑膜慢性炎症、关节的进行性破坏为特征[2]。RA不仅累及关节，还会进一步导致类风湿结节、血管炎、继发性干燥综合征，心血管疾病及肺部系统等关节外疾病，致残率高，严重影响患者生活质量及生命安全[2-3]。 系统性红斑狼疮是一种慢性自身免疫性疾病，全球患病人数达到340万，其主要特征是炎症和免疫介导的多个器官系统损伤，累及全身粘膜皮肤、肌肉骨骼、血液和肾脏系统，严重时可导致患者死亡[4]。 目前，风湿免疫疾病在全球的发病率逐年升高，患者数量庞大，对患者生活质量和社会医疗体系构成了沉重负担，临床亟需找到有效防治风湿免疫疾病的治疗措施[1]。 2、风湿免疫疾病的发病机制 风湿免疫疾病的发病机制复杂，涉及遗传易感性、环境触发因素和免疫系统失调等多重因素： 2.1 遗传易感性遗传因素在风湿免疫疾病的易感性中起着关键作用。全基因组关联研究已在RA患者中鉴定出超过100个遗传易感位点，其中约40个基因被证实与RA的发生发展密切相关：HLA-DRB1、HLA-DPB1等基因与自身抗体产生和免疫耐受丧失相关；PTPN22、CCR6等非HLA基因参与炎症信号传导和骨破坏过程；HLA-DQB1、IRF5等基因则与并发症的发生有关[5]。 2.2 环境因素环境因素与风湿免疫疾病的发病密切相关。环境因素，例如感染、饮食、微生物组改变和激素，对免疫反应有着至关重要的影响，并可能在遗传易感个体中引发疾病[6]。 2.3 免疫失衡免疫失衡是RA等多种风湿免疫发病的核心机制，主要表现为Treg细胞功能受损，Th17/Treg比例失衡，外周耐受性丧失[6]。研究发现，SLE等自身免疫病患者的Treg功能严重受损，其Treg细胞中E3泛素连接酶GRAIL表达显著降低，IL-2R通路的信使分子pJAK1异常降解，导致IL-2受体信号持久性受损，Treg无法维持外周免疫耐受功能[6-7]。此外，风湿免疫疾病患者体内普遍存在Th17/Treg失衡，RA患者外周血和关节滑膜中Th17细胞比例升高，Treg细胞功能下降，形成促炎性微环境，诱发RA[8]。 2.4 肠道菌群失调、肠屏障功能障碍除经典的遗传、环境和免疫失调机制外，肠屏障损伤在风湿免疫疾病发病中的核心机制日益得到关注。肠道屏障由紧密连接蛋白、黏液层和免疫细胞等组成，是防止肠腔内细菌及其产物（如脂多糖LPS）进入全身循环的关键防线[9-11]。多篇研究表明，肠道菌群失衡、肠道屏障功能受损会增加肠道通透性，引发肠漏综合征，造成炎症，最终导致RA等疾病的发生[12-14]。 3、现有治疗策略的局限性 目前，临床RA和SLE的治疗主要依赖于非甾体抗炎药（NSAIDs）、改善病情的抗风湿药（DMARDs，如甲氨蝶呤MTX）、糖皮质激素以及生物制剂（如TNF-α抑制剂）等[15]。这些疗法虽能有效控制症状、延缓疾病进展，但存在诸多局限性：（1）副作用：研究发现，甲氨蝶呤、羟氯喹等抗风湿药的长期使用可能引发感染、肝肾功能损伤、骨髓抑制及胃肠道不适等多种副作用[16]；糖皮质激素的使用易诱发感染[17]；JAK抑制剂、TNF-α抑制剂的使用与带状疱疹、机会性细菌感染和肉芽肿感染有关[17]；利妥昔单抗可能导致B细胞耗竭，与低伽马球蛋白血症及其相关感染密切相关[17]。（2）个体差异与耐药性：部分患者对现有药物反应不佳或逐渐失效[15]。（3）难以根治：现有疗法无法从根本上纠正免疫稳态，停药后易复发[18-19]。因此，探索基于调节机体自身免疫环境、安全性更高的新型治疗策略显得尤为迫切。 4、肠道基石菌在风湿免疫疾病治疗中的研究进展 近年来，酪酸梭菌在风湿免疫疾病治疗中的作用日益受到关注。研究指出，以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌是肠道基石菌，是维持肠屏障完整性、保护机体健康的核心菌群[20-21]。多篇临床研究发现，酪酸梭菌等产丁酸菌的缺失与风湿免疫疾病的发病密切相关，补充酪酸梭菌对于风湿免疫疾病的治疗至关重要： 4.1 类风湿关节炎：近年来，多篇研究指出产丁酸菌缺失、丁酸不足与RA发病的相关性。一项针对临床RA患者样品的宏基因组学分析研究发现，与健康人相比，RA患者严重缺乏产丁酸菌[22]。此外，多篇研究发现，RA患者肠道内丁酸水平显著低于健康人[23-24]，这些结果均提示，产丁酸菌匮乏、丁酸浓度低，是RA发病的关键原因。临床研究发现，在常规治疗手段甲氨蝶呤的基础上联用丁酸盐，能够提升患者粪便内丁酸水平，提高RA的临床治疗效果[24]。 4.2 系统性红斑狼疮：一项横断面研究显示，SLE患者中厚壁菌门/拟杆菌门比值低于健康组，产丁酸细菌显著减少[25-27]。目前，补充酪酸梭菌等产丁酸菌防治SLE的临床研究仍然有限，但大量临床前动物研究证明了丁酸在SLE的防治作用：在小鼠SLE模型中，补充丁酸盐能够有效缓解SLE小鼠过度的自身免疫反应[28]；此外，丁酸对防治SLE相关并发症也具有显著效果，在咪喹莫特（IMQ）诱导的小鼠SLE模型中，补充丁酸能够有效防治SLE相关高血压、心脏肥大的发生[29]。 4.3 其他风湿免疫疾病：研究发现，与健康人群相比，痛风患者普遍存在丁酸产生菌丰度降低，肠道和血清中丁酸浓度下降的情况，而在Uox-KO痛风性关节炎小鼠模型中，补充酪酸梭菌能够提高丁酸水平、降低尿酸水平、减轻关节肿胀和炎症细胞浸润，改善痛风[30]。此外，临床研究发现，补充酪酸梭菌能够有效预防痛风性关节炎的复发，显著改善患者肠道菌群[31]。 5、基石菌酪酸梭菌防治风湿免疫疾病的分子机制 酪酸梭菌等产丁酸菌，能够通过多种机制，防治风湿免疫疾病： 5.1 维持肠屏障完整性 酪酸梭菌产生的丁酸是肠上皮细胞的主要能量来源，能够直接促进肠上皮细胞的增殖与分化，维持肠黏膜的正常结构和功能[20]。研究表明，酪酸梭菌可上调多种紧密连接蛋白表达，增强肠上皮细胞间的连接强度，降低肠黏膜通透性，防止“肠漏”的发生，从而阻断肠腔内的有害菌、毒素等穿过肠屏障易位至血液循环[32-33]，从源头预防风湿免疫疾病的发生。 5.2 调控肠道菌群产丁酸菌匮乏是多种风湿免疫疾病发病的重要原因[22,25-27]。补充酪酸梭菌及丁酸，能够通过直接补充产丁酸菌丰度、调整肠道菌群结构，从而维持肠道微生态稳态：临床研究发现，补充丁酸盐能够增加RA患者肠道微生物多样性[24]；此外，一项使用MRL/lpr 狼疮易感小鼠模型的研究指出，补充丁酸盐可增加厚壁菌门、毛螺菌科、瘤胃球菌科等菌的丰度，降低拟杆菌门丰度，改善SLE小鼠的肠道菌群失调[34]。 5.3 调节“肠-免疫”轴、“肠-器官”轴，抑制全身炎症酪酸梭菌及其代谢产物丁酸能够作用于多种免疫细胞类型和信号通路，并通过“肠-免疫轴”调控全身免疫，从而发挥抗风湿免疫疾病的作用。 图 1基石菌酪酸梭菌通过调节“肠-免疫”轴、“肠-器官”轴，抑制全身炎症, 防治风湿免疫疾病 5.3.1 调节T细胞失衡（Treg细胞，Th17细胞） 丁酸是强效的组蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylase，HDAC）抑制剂，能够通过抑制HDAC活性，增加Foxp3基因位点组蛋白乙酰化水平，促进Foxp3的表达，促进Treg发育[35]；在SLE小鼠模型中，丁酸盐处理能够调节T细胞分化，抑制Th17细胞的分化及Th17细胞的炎性浸润[29]。通过促进Treg细胞分化、抑制Th17细胞、Tfh细胞等促炎细胞分化，丁酸能够调节T细胞失衡，抑制炎症，治疗SLE、RA等多种风湿免疫疾病[22,29,35]。 5.3.2 巨噬细胞 丁酸对巨噬细胞的极化具有重要调节作用。研究表明，丁酸能够通过抑制miR-146a的表达，解除其对SOCS7的抑制，进而阻断JAK2-STAT3通路的激活，促进M2型（抗炎型）巨噬细胞极化，显著减轻痛风性关节炎的炎症反应[30]。 5.3.3 调节性B细胞（Breg细胞） 研究发现，在RA小鼠模型中，补充丁酸盐能够增加血清素衍生代谢物5-羟基吲哚-3-乙酸（5-HIAA）水平，激活芳基烃受体（AhR），从而促进Breg细胞产生IL-10等免疫抑制因子，介导免疫耐受，抑制自身免疫性炎症[23]；此外，在SLE小鼠模型中，丁酸能够通过抑制HDAC酶活性，上调靶向Aicda和Prdm1 mRNA-3'UTR 的miRNA，减少B细胞中Aicda和Prdm1的表达，抑制过度自身抗体反应[28]。 5.3.4 通过“肠-免疫”轴发挥系统性抗炎作用 酪酸梭菌及丁酸能够通过“肠-免疫”轴、“肠-器官”轴，系统性调控全身免疫反应。丁酸不仅能作用于肠道细胞，还能通过“肠-关节”轴作用于破骨细胞，抑制破骨细胞分化和骨吸收，抑制炎症，从而有效缓解RA导致的关节畸形[22,36]。 6、总结与展望： 综上所述，肠道基石菌酪酸梭菌，通过维持肠屏障完整、调控肠道菌群、调节“肠-免疫”轴、“肠-器官”轴等，系统性防治风湿免疫疾病的发生发展。然而，酪酸梭菌防治风湿免疫疾病的临床研究仍然有限，补充酪酸梭菌对多种风湿免疫疾病的干预策略及防治效果，仍然需要大量大规模、多中心的高质量临床研究验证。 目前，我国医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心研发团队已实现基石菌酪酸梭菌CGMCC0313-1的产业化，并被国家药品监督管理局批准为绿标OTC国药准字药品（S20040084，S20040088）[37,38]，是目前多种肠道疾病治疗的成熟、安全的菌株，为进一步临床研究的开展及推广提供了坚实支撑。 参考文献 [1] Wang Q,Jin C,Xue M, et al. Spatiotemporal distributions and regional disparities of rheumatoid arthritis in 953 global to local locations, 1980-2040, with deep learning-empowered forecasts and evaluation of interventional policies' benefits. Ann Rheum Dis. 2025;84 (7):1104-1116. doi:10.1016/j.ard.2025.04.009. [2] 姜泉,巩勋,焦娟,等.类风湿关节炎病证结合诊疗指南（2025年）[J].中医杂志,2025,66(17):1842-1856.DOI:10.13288/j.11-2166/r.2025.17.018. [3] Kapoor B,Gulati M. Gut microbiome and rheumatoid arthritis: Revisiting the gut-joint axis. Int Immunopharmacol. 2025;165:115503. doi:10.1016/j.intimp.2025.115503. [4] Siegel CH,Sammaritano LR. Systemic Lupus Erythematosus: A Review. JAMA. 2024;331 (17):1480-1491. doi:10.1001/jama.2024.2315.[5] Chen L,Zhao J,Meng Q. From genetic variants to therapeutic targets: insights into understanding rheumatoid arthritis. Front Immunol. 2025;16:1556971. doi:10.3389/fimmu.2025.1556971. [6] Kumar M,Yip L,Wang F, et al. Autoimmune disease: genetic susceptibility, environmental triggers, and immune dysregulation. Where can we develop therapies?. Front Immunol. 2025;16:1626082. doi:10.3389/fimmu.2025.1626082. [7] Fathman CG,Gómez-Martín D,Gómez-Martín D, et al. How GRAIL controls Treg function to maintain self-tolerance. Front Immunol. 2022;13:1046631. doi:10.3389/fimmu.2022.1046631. [8] Niu Q,Cai B,Huang ZC, et al. Disturbed Th17/Treg balance in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2012;32 (9):2731-6. doi:10.1007/s00296-011-1984-x [9] Fasano A. Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, autoimmunity, and cancer. Physiol Rev. 2011;91 (1):151-75. doi:10.1152/physrev.00003.2008. [10] Marchiando AM,Graham WV,Turner JR. Epithelial barriers in homeostasis and disease. Annu Rev Pathol. 2010;5:119-44. doi:10.1146/annurev.pathol.4.110807.092135. [11] Martens EC,Neumann M,Desai MS. Interactions of commensal and pathogenic microorganisms with the intestinal mucosal barrier. Nat Rev Microbiol. 2018;16 (8):457-470. doi:10.1038/s41579-018-0036-x. [12] Kinashi Y,Hase K. Partners in Leaky Gut Syndrome: Intestinal Dysbiosis and Autoimmunity. Front Immunol. 2021;12:673708. doi:10.3389/fimmu.2021.673708. [13] Kuhn KA,Yomogida K,Yomogida K, et al. More than a leaky gut: how gut priming shapes arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2025;21 (9):513-525. doi:10.1038/s41584-025-01282-1.[14] Bixio R,Bertelle D,Bertoldo E, et al. The potential pathogenic role of gut microbiota in rheumatic diseases: a human-centred narrative review. Intern Emerg Med. 2024;19 (4):891-900. doi:10.1007/s11739-023-03496-1. [15] Vanshika ,Gulati P,Thakur R, et al. New frontiers in rheumatoid arthritis therapy: From classic DMARDs to biologics and beyond. Pathol Res Pract. 2026;277:156307. doi:10.1016/j.prp.2025.156307. [16] Ahmed A,Davidson A,De Vere H, et al. The 2025 British Society for Rheumatology guideline for the prescription and monitoring of conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs. Rheumatology (Oxford). 2026;65 (2):. doi:10.1093/rheumatology/keaf522. [17] Abdessamad H. A Clinician’s Update on Infection Risk in Patients Receiving Biologic and Targeted Synthetic DMARDs for Autoimmune Disease. Rheumato. 2026; 6(1):4. https://doi.org/10.3390/rheumato6010004. [18] Mok TC,Mok CC. Glucocorticoid in systemic lupus erythematosus: the art beyond science. Expert Rev Clin Immunol. 2025;21 (5):543-553. doi:10.1080/1744666X.2025.2494654. [19] Smolen JS,Konzett V,Aletaha D, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs: 2025 update. Ann Rheum Dis. 2026;:. doi:10.1016/j.ard.2026.01.023. [20] Snodgrass JL,Velayudhan BT. Butyrate-Producing Bacteria as a Keystone Species of the Gut Microbiome: A Systemic Review of Dietary Impact on Gut-Brain and Host Health. Int J Mol Sci. 2026;27 (3):. doi:10.3390/ijms27031289. [21] Wu G,Xu T,Zhao N, et al. A core microbiome signature as an indicator of health. Cell. 2024;187 (23):6550-6565.e11. doi.org/10.1016/j.cell.2024.09.019. [22] He J,Chu Y,Li J, et al. Intestinal butyrate-metabolizing species contribute to autoantibody production and bone erosion in rheumatoid arthritis. Sci Adv. 2022;8 (6):eabm1511. doi:10.1126/sciadv.abm1511. [23] Rosser EC,Matei DE,Rendeiro AF, et al. Microbiota-Derived Metabolites Suppress Arthritis by Amplifying Aryl-Hydrocarbon Receptor Activation in Regulatory B Cells. Cell Metab. 2020;31 (4):837-851.e10. doi:10.1016/j.cmet.2020.03.003. [24] Blank R, Boix-Amoros A, Reilly ER, et al. 468 Effects of butyrate supplementation in modulation of gut microbiome and its metabolites in new-onset rheumatoid arthritis. Journal of Clinical and Translational Science. 2025;9(s1):138-138. doi:10.1017/cts.2024.1061. [25] Chen Y,Lin J,Xiao L, et al. Gut microbiota in systemic lupus erythematosus: A fuse and a solution. J Autoimmun. 2022;132:102867. doi:10.1016/j.jaut.2022.102867. [26] Hevia A,Milani C,López P, et al. Intestinal dysbiosis associated with systemic lupus erythematosus. mBio. 2014;5 (5):e01548-14. doi:10.1128/mBio.01548-14. [27] Coccia C,Bonomi F,Lo Cricchio A, et al. The Potential Role of Butyrate in the Pathogenesis and Treatment of Autoimmune Rheumatic Diseases. Biomedicines. 2024;12 (8):. doi:10.3390/biomedicines12081760. [28] Sanchez HN,Moroney JB,Gan H, et al. B cell-intrinsic epigenetic modulation of antibody responses by dietary fiber-derived short-chain fatty acids. Nat Commun. 2020;11 (1):60. doi:10.1038/s41467-019-13603-6. [29] Moleón J,Miñano S,Miñano S, et al. Protective effect of microbiota-derived short chain fatty acids on vascular dysfunction in mice with systemic lupus erythematosus induced by toll like receptor 7 activation. Pharmacol Res. 2023;198:106997. doi:10.1016/j.phrs.2023.106997. [30] Song S,Song S,Shi K, et al. Clostridium butyricum and its metabolites regulate macrophage polarization through miR-146a to antagonize gouty arthritis. J Adv Res. 2026;80:943-960. doi:10.1016/j.jare.2025.05.036. [31] 詹雅萍,王国芬,李娴,等.酪酸梭菌活菌片联合非布司他治疗非急性期痛风临床观察[J].浙江中西医结合杂志,2020,30(05):385-388. [32] Qian S,Li S,Ye K, et al. The role of Clostridium butyricum and its metabolites in modulating gut mucosal immunity: implications for viral infections and inflammatory diseases. Front Immunol. 2026;17:1763817. doi:10.3389/fimmu.2026.1763817. [33] Liu M,Xie W,Wan X, et al. Clostridium butyricum protects intestinal barrier function via upregulation of tight junction proteins and activation of the Akt/mTOR signaling pathway in a mouse model of dextran sodium sulfate-induced colitis. Exp Ther Med. 2020;20 (5):10. doi:10.3892/etm.2020.9138. [34] He H,Xu H,Xu J, et al. Sodium Butyrate Ameliorates Gut Microbiota Dysbiosis in Lupus-Like Mice. Front Nutr. 2020;7:604283. doi:10.3389/fnut.2020.604283. [35] Mann ER,Lam YK,Uhlig HH. Short-chain fatty acids: linking diet, the microbiome and immunity. Nat Rev Immunol. 2024;24 (8):577-595. doi:10.1038/s41577-024-01014-8. [36] Lucas S,Omata Y,Hofmann J, et al. Short-chain fatty acids regulate systemic bone mass and protect from pathological bone loss. Nat Commun. 2018;9 (1):55. doi:10.1038/s41467-017-02490-4. [37] 国家药品监督管理局，境内生产药品 ——国药准字S20040084[EB/OL].[2026-04-02].https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-info.html?nmpa=aWQ9MjJmNGYzNWJmMGVmYzBjMTIzMmIxNjU0MmQwOGU0ZmYmaXRlbUlkPWZmODA4MDgxODNjYWQ3NTAwMTg0MDg4MWY4NDgxNzlm. [38]国家药品监督管理局，境内生产药品 ——国药准字S20040088[EB/OL].[2026-04-02].https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-info.html?nmpa=aWQ9ZTMyNzRjNWZiYTliMzQ5OWFjNDZmMTUzYTBmMThhNTcmaXRlbUlkPWZmODA4MDgxODNjYWQ3NTAwMTg0MDg4MWY4NDgxNzlm.

产丁酸菌匮乏诱发慢性炎症导致慢病的病理机制以及补充产丁酸菌抗炎抗肿瘤的机理 马曼茹1逄梦玉1鹿凤娇2江学良3 崔云龙4 1 医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心 2 医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心，清华大学医学院北京协和医学院 3 中国中西医结合学会炎症性肠病主任委员，《世界华人消化杂志》主编 4医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心主任，中国科促会微生态专委会副主任委员、《世界华人消化杂志》微生态专委会主任委员 摘要：慢性低度炎症是多种慢性非传染性疾病与肿瘤发生发展的共同病理基础，常规抗炎治疗存在靶点单一、不良反应明显、难以从源头遏制等局限。肠道产丁酸菌作为维持微生态与免疫稳态的 “基石菌”，其丰度匮乏可通过肠屏障损伤、毒素易位、免疫紊乱等途径诱发并放大慢性炎症，进而驱动代谢病、自身免疫病、炎症性肠病及结直肠癌等疾病进程。本文系统综述产丁酸菌匮乏介导慢性炎症与慢病发生的级联病理机制，阐述补充产丁酸菌在修复肠屏障、调控免疫、遏制慢性炎症及阻断 “炎 - 癌转化” 中的分子机理，并结合临床研究总结其应用价值与前景，为慢性炎症相关疾病的微生态干预提供理论依据。 关键词：产丁酸菌；丁酸；酪酸梭菌；酪酸；基石菌；慢性炎症；肠屏障；免疫调节；抗炎；抗肿瘤； 1 慢性炎症的巨大危害及常规治疗的局限性 慢性低度炎症是一种持续、隐匿、全身性的低度炎症状态，与衰老、代谢紊乱、自身免疫及肿瘤发生高度相关，被视为多种慢病共同的病理土壤[1]。与急性炎症的防御性与自限性不同，慢性炎症以促炎因子持续释放、免疫细胞异常活化、组织反复损伤修复为特征，长期作用可诱发多器官结构与功能异常[2]。 在肠道局部，慢性炎症是炎症性肠病（IBD）的核心特征，长期黏膜炎症显著提升结肠炎相关结直肠癌（CAC）的发病风险，炎症持续时间与癌变概率呈明显正相关[3, 4]。在全身层面，慢性炎症通过循环系统参与动脉粥样硬化、2 型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、神经退行性疾病及自身免疫病等多种疾病[2, 5]。同时，慢性炎症可通过活性氧与活性氮造成 DNA 损伤、激活 NF-κB、STAT3 等促癌通路，营造免疫抑制微环境，直接推动 “炎 - 癌转化”[6, 7]。 目前临床针对慢性炎症的治疗主要依赖非甾体抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂等[8]。此类药物虽可短期缓解症状，但存在明显局限：第一，靶点单一，多作用于下游炎症因子，无法纠正肠屏障损伤、菌群紊乱等上游病因，易反复发作[2, 9]；第二，不良反应突出，长期使用可导致胃肠道损伤、肝肾功能异常、骨质疏松及继发感染[8]；第三，对肠源性慢性炎症效果有限，难以从源头阻断肠漏 - 全身炎症轴[2, 10]。因此，以肠道微生态为靶点的源头性抗炎策略，已成为慢病防治的重要方向[11, 12]。 2 基石菌 - 产丁酸菌匮乏诱发慢性炎症导致慢病的病理机制 产丁酸菌是肠道核心 “基石菌”，主要包括酪酸梭菌、普拉梭菌、罗斯氏菌、柔嫩梭菌等，其代谢产物丁酸（又称酪酸）是结肠上皮细胞首要能量来源，也是维持肠屏障、菌群平衡与免疫稳态的关键分子[10, 13]。多项临床与基础研究证实，IBD、糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化及结直肠癌患者肠道中产丁酸菌丰度显著下降，丁酸水平降低，且与疾病活动度呈负相关[2, 3, 14, 15]。产丁酸菌匮乏通过多级病理通路诱发慢性炎症并驱动慢病发生。 2.1 肠屏障损伤与肠漏：慢性炎症的启动环节 丁酸可通过上调紧密连接蛋白 ZO-1、occludin、claudin-1 维持肠黏膜完整性[16, 17]。产丁酸菌匮乏导致丁酸生成不足，肠上皮细胞能量供应障碍，增殖修复能力下降，凋亡增加[10, 16]；同时杯状细胞分泌 Muc2 减少，黏液层变薄，致病菌黏附侵袭增强[17]。肠屏障通透性异常升高形成 “肠漏”，肠道脂多糖（LPS）、病原菌抗原等大量入血，引发代谢性内毒素血症，激活 TLR4-NF-κB 通路，启动全身低度炎症[2, 18]。 2.2 菌群失衡与致病菌过度增殖：炎症放大环路 产丁酸菌可通过降低肠道 pH、生态占位、营养竞争抑制致病菌增殖[10, 18]。当其丰度下降，肠杆菌科、变形杆菌、具核梭杆菌等条件致病菌过度生长，进一步破坏肠屏障、刺激炎症因子释放，形成 “菌群失衡 — 肠漏 — 炎症加剧 — 菌群更失衡” 的恶性循环[9, 19]。普拉梭菌丰度降低还与 IBD 患者疲劳症状加重密切相关，提示产丁酸菌对全身炎症与生活质量的重要影响[20]。 2.3 免疫稳态破坏：慢性炎症持续的核心机制 丁酸通过激活 GPR41/43、抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）调控先天与适应性免疫[2, 16]。产丁酸菌匮乏可导致：①巨噬细胞向促炎 M1 型极化，抗炎 M2 型减少[5, 17]；②树突状细胞促炎因子分泌增加，免疫耐受降低[16]；③Treg 细胞分化受抑，Th17 细胞异常活化，Treg/Th17 平衡破坏，IL-17、IL-6、TNF-α 等持续升高[5, 21, 22]；④肠道 sIgA 分泌下降，黏膜防御能力减弱[10, 17]。免疫紊乱不仅加剧肠道炎症，还通过肠 - 关节轴、肠 - 肾轴、肠 - 脑轴诱发脊柱关节炎、肾病、多发性硬化与抑郁等[21-24]。 2.4 代谢紊乱与氧化应激：炎症 - 慢病的协同通路 产丁酸菌 - 丁酸轴可调控 AMPK 通路改善胰岛素敏感性与脂质代谢[15, 25]。其匮乏导致胰岛素抵抗、脂肪组织炎症、肝脏脂质沉积，促进肥胖、糖尿病及 NAFLD 进展[15, 25]；同时慢性炎症诱发大量活性氧，加剧 DNA 损伤与基因组不稳定性，为肿瘤发生奠定基础[6, 7]。 综上，产丁酸菌匮乏构成 “基石菌缺失→丁酸不足→肠漏→毒素易位→免疫失衡→慢性炎症→代谢紊乱→氧化应激→慢病 / 肿瘤” 的完整病理链条[2, 10, 13]。 3 补充基石菌 - 产丁酸菌消除炎症、遏制慢病以及抗肿瘤的机理 外源性补充产丁酸菌（尤其是酪酸梭菌）可通过丁酸依赖与非丁酸依赖途径，从上游阻断肠源性炎症，实现系统性抗炎、慢病控制与抗肿瘤效应[10, 12, 17]。 3.1 修复肠屏障，从源头阻断炎症启动 酪酸梭菌等产丁酸菌在肠道定植后持续产生丁酸，为肠上皮供能，促进黏膜修复与溃疡愈合[17, 26]；同时上调紧密连接蛋白，降低肠道通透性，减少 LPS 等易位[16, 17]；促进杯状细胞分泌黏液，增强黏膜防御[17]。肠屏障修复可显著降低全身内毒素水平，切断慢性炎症的始动因素[2, 18]。 3.2 重塑肠道菌群，抑制致病菌与炎症放大 产丁酸菌可通过产酸降低肠道 pH、竞争黏附位点抑制致病菌增殖[10, 18]；同时促进双歧杆菌、乳酸菌等有益菌生长，恢复微生态平衡[26, 27]。菌群结构改善可减少炎症刺激，降低促炎因子水平，缓解肠道及全身慢性炎症[9, 26]。 3.3 系统性抗炎与免疫稳态重塑 丁酸作为 HDAC 抑制剂与 GPR41/43 激动剂，可抑制 NF-κB、MAPK 等炎症通路，降低 IL-6、IL-1β、TNF-α 水平[2, 16]；促进巨噬细胞向 M2 型极化，增强 Treg 功能，恢复 Treg/Th17 平衡，抑制自身免疫异常激活[5, 21, 22]；同时提升 sIgA 分泌，增强黏膜免疫[10, 17]。酪酸梭菌还可通过激活 EGFR 通路减轻结肠炎症，体现非丁酸依赖的抗炎机制[26]。 3.4 阻断炎 - 癌转化，发挥直接与间接抗肿瘤作用 慢性炎症是结直肠癌发生的重要驱动因素，补充产丁酸菌可从多层面抑制肿瘤[3, 4]： 1）抗炎抑突变：降低炎症相关氧化应激，减少 DNA 损伤，抑制 NF-κB/STAT3 促癌通路[6, 7]； 2）HDAC 抑制效应：上调 p21、p53 等抑癌基因，诱导肿瘤细胞周期阻滞与凋亡[2, 7]； 3）改善肿瘤免疫微环境：减少 MDSC、Treg 等免疫抑制细胞，激活 CD8⁺T 细胞与 NK 细胞[28, 29]； 4）增强免疫治疗疗效：酪酸梭菌可抑制 IL-6 介导的免疫抑制，提高抗 PD-1 抗体在结直肠癌中的治疗效果，将 “冷肿瘤” 转化为 “热肿瘤”[19, 28]； 5）临床预防作用：酪酸梭菌可降低结直肠腺瘤性息肉复发风险，实现癌前病变干预[30]。 此外，产丁酸菌还可减轻化疗所致肠道损伤、菌群紊乱与炎症反应，改善肿瘤患者生活质量[7, 31]。 3.5 改善代谢紊乱，遏制多系统慢病进展 通过肠 - 肝轴、肠 - 心轴、肠 - 脑轴等，产丁酸菌可改善胰岛素抵抗、降低血脂、减轻肝脏脂肪变性，延缓 NAFLD 向肝癌进展[15, 25]；缓解动脉粥样硬化相关血管炎症[2]；改善脊柱关节炎、肾病、抑郁等肠 - 器官轴相关疾病[21-24]。 4 产丁酸菌的临床价值及应用前景 4.1 临床应用疗效 在肠道疾病方面，酪酸梭菌联合美沙拉嗪可显著提高溃疡性结肠炎缓解率，降低复发，卫生经济学效益良好[26]；对腹泻型肠易激综合征可改善腹痛、腹泻，调节肠道菌群[27]；对抗生素相关性腹泻、感染性腹泻亦有明确疗效[11, 12]。 在肠外疾病方面，酪酸梭菌可通过肠 - 肾轴调节 Th17/Treg 平衡，减轻儿童原发性肾病综合征炎症[22]；改善实验性骨关节炎症状[11]；缓解多发性硬化相关神经炎症[23]；改善抑郁相关肠 - 脑轴紊乱[24]。 在肿瘤领域，酪酸梭菌可降低结直肠癌前病变复发[30]，减轻术后化疗不良反应，改善免疫炎症指标[31]，并与免疫检查点抑制剂协同提高抗肿瘤效果[19, 28]。 4.2 临床应用优势 产丁酸菌（如酪酸梭菌）为人体共生菌，安全性高，经特殊微囊包埋技术能耐受胃酸直达肠道，适合长期使用[11, 12, 17]；作用于炎症上游，实现多靶点、全身性调控，不同于对症治疗[2, 10]；可与常规药物、化疗、免疫治疗联用，达到增效减毒效果[7, 11, 31]。其中酪酸梭菌研究最为广泛，是国内外唯一获得药准字号的产丁酸基石菌，如我国自主创研的酪酸梭菌CGMCC0313-1菌株拥有中美双发明专利，其制剂已获得国药准字号-酪酸梭菌活菌胶囊（国药准字 S20040084）、酪酸梭菌活菌散（国药准字 S20040088）等已获批上市[32, 33]，主要应用于修复受损肠粘膜、恢复肠功能等，经多年临床应用印证，安全、有效、可靠[12, 34, 35]，为上述国际前沿新研究成果的转化提供了可能性。 4.3 应用前景与展望 未来产丁酸菌可用于：①健康人群慢性炎症早期干预；②代谢病、自身免疫病等慢病长期管理；③结直肠癌癌前病变预防与术后辅助治疗；④与免疫治疗联合以克服耐药[19, 28, 30]。《中国微生态调节剂临床应用专家共识（2025 版）》已将产丁酸菌列为重要推荐菌株[11]，其在精准干预慢性炎症、预防慢病及肿瘤中具有广阔转化价值。 结论 慢性炎症是慢病与肿瘤的共同通路，而产丁酸菌匮乏是肠源性慢性炎症的核心始动因素。产丁酸菌作为肠道基石菌，通过丁酸介导肠屏障修复、菌群重塑与免疫调控，维持全身稳态；其缺乏可引发肠漏、免疫紊乱与持续低度炎症，最终促进多系统慢病及结直肠癌发生。补充酪酸梭菌等产丁酸菌可从源头遏制慢性炎症、阻断炎 - 癌转化、增强抗肿瘤免疫并改善多器官代谢紊乱，具备安全、多靶点、长效的特点，在慢性炎症相关疾病防治中具有重要临床价值与应用前景。 参考文献 [1]BAECHLE J J, CHEN N, MAKHIJANI P, et al. Chronic inflammation and the hallmarks of aging [J]. Molecular metabolism, 2023, 74: 101755. [2]LIU Z, JIANG Y, FAN Q, et al. The Role of Butyric Acid and Microorganisms in Chronic Inflammatory Diseases and Microbiome-Based Therapeutics [J]. Journal of inflammation research, 2025, 18: 13465-87. [3]CHEN W, ZHANG S, WU J, et al. Butyrate-producing bacteria and the gut-heart axis in atherosclerosis [J]. Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry, 2020, 507: 236-41. [4]中国微生态调节剂临床应用专家共识（2025版）[J].中国微生态学杂志,2025, 37(08): 869-87. [5]COCCIA C, BONOMI F, LO CRICCHIO A, et al. The Potential Role of Butyrate in the Pathogenesis and Treatment of Autoimmune Rheumatic Diseases [J]. Biomedicines, 2024, 12(8). [6]LI S, YANG H, LI L, et al. The involvement of gut microbiota in the anti-tumor effect of carnosic acid via IL-17 suppression in colorectal cancer [J]. Chemico-biological interactions, 2022, 365: 110080. [7]NEUFERT C, NEURATH M F. Pathophysiology of colitis-associated colorectal cancer [J]. Nature reviews Gastroenterology & hepatology, 2026. [8]SHAH S C, ITZKOWITZ S H. Colorectal Cancer in Inflammatory Bowel Disease: Mechanisms and Management [J]. Gastroenterology, 2022, 162(3): 715-30.e3. [9]SCHIRMER M, GARNER A, VLAMAKIS H, et al. Microbial genes and pathways ininflammatory bowel disease [J]. Nature reviews Microbiology, 2019, 17(8): 497-511. [10]SINGH V, LEE G, SON H, et al. Butyrate producers, "The Sentinel of Gut": Their intestinal significance with and beyond butyrate, and prospective use as microbial therapeutics [J]. Frontiers in microbiology, 2022, 13: 1103836. [11]SCOTT E, DE PAEPE K, VAN DE WIELE T. Postbiotics and Their Health Modulatory Biomolecules [J]. Biomolecules, 2022, 12(11). [12]江学良, 姜开通, 许刚. 酪酸梭菌活菌胶囊治疗腹泻型肠易激综合征的临床疗效及卫生经济学评价[J].中国微生态学杂志,2016, 28(09): 1075-9. [13]SNODGRASS J L, VELAYUDHAN B T. Butyrate-Producing Bacteria as a Keystone Species of the Gut Microbiome: A Systemic Review of Dietary Impact on Gut-Brain and Host Health [J]. International journal of molecular sciences, 2026, 27(3). [14]EFFENDI R, ANSHORY M, KALIM H, et al. Akkermansia muciniphila and Faecalibacterium prausnitzii in Immune-Related Diseases [J]. Microorganisms, 2022, 10(12). [15]LIAO J, LIU Y, PEI Z, et al. Clostridium butyricum Reduces Obesity in a Butyrate-Independent Way [J]. Microorganisms, 2023, 11(5). [16]VAN DER HEE B, WELLS J M. Microbial Regulation of Host Physiology by Short-chain Fatty Acids [J]. Trends in microbiology, 2021, 29(8): 700-12. [17]CHEN X, MA L, LIU X, et al. Clostridium butyricum alleviates dextran sulfate sodium-induced experimental colitis and promotes intestinal lymphatic vessel regeneration in mice [J]. Annals of translational medicine, 2022, 10(6): 341. [18]CHOI Y, CHOI S I, KIM N, et al. Effect of Clostridium butyricum on High-Fat Diet-Induced Intestinal Inflammation and Production of Short-Chain Fatty Acids [J]. Digestive diseases and sciences, 2023, 68(6): 2427-40. [19]SEBASTIAN S A, KAIWAN O, CO E L, et al. Current Pharmacologic Options and Emerging Therapeutic Approaches for the Management of Ulcerative Colitis: A Narrative Review [J]. Spartan medical research journal, 2024, 9(3): 123397. [20]BERMúDEZ-SáNCHEZ S, BAGER P, DAHLERUP J F, et al. Thiamine-Reduced Fatigue in Quiescent Inflammatory Bowel Disease Is Linked to Faecalibacterium prausnitzii Abundance [J]. Gastro hep advances, 2025, 4(1): 100533. [21]MIN H K, NA H S, JHUN J, et al. Identification of gut dysbiosis in axial spondyloarthritis patients and improvement of experimental ankylosing spondyloarthritis by microbiome-derived butyrate with immune-modulating function [J]. Frontiers in immunology, 2023, 14: 1096565. [22]LI T, MA X, WANG T, et al. Clostridium butyricum inhibits the inflammation in children with primary nephrotic syndrome by regulating Th17/Tregs balance via gut-kidney axis [J]. BMC microbiology, 2024, 24(1): 97. [23]ORDOñEZ-RODRIGUEZ A, ROMAN P, RUEDA-RUZAFA L, et al. Changes in Gut Microbiota and Multiple Sclerosis: A Systematic Review [J]. International journal of environmental research and public health, 2023, 20(5). [24]WANG X, FANG Y, LIANG W, et al. Fusobacterium nucleatum facilitates anti-PD-1 therapy in microsatellite stable colorectal cancer [J]. Cancer cell, 2024, 42(10): 1729-46.e8. [25]LIN X, ZHANG J, CHU Y, et al. Berberine prevents NAFLD and HCC by modulating metabolic disorders [J]. Pharmacology & therapeutics, 2024, 254: 108593. [26]WU J, ZHOU B, PANG X, et al. Clostridium butyricum, a butyrate-producing potential probiotic, alleviates experimental colitis through epidermal growth factor receptor activation [J]. Food & function, 2022, 13(13): 7046-61. [27]CHANG S L, LIN Y Y, LIU S C, et al. Oral Administration of Clostridium butyricum GKB7 Ameliorates Signs of Osteoarthritis in Rats [J]. Cells, 2022, 11(14). [28]XIE M, YUAN K, ZHANG Y, et al. Tumor-resident probiotic Clostridium butyricum improves aPD-1 efficacy in colorectal cancer models by inhibiting IL-6-mediated immunosuppression [J]. Cancer cell, 2025, 43(10): 1885-901.e10. [29]WU G, XU T, ZHAO N, et al. A core microbiome signature as an indicator of health [J]. Cell, 2024, 187(23): 6550-65.e11. [30]WANG J W, HSU W H, YU F J, et al. Clostridium butyricum MIYAIRI 588 Reduces Colorectal Adenomatous Polyp Recurrence: A Randomized Crossover Trial [J]. Oncology research, 2025, 33(12): 3907-22. [31]王沁, 龚黎明, 郑惠.酪酸梭菌活菌片对结直肠癌术后FOLFOX4方案化疗肠道菌群平衡,毒副反应及免疫炎症指标的影响[J].世界华人消化杂志, 2021. [32]国家药品监督管理局.境内生产药品——国药准字S20040084 [Z]. 2004. [33]国家药品监督管理局.境内生产药品——国药准字S20040088 [Z]. 2004. [34]刘琳, 郑智俊, 秦环龙.酪酸梭菌的临床应用及其作用机制的研究进展[J].中国微生态学杂志, 2025, 37(11): 1343-8. [35]江学良, 张伟, 张玉琦,等.酪酸梭菌活菌胶囊联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎的疗效及卫生经济学评价[J].中国微生态学杂志, 2015, 27(11): 1291-4+9.