[68Ga] Pentixafor

血液肿瘤合并实体肿瘤（hematologic malignancies with solid tumor，HM-ST）作为多原发肿瘤（multiple primary malignancies，MPM）的一种特殊类型，在临床实践中日益增多，给诊疗带来严峻挑战。两种肿瘤在生物学行为、治疗策略及患者的预后上差异巨大，治疗决策需综合考虑优先顺序、同步/序贯化疗方案的选择及毒性管理。由于高质量研究证据缺乏，临床实践中常依赖于医师有限的经验。本共识旨在结合国内外最新进展及中国临床实践经验，梳理HM-ST的定义、分类、流行病学、病理学机制［如潜能不明的克隆性造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential，CHIP）、RNA剪接异常］、诊断流程（强调病理学诊断、分子生物学诊断及影像学诊断技术如PET/CT与靶向探针的应用）、治疗原则［突出多学科诊疗团队（multidisciplinary team，MDT）协作、治疗优先级决策、毒性管理、精细化放疗及“异病同治”策略］和随访管理。本共识重点提出了诊断、评估、治疗及随访方面的系列化推荐意见，以期为临床医师提供一套规范化、操作性强的指导依据，优化HM-ST患者的个体化诊疗，改善患者的预后并提高患者的生活质量。 二、定义与分类2.1 定义 ⑴ 血液系统肿瘤（hematologic malignancies）：指源自造血系统或淋巴系统细胞的恶性克隆性疾病。依据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）2022年的分类标准，主要类型包括白血病（如急性白血病、慢性白血病）、淋巴瘤（如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤）、多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）以及MDS等。 ⑵ 实体肿瘤（solid tumors）：指源自上皮组织、间叶组织等非造血/淋巴系统细胞的恶性肿瘤。主要类型包括肺癌、乳腺癌、结直肠癌等各种癌（上皮源性），以及骨肉瘤、脂肪肉瘤等各种肉瘤（间叶源性）。其诊断通常依赖于病理学检查（含组织形态学检查、免疫组织化学检测等）并结合影像学评估，具有局部浸润和远处转移的潜能。 ⑶ HM-ST：指同一患者同时或先后被诊断患有血液系统肿瘤及实体肿瘤，并通过病理学和（或）分子生物学证据（如基因突变谱分析、克隆性演化分析）证实两者均为独立的原发肿瘤，而非转移关系。这种情况在临床诊断和治疗策略制定上常面临特殊挑战，强调多学科协作的必要性。2.2 分类 ⑴ 同时性HM-ST（synchronous HM-ST）：血液系统肿瘤和实体肿瘤确诊间隔≤6个月。需鉴别两种肿瘤之间的转移关系，推荐多参数免疫组织化学检测及二代测序（next generation sequencing，NGS）验证。 ⑵ 异时性HM-ST（metachronous HMST）：血液系统肿瘤和实体肿瘤确诊间隔＞6个月。三、流行病学3.1 发病率 目前尚无大规模队列研究统计HM-ST的准确发病率，有关淋巴瘤的文献提示HM-ST占MPMs病例的8%～15%。3.2 危险因素 3.2.1 遗传因素 ⑴ 胚系基因突变：TP53突变基因（Li-Fraumeni综合征）携带者实体肿瘤终生风险达90%，BRCA1/2突变显著增加乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌风险（hazard ratio，HR；HR: 3.2～6.8）。 ⑵ Fanconi贫血患者血液肿瘤发生率高达33%，实体肿瘤如头颈部鳞癌风险增加5倍。 3.2.2 CHIP ⑴ CHIP携带者实体肿瘤发生风险较普通人群升高1.5～2.1倍（95% CI: 1.3～2.5），其中DNMT3A突变与肺癌风险显著相关（odds ratio，OR；OR=1.9）。 ⑵ CHIP相关基因突变的髓系细胞分泌过量的白介素6（interleukin-6，IL-6），从而激活STAT3信号转导通路，促进实体肿瘤血管生成。 3.2.3 治疗相关因素 ⑴ 烷化剂如环磷酰胺是治疗淋巴瘤和骨髓瘤的常用药物，但烷化剂使膀胱癌患病风险增加2.4倍（95% CI: 1.7～3.4），DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂导致治疗相关白血病的年发生率为0.7%～1.2%。 ⑵ 放疗是惰性淋巴瘤及骨髓瘤的常用治疗手段，胸部放疗使乳腺癌风险增加4.3倍（HR=4.3，95% CI: 2.8～6.6），潜伏期15～20年。 ⑶ 免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）是治疗实体肿瘤和血液系统肿瘤的常用药物，但接受治疗者罹患T细胞淋巴瘤的发病率为0.02%。 ⑷ 在一些小型队列研究中，BCMA、CD19等嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）治疗导致第二原发恶性肿瘤（如皮肤鳞状细胞癌）的发病率高达4%～16%。 ⑸ 靶向治疗中，来那度胺治疗的患者5年内第二原发肿瘤［如急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia，AML）、肺癌］的累积发生率为6.9%，而未接受者为4.8%。其中，血液系统第二原发肿瘤风险也显著增加（HR=3.8）。 3.2.4 环境与生活方式 吸烟（OR=1.5，95% CI: 1.1～2.0）、体重指数（body mass index，BMI）＞30（OR=1.3，95% CI: 1.1～1.6）及EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染（OR=2.8）是罹患HM-ST的独立危险因素。四、病理学机制 血液系统肿瘤与实体肿瘤的并存或相继发生，常提示其背后存在超越随机性的生物学关联。其病理学机制复杂多样，可能涉及共同的遗传易感性、体细胞突变的系统性影响（如CHIP）、治疗相关因素及宿主免疫微环境的动态互作。这些因素通过扰动基因组稳定性、信号转导通路及表观遗传调控网络，共同驱动不同组织来源的恶性转化。深入解析HM-ST的内在病理生理学联系，对优化风险评估、诊断及个体化治疗策略具有核心指导意义。4.1 CHIP与基因组不稳定性 4.1.1 CHIP相关突变与实体肿瘤发生 ⑴ DNMT3A和TET2突变可致DNA甲基化异常，引发造血干细胞克隆扩增。 ⑵ 此类细胞释放的促炎因子［如IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）］可通过以下机制促进实体肿瘤发展：诱导肿瘤微环境慢性炎症，激活STAT3信号转导通路，促进细胞增殖；增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平，导致实体肿瘤细胞DNA损伤累积。 4.1.2 CHIP相关突变与血液系统肿瘤发生 ⑴ DNMT3A、TET2、ASXL1等基因突变是常见的CHIP驱动因素，这些突变赋予造血干/祖细胞（hematopoietic stem/progenitor cell，HSPC）克隆性生长优势，导致CHIP状态。 ⑵ 携带这些突变的克隆细胞是恶性血液肿瘤（如MDS、AML）的前体。 4.1.3 克隆演化时序分析 单细胞测序研究表明，HM-ST患者中血液系统肿瘤与实体肿瘤的驱动突变通常独立发生，但可能共享某些早期克隆事件（如TP53突变）。4.2 RNA剪接异常的双向致癌作用 RNA剪接是基因表达调控的关键步骤，其异常可通过产生异常转录本直接驱动肿瘤发生。近年来，研究发现RNA剪接相关基因（如SF3B1、U2AF1、SRSF2）的突变在血液系统肿瘤与实体肿瘤中具有普遍致癌效应。 4.2.1 SF3B1突变与DNA修复缺陷 ⑴ SF3B1基因编码剪接体的核心组分，其热点突变（如K700E）常见于MDS和慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）。 ⑵ S F 3 B 1突变可通过异常剪切B R C A 1 mRNA，导致内含子保留和截短蛋白生成，从而削弱同源重组修复能力。 ⑶ 这种缺陷不仅增加血液系统肿瘤的基因组不稳定性，还与乳腺癌、卵巢癌等实体肿瘤的PARP抑制剂敏感性相关。 4.2.2 U2AF1突变与代谢重编程 ⑴ U2AF1（S34F/Y突变）在MDS和肺癌中均有报道。 ⑵ 其突变导致剪接位点选择错误，影响线粒体代谢相关基因（如IDH2、SDHB）的表达，促进肿瘤细胞通过糖酵解而非线粒体氧化磷酸化来快速产生能量的瓦氏效应（Warburg effect）。 ⑶ 此类代谢异常可能为HM-ST的联合靶向治疗提供新方向（如IDH抑制剂联合化疗）。4.3 免疫微环境的重塑机制 HM-ST的进展与免疫抑制微环境密切相关，其形成涉及以下机制： 4.3.1 髓系来源抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）的扩增 ⑴ CHIP相关突变（如TET2缺失）可促进MDSC的积累［32］。 ⑵ MDSC通过分泌IL-10、TGF-β等抑制T淋巴细胞功能，同时诱导调节性T淋巴细胞（regulatory T cell，Treg）增殖，形成“双重免疫抑制”网络［33］。 4.3.2 免疫检查点分子动态表达 ⑴ 利妥昔单抗介导的B细胞耗竭可能通过改变肿瘤微环境中免疫细胞的组成，导致代偿性PD-L1表达上调，从而促进肿瘤免疫逃逸。 ⑵ 研究显示，PD-L1在HM-ST患者肿瘤细胞中的表达水平与血液系统肿瘤复发风险呈正相关（HR=2.3，95% CI: 1.5～3.6）。五、诊断与鉴别诊断5.1 诊断标准 确诊HM-ST需满足以下条件： ⑴ 两种独立恶性肿瘤的确诊：存在明确的病理学证据（组织学或细胞学）证实患者患有两种不同的恶性肿瘤，其中一种属于血液系统恶性疾病（依据WHO最新分类），另一种属于非血液系统实体肿瘤。 ⑵ 病理学鉴别诊断：利用免疫组织化学检测进行鉴别诊断至关重要。例如，肺部病灶常需检测TTF-1、napsin A（肺腺癌标志物）和p40、p63、CK5/6（鳞状细胞癌标志物），必要时检测CD45、CD20、CD3等淋巴造血标志物以排除淋巴瘤。骨髓活组织病理学检查中发现非造血源性肿瘤细胞，需通过免疫组织化学检测相应的肿瘤标志物（如CK、GATA3、PSA、TTF-1、CDX2、PAX8等）以寻找原发灶。 ⑶ 分子病理学鉴别诊断：在难以区分原发与转移的情况下，NGS检测驱动基因突变谱具有重要价值。若两种肿瘤携带完全不同的驱动突变（如血液系统肿瘤为JAK2 V617F突变，实体肿瘤为EGFR L858R突变），则支持独立原发。若两者共享某些关键突变，尤其是在异时性肿瘤中，需结合克隆演化分析判断是转移还是共同起源的罕见情况。 推荐意见1：确诊HM-ST的核心标准是必须通过病理学检查（含免疫组织化学检测）和必要的分子生物学检测（如NGS），证实存在两种组织学来源不同的独立原发恶性肿瘤（1种血液肿瘤，1种实体肿瘤）。 证据级别：高；推荐强度：强。5.2 诊断流程 HM-ST的诊断需要借助临床病史与体格检查、影像学检查、病理学检查等多维模式。 5.2.1 步骤一：临床病史与体格检查 ⑴ 重点询问：肿瘤家族史、既往放化疗方案（药物种类、累积剂量）、免疫治疗史、CHIP突变筛查结果、遗传性肿瘤综合征相关信息。 ⑵ 体征提示：无法用单一肿瘤解释的全身症状（如盗汗、体重下降、不明原因发热）或局部占位效应（如淋巴结肿大、脏器压迫、骨痛）。 5.2.2 步骤二：影像学评估 影像学评估在HM-ST的诊断、分期、疗效评估和随访中至关重要，旨在发现、定位、定性病灶，并区分多原发与转移。 ⑴ 全身筛查策略：18F-FDG PET/CT作为基线评估的首选。可同时评估大多数血液系统肿瘤（尤其是侵袭性淋巴瘤、骨髓瘤）和实体肿瘤的代谢活性、病变范围。有助于发现隐匿病灶，初步区分高代谢与低代谢/无代谢病灶。需注意生理性摄取（如炎症、感染、骨髓活化）和某些低代谢肿瘤（如部分惰性淋巴瘤、某些类型实体肿瘤）可能带来的判读挑战。 ⑵ 局部筛查：鉴于PET/CT在某些解剖区域的细节显示和病灶定性方面存在局限，有必要进行局部精查以补充信息，明确病灶特征。 ① 中枢神经系统：推荐颅脑和（或）脊髓的多参数MRI（multi-parameter MRI，mpMRI）增强扫描检查，结合相关影像检查结果必要时可加扫SWI序列、头颅波谱及脑灌注成像，以鉴别诊断脑实体肿瘤、血液系统肿瘤累及中枢神经系统及脑转移瘤等。 ② 肺部：可选用胸部低剂量CT（low-dose CT，LDCT）用于高危肺癌人群的筛查及监测；胸部高分辨率CT（high-resolution CT，HRCT）主要用于肺部间质性疾病、肺纤维化等疾病的诊断和评估以及肺部微小结节、磨玻璃结节（ground-glass nodule，GGN）的显示；胸部靶扫描CT（targeted CT）主要用于常规CT或HRCT难以定性的肺小结节；胸部增强CT（contrastenhanced CT）主要用于肺部血管疾病、肿瘤及淋巴结转移等疾病的诊断和评估。当肺结节高度怀疑恶性时，可行CT引导下经皮肺穿刺活组织病理学检查以明确病理学性质；有条件者可行光谱CT扫描。 ③ 浅表器官：甲状腺首选超声检查，CT及MRI检查可用于判断病灶周围组织有无受侵、有无淋巴结转移等；乳腺首选乳腺超声联合钼靶X线摄影用于常规体检、高危人群的筛查和监测，必要时可行乳腺MRI动态增强检查进一步明确病灶性质；有条件的医院可用数字化乳腺X线断层摄影（digital breast tomosynthesis，DBT）代替钼靶X线摄影检查。 ④ 腹、盆腔：常规行超声、CT及MRI等相关检查，不同脏器可针对性行相关特殊检查，一般建议CT或者MRI增强扫描。例如，上腹部实质脏器，可行上腹部CT/MRI多期动脉增强扫描、灌注扫描以鉴别来自肝脏、胰腺、肾脏等器官的良恶性肿瘤；若检查发现不典型肝脏占位性病变，可行肝胆特异性对比剂（普美显）增强扫描以鉴别肝癌强化不典型者、肝硬化再生结节及肝脏相关局灶性病变等。针对前列腺，可行前列腺MRI波谱及动态增强检查。针对食管、胃肠等空腔脏器，可行内镜、消化道X线造影检查，必要时可行CT/MRI小肠成像。 ⑤ 肋骨、脊柱、四肢关节及软组织：骨骼疾病可行X线、CT、MRI、SPECT检查，其中MRI检查可判断椎管有无狭窄、脊髓及软组织有无病变及受侵。 ⑶ 分子影像学策略（深化评估与鉴别）：针对18F-FDG PET/CT无法明确或需要更特异性信息的复杂病例，可考虑使用靶向分子探针的PET/CT或PET/MRI。部分临床相对可及或即将进入临床应用的探针见表2、3。 表2 实体肿瘤常用/研究中的分子探针Tab.2 Common/investigational molecular probes for solid tumors PSMA: Prostate-specific membrane antigen (前列腺特异性膜抗原) ; FAP: Fibroblast activation protein (成纤维细胞激活蛋白) ; SSTR2:Somatostatin receptor 2 (生长抑素受体2). 表3 血液肿瘤常用/研究中的分子探针Tab.3 Common/investigational molecular probes for hematologic malignancies ⑷ HM-ST的影像学诊断流程建议： ① 初筛：以全身18F-FDG PET/CT作为首选的基础检查，用以识别高代谢病灶，初步判断肿瘤性质和大致范围。 ② 靶向分子探针补充：若18F-FDG PET/CT提示可疑实体肿瘤（例如前列腺癌），建议加做68Ga-PSMA PET/CT明确诊断。若18F-FDG PET/CT提示可疑神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NET）或生长抑素受体2（somatostatin receptor 2，SSTR2）阳性淋巴瘤，建议加做68Ga-DOTATATE PET/CT。若18F-FDG PET/CT提示MM或CXCR4阳性淋巴瘤，在条件允许的情况下，可考虑行68Ga-Pentixafor PET/CT。 当18F-FDG PET/CT呈阴性或低代谢，但临床高度怀疑存在肿瘤（例如某些惰性淋巴瘤或特殊类型实体肿瘤）时，或在需要鉴别诊断骨髓病变等情况时，可依据肿瘤类型和潜在靶点表达，选择合适的特异性探针（如FAPI、PSMA等）进行检查。 ⑸ 共存病灶鉴别： ① 多探针联合应用：针对可疑存在两种或以上原发肿瘤的情况，若存在相应的特异性探针，可通过序贯扫描（确保前一探针充分衰减）或使用不同核素的探针进行同期扫描，以明确不同病灶的来源。例如，前列腺癌（PSMA+）合并淋巴瘤（FDG+/Pentixafor+），联合应用这些探针有助于区分各自的病灶。当然，活组织病理学检查仍是最终诊断的金标准。 ② 多模态图像融合：PET/CT-MRI多模态图像融合技术弥补了软组织高分辨率的要求，可用于肿瘤筛查、肿瘤分期、寻找原发灶、放疗靶区划定、治疗中和治疗后的疗效评估。 ⑹ 疗效监测：① 18F-FDG PET/CT是监测常规疗效的基础手段。② 靶向分子探针（如PSMA、FAPI、Pentixafor）则有助于评估靶向治疗或免疫治疗前后靶点表达的变化及治疗反应。③ 部分处于研究阶段的探针（如靶向CD19、PD-1的探针）使监测CAR-T或ICI等新型疗法的疗效成为可能。 ⑺临床实践建议： ① 多学科诊疗团队（multidisciplinary team，MDT）诊疗决策：HM-ST的影像学检查策略制定应在MDT中讨论，综合临床、病理学信息。 ② 活组织病理学检查导向：对于影像学难以定性或需明确分子信息的病灶，影像引导下的活组织病理学检查至关重要。 ③ 个体化选择：根据患者具体情况、肿瘤类型、治疗需求，合理选择影像检查及探针。 推荐意见 2：HM-ST的诊断流程应采用多维模式，起始于详细的临床评估，影像学检查推荐以18F-FDG PET/CT作为基础全身筛查手段，对可疑或复杂病灶，建议在MDT指导下辅以局部精查（CT/MRI）或靶向分子探针PET（如68Ga-PSMA、68Ga-FAPI等）以提高鉴别诊断效能。 证据级别：中；推荐强度：强。 5.2.3 步骤三：病理学检查与分子病理学诊断 ⑴ 活组织检查：优先选择手术切除标本；若不可行，采用空芯针穿刺或液体活组织病理学检查。 ⑵ H-E及免疫组织化学染色：根据肿瘤H-E染色结果选择相应的检测标志物，具体示例见表4。 表4 免疫组织化学检测标志物组合（HM-ST）Tab.4 Immunohistochemical marker panel (HM-ST) ER: Estrogen receptor（雌激素受体）; PR: Progesterone receptor（孕激素受体）; HER2: Human epidermal growth factor receptor 2（人表皮生长因子受体2）. ⑶ 分子检测： ① NGS Panel：涵盖血液系统肿瘤（如BCRABL1、MYD88等）和实体肿瘤（如EGFR、ALK、ROS1等）驱动基因。 ② 克隆性分析：通过 TP53、KRAS突变谱及变异等位基因频率（variant allele frequency，VAF）区分独立原发灶。 推荐意见3：最终确诊HM-ST必须依赖充分的病理学检查，包括活组织病理学检查、H-E染色和针对性的免疫组织化学检测标志物组合（表4）。对于疑难病例，推荐进行NGS分子检测，通过分析驱动基因突变谱和克隆演化关系，以辅助鉴别原发与转移，确认独立起源。 证据级别：高；推荐强度：强。2 定义与分类2.1 定义 ⑴ 血液系统肿瘤（hematologic malignancies）：指源自造血系统或淋巴系统细胞的恶性克隆性疾病。依据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）2022年的分类标准，主要类型包括白血病（如急性白血病、慢性白血病）、淋巴瘤（如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤）、多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）以及MDS等。 ⑵ 实体肿瘤（solid tumors）：指源自上皮组织、间叶组织等非造血/淋巴系统细胞的恶性肿瘤。主要类型包括肺癌、乳腺癌、结直肠癌等各种癌（上皮源性），以及骨肉瘤、脂肪肉瘤等各种肉瘤（间叶源性）。其诊断通常依赖于病理学检查（含组织形态学检查、免疫组织化学检测等）并结合影像学评估，具有局部浸润和远处转移的潜能。 ⑶ HM-ST：指同一患者同时或先后被诊断患有血液系统肿瘤及实体肿瘤，并通过病理学和（或）分子生物学证据（如基因突变谱分析、克隆性演化分析）证实两者均为独立的原发肿瘤，而非转移关系。这种情况在临床诊断和治疗策略制定上常面临特殊挑战，强调多学科协作的必要性。2.2 分类 ⑴ 同时性HM-ST（synchronous HM-ST）：血液系统肿瘤和实体肿瘤确诊间隔≤6个月［7］。需鉴别两种肿瘤之间的转移关系，推荐多参数免疫组织化学检测及二代测序（next generation sequencing，NGS）验证。 ⑵ 异时性HM-ST（metachronous HMST）：血液系统肿瘤和实体肿瘤确诊间隔＞6个月［7］。3 流行病学3.1 发病率 目前尚无大规模队列研究统计HM-ST的准确发病率，有关淋巴瘤的文献提示HM-ST占MPMs病例的8%～15%［8］。3.2 危险因素 3.2.1 遗传因素 ⑴ 胚系基因突变：TP53突变基因（Li-Fraumeni综合征）携带者实体肿瘤终生风险达90%，BRCA1/2突变显著增加乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌风险（hazard ratio，HR；HR: 3.2～6.8）［9］。 ⑵ Fanconi贫血患者血液肿瘤发生率高达33%，实体肿瘤如头颈部鳞癌风险增加5倍［8，10］。 3.2.2 CHIP ⑴ CHIP携带者实体肿瘤发生风险较普通人群升高1.5～2.1倍（95% CI: 1.3～2.5），其中DNMT3A突变与肺癌风险显著相关（odds ratio，OR；OR=1.9）［11］。 ⑵ CHIP相关基因突变的髓系细胞分泌过量的白介素6（interleukin-6，IL-6），从而激活STAT3信号转导通路，促进实体肿瘤血管生成［11］。 3.2.3 治疗相关因素 ⑴ 烷化剂如环磷酰胺是治疗淋巴瘤和骨髓瘤的常用药物，但烷化剂使膀胱癌患病风险增加2.4倍（95% CI: 1.7～3.4），DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂导致治疗相关白血病的年发生率为0.7%～1.2%［12］。 ⑵ 放疗是惰性淋巴瘤及骨髓瘤的常用治疗手段，胸部放疗使乳腺癌风险增加4.3倍（HR=4.3，95% CI: 2.8～6.6），潜伏期15～20年［13］。 ⑶ 免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）是治疗实体肿瘤和血液系统肿瘤的常用药物，但接受治疗者罹患T细胞淋巴瘤的发病率为0.02%［14］。 ⑷ 在一些小型队列研究中，BCMA、CD19等嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）治疗导致第二原发恶性肿瘤（如皮肤鳞状细胞癌）的发病率高达4%～16%［15-17］。 ⑸ 靶向治疗中，来那度胺治疗的患者5年内第二原发肿瘤［如急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia，AML）、肺癌］的累积发生率为6.9%，而未接受者为4.8%。其中，血液系统第二原发肿瘤风险也显著增加（HR=3.8）［18］。 3.2.4 环境与生活方式 吸烟（OR=1.5，95% CI: 1.1～2.0）、体重指数（body mass index，BMI）＞30（OR=1.3，95% CI: 1.1～1.6）及EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染（OR=2.8）是罹患HM-ST的独立危险因素［19-21］。4 病理学机制 血液系统肿瘤与实体肿瘤的并存或相继发生，常提示其背后存在超越随机性的生物学关联。其病理学机制复杂多样，可能涉及共同的遗传易感性、体细胞突变的系统性影响（如CHIP）、治疗相关因素及宿主免疫微环境的动态互作。这些因素通过扰动基因组稳定性、信号转导通路及表观遗传调控网络，共同驱动不同组织来源的恶性转化。深入解析HM-ST的内在病理生理学联系，对优化风险评估、诊断及个体化治疗策略具有核心指导意义。4.1 CHIP与基因组不稳定性 4.1.1 CHIP相关突变与实体肿瘤发生 ⑴ DNMT3A和TET2突变可致DNA甲基化异常，引发造血干细胞克隆扩增。 ⑵ 此类细胞释放的促炎因子［如IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）］可通过以下机制促进实体肿瘤发展：诱导肿瘤微环境慢性炎症，激活STAT3信号转导通路，促进细胞增殖［22］；增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平，导致实体肿瘤细胞DNA损伤累积［23］。 4.1.2 CHIP相关突变与血液系统肿瘤发生 ⑴ DNMT3A、TET2、ASXL1等基因突变是常见的CHIP驱动因素，这些突变赋予造血干/祖细胞（hematopoietic stem/progenitor cell，HSPC）克隆性生长优势，导致CHIP状态［24］。 ⑵ 携带这些突变的克隆细胞是恶性血液肿瘤（如MDS、AML）的前体［25］。 4.1.3 克隆演化时序分析 单细胞测序研究表明，HM-ST患者中血液系统肿瘤与实体肿瘤的驱动突变通常独立发生，但可能共享某些早期克隆事件（如TP53突变）［26-27］。4.2 RNA剪接异常的双向致癌作用 RNA剪接是基因表达调控的关键步骤，其异常可通过产生异常转录本直接驱动肿瘤发生。近年来，研究发现RNA剪接相关基因（如SF3B1、U2AF1、SRSF2）的突变在血液系统肿瘤与实体肿瘤中具有普遍致癌效应。 4.2.1 SF3B1突变与DNA修复缺陷 ⑴ SF3B1基因编码剪接体的核心组分，其热点突变（如K700E）常见于MDS和慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）。 ⑵ S F 3 B 1突变可通过异常剪切B R C A 1 mRNA，导致内含子保留和截短蛋白生成，从而削弱同源重组修复能力［28］。 ⑶ 这种缺陷不仅增加血液系统肿瘤的基因组不稳定性，还与乳腺癌、卵巢癌等实体肿瘤的PARP抑制剂敏感性相关［29］。 4.2.2 U2AF1突变与代谢重编程 ⑴ U2AF1（S34F/Y突变）在MDS和肺癌中均有报道［30］。 ⑵ 其突变导致剪接位点选择错误，影响线粒体代谢相关基因（如IDH2、SDHB）的表达，促进肿瘤细胞通过糖酵解而非线粒体氧化磷酸化来快速产生能量的瓦氏效应（Warburg effect）［31］。 ⑶ 此类代谢异常可能为HM-ST的联合靶向治疗提供新方向（如IDH抑制剂联合化疗）。4.3 免疫微环境的重塑机制 HM-ST的进展与免疫抑制微环境密切相关，其形成涉及以下机制： 4.3.1 髓系来源抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）的扩增 ⑴ CHIP相关突变（如TET2缺失）可促进MDSC的积累［32］。 ⑵ MDSC通过分泌IL-10、TGF-β等抑制T淋巴细胞功能，同时诱导调节性T淋巴细胞（regulatory T cell，Treg）增殖，形成“双重免疫抑制”网络［33］。 4.3.2 免疫检查点分子动态表达 ⑴ 利妥昔单抗介导的B细胞耗竭可能通过改变肿瘤微环境中免疫细胞的组成，导致代偿性PD-L1表达上调，从而促进肿瘤免疫逃逸［34］。 ⑵ 研究［35］显示，PD-L1在HM-ST患者肿瘤细胞中的表达水平与血液系统肿瘤复发风险呈正相关（HR=2.3，95% CI: 1.5～3.6）。5 诊断与鉴别诊断5.1 诊断标准 确诊HM-ST需满足以下条件： ⑴ 两种独立恶性肿瘤的确诊：存在明确的病理学证据（组织学或细胞学）证实患者患有两种不同的恶性肿瘤，其中一种属于血液系统恶性疾病（依据WHO最新分类），另一种属于非血液系统实体肿瘤。 ⑵ 病理学鉴别诊断：利用免疫组织化学检测进行鉴别诊断至关重要。例如，肺部病灶常需检测TTF-1、napsin A（肺腺癌标志物）和p40、p63、CK5/6（鳞状细胞癌标志物），必要时检测CD45、CD20、CD3等淋巴造血标志物以排除淋巴瘤。骨髓活组织病理学检查中发现非造血源性肿瘤细胞，需通过免疫组织化学检测相应的肿瘤标志物（如CK、GATA3、PSA、TTF-1、CDX2、PAX8等）以寻找原发灶。 ⑶ 分子病理学鉴别诊断：在难以区分原发与转移的情况下，NGS检测驱动基因突变谱具有重要价值。若两种肿瘤携带完全不同的驱动突变（如血液系统肿瘤为JAK2 V617F突变，实体肿瘤为EGFR L858R突变），则支持独立原发。若两者共享某些关键突变，尤其是在异时性肿瘤中，需结合克隆演化分析判断是转移还是共同起源的罕见情况。 推荐意见1：确诊HM-ST的核心标准是必须通过病理学检查（含免疫组织化学检测）和必要的分子生物学检测（如NGS），证实存在两种组织学来源不同的独立原发恶性肿瘤（1种血液肿瘤，1种实体肿瘤）。 证据级别：高；推荐强度：强。5.2 诊断流程 HM-ST的诊断需要借助临床病史与体格检查、影像学检查、病理学检查等多维模式。 5.2.1 步骤一：临床病史与体格检查 ⑴ 重点询问：肿瘤家族史、既往放化疗方案（药物种类、累积剂量）、免疫治疗史、CHIP突变筛查结果、遗传性肿瘤综合征相关信息。 ⑵ 体征提示：无法用单一肿瘤解释的全身症状（如盗汗、体重下降、不明原因发热）或局部占位效应（如淋巴结肿大、脏器压迫、骨痛）。 5.2.2 步骤二：影像学评估 影像学评估在HM-ST的诊断、分期、疗效评估和随访中至关重要，旨在发现、定位、定性病灶，并区分多原发与转移。 ⑴ 全身筛查策略：18F-FDG PET/CT作为基线评估的首选。可同时评估大多数血液系统肿瘤（尤其是侵袭性淋巴瘤、骨髓瘤）和实体肿瘤的代谢活性、病变范围。有助于发现隐匿病灶，初步区分高代谢与低代谢/无代谢病灶。需注意生理性摄取（如炎症、感染、骨髓活化）和某些低代谢肿瘤（如部分惰性淋巴瘤、某些类型实体肿瘤）可能带来的判读挑战。 ⑵ 局部筛查：鉴于PET/CT在某些解剖区域的细节显示和病灶定性方面存在局限，有必要进行局部精查以补充信息，明确病灶特征。 ① 中枢神经系统：推荐颅脑和（或）脊髓的多参数MRI（multi-parameter MRI，mpMRI）增强扫描检查，结合相关影像检查结果必要时可加扫SWI序列、头颅波谱及脑灌注成像，以鉴别诊断脑实体肿瘤、血液系统肿瘤累及中枢神经系统及脑转移瘤等。 ② 肺部：可选用胸部低剂量CT（low-dose CT，LDCT）用于高危肺癌人群的筛查及监测；胸部高分辨率CT（high-resolution CT，HRCT）主要用于肺部间质性疾病、肺纤维化等疾病的诊断和评估以及肺部微小结节、磨玻璃结节（ground-glass nodule，GGN）的显示；胸部靶扫描CT（targeted CT）主要用于常规CT或HRCT难以定性的肺小结节；胸部增强CT（contrastenhanced CT）主要用于肺部血管疾病、肿瘤及淋巴结转移等疾病的诊断和评估。当肺结节高度怀疑恶性时，可行CT引导下经皮肺穿刺活组织病理学检查以明确病理学性质；有条件者可行光谱CT扫描。 ③ 浅表器官：甲状腺首选超声检查，CT及MRI检查可用于判断病灶周围组织有无受侵、有无淋巴结转移等；乳腺首选乳腺超声联合钼靶X线摄影用于常规体检、高危人群的筛查和监测，必要时可行乳腺MRI动态增强检查进一步明确病灶性质；有条件的医院可用数字化乳腺X线断层摄影（digital breast tomosynthesis，DBT）代替钼靶X线摄影检查。 ④ 腹、盆腔：常规行超声、CT及MRI等相关检查，不同脏器可针对性行相关特殊检查，一般建议CT或者MRI增强扫描。例如，上腹部实质脏器，可行上腹部CT/MRI多期动脉增强扫描、灌注扫描以鉴别来自肝脏、胰腺、肾脏等器官的良恶性肿瘤；若检查发现不典型肝脏占位性病变，可行肝胆特异性对比剂（普美显）增强扫描以鉴别肝癌强化不典型者、肝硬化再生结节及肝脏相关局灶性病变等。针对前列腺，可行前列腺MRI波谱及动态增强检查。针对食管、胃肠等空腔脏器，可行内镜、消化道X线造影检查，必要时可行CT/MRI小肠成像。 ⑤ 肋骨、脊柱、四肢关节及软组织：骨骼疾病可行X线、CT、MRI、SPECT检查，其中MRI检查可判断椎管有无狭窄、脊髓及软组织有无病变及受侵。 ⑶ 分子影像学策略（深化评估与鉴别）：针对18F-FDG PET/CT无法明确或需要更特异性信息的复杂病例，可考虑使用靶向分子探针的PET/CT或PET/MRI。部分临床相对可及或即将进入临床应用的探针见表2、3。 表2 实体肿瘤常用/研究中的分子探针Tab.2 Common/investigational molecular probes for solid tumors PSMA: Prostate-specific membrane antigen (前列腺特异性膜抗原) ; FAP: Fibroblast activation protein (成纤维细胞激活蛋白) ; SSTR2:Somatostatin receptor 2 (生长抑素受体2). 表3 血液肿瘤常用/研究中的分子探针Tab.3 Common/investigational molecular probes for hematologic malignancies ⑷ HM-ST的影像学诊断流程建议： ① 初筛：以全身18F-FDG PET/CT作为首选的基础检查，用以识别高代谢病灶，初步判断肿瘤性质和大致范围。 ② 靶向分子探针补充：若18F-FDG PET/CT提示可疑实体肿瘤（例如前列腺癌），建议加做68Ga-PSMA PET/CT明确诊断。若18F-FDG PET/CT提示可疑神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NET）或生长抑素受体2（somatostatin receptor 2，SSTR2）阳性淋巴瘤，建议加做68Ga-DOTATATE PET/CT。若18F-FDG PET/CT提示MM或CXCR4阳性淋巴瘤，在条件允许的情况下，可考虑行68Ga-Pentixafor PET/CT。 当18F-FDG PET/CT呈阴性或低代谢，但临床高度怀疑存在肿瘤（例如某些惰性淋巴瘤或特殊类型实体肿瘤）时，或在需要鉴别诊断骨髓病变等情况时，可依据肿瘤类型和潜在靶点表达，选择合适的特异性探针（如FAPI、PSMA等）进行检查。 ⑸ 共存病灶鉴别： ① 多探针联合应用：针对可疑存在两种或以上原发肿瘤的情况，若存在相应的特异性探针，可通过序贯扫描（确保前一探针充分衰减）或使用不同核素的探针进行同期扫描，以明确不同病灶的来源。例如，前列腺癌（PSMA+）合并淋巴瘤（FDG+/Pentixafor+），联合应用这些探针有助于区分各自的病灶。当然，活组织病理学检查仍是最终诊断的金标准。 ② 多模态图像融合：PET/CT-MRI多模态图像融合技术弥补了软组织高分辨率的要求，可用于肿瘤筛查、肿瘤分期、寻找原发灶、放疗靶区划定、治疗中和治疗后的疗效评估。 ⑹ 疗效监测：① 18F-FDG PET/CT是监测常规疗效的基础手段。② 靶向分子探针（如PSMA、FAPI、Pentixafor）则有助于评估靶向治疗或免疫治疗前后靶点表达的变化及治疗反应。③ 部分处于研究阶段的探针（如靶向CD19、PD-1的探针）使监测CAR-T或ICI等新型疗法的疗效成为可能。 ⑺临床实践建议： ① 多学科诊疗团队（multidisciplinary team，MDT）诊疗决策：HM-ST的影像学检查策略制定应在MDT中讨论，综合临床、病理学信息。 ② 活组织病理学检查导向：对于影像学难以定性或需明确分子信息的病灶，影像引导下的活组织病理学检查至关重要。 ③ 个体化选择：根据患者具体情况、肿瘤类型、治疗需求，合理选择影像检查及探针。 推荐意见 2：HM-ST的诊断流程应采用多维模式，起始于详细的临床评估，影像学检查推荐以18F-FDG PET/CT作为基础全身筛查手段，对可疑或复杂病灶，建议在MDT指导下辅以局部精查（CT/MRI）或靶向分子探针PET（如68Ga-PSMA、68Ga-FAPI等）以提高鉴别诊断效能。 证据级别：中；推荐强度：强。 5.2.3 步骤三：病理学检查与分子病理学诊断 ⑴ 活组织检查：优先选择手术切除标本；若不可行，采用空芯针穿刺或液体活组织病理学检查。 ⑵ H-E及免疫组织化学染色：根据肿瘤H-E染色结果选择相应的检测标志物，具体示例见表4。 表4 免疫组织化学检测标志物组合（HM-ST）Tab.4 Immunohistochemical marker panel (HM-ST) ER: Estrogen receptor（雌激素受体）; PR: Progesterone receptor（孕激素受体）; HER2: Human epidermal growth factor receptor 2（人表皮生长因子受体2）. ⑶ 分子检测： ① NGS Panel：涵盖血液系统肿瘤（如BCRABL1、MYD88等）和实体肿瘤（如EGFR、ALK、ROS1等）驱动基因。 ② 克隆性分析：通过 TP53、KRAS突变谱及变异等位基因频率（variant allele frequency，VAF）区分独立原发灶。 推荐意见3：最终确诊HM-ST必须依赖充分的病理学检查，包括活组织病理学检查、H-E染色和针对性的免疫组织化学检测标志物组合（表4）。对于疑难病例，推荐进行NGS分子检测，通过分析驱动基因突变谱和克隆演化关系，以辅助鉴别原发与转移，确认独立起源。 证据级别：高；推荐强度：强。六、治疗原则6.1 多学科协作与治疗优先级 6.1.1 MDT的核心作用 HM-ST的治疗需依托MDT模式，成员包括血液科、肿瘤内科、放疗科、外科、病理科、影像科医师及遗传咨询师，MDT会议应重点讨论： ① 肿瘤生物学行为（侵袭性、增殖指数）。 ② 患者体能状态［体力状况（performance status，PS）评分、器官功能储备］。 ③ 治疗目标（根治性 vs姑息性）及方案。 推荐意见4： HM-ST患者的治疗决策应在MDT框架下进行，整合血液科、肿瘤内科、放疗科、外科、病理科、影像诊断科等多学科专家意见，全面评估肿瘤特征、患者状况和治疗目标。 证据级别：中；推荐强度：强。 6.1.2 治疗优先级决策 ⑴ 危及生命的肿瘤优先 急性白血病（如AML）、侵袭性淋巴瘤（如弥漫性大B细胞淋巴瘤）、晚期实体肿瘤（如广泛期小细胞肺癌）等对生命危险程度更大的肿瘤应立即干预。 ⑵ 功能保留原则 ① 避免叠加毒性：如已接受过蒽环类药物（心脏毒性）的淋巴瘤患者，实体肿瘤化疗应优选非蒽环类药物方案（如紫杉类药物）。 ② 器官保护策略：精细化放疗技术是减少正常组织损伤的关键。现代放疗应利用CT、MRI、PET/CT进行精确定位，制订个体化放疗计划。推荐采用“图像引导放疗”技术，在每次治疗前校准靶区位置，确保照射精度。技术选择上，“三维适形放疗”是基础，“调强放疗”能更好地实现剂量雕刻，保护邻近危及器官。对于特定部位、体积较小的病灶，“立体定向放疗”能给予高剂量、短疗程的精准打击。“人工智能”可在靶区勾画、计划设计与优化等方面提供辅助，提高效率和一致性。质子或重离子治疗在特定情况下（如儿童、临近重要器官）具有独特的物理学优势，可进一步降低正常组织受照剂量。 推荐意见5：治疗优先级的确定应基于对两种肿瘤侵袭性、对生命威胁程度、治疗敏感性以及患者整体状况的综合评估。通常优先处理对患者近期生存威胁更大或进展更快的肿瘤。 证据级别：低；推荐强度：强。 推荐意见6：治疗方案的选择需严格遵循功能保留和减少毒性叠加的原则。应仔细评估既往治疗史，避免使用具有累积毒性的药物（如蒽环类药物的心脏毒性）。推荐采用现代精细化放疗技术以最大限度地保护正常器官。 证据级别：中；推荐强度：强。6.2 同时与异时性HM-ST的管理策略 6.2.1 同时性HM-ST的整合治疗 同时性HM-ST的治疗策略需综合考虑两种肿瘤的侵袭性、治疗敏感性以及患者的整体状况。治疗方案的选择应基于MDT的充分评估，并遵循以下原则： ⑴ 评估肿瘤侵袭性与治疗敏感性：明确两种肿瘤的病理学类型、分期、预后因素，判断哪种肿瘤对患者近期生存威胁更大，以及哪种肿瘤对现有治疗手段更敏感。 ⑵ 明确治疗目标：根据肿瘤特点和患者情况，确定治疗目标是根治性还是姑息性。对于可根治性肿瘤，应积极争取根治；对于晚期或转移性肿瘤，则以控制肿瘤进展、延长生存期、改善生活质量为主要目标。 ⑶ 选择治疗模式：根据肿瘤特点和治疗目标，选择序贯治疗或同步治疗。 ① 序贯治疗：适用于一种肿瘤的侵袭性或威胁性明显高于另一种，或两种肿瘤治疗方案存在显著毒性叠加时。通常优先处理威胁性更大的肿瘤，待病情稳定后再处理另一种肿瘤。 ② 同步治疗：适用于两种肿瘤侵袭性相近，或存在可同时治疗两种肿瘤的有效药物，且患者体能状态允许的情况下。同步治疗需密切监测毒性反应，并及时调整治疗方案。 ⑷ 考虑交叉敏感药物：在同步治疗中，应积极寻找对两种肿瘤均有一定疗效的药物，以简化治疗方案，提高治疗效率。具体药物选择详见下文“同时治疗血液系统恶性肿瘤和实体恶性肿瘤的药物选择”。 ⑸ 个体化剂量调整：根据患者的肝肾功能、骨髓储备以及治疗耐受性，动态调整药物剂量和给药方案，并积极采取支持治疗措施，如粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）预防中性粒细胞减少。6.3 “异病同治”的药物选择 在HM-ST的治疗中，尤其是在同时性HM-ST的情况下，选择能够同时对两种肿瘤发挥治疗作用的药物，可以简化治疗方案，减少患者负担，并可能提高整体疗效。以下根据药物类型，列举一些在HM-ST治疗中可能具有应用价值的药物，并结合共识已有的治疗原则进行阐述： 6.3.1 传统化疗药物的策略性应用 6.3.1.1 化疗药物 传统化疗药物因其作用机制的广泛性，在HM-ST的治疗中仍占有一席之地。选择化疗药物时，需考虑其对血液系统肿瘤和实体肿瘤的双重活性，并权衡其毒性。 ⑴ 环磷酰胺和异环磷酰胺：对于淋巴瘤合并乳腺癌等实体肿瘤的患者，环磷酰胺或异环磷酰胺可以作为化疗方案的组成部分。如在CHOP方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）或ICE方案（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）中，环磷酰胺和异环磷酰胺既能治疗淋巴瘤，也对多种实体肿瘤有效。但需注意烷化剂的长期骨髓抑制和增加继发肿瘤的风险，尤其是在首发血液系统肿瘤的患者中。 ⑵ 蒽环类药物（多柔比星、表柔比星等）：蒽环类药物在淋巴瘤、白血病以及乳腺癌、肺癌、肉瘤等实体肿瘤中均广泛应用。在HM-ST中，若两种肿瘤均对蒽环类药物敏感，可以考虑将其纳入联合化疗方案。然而，蒽环类药物的心脏毒性需密切关注，尤其是在既往接受过蒽环类药物治疗的患者中。应限制累积剂量，并考虑使用心脏保护药物如右雷佐生。 ⑶ 铂类药物（顺铂、卡铂、奥沙利铂）：铂类药物是多种实体肿瘤（肺癌、卵巢癌、膀胱癌等）的基础化疗药物，部分铂类药物如卡铂也常用于淋巴瘤的治疗方案中。对于实体肿瘤合并淋巴瘤的患者，铂类药物可以作为联合化疗的骨干药物。例如，在实体肿瘤的铂类药物联合方案基础上，可以根据血液系统肿瘤的类型，加入其他对血液系统肿瘤有效的药物。 ⑷ 依托泊苷：依托泊苷对淋巴瘤、白血病以及小细胞肺癌、睾丸癌等实体肿瘤均有效。在小细胞肺癌合并淋巴瘤的同步治疗中，依托泊苷可以作为同步放化疗方案的组成部分。但需注意依托泊苷可能增加治疗相关性髓系白血病的发生风险。 ⑸ 塞替派：为烷化剂类化疗药物，适用于血液肿瘤（如造血干细胞移植预处理）及实体肿瘤（乳腺癌、卵巢癌全身化疗或膀胱灌注）。对于HM-ST患者（如乳腺癌同时伴中枢神经系统淋巴瘤），塞替派可通过全身给药联合鞘内注射实现协同治疗。 6.3.4 新兴细胞免疫疗法 靶向共享抗原的嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）疗法代表了一种强大的免疫治疗模式。当血液系统肿瘤与实体肿瘤共表达某个特异性靶抗原时，靶向该抗原的CAR-T疗法理论上具备同时治疗两种肿瘤的潜力。 6.3.4.1 靶向CD70的CAR-T疗法［56-57］: ⑴ 靶点基础：CD70在正常组织中表达受限（主要在活化免疫细胞上短暂表达），但在多种血液系统肿瘤（如AML、非霍奇金淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、骨髓瘤）和实体肿瘤（如肾细胞癌、胶质母细胞瘤、鼻咽癌、部分胰腺癌/黑色素瘤/肺癌）中异常高表达。 ⑵ 共治潜力：对于同时患有CD70阳性血液系统肿瘤和CD70阳性实体肿瘤的HM-ST患者，CD70 CAR-T疗法提供了一种潜在的“一体化”治疗策略，有望通过单次治疗同时清除两类肿瘤细胞。 ⑶ 临床状态与挑战：目前，CD70 CAR-T疗法主要处于临床试验阶段，正在探索其在复发/难治性血液系统肿瘤和部分实体肿瘤中的安全性和有效性。虽然展现出治疗前景，但仍面临CAR-T在实体肿瘤中的递送、浸润和持久性等挑战，并充分评估其在HM-ST患者中的实际疗效和安全性（如CRS、ICANS等毒性）。其应用应严格限制在临床试验框架内，并由经验丰富的多学科团队管理。 6.3.4.2 应用示例 靶向CD70的CAR-T疗法：由于CD70抗原可在部分血液肿瘤（如AML、淋巴瘤）和实体肿瘤（如肾细胞癌）中共同异常高表达，为CART “一体化”治疗奠定了理论基础。若一名患者同时患有上述两种CD70阳性的肿瘤，靶向CD70的CAR-T疗法有望通过单次输注同时清除不同来源的肿瘤细胞。例如，对于复发难治的CD70阳性AML合并CD70阳性肾癌的患者，入组相关临床试验是目前唯一的途径。整个过程风险极高，需在顶级肿瘤治疗中心进行，并对CRS和ICANS等严重毒性进行专业化管理。这在当前不作为常规推荐。 6.3.5 联合用药策略的考量 在HM-ST的治疗中，单一药物往往难以同时有效地控制两种肿瘤。因此，联合用药策略至关重要。 6.3.5.1 治疗方法 ⑴ 化疗联合靶向治疗：对于实体肿瘤驱动基因阳性的HM-ST患者，可以考虑化疗联合靶向治疗的方案。例如，EGFR突变阳性肺癌合并淋巴瘤的患者，可以探索EGFR-TKI联合化疗的方案。 ⑵ 化疗联合免疫治疗：对于PD-L1高表达实体肿瘤合并ICI敏感血液肿瘤的患者，可以考虑化疗联合ICI的方案。需密切监测免疫相关不良反应和血液学毒性。 ⑶ 靶向治疗联合免疫治疗：在某些情况下，靶向治疗和免疫治疗的联合应用可能产生协同效应。例如，VEGF/VEGFR抑制剂联合ICI在肾癌、肝癌等实体肿瘤中已显示出疗效。在HM-ST中，可以探索靶向治疗联合ICI的策略，但需谨慎评估毒性叠加风险。 ⑷ PARP抑制剂联合其他药物：PARP抑制剂联合抗血管生成药物、去甲基化药物等策略在实体肿瘤和血液肿瘤中均有研究。在HM-ST中，可以根据分子分型和肿瘤特点，探索PARP抑制剂的联合应用，例如PARP抑制剂联合阿扎胞苷治疗卵巢癌合并MDS。 6.3.5.2 应用示例 ⑴ 化疗联合靶向治疗：当患者的实体肿瘤有明确驱动基因（如EGFR、ALK）而血液肿瘤对常规化疗敏感时，可采取序贯或谨慎联合的策略。例如，对于EGFR突变阳性NSCLC合并DLBCL的患者，优选策略是先用R-CHOP方案控制侵袭性的淋巴瘤，待病情稳定且血象恢复后，再长期口服奥希替尼维持治疗肺癌。同步联合毒性过大，通常不予考虑。 ⑵ 化疗联合免疫治疗：若患者的实体肿瘤和血液肿瘤均为ICI的适应证（如PD-L1高表达实体瘤和经典型霍奇金淋巴瘤），可考虑将ICI融入化疗方案。例如，对于PD-L1高表达NSCLC合并经典型霍奇金淋巴瘤的患者，可考虑将帕博利珠单抗联合标准化疗（如卡铂+培美曲塞）的方案，该方案在主攻NSCLC的同时，帕博利珠单抗亦能有效控制经典型霍奇金淋巴瘤。需密切监测irAE与血液学毒性的叠加。 ⑶ PARP抑制剂联合其他药物：当BRCA突变实体瘤患者合并MDS等需去甲基化药物治疗的血液肿瘤时，两种靶向/表观遗传药物的联合成为一种探索性选择。例如，对于BRCA突变卵巢癌合并MDS的患者，在奥拉帕利维持治疗的同时联合阿扎胞苷治疗MDS已有临床研究探索。此方案骨髓抑制风险极高，必须在MDT严密评估和监测下进行，并加强输血及生长因子等支持治疗（表5）。 表5 “异病同治”治疗方案示例Tab.5 Examples of the ＂treating different diseases with the same therapy＂ treatment regimen NSCLC: Non-small cell lung cancer（非小细胞肺癌）; PTCL: Peripheral T-cell lymphoma（外周T细胞淋巴瘤）; CML: Chronic myeloid leukemia（慢性髓细胞白血病）; GIST: Gastrointestinal stromal tumor（胃肠道间质瘤）; HDAC: Histone deacetylase（组蛋白去乙酰化酶）;TKI: Tyrosine kinase inhibitor（酪氨酸激酶抑制剂）; DLBCL: Diffuse large B-cell lymphoma（弥漫大B细胞淋巴瘤）; G-CSF: Granulocyte colony-stimulating factor（粒细胞集落刺激因子）; AML: Acute myeloid leukemia（急性髓细胞白血病）; VEGF: Vascular endothelial growth factor（血管内皮生长因子）. 推荐意见9：在制订治疗方案时，建议MDT评估是否存在“异病同治”的可能性，即选用对两种肿瘤均有效的药物（如特定化疗药、ICI、部分靶向治疗药物如伊马替尼、西达本胺等）。需基于肿瘤分子特征、治疗目标和患者耐受性进行个体化选择，并优先考虑已有临床数据支持的联合方案（表5），并警惕ICI诱发血液系统肿瘤风险及靶向治疗药物的交叉毒性。新兴疗法（如共享抗原CAR-T）目前主要限于临床试验。联合用药策略（如化疗+靶向治疗/免疫治疗）应谨慎评估疗效与毒性。 证据级别：中；推荐强度：一般。 国家癌症中心基于肿瘤登记及随访监测最新数据，与国际肿瘤研究机构（International Agency for Research on Cancer， IARC）联合测算， 在《Journal of the National Cancer Center》（简称JNCC）上发布了2022 年中国恶性肿瘤疾病负担情况。报告指出，2022年中国恶性肿瘤新发病例达482.47万（男性253.39万，女性229.08万），死亡病例257.42万（男性162.93 万，女性94.49 万）[1]。全国恶性肿瘤疾病负担严重，肿瘤防治的形势十分严峻。中医学是以人为本的先进生命科学，中医在肿瘤治疗中展现出独特的优势和广阔前景。下面针对中医肿瘤学维护健康与治癌疗效展开专门论述。七、中医学是维护人类健康的生命科学1.1 中医学理论与临床体系的形成 中医肿瘤学的历史可追溯至远古时期。远古先民在劳动、生活中发现某些食物具有治病作用，形成了中医特有的“食物中药”；通过“神农尝百草”在动植物、矿物中寻求药物；对于外伤等应用针刺等外治疗法，发展出“针灸”；对于严重疾病则通过宗教祈祷、膜拜先知、心灵抚慰，形成“身心并治”的理念。这些治病方法和经验在春秋战国至西汉时期经医者总结提炼，结合天象、节气、地理、自然观象，形成了《黄帝内经》《神农本草经》《伤寒杂病论》等经典著作，构建了早期的中医学理论与临床体系。1.2 整体观念和辨证论治思想是中医学理论的核心 在两千年的传承与创新中，中医学融汇中华文化的优秀内涵，包括易经、儒、道、佛学，涵盖生物学、心理学、哲学、天文、地理、气候等多学科知识，形成了以维护生命、养生长寿为目的的完整体系。中医作为先进的生命科学，从“天人合一”“万物一体”思想出发，将人的社会属性与自然属性、精神活动和生理功能视为不可分割的整体，特别强调“神气”对形体的统率作用，具有人文和医学科学的双重属性。 中医运用望闻问切的四诊方法，通过“司外揣内”“由表及里”感知人体实时的生理病理状态，准确掌握生命信息。象思维是根植于“天人合一”中华文化的思维形式，以《周易》为代表，通过观察客观事物外在的形象、现象（包括视觉、听觉、嗅觉、触觉的“具象”和感知、思悟的“意象”），整体反映内在本质。通过症状的外在表现，察外知内，从而认识病的本质。“辨证”是认证、识证的过程，包括辨病名、辨病因、辨病位、辨病势、辨病机；“论治”又称施治，是根据辨证的结果，提出相应的治疗方法和用药。中医在治病中突出“整体观念”“三因制宜”“以时为本”“身心并治”指导下的辨证论治，是医学领域最早的先进模式和精准治疗。辨证论治理念和诊疗模式，彰显了因人而异、因环境而异、因病程而异的个体化治疗，具有深厚的哲学底蕴。1.3 中医学理论吻合新医学模式理念 人类社会的文明进程和科技进步，促使现代医学面临多重转变：一是疾病谱的改变，由急性传染病向复杂病因的非传染性慢性病转变；二是医学模式转换，由传统生物医学模式向生理-心理-社会-环境的整体医学模式过渡；三是医学的费用变化，费用不断膨胀迫使人们调整医学目的；四是医学核心价值转向，由以治愈疾病为目标的高技术追求转向预防疾病、促进健康的可持续医学。新医学模式强调个性化治疗、预防为主、综合治疗、患者参与、医疗资源整合。中医药学的“天人合一”论和“生命整体观”恰好吻合这一新医学模式的理念，为解决现代医学挑战提供了重要思路和借鉴。八、中医肿瘤学是悠久而持续发展的临床学科2.1 中医肿瘤学的历史渊源与内涵 纵观历史长河，中医对肿瘤的认识和治疗经验源远流长。早在殷墟甲骨文中就有关于“瘤”的记载，《周礼》已设立专门的“疡医”专科。《黄帝内经》记载了“昔瘤”“筋瘤”“肠覃”“噎膈”“积聚”等与肿瘤相关的疾病名称，并主张“谨守病机”“治病求本”的治疗原则。医圣张仲景在《伤寒杂病论》中区分了“积者，脏病也，终不移；聚者，腑病也，发作有时，展转痛移，为可治”的肿瘤特点，并记载了相关病名及方药。《黄帝内经》《伤寒杂病论》的诊疗论述及后世医家总结的“四诊八纲”构成了中医肿瘤学辨证论治的基本手段。《神农本草经》收录300余种药品，并记载与肿瘤相关的病名，其药品仍为当今肿瘤临床治疗所常用。 隋代巢元方在《诸病源候论》中对肿瘤的命名、病因、病机及症状皆有详尽论述。唐代孙思邈在《千金要方》中系统收录了50 余首治疗肿瘤的方剂，突出虫类药、剧毒药和祛痰化瘀药的使用。金元四大家中，刘元素提出以火论治，张子和主张攻下法，李杲强调补益脾土，朱丹溪倡导滋阴疗法，他们对噎膈、反胃、积聚、乳岩等恶性肿瘤的形成机理、治疗方法和预后进行了全面论述。明代申斗垣的《外科启玄》和陈实功的《外科正宗》、清代王维德的《外科证治全生集》以及吴谦的《医宗金鉴》等著作，对各种癌症的诊断与治疗方法都有分类详述，除汤剂、膏丹丸散外，还提出了针灸、割、烧、缚、敷等外治方法。清末至民国初期，王清任的《医林改错》、张锡纯的《医学衷中参西录》以及唐容川的《血证论》等著作，深入探讨了祛瘀法在癌症治疗中的理论与实践。以上著作对中医治疗癌症的实践过程影响深远，是现代中医治疗癌症的重要参考和借鉴，而中医在癌瘤治疗方面的宝贵经验一直散见于众多古籍之中，尚未发展为独立的学科，也未汇集成一个系统的学术理论体系。 新中国成立后，国家重视并推动中医学发展，民众治病的需求和学术发展的导向促进中药抗癌研究和门诊专科的发展，中医肿瘤学作为独立分科逐渐在临床实践中被确立，为中医治疗癌症提供了系统和科学的理论指导。其学科内涵具体包括中医肿瘤病因学及发病学、中医肿瘤治则治法研究、中医肿瘤临床治疗学、肿瘤的康复与抗复发、抗癌中草药学（抗癌新制剂研究）、中医药抗癌机理研究以及中医肿瘤古籍/医案整理等。21 世纪初，部分高校开始设立中医肿瘤学本科教育和研究生课程，国家中医药管理局也首次将该学科列为重点建设专科，逐渐形成了具有中国特色的肿瘤防治临床与基础研究体系。2018 年，国家新闻出版署批准创办《中医肿瘤学杂志》，该刊物现已成为科技核心期刊，标志着中医肿瘤学作为一门成熟的临床学科，正迈向规范化发展的新阶段。虽然中医治癌有悠久的历史，在中医宝库中积累了宝贵的临床经验，但中医肿瘤学科是从分散的临床各科中凝练提取学术特色汇聚而成的，其学科的规范仍有完善和提升的过程，因此，创新和发展是中医肿瘤科永恒的命题。2.2 中医肿瘤学的特色与优势 2.2.1 整体观念 中医整体观认为，人体是一个有机统一的整体，脏腑、经络、气血、阴阳相互关联、协调运作。疾病的发生不仅是局部病变，更是内在平衡失调的表现。因此，中医治疗强调“天人相应”和“形神合一”，既关注自然环境对人体的影响，也重视情志、饮食、起居等因素在疾病中的作用。中医治疗肿瘤的核心特色在于整体观念，肿瘤的发生发展与全身气血阴阳失衡、脏腑功能失调密切相关。中医不仅关注局部病灶，更注重整体机能的恢复和平衡，通过扶助正气、调和阴阳、疏通气机，增强机体抗病能力，控制肿瘤生长。同时，中医因人、因时、因地制宜，结合患者体质、病情阶段及环境因素，制定个性化治疗方案，在改善症状、减轻放化疗副作用、提高生存质量、预防复发转移等方面具有独特优势。整体观念使中医在肿瘤治疗中既能协同现代医学提高疗效，又能帮助患者实现“带瘤生存”，体现了“以人为本”的医学精髓。 2.2.2 辨证论治 辨证论治要求医生根据患者的个体症状、体征和病情，进行综合分析和判断，从而确定患者的病证类型，并据此制定个性化的治疗方案。广义的辨证论治包括辨病与辨证的论治，皆分为三层次。第一层次：辨病，肿瘤的辨病，是根据各种肿瘤的临床特点，对患者做出相应的中医病名诊断。发生自人体不同部位的肿瘤具有各自的发生、发展、传变、转归等内在规律，所以辨别肿瘤病种的不同，有助于了解其发病本质与发展演变规律。第二层次：辨证，证由病派生，是某一阶段由症状组成的症候群。肿瘤的辨证在临床上又称为肿瘤的证型诊断，是确定肿瘤患者现阶段的证型名称。第三层次：辨症，症是某一特定时间单一的症状，是患者的主诉或体会到的不适感。辨症状有利于缓解不适，改善生活质量，提高患者就诊的信心。论治亦分为三层次，第一层次：治未病，中医治未病的学术思想起源于《素问·四气调神论》“是故圣人不治已病治未病”。癌前病变是恶性肿瘤发生前的一个特殊阶段，常见的癌前病变有纤维囊性乳腺病、慢性胃溃疡和萎缩性胃炎、结节性肝硬化、子宫内膜非典型增生等。中医认为癌前病变这个阶段的患者已经发生阴阳失衡，可以积极应用中医药治疗，达到逆转癌前病变状态的目的，阻止癌肿的发生。第二层次：治现病，根据肿瘤患者病种、分期、病因病机及症状，分型论治，确定治则治法，指导选方用药。早期邪盛，正气尚未大衰，治疗重在祛邪，中医药治疗以祛邪抗癌为主，其目的是为了治愈疾病，或阻止疾病向中期发展。中期正气已虚，邪气盛实，治疗方法多为攻补兼施，既要祛邪，又要扶正，以维持机体平衡，控制肿瘤发展。晚期正气大虚，邪气极盛，治疗以扶正为主，少佐抗癌药物，重在缓解症状，提高生存质量，延长生存期。第三层次：康复或防复发转移，中医认为肿瘤的复发转移关键是正气亏虚，正不胜邪，癌毒流窜。通过匡扶机体正气，使“正强邪弱”，机体有力抗邪，从而达到抑制肿瘤复发转移的目的。2.3 “杂合以治”，全程管理 《黄帝内经·异法方宜论篇第十二》曰：“故圣人杂合以治，各得其所宜，故治所以异而病皆愈者，得病之情，知治之大体也。”肿瘤是毒发五脏、毒根深茂藏的全身性慢性大病，瘤之为病非一日所成，治疗也是长期的过程，需要多种疗法综合运用。中医治疗肿瘤的主要方法有药物疗法、针灸推拿疗法、饮食疗法、心理疗法和气功疗法。药物疗法分为内服和外用，其中内服又包括了多种剂型的应用；针灸推拿疗法包括针刺法、灸法和推拿疗法。 杂合而治，控制肿瘤生长，提高患者生活质量以及延长生存期。笔者于20 世纪90 年代在《肿瘤治验集》一书中提出“带瘤生存”理念，带瘤生存的临床治疗目标不仅限于瘤体的缩小，而是更关注患者生活质量的提高。关注“人得的病”，运用现代肿瘤学实现辨病（影像学、病理诊断、免疫组化、临床检验）与祛邪（手术、放化疗、介入治疗、靶向免疫治疗）的结合，通过综合治疗手段，降低肿瘤负荷，延长患者生存期。中医治癌全程管理是以“带瘤生存”为核心目标的整体调控，在治疗过程中时刻关注病势变化、病情演变规律与特点，把握扶正祛邪的时机与分寸，发挥中医整体康复与局部辨证论治的优势，改善患者症状、保护脏腑功能。中医药应该贯穿肿瘤诊治全程，包括疾病的诊断、治疗和康复。对于肿瘤的治疗，中医药越早干预效果越好，切莫等到西医治疗手段用尽才求助于中医。如果肿瘤患者能及早采用中医药治疗，将会有更多的患者实现高质量的长期生存。九、发扬学科优势，提高治癌疗效3.1 中医与西医各显优势 中医源于东方，产生于经验医学时代。其理论体系源于“天人合一”的哲学观，强调整体观念，体现在生命的精神层面、整体和动态层面，思维方法多应用经验总结和模拟推理，注重系统调节，强调整体和局部多因素的相互联系，在时空概念中强调时间本位。而西医源于西方，产生于实验医学时代，强调分析与还原，认为人体由组织器官等组合而成，偏向于采用还原论和物理-化学反应的纯生物医学模式，在时空概念中重视空间结构。 两大医学的诊断思维和治疗方法截然不同，中医用“黑箱思维”，通过司外揣内，透过现象看本质，调整人与自然、生理与心理、脏腑经络之间的关系，以期“阴平阳秘”，通过“辨证”着眼于治“患病的人”，以祛邪消瘤、维护生命为治疗目标，运用内服药物（汤剂和膏丹丸散）、外科（小手术及烧灼外敷）、针灸导引等方法，多适用于癌症偏向晚期、高龄体虚或有共病患者以及西医疗法治疗后复发者，这类人群难以消除癌块，治疗中常出现“带瘤生存”的状态。西医采用“白箱思维”，重视局部病位、病理、仪器检验等，强调对抗疗法，直达病所、直击病原、直除病灶，着眼于治“人得的病”，治疗旨在消灭癌瘤、控制复发，采用手术切除、化学治疗、免疫治疗、靶向治疗、内分泌药物治疗和放射疗法，适用于早中期癌症或部分晚期体质状况欠佳的患者。 发挥中西医的学术优势，从状态论治能够更好地恢复健康。状态由中文“状”与“态”两字组词，状指状况、形状、“样子”，态指态度、形态和态势，以状态来表述癌症多变的病状较为贴切。西医源于现代医学成果而善于认病，中医根于文化和经验而善于辨证，从状态论治可以发挥中西医病证结合之所长，通过宏观状态（望闻问切）了解内脏功能和整体抗病能力，从病理和影像检查直视病变与病灶，能够全面掌握人体健康状态和生命功能，更好、更精确地维护人类健康。3.2 坚持中医自信，选择敏感人群 中医的生命力在临床，临床的灵魂在疗效，中医肿瘤学的创新发展就在于表述病状和提高疗效，疗效包括局部和整体、近期和远期，评定内容包括症状和体征（感知或感受），影像和检验（客观检查），中医强调治疗的连续性和全病程管理，适于癌症各病期单用中医或综合治疗的患者。中医抗癌对以下人群有较广的适应证和潜在的疗效，可称为敏感人群：一是常规手术、放化疗、免疫治疗后复发，希冀寻求多种综合治疗措施者；二是病灶局限但位置特殊，西医治疗风险大者；三是老年、基础疾病多、惧怕西医抗癌手段者；四是晚期癌症体质虚衰，无法耐受现代抗癌治疗者；五是基层或农村的早期癌症或癌前病变，坚持选择中医药治疗者。以上敏感人群所患的癌瘤就是中医治癌的优势病种，针对优势病种准确地辨证论治，能够显著提高中医药疗效，对于帮助患者解除或缓解生理或心理层面的痛苦，可以在主客观上发挥积极作用。3.3 坚定临床疗效，报告治验病例 验案报道和临床系列研究对提高疗效具有重要意义。验案报道通过详细记录典型病例的辨证施治过程，为临床实践提供可借鉴的个体化诊疗经验，有助于挖掘中医药治疗的特殊规律与创新思路。而临床系列研究则通过系统观察一定样本量的病例，运用科学方法分析疗效，能够更客观地验证治疗方案的普适性和可重复性。二者相辅相成，既保留了中医个体化诊疗的特色，又通过规范化研究提升证据等级，对优化治疗方案、总结诊疗规律、提高临床疗效具有重要价值，是推动中医药学术发展不可或缺的研究方法。      贾晓周，毕业于河北医科大学，中西医结合、临床医学双学历，后于辽宁中医药大学附属医院进修，曾就职于辽宁航空航天附属医院，曾受聘于北京至道中医研究院任副院长，重庆慢性呼吸系统病防治中心会诊专家、国家生活方式医学领域专家顾问，传统武式太极拳精英传承人，世界医疗健康管理协会会员，长年从事创新性医药领域及临床诊疗技术应用学术研究工作。    目前主要从事呼吸领域相关疾病临床诊疗进展、儿童生长发育及慢性骨病中西医联合诊疗领域科研工作，国内外先进特色诊疗技术挖掘及整理。曾参加中国咳嗽诊疗指南万里行巡讲，作为“气道炎症专场”特邀专家，2018年发起“中国基层咳嗽诊疗指南万里行”活动，2020年发起“中国基层儿童咳喘病全国巡讲”活动，2021年发起“中国基层慢病规范化诊治”全国巡讲活动，2023年新冠病毒感染及其并发症的临床规范化诊治方案更新，推进基层《新冠感染咳嗽专科门诊》、《呼吸慢病专科门诊》等专科门诊机构的建立，2025年进行关于儿童生长发育及慢性骨病中西医临床最新诊疗模式进展探究，深入研究“疏木六君子汤”“清肺汤等”在呼吸及相关肿瘤领域的应用进展，进一步提升最新生物制剂相关特效雾化治疗方案相关难治性、难愈性呼吸系统疾病治疗，推进基层“气道炎症计”呼出气一氧化氮精准化气道炎症水平测定及指导相关呼吸系统疾病中西医结合治疗方案。立足于目前临床最新医学进展领域：阶梯式治疗方案、呼吸免疫治疗方案、上下气道同治治疗方案、精准化诊治治疗方案、常见病快速评估等及针对中西医结合临床一线指南推荐用药等做全面总结研究，以帮助更多的同仁完成科学、精准、规范的诊治，开展更多医疗领域学术交流会议，推进常见多发病的预防、科学的健康管理新理念。