Marginal Zone B-Cell Lymphoma

▎Armstrong 近两年来MNC纷纷扫货自免产品，包括单抗、双抗、TCE、CAR-T等，这股热潮也蔓延至资本市场，一些历经波折的biotech有了逆风翻盘的机会。 Alpine Alpine Immune成立于2015年，早期核心管线为CD28/ICOS拮抗剂，但临床开发并不顺利，肿瘤管线同样推进不顺利。 最近几年，Alpine的核心管线才转为TACI-Fc融合蛋白Povetacicept，今年即将推进到三期临床。 Alpine Immune的市值长期徘徊在10亿美元左右，伴随着自免风口的到来，今年4月，Vertex以49亿美元收购Alpine。 TCE：Cullinan、同润生物、恩沐生物 TCE领域的B细胞靶向CD3双抗，原本主要用于血液瘤，在资本市场上关注度并不高。随着CD19 CAR-T在自免领域的开拓性探索，行业开始高度关注TCE在自免领域的潜力。Cullinan Oncology的核心管线CD3/CD19双抗，率先在今年4月宣布转战自免赛道，并很快完成2.8亿美元增发募资。同时，Cullinan Oncology将名字也直接改成了Cullinan Therapeutics。 同润生物的首发管线同样为CD3/CD19双抗CN201，同润生物在2018年完成1.5亿美元A轮融资，此后未再融过资。今年8月，默沙东以7亿美元引进同润生物的CN201。根据CN201今年ASCO会议上汇报了血液瘤的一期临床数据，其中5mg以上剂量对于FL/MCL/MZL/SLL的ORR达到100%。安全性方面，CRS发生率为7%，且均为1级或2级，同时没有神经毒性。 恩沐生物成立于2016年，首发管线CMG1A46为一款CD3/CD19/CD20三抗，如今推进到血液瘤一期临床阶段。 恩沐生物的融资并不算顺利，2021年A+轮融资后，与博锐生物做过一次授权合作，此后近三年无新的融资。 前不久，恩沐生物完成主流美元基金Foresite Capital的新一轮融资，并一起推动了昨日与葛兰素史克的授权合作，后者以3亿美元预付款+5.5亿美元的价格引进了CMG1A46的全球权益。 总结 虽然自免风口带来了新的机会，但也要看到真正实现逆风翻盘的，还是那些分子设计上具有显著差异化优势，并且经过初步临床验证的biotech。Alpine的Povetacicept亲和力远高于Vera的Atacicept和荣昌生物的泰它西普，并经过二期临床验证。同润生物的CN201安全性优势显著，且B细胞淋巴瘤疗效显著。恩沐生物的CMG1A46同时覆盖CD19、CD20两个经过验证的B细胞靶点，且为活性更强的2+1价态设计。 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 科望医药技术全梳理2.0； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。

Oct. 22, 2024 -- Oncternal Therapeutics, Inc. (Nasdaq: ONCT) (the “Company”) today announced updated data from its Phase 1/2 Study of ONCT-534 for the treatment of patients with relapsed or refractory metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC). Based on initial pharmacokinetic results, two additional dosing cohorts with twice daily (BID) oral dosing of ONCT-534 had been incorporated in the Phase 1/2 study ONCT-534-101 (NCT05917470). Overall, fifteen patients received ONCT-534 once daily (QD) in six dosing cohorts and six patients received ONCT-534 BID in two dosing cohorts. Based on a data cut off of September 30, 2024, the BID dosing schedule was well tolerated, with no related Grade 3 or higher toxicities. One patient, who experienced a rising PSA on ONCT-534 at 160 mg BID, had a subsequent 50% reduction in PSA after four weeks of ONCT-534 at 300 mg BID, and at the same time the CAT Scan showed a 16% reduction in target lesions compared to baseline. Enumeration and biomarker analysis of circulating tumor cells (CTCs) showed promising effects on expression of androgen receptor (AR)-regulated genes, and AR nuclear translocation in six additional patients. CTC analysis also showed that some patients who did not respond to ONCT-534 had prostate cancer that had developed neuroendocrine features, which are associated with AR independent disease. “While we still believe the decision to discontinue the ONCT-534-101 clinical trial remains the correct one in the current biotechnology environment, the updated clinical results highlight the potential of ONCT-534 in prostate cancer. We believe there is value in exploring BID dosing further, as well as studying ONCT-534 in earlier lines of therapy for advanced prostate cancer,” said James Breitmeyer, M.D., Ph.D., Oncternal’s President and CEO. “We continue to explore strategic alternatives for our product candidates, including ONCT-534, ONCT-808, zilovertamab and ONCT-216 in an ongoing effort to maximize value to our shareholders.” Oncternal Therapeutics is a clinical-stage biopharmaceutical company focused on the development of novel oncology therapies for the treatment of patients with cancers that have critical unmet medical need. Oncternal pursues drug development targeting promising, yet untapped biological pathways implicated in cancer generation or progression, focusing on hematological malignancies and prostate cancer. More information on our company and programs is available at https://oncternal.com/. ONCT-534 is an investigational dual-action androgen receptor inhibitor (DAARI) with demonstrated preclinical activity in prostate cancer models against both unmutated androgen receptor (AR), and against multiple forms of AR mutation and aberration. It is a potential treatment for patients with mCRPC with unmet medical need because of resistance to androgen receptor pathway inhibitors, including those with AR amplification, mutations in the AR ligand binding domain (LBD), or splice variants with loss of the AR LBD. It was investigated in Study ONCT-534-101 (NCT05917470) for the treatment of patients with mCRPC who are resistant to current AR pathway inhibitors. ONCT-808 is an investigational autologous chimeric antigen receptor T (CAR T) cell therapy that targets Receptor Tyrosine Kinase-Like Orphan Receptor 1 (ROR1) using the binding domain from zilovertamab. ONCT-808 has demonstrated activity in preclinical models against multiple hematological malignancies and solid tumors and has been shown to be specific for cancer cells expressing ROR1. Oncternal has developed a robust and reproducible manufacturing process that has the potential to reduce the time patients must wait for their individual CAR T therapy to be produced compared with currently approved CAR T products. It was investigated in Study ONCT-808-101 (NCT05588440) with relapsed or refractory aggressive B-cell lymphoma, including patients who have failed previous CD19 CAR T treatment. Zilovertamab (previously called cirmtuzumab and UC-961) is an investigational monoclonal antibody designed to inhibit the function of Receptor Tyrosine Kinase-Like Orphan Receptor 1 (ROR1). Zilovertamab has been evaluated in Phase 1/2 Study CIRM-0001 (NCT03088878) in combination with ibrutinib for the treatment of patients with mantle cell lymphoma (MCL), chronic lymphocytic leukemia (CLL) and marginal zone lymphoma (MZL), which resulted in 100% progression free survival (PFS) at 48 months in CLL patients whose tumors harbored del(17p)/p53 mutation, a population underserved by current treatment options. The U.S. Food and Drug Administration (FDA) has granted Orphan Drug Designation to zilovertamab for the treatment of CLL and MCL. The results of an investigator-sponsored, Phase 1b clinical trial of zilovertamab in combination with paclitaxel for the treatment of women with HER2-negative metastatic or locally advanced, unresectable breast cancer were recently published (Shatsky 2023). Zilovertamab was evaluated in an investigator-initiated Phase 1b study of zilovertamab in combination with docetaxel in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (NCT05156905), and an investigator-initiated Phase 2 clinical trial of zilovertamab in combination with venetoclax, a Bcl-2 inhibitor, in patients with relapsed/refractory (R/R) CLL (NCT04501939). ONCT-216 (previously called TK216) is an investigational targeted small-molecule inhibitor of the E26 transformation-specific (ETS) family of oncoproteins including fusion proteins. Tumorigenic fusion proteins involving the EWS protein and an ETS protein can be found in most cases of Ewing sarcoma. ETS-related translocations or overexpression are also found in many other tumors such as acute myeloid leukemia (AML), diffuse large B cell lymphoma (DLBCL), and prostate cancer. In preclinical models, ONCT-216 was observed to bind to EWS-FLI1, blocking the interaction between this fusion protein and other transcriptome proteins such as RNA helicase A, leading to tumor cell apoptosis and inhibiting tumor growth in animal models. The U.S. Food and Drug Administration (FDA) has granted Rare Pediatric Disease Designation, Orphan Drug Designation and Fast Track Status to ONCT-216 for the treatment of Ewing sarcoma. The results of a Phase 1/ 2 clinical trial of ONCT-216 in patients with Ewing sarcoma (NCT02657005) were recently published (Myers 2024). The content above comes from the network. if any infringement, please contact us to modify.

加速审批通道于1992年为应对HIV/AIDS疫情而设立，它允许基于可能合理预测临床获益的替代终点来批准药物。制药公司可以在开展确证性试验的条件下开始销售该药物。自设立以来，该通道已助力近300种新药上市，其中许多用于治疗需求未得到满足的疾病。然而，近年来，该通道批准的药物中出现了多起备受瞩目的市场撤出和失败的验证性试验。 比如，上个月辉瑞将其治疗镰状细胞病的药物Oxbryta从全球市场中撤出。实际上，这已成为一种日益明显的趋势：一些通过FDA加速审批通道上市的药物后来令人失望，有时甚至被撤出市场。在Oxbryta之前，已有渤健和卫材的首款阿尔茨海默病药物Aduhelm遭遇撤市。Aduhelm在获批后上市表现不佳，并引发争议，渤健于今年1月宣布停止销售。此外，还有其他一些通过加速审批通道上市的药物近期也被撤出市场。这些备受瞩目的反转事件引发了人们对该审批通道价值的担忧。 美国食品药品监督管理局生物制品评价与研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，简称CBER）主任Peter Marks一直是该审批机制的坚定支持者。他在5月举行的美国基因与细胞治疗学会（American Society of Gene & Cell Therapy）会议上表示，在罕见病的情况下，“能够使用生物标志物或中间终点是初步越过终点线的有力方法。” 但近期，该通道受到了越来越多的审查。特别是2021年，FDA不顾其顾问委员会绝大多数成员投票反对，批准了Aduhelm的加速上市，这引发了诸多质疑。此外，确证性试验的完成一再推迟，也引发了人们的担忧，这促使FDA要求这些研究在加速批准之前已经在进行中。 在该计划实施初期，大多数加速审批的药物都属于肿瘤学领域。耶鲁医学院医学与公共卫生学教授约Joseph Ross向BioSpace表示，他担心FDA的其他部门并未从肿瘤学部门来之不易的经验中受益：“我们基本上被迫重新学习肿瘤学部门在过去25年里所吸取的教训。” 这些教训包括避免确证性试验的延误，并关注临床结果。“替代标志物并不像人们认为的那样，能够很好地作为重要临床结果的替代指标，”Ross说。“看到CBER的负责人站出来，大胆宣称加速审批将如何被用来推动新的基因疗法上市以治疗罕见病，却没有考虑到肿瘤学领域几十年来所遇到的挑战，这令人沮丧”。 下面，将介绍5种曾获得加速审批但后来被撤出市场的药物。 1、辉瑞的Oxbryta 批准时间：2019年11月 撤市时间：2024年9月 Oxbryta是一种血红蛋白聚合抑制剂，于2019年11月获得加速批准，成为首个专门针对镰状细胞病（SCD）根本原因的药物。该药物最初由Global Blood Therapeutics开发，后者于2022年以54亿美元的价格被辉瑞收购。Oxbryta的获批时间比目标行动日期提前了三个月。 近五年后，新数据显示接受治疗的患者死亡和并发症风险更高，辉瑞将所有全球市场中的Oxbryta撤市。据辉瑞称，Oxbryta的新安全性数据指出，患者“血管阻塞性危象和死亡事件之间存在不平衡”，这“需要进一步评估”。辉瑞最终确定，对于镰状细胞病患者而言，Oxbryta的总体获益“不再大于风险”。 这一突然的撤市让医生和患者措手不及，尤其是考虑到镰状细胞病缺乏其他可用的治疗方案，镰状细胞病协会对药物研发领域20年来的进步付诸东流表示遗憾。 2、渤健和卫材的Aduhelm 批准时间：2021年6月 停产时间：2024年1月 Aduhelm是近年来最具争议的批准药物之一，于2021年6月获得FDA批准，成为首个针对阿尔茨海默病潜在病因进行治疗的药物。在批准该药物时，FDA违背了其外周与中枢神经系统药物咨询委员会的意见，该委员会一致建议拒绝批准该药物，并投票认为III期EMERGE和ENGAGE试验的证据不足以证明其有效性。 2019年3月，在一项无效性分析显示Aduhelm无法达到其研究终点后，渤健和卫材最初放弃了该药物。然而，2019年10月，这两家公司宣布，由于该治疗药物达到了EMERGE试验的主要研究终点，他们将申请监管批准。 “我们认为加速审批途径非常适合这种情况，”FDA药品评价与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research）主任Patrizia Cavazzoni当时告诉路透社，并补充说，“这允许药物在临床效益方面存在一些不确定性，同时让患者能够获得药物，而不必等待。” 但也有人持不同意见。上述咨询委员会的三名成员因对该批准表示抗议而辞职，Aduhelm在市场上也未能获得广泛关注。2024年1月，当时已全权负责该药物营销的渤健停止了所有开发和商业化活动，以将注意力集中在Leqembi上，该药物于2023年7月成为首个获得FDA传统批准的抗β淀粉样蛋白治疗药物。 3、武田的Exkivity 批准时间：2021年9月 撤市时间：2023年10月 加速批准途径已在肿瘤学领域得到了广泛应用，2022年批准的所有癌症药物中，有超过一半是通过这一途径获批的。 2021年，武田的酪氨酸激酶抑制剂Exkivity因在非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出28%的总缓解率和24个月的中位总生存期，而获得了加速批准。Exkivity被特别批准用于治疗携带表皮生长因子受体（EGFR）外显子20突变的非小细胞肺癌患者。它是唯一一种获准用于治疗此类突变的口服疗法。然而，在Exclaim-2试验未能确认这些结果后，该公司于2023年10月自愿将Exkivity撤出市场。 4、TG Therapeutics的Ukoniq 批准时间：2021年2月 撤市时间：2022年6月 同样在肿瘤学领域，TG Therapeutics的Ukoniq遭遇了与辉瑞Oxbryta相似的命运。在2021年2月通过加速批准途径获得淋巴瘤治疗药物的绿灯后，由于更新后的数据显示，接受PI3K抑制剂治疗的患者死亡风险可能增加，FDA于2022年6月撤销了这一批准。 Ukoniq获批用于治疗边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤，其依据是II期UNITY-NHL试验的总缓解率数据。但2022年2月，FDA启动了一项安全性调查，因为在评估Ukoniq治疗相关类型癌症的临床数据中，“发现服用该药物的患者死亡风险可能增加”。而评估Ukoniq治疗慢性淋巴细胞白血病患者的UNITY-CLL研究，由于报告的严重不良事件增加，引起了警报。 5、吉利德的Zydelig 批准时间：2014年7月 撤市时间：2022年1月 Ukoniq撤市之后，另一种PI3K抑制剂——吉利德的Zydelig也遭遇了同样的命运。由于未能完成确认疗效和安全性的后续临床试验，吉利德于2022年1月将其从复发性滤泡型B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和复发性小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）市场撤出。 Zydelig于2014年获得加速批准，用于治疗FL和SLL的三线治疗患者。在FL方面，该批准得到了数据显示的总缓解率（ORR）为54%的支持。但缓解持续时间（DOR）无法评估。在SLL方面，ORR为58%，DOR为11.9个月。 在撤市公告中，吉利德表示，由于“FL和SLL的治疗格局发生了变化”，完成确证研究的入组工作变得十分困难。 一个值得注意的例外：Sarepta的Elevidys 有时，尽管一种药物在确证研究中未达到主要终点，但申办方和/或FDA可能会出于其他考虑而决定将其留在市场上。Sarepta Therapeutics的Elevidys就是这样一个例子，该药物于2023年6月获得加速批准，成为首个治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的基因疗法。 该批准适用于4至5岁能行走的儿童，其依据是数据显示该疗法增加了Elevidys的微肌营养不良蛋白的表达，这被认为是一个在该人群中合理可能预测临床获益的替代终点。然而，仅仅四个月后，Elevidys在III期EMBARK研究中未达到主要有效性终点，即与安慰剂相比，未能显著改善功能运动能力。 尽管如此，Sarepta还是基于其所谓的“在所有预先规定的关键功能性次要终点中均表现出具有临床意义的治疗获益的强有力证据”，继续提交了标签扩展的申请。这一决策取得了回报，因为Elevidys在2024年6月获得了完全批准和标签扩展，用于治疗至少4岁的DMD患者，无论他们是否能行走。对于不能行走的患者，则根据一项正在进行的III期研究结果授予了加速批准。 参考资料：5 Accelerated Approvals Gone Wrong.Biospace.October 14, 2024. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。