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本报告旨在全面梳理“血管生成拟态（Vasculogenic Mimicry, VM）”自其概念被首次提出以来的学术研究历史脉络。血管生成拟态，即高度侵袭性肿瘤细胞通过自身重塑形成功能性血管样管道的能力，是肿瘤生物学领域的一项革命性发现。它颠覆了肿瘤血液供应完全依赖内皮细胞介导的传统血管生成（Angiogenesis）的经典理论。本报告将从1999年Maniotis等人的开创性研究出发，追溯VM研究历史上的关键时间节点与里程碑式成果，深入剖uc其核心分子机制、在肿瘤微环境中的作用，及其在临床上作为抗血管生成治疗耐药性关键因素和不良预后指标的重要意义。报告还将系统性总结当前靶向VM的治疗策略所面临的挑战与机遇，并基于截至目前的最新研究数据，对未来5到10年的研究热点和发展方向进行前瞻性预判，以期为该领域的后续研究和临床转化提供理论参考。I.引言：超越传统血管生成的认知革命 肿瘤的生长、侵袭与转移是一个极其依赖血液供应的过程。长期以来，学术界的主流观点建立在Judah Folkman博士于1971年提出的“肿瘤血管生成假说”（Tumor Angiogenesis Hypothesis）之上[1][2]。该假说认为，当肿瘤生长超过1-2立方毫米时，必须诱导宿主原有的血管网络出芽、增殖，形成新的毛细血管来为其输送氧气和营养，并带走代谢废物。这一过程被称为血管生成（Angiogenesis），其核心特征是由**内皮细胞（Endothelial Cells, ECs）**主导的。 基于这一理论，靶向血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）的抗血管生成疗法应运而生，并在临床上取得了里程碑式的成功。其中，最具代表性的药物是2004年美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第一个抗血管生成单克隆抗体——贝伐珠单抗（Bevacizumab），用于治疗转移性结直肠癌[3][4]。此后，多种靶向VEGF通路的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）也相继问世，一度被视为攻克癌症的希望之光。 然而，临床实践的广泛应用逐渐揭示了抗血管生成治疗的局限性。许多患者在初次治疗有效后，不可避免地出现了耐药性，导致肿瘤复发和加速进展。此外，部分肿瘤类型对这类药物天然不敏感[5][6][7]。这些临床困境促使科学家们深刻反思：肿瘤的血液供应模式是否比我们想象的更为复杂和多样？是否存在独立于内皮细胞的“B计划”？ 正是在这样的背景下，**血管生成拟态（Vasculogenic Mimicry, VM）**的概念横空出世，为我们理解肿瘤血管化提供了全新的维度。VM是指某些高度侵袭性、具有高度表型可塑性的肿瘤细胞，能够模拟胚胎时期的血管发育过程，不依赖内皮细胞的参与，通过自身排列、重塑细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM），直接形成具有完整基底膜、能够与宿主循环系统连通并承担血液灌注功能的血管样通道[8][9][10]。这一发现从根本上挑战了“肿瘤血管必须由内皮细胞构成”的传统认知，为解释抗血管生成治疗的耐药性提供了强有力的理论依据，并开辟了全新的抗癌药物研发方向。本报告将系统回顾VM研究从无到有的二十余年发展历程。II.血管生成拟态（VM）概念的起源与确立：历史发展脉络2.1.早期探索与概念萌芽（1999年以前） 在VM概念被正式命名前，肿瘤血管化研究的焦点几乎完全集中在内皮细胞介导的血管生成上。尽管如此，一些零星的病理学观察可能已无意中触及了这一现象的边缘。例如，一些早期文献在描述高度恶性肿瘤的组织学特征时，可能观察到了形态怪异、内衬细胞不典型的“血管”结构。有研究指出，Maniotis等人的工作实际上是对“之前的发现”（previous findings）提供了一种全新的、革命性的解释[11]，这暗示在1999年之前可能存在一些相关的观察记录，但它们未被系统性地研究或被错误地归类为异常的血管生成。 此外，一份文献提到，VM作为一种非内皮细胞依赖的肿瘤血管形成模式，在1996至1997年间已被“正式识别”（formally identified）[12]。然而，在本次提供的检索结果中，并未找到能够明确指出在这一时期发表的、被公认为首次识别VM现象的具体开创性论文及其作者[13][14]。因此，尽管概念的萌芽可能更早，但学术界公认的、系统性阐述并正式命名VM的里程碑，明确指向了1999年。2.2.里程碑的诞生：1999年Maniotis等人的开创性研究 1999年，VM研究的“创世纪”之作诞生了。由A. J. Maniotis、R. Folberg、M. J. C. Hendrix等领导的研究团队，在国际顶级病理学期刊《American Journal of Pathology》上发表了题为"Vascular channel formation by human melanoma cells in vivo and in vitro: vasculogenic mimicry"的论文[15][16][17]。这篇论文不仅首次提出了“Vasculogenic Mimicry”这一术语，更通过一系列严谨的实验，系统地证实了这一现象的存在。 这项开创性研究的主要发现可以总结如下[18][19][20]: 1.体内观察：研究人员利用光学显微镜、电子显微镜和免疫组织化学等技术，在人眼葡萄膜黑色素瘤的原发和转移组织切片中，观察到了一种独特的、由肿瘤细胞形成的网状微循环结构。 2.结构特征：这些血管样通道具有以下关键特征，使其与传统的内皮细胞血管显著区别开来： l无内皮细胞衬里：通道内壁缺乏典型的内皮细胞标志物（如CD31、CD34）的表达，衬里细胞表达的是黑色素瘤细胞的标志物。 lPAS染色阳性基底膜：通道周围形成了由细胞外基质构成的、高碘酸-雪夫（PAS）染色呈阳性的基底膜样结构，这表明其结构完整，能够承载血流压力。 l功能性灌注：在这些通道的管腔内，研究人员清晰地观察到了红细胞，证实了它们能够与宿主的血液循环系统相连通，并实际参与血液运输。 3.体外重建：更具说服力的是，研究团队在三维（3D）培养基质中发现，高度侵袭性的葡萄膜和皮肤黑色素瘤细胞，在完全缺乏内皮细胞、成纤维细胞或外源性可溶性生长因子的条件下，依然能够自发地组织起来，形成中空的、具有基底膜的管道结构，完美复现了在体内观察到的VM现象。 Maniotis等人的这项工作，犹如一声惊雷，打破了肿瘤血管化研究领域的沉寂。它首次从形态学、分子标志物和功能等多个层面，为“肿瘤细胞自身可以形成血管”这一颠覆性观点提供了确凿证据。“Vasculogenic Mimicry”这一术语的提出，精妙地区分了这种由肿瘤细胞主导的“拟态”过程与由内皮细胞主导的“生成”过程，标志着一个全新研究领域的诞生。2.3.概念的争议与深化（2000年代初期） 任何革命性的科学发现都难免经历质疑和辩论，VM也不例外。在Maniotis等人的论文发表后，学术界围绕VM的真实性、普遍性及其生物学意义展开了多年的激烈讨论[21]。一些学者起初认为，这可能只是组织切片中的人为假象，或是肿瘤内部坏死区域形成的裂隙。 然而，随后的研究工作不断为VM的存在提供了新的证据，并逐步深化了对其分子机制的理解： l2000年：分子基础的初步探索。针对黑色素瘤细胞的VM能力进行的大规模基因表达谱研究，揭示了一系列与细胞可塑性、迁移、侵袭和基质重塑相关的基因在VM形成过程中发挥了关键作用[22]。这标志着VM的研究从现象描述进入了分子机制探索的阶段。 l2002年：跨越癌种的证据。研究首次发现，在HER2阳性的乳腺癌中，VM的形成与PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）信号通路的激活密切相关[23]。这一发现意义重大，因为它表明VM并非黑色素瘤所特有，而是一种可能存在于多种高度侵袭性肿瘤中的普遍现象，极大地拓展了VM的研究范围和临床意义。 至此，VM作为一种真实存在的、非内皮细胞依赖的肿瘤血供新模式，其科学地位逐渐得到巩固，并吸引了越来越多研究者的关注。III. VM研究的关键里程碑与核心机制解析 随着研究的不断深入，科学家们对VM的生物学特性、分子调控网络以及其在肿瘤进展中的作用有了更为清晰的认识。3.1. VM的生物学特征与鉴定方法 在组织病理学上，VM的“金标准”鉴定依赖于一套组合性的检测方法，以严格区分其与内皮细胞血管以及肿瘤组织内的裂隙。 l形态学特征：VM通道通常呈现为不规则的管状或窦状结构，管壁由拉长、变形的肿瘤细胞构成。 l组织化学染色：PAS染色是鉴定VM的关键技术之一。PAS能够特异性地染出富含糖蛋白的基底膜，阳性结果表明VM通道周围形成了完整的基底膜结构，这是其能够承载血流并维持结构稳定的基础[24]。 l免疫组织化学（IHC）双染或多染：这是区分VM与内皮血管的最核心方法。通过同时标记内皮细胞特异性标志物（如CD31, CD34, von Willebrand factor）和肿瘤细胞特异性标志物（如黑色素瘤的HMB-45、S-100，或上皮肿瘤的细胞角蛋白CK），可以清晰地看到：在VM通道中，衬里细胞呈内皮标志物阴性、而肿瘤标志物阳性。相反，在传统血管中，衬里细胞则呈内皮标志物阳性。 随着时间的推移，VM现象被证实在多种恶性肿瘤中广泛存在，尤其是在那些恶性程度高、侵袭性强的肿瘤中，如胶质母细胞瘤、各类肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肺癌以及黑色素瘤等[25]。3.2.驱动VM形成的核心分子调控网络 VM是一个复杂的多步骤过程，涉及肿瘤细胞的表型转化、迁移、排列以及细胞外基质的重塑。大量研究揭示了一个由多种信号通路和关键分子组成的复杂调控网络。 l血管内皮钙黏蛋白（VE-Cadherin）：这是VM研究中最具悖论色彩也最为关键的分子之一。VE-Cadherin通常被认为是内皮细胞间特异性连接的标志性蛋白，维持血管的完整性。然而，研究发现，在许多形成VM的侵袭性肿瘤细胞中，VE-Cadherin被异常地“重新表达”。这种异位表达赋予了肿瘤细胞类似内皮细胞的可塑性和细胞间连接能力，是它们能够有序排列形成管道结构的基础[26][27]。因此，VE-Cadherin成为靶向VM的一个极具吸引力的潜在靶点。 lEphA2（Ephrin type-A receptor 2）：EphA2是一种受体酪氨酸激酶，在胚胎发育时期的血管形成中扮演重要角色。在正常成人组织中其表达水平很低，但在多种肿瘤中高表达。EphA2的激活能够促进细胞的迁移、侵袭和可塑性，是驱动肿瘤细胞进行VM的关键上游信号分子之一[28][29][30]。研究还发现，抑制EphA2不仅能阻断VM，还可能增强肿瘤对免疫治疗的敏感性[31]。此外，PLK4（Polo-like kinase 4）等分子的表达也被发现能通过调控EphA2信号来影响VM的形成[32]。 l黏着斑激酶（FAK）与整合素（Integrins）：FAK是细胞内信号传导的关键节点，介导来自细胞外基质的信号。通过与整合素家族分子互作，FAK调控着细胞的黏附、迁移和存活，这对于肿瘤细胞在基质中移动并重塑形成VM通道至关重要[33]。 l基质金属蛋白酶（MMPs）：VM的形成离不开对周围细胞外基质的“开山辟路”。MMP-2、MMP-9、MMP-14等基质金属蛋白酶由肿瘤细胞分泌，能够降解胶原蛋白等基质成分，为管道的形成清理出空间，并释放储存在基质中的生长因子，进一步促进VM过程[34][35]。 l其他信号通路：除了上述核心分子，PI3K/Akt/mTOR通路、Notch通路、Wnt/β-catenin通路等经典的发育和肿瘤信号通路也被证实参与了VM的调控[36]。3.3.肿瘤微环境（TME）的关键作用：缺氧的驱动力 肿瘤微环境（TME）的动态变化，特别是缺氧（Hypoxia），被认为是诱导和促进VM形成的最主要驱动力[37][38]。实体瘤内部由于血管分布不均和快速增殖，常常处于乏氧状态。 lHIF-1α的主导作用：在缺氧条件下，细胞内的**缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）**会稳定并积累，作为一个关键的转录因子，它能启动一系列下游基因的表达，这些基因广泛参与了血管生成、糖酵解、细胞存活和侵袭。研究证实，HIF-1α可以直接或间接上调VE-Cadherin、EphA2、MMPs等VM核心分子的表达，从而启动整个VM程序[39]。 l细胞间通讯的新发现：近期的研究进一步揭示了TME中更为复杂的调控机制。例如，一项针对非小细胞肺癌的研究发现，缺氧不仅直接作用于肿瘤细胞，还能激活肿瘤内的内皮细胞。这些被缺氧激活的内皮细胞，通过HIF-1α/ITPR3（肌醇1,4,5-三磷酸受体3型）轴，以旁分泌的方式释放信号分子，反过来促进了肿瘤干细胞的干性维持和VM的形成[40]。这一发现揭示了在缺氧微环境中，内皮细胞与肿瘤细胞之间存在着意想不到的“共谋”关系，为抑制VM提供了新的视角，即靶向这种恶性的细胞间通讯。3.4. VM的临床意义：耐药性与不良预后 VM的发现，不仅仅是一个基础生物学领域的突破，更对临床肿瘤学产生了深远影响。 l抗血管生成治疗耐药的“元凶”之一：这是VM最核心的临床意义。以贝伐珠单抗为代表的传统抗血管生成药物，其作用靶点是VEGF，旨在抑制内皮细胞的增殖和迁移。然而，当肿瘤细胞启动了VM程序，它们便建立了一套不依赖VEGF信号、不依赖内皮细胞的“地下血供系统”。因此，即使传统血管被成功抑制，肿瘤依然能通过VM通道获得生存和发展的“生命线”，从而导致耐药[41][42][43]。VM的存在，完美解释了为何抗血管生成治疗在很多情况下效果有限或最终失败。 l强有力的不良预后指标：大量临床回顾性研究证实，在多种癌症类型中，VM的出现与肿瘤的高侵袭性、早期转移、高复发率以及患者更短的总生存期和无进展生存期密切相关[44][45][46]。因此，在病理诊断中检测VM的存在与否，有望成为一个重要的预后生物标志物，帮助临床医生评估患者风险、制定更具个体化的治疗方案[47]。IV.靶向VM的治疗策略：挑战与机遇 鉴于VM在肿瘤耐药和进展中的关键作用，开发特异性靶向VM的治疗策略已成为抗癌研究的前沿热点。然而，这一领域至今仍面临着从基础研究向临床转化过程中的巨大挑战。4.1.现有靶向VM的策略与在研药物 目前，针对VM的药物开发主要集中在对其核心调控分子的抑制上。但必须指出，截至2026年，这些策略大多仍处于临床前研究阶段，尚未有专门针对VM的特异性靶向药物获批上市。 lEphA2抑制剂：作为VM的关键驱动因子，EphA2是最受关注的靶点之一。多种小分子EphA2抑制剂在临床前研究中显示出抑制VM和肿瘤生长的潜力[48][49]。然而，开发高选择性、药代动力学特性优良的EphA2抑制剂仍面临挑战，目前尚无特异性小分子抑制剂进入临床试验阶段[50]。值得注意的是，一种靶向EphA2的siRNA（小干扰RNA）疗法曾进入过I期临床试验（NCT01591356），用于治疗晚期实体瘤患者[51]。这代表了通过基因层面调控EphA2来间接影响VM的一种尝试，但该试验并非专门针对VM阳性患者，且RNA疗法的临床转化之路依然漫长。 lVE-Cadherin抑制剂：鉴于VE-Cadherin在VM形成中的独特作用，开发能够阻断其功能或表达的药物也是一个重要方向。然而，根据现有检索结果，目前尚无针对VE-Cadherin的特异性抑制剂进入临床试验阶段[52]。 l其他靶点的探索：针对FAK、MMPs、PI3K等通路的抑制剂虽然已有部分进入临床开发（用于其他适应症），但将它们专门用于治疗VM阳性肿瘤的临床研究还很缺乏。此外，一些新发现的潜在靶点，如DOT1L [53]和PLK4 [54]，其抑制剂（如EPZ-5676和CFI-400945）在临床前模型中展现了抑制VM的活性，为未来药物开发提供了新思路。 l天然产物与中药：一些研究也从天然产物和传统中药中筛选抑制VM的活性成分，例如某些黄酮类化合物、青蒿琥酯衍生物，以及一些中药方剂如“利可宁”（原文Likening，可能指特定成分或方剂）等，在体外实验中显示出一定效果[55][56][57]。但这方面的研究大多较为初步，距离标准化和临床应用还有很长的路要走。 总结而言，“尚无特异性靶向VM的药物进入临床应用”[58]是当前最准确的概括。从靶点发现到成药的“死亡之谷”，是VM治疗领域亟待跨越的鸿沟。4.2.联合治疗：克服耐药性的主要方向 鉴于肿瘤血管化的高度异质性（即同时存在内皮细胞血管和VM通道），单一的治疗策略很可能效果有限。因此，联合治疗被认为是未来最现实、最有效的策略。 l双重阻断血管供应：理论上最理想的组合，是将传统抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）与特异性VM抑制剂联合使用[59][60]。前者负责摧毁内皮细胞依赖的血管网络，后者则负责铲除肿瘤细胞自建的VM通道。这种“水陆两栖”的全面封锁，有望彻底切断肿瘤的血液供应，最大程度地抑制肿瘤生长并克服耐药。 l与化疗/放疗联合：VM通道结构不完善、血流缓慢，可能导致化疗药物递送不均和乏氧，从而引起放疗抵抗。抑制VM可能改善肿瘤内部的灌注和氧合状态，从而增强传统化疗和放疗的疗效。 l与免疫治疗联合：近期研究提示，VM的形成与免疫抑制性的肿瘤微环境有关。靶向EphA2等VM相关分子，可能不仅抑制VM，还能调节肿瘤微环境，增强肿瘤对免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）的反应[61]。探索VM抑制剂与免疫疗法的协同作用，是一个极具前景的新兴方向。V.最新研究进展与未来研究方向（2023-2026年及以后）5.1.近期研究进展概述（基于现有数据） 必须指出，根据所提供的检索结果，专门针对2023年至2026年期间VM研究取得突破性进展的具体文献信息非常有限,。提供的文献大部分发布于2020年之前，最新的综述也止步于2018年或2023年但信息摘要不完整[62][63]。因此，本节将基于现有数据中相对较新的发现，并以此为基础进行对未来的展望。 当前研究的前沿似乎集中在以下几个方面： 1.对TME中细胞互作的精细解析：如前文所述，发现缺氧内皮细胞通过HIF-1α/ITPR3轴促进肿瘤细胞VM的研究[64]，代表了从单一细胞机制向微环境网络调控的认知深化。这提示未来的研究将更加关注TME中不同细胞组分（免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞）与肿瘤细胞之间复杂的信号串扰如何协同调控VM。 2.表观遗传与转录后调控：对VM的调控研究已开始超越经典的信号通路，深入到表观遗传层面。例如，组蛋白甲基转移酶DOT1L被发现参与VM调控[65]，提示通过靶向表观遗传修饰酶来抑制VM是一条可行的新路径。此外，长链非编码RNA（lncRNA）、微小RNA（miRNA）等非编码RNA在VM中的调控作用也是当前的研究热点。 3.肿瘤干细胞与VM的联系：越来越多的证据表明，具有干细胞特性的肿瘤细胞（Cancer Stem Cells, CSCs）是形成VM的主要细胞来源。它们具有更强的可塑性和自我更新能力。因此，理解并靶向调控CSC干性的信号通路，可能是从源头上根除VM的关键。5.2.未来研究方向展望 基于当前的研究现状和面临的挑战，我们预测未来5到10年，VM领域的研究将围绕以下几个方向重点展开： 1.深入挖掘分子调控的全景图谱：利用单细胞测序（scRNA-seq）、空间转录组学等前沿技术，在单细胞分辨率下绘制VM形成过程中的动态基因表达图谱。这将有助于识别出VM肿瘤细胞的特有亚群、发现更特异的分子标志物和全新的药物靶点，并揭示其与TME中其他细胞的精确空间互作关系。 2.加速特异性靶向药物的临床转化：这是该领域最紧迫的任务。未来需要投入更多资源，通过高通量筛选、人工智能辅助药物设计等手段，开发出高活性、高选择性、低毒性的针对EphA2、VE-Cadherin等核心靶点的小分子抑制剂、抗体药物或新型治疗技术（如PROTAC降解剂）。同时，积极推动这些候选药物进入严格的I期、II期临床试验，并优先在VM阳性的患者群体中进行验证。 3.开发精准诊断VM的生物标志物与无创检测技术：为了实现VM靶向治疗的精准化，必须建立可靠、便捷的VM诊断方法。未来的研究方向包括： l液体活检：开发基于血液中循环肿瘤细胞（CTCs）、外泌体或ctDNA中VM相关分子（如VE-Cadherin、EphA2的mRNA或蛋白）的检测方法，实现对VM状态的无创、动态监测。 l分子影像：研发能够特异性结合VM通道的显像剂（如标记了放射性核素的EphA2抗体），通过PET-CT等影像学手段，在活体内实现对VM的可视化诊断和定位。 4.探索与优化创新的联合治疗模式：未来的临床试验设计将更加注重联合用药策略。除了“抗血管生成+抗VM”的双重阻断模式，“抗VM+免疫治疗”、**“抗VM+靶向肿瘤干细胞治疗”以及“抗VM+DNA损伤修复抑制剂（如PARP抑制剂）”**等创新组合，将是探索的热点，旨在实现“1+1>2”的协同抗癌效应。 5.全面理解肿瘤血管化的异质性与动态演化：VM并非肿瘤获取血供的唯一替代途径。血管共用（Vascular Co-option），即肿瘤细胞直接利用、包裹宿主原有血管，是另一种重要的非血管生成模式[66][67]。未来的研究需要更全面地理解在不同肿瘤类型、不同发展阶段、不同治疗压力下，血管生成、血管生成拟态和血管共用这三种模式是如何共存、竞争和动态转化的。这将为制定贯穿治疗全程的、动态调整的抗血管化策略提供理论基础。 6.构建更逼真的VM研究模型：传统的2D细胞培养和部分动物模型难以完全模拟人体内复杂的VM过程。未来，利用肿瘤类器官（Organoids）、微流控芯片（“肿瘤芯片”）和3D生物打印等技术，构建能够高度模拟人体肿瘤微环境和VM结构的体外模型，将为机制研究和药物筛选提供更高效、更精准的平台[68]。VI.结论 从1999年Maniotis等人石破天惊的发现至今，血管生成拟态（VM）的研究已经走过了超过四分之一个世纪。它从一个备受争议的“异端”学说，成长为肿瘤生物学领域不可或缺的重要组成部分。VM不仅深刻揭示了恶性肿瘤细胞惊人的可塑性和生存智慧，也为我们解释临床上广泛存在的抗血管生成治疗耐药问题提供了关键钥匙。 当前，我们正站在VM研究从基础走向临床的关键十字路口。一方面，我们对VM的分子机制和临床意义有了前所未有的深入理解；另一方面，我们仍缺乏能够将其转化为临床胜势的“利剑”——特异性靶向药物。展望未来，随着新技术的不断涌现和研究的持续深入，我们有理由相信，通过开发精准的诊断工具、创新的靶向药物以及智慧的联合治疗策略，人类终将能够有效干预并最终攻克血管生成拟态这一狡猾的肿瘤生存机制，为广大癌症患者带来新的希望。对VM的征服，将是人类在抗癌长征中迈出的又一坚实步伐。 文献来源 [1,4,6,7,9,13,62,101,106,111,117,118,137]. 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