随着抗PD-1/PD-L1核心免疫检查点抑制剂面临临床耐药挑战，通过协同共刺激通路重塑肿瘤微环境（TME）以提升应答率，已成为肿瘤免疫创新药研发的核心导向。作为肿瘤坏死因子受体超家族的重要成员，4-1BB因其强大的T细胞共刺激潜能备受瞩目。然而，第一代激动剂因难以跨越的“全身性肝毒性”导致开发严重受阻。历经多年技术沉淀与“条件激活”策略的突破，4-1BB在2026年迎来了关键的研发拐点。从跨国药企的前沿布局到本土新药推进至关键性Ⅲ期临床，4-1BB正以前所未有的姿态开启商业化新序幕。
图1 4-1BB激动剂管线临床试验数据统计（TOP 20）[1]
密集引爆！2026年4-1BB赛道
迎来里程碑式突围
伴随多项新一代4-1BB靶向药物的临床数据披露，该通路在肿瘤免疫领域的转化医学价值正被重新评估。通过分子结构工程或肿瘤靶向双特异性格式实现“条件激活”，有效克服了早期单抗的系统性肝毒性限制，标志着4-1BB靶向疗法在安全边际与疗效协同上迎来了关键验证期。
图2 近期4-1BB靶向研究领域的重要进展[1]
①维立志博：全球首个4-1BB双抗挺进一线Ⅲ期临床
2026年5月19日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式批准维立志博自研的PD-L1/4-1BB双特异性抗体LBL-024启动针对晚期肺外神经内分泌癌（EP-NEC）一线治疗的注册性Ⅲ期临床试验[2]。这是全球首个进入Ⅲ期注册阶段的4-1BB靶向双抗。针对EP-NEC缺乏标准一线生物制剂的临床痛点，LBL-024有望带来首款获批药物，并计划于2026年第三季度提交BLA。此外，LBL-024在非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）和胆道癌（BTC）等适应症中均展示出同类最优（BIC）潜力[2]。
图3 LBL-024的设计及临床前数据[2]
②百济神州：GPC3×4-1BB双抗展现强劲单药疗效
在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，百济神州开发的BGB-B2033首次公布了Ⅰ期单药临床数据。在针对经过多线治疗的晚期/转移性GPC3阳性实体瘤（包括HCC）研究中，BGB-B2033确认的客观缓解率（confirmed ORR）达到28.9%。通过精密的Fc工程化设计，该分子有效去除了与FcγR的结合，临床安全性极高，显著降低了传统激动剂常见的严重免疫相关不良事件（imAEs）[3-4]。
图4 BGB-B2033单药治疗临床数据[4]
③安进（Amgen）：PD-L1依赖型4-1BB抗体联合TCE的强效协同
在2026年美国癌症研究协会（AACR）年会上，安进（Amgen）披露了AMG 728的最新突破。该分子在阻断PD-1/PD-L1的同时，完全依赖PD-L1表达选择性激活TME中的4-1BB信号。在临床前模型中，AMG 728与DLL3靶向的TCE药物Tarlatamab联用实现了显著的肿瘤生长抑制，诱导了大量中心记忆T细胞（Tcm）浸润，拓宽了4-1BB作为联合用药的广阔前景[5]。
痛点回眸：从全身毒性阴影到“条件激活”
要理解2026年高光时刻的含金量，必须回顾4-1BB坎坷的分子进化史。4-1BB主要表达于活化的T、NK及DC细胞表面，受刺激后胞内段招募TRAF并激活NF-κB等核心通路，强烈促进T细胞分化、细胞因子分泌，并增强抗凋亡效应以形成长效免疫记忆。
图5 4-1BB信号通路示意图[7]
然而，第一代4-1BB激动剂的临床开发陷入两难困境：
强激动剂的毒性深渊：BMS的Urelumab（IgG4型）不依赖肿瘤微环境交联即可启动强烈的全身性4-1BB活化，引发严重的系统性肝毒性（转氨酶剧升甚至致死），开发被迫中止[8]。
弱激动剂的疗效瓶颈：辉瑞的Utomilumab（IgG2骨架）虽安全性极佳、无显著肝毒性，但因激活性过弱，单药治疗几乎无显著客观缓解率，面临疗效不足的尴尬[9]。
这促使行业转向“条件激活”策略。新一代双抗分子只有在肿瘤微环境中结合TAA或PD-L1后，才能介导4-1BB受体在局部高密度聚簇并释放强共刺激信号[10-11]。这种局部特异性机制彻底规避了外周正常组织的非特异性毒性。
精密构建：4-1BB双抗的
分子兼容性与亲和力调控
目前推进至临床中后期的4-1BB双抗（如PD-L1×4-1BB的LBL-024），通过表位选择、亲和力差异化调控及Fc工程的系统优化，实现了肿瘤微环境内条件性、受控的4-1BB共刺激，显著提升了安全性与疗效。基于文献总结，目前行业构建4-1BB双抗的关键考量如下[10-11]：
表位选择与条件性激活：第一代单抗urelumab靶向膜远端CRD1区域，诱导非条件性受体聚集，易致剂量限制性肝毒性。现代双抗通过与TAA（如PD-L1）双特异结合，仅在肿瘤细胞表面同时锚定后才高效交联激活4-1BB。部分分子选择膜近端（如CRD4）或独特表位，以优化空间构象与交联效率，降低系统性过度激活风险。
图6 不同4-1BB抗体分子的结合表位区别[10]
亲和力差异化调控（“TAA臂高，4-1BB臂低至中”）：为使药物富集于肿瘤并局部高效激活，肿瘤靶向臂常保持高亲和力（亚纳摩尔级），4-1BB臂则为低至中等亲和力（数十至数百纳摩尔）。高亲和力臂锚定肿瘤后，低亲和力的4-1BB臂通过交联在局部引发受控的T细胞共刺激，降低外周毒性。例如，LBL-024的PD-L1臂KD约0.289 nM，4-1BB臂约146 nM（相差约500倍），确保其激活严格依赖PD-L1阳性肿瘤细胞[10-11]。
图7 部分4-1BB管线中抗体的亲和力数据[11]
Fc工程沉默化设计：引入Fc沉默突变（如L234F/L235E/P331S或LALA等）或选用IgG2/IgG4骨架，显著降低Fc与FcγR及补体的结合。这有效阻止了外周或肝脏中由FcγR介导的非特异性交联及ADCC/ADCP作用，消除了系统性肝毒性等不良反应的底层诱因。多数临床阶段4-1BB双抗（如BGB-B2033）均采用此设计[12]。
上述多维度策略的协同，构成了当前4-1BB双抗“安全且有效”的核心导向，使其不良反应显著低于第一代单抗，并在难治或特定瘤种中展现出强劲疗效。
破局临床前转化：赛业生物4-1BB
人源化小鼠模型深度赋能
在4-1BB双抗等创新疗法开发中，选择合适的动物模型对评估药效与安全性至关重要。然而，人鼠4-1BB氨基酸序列一致性仅约60%，且配体结构机制存在根本差异（人源为非共价三聚体，鼠源为二硫键二聚体），导致种属交叉反应性缺失[13-14]。靶向人源靶点的双抗无法与普通小鼠蛋白结合，在野生型小鼠中既无法观察真实药效，也难以评估肝毒性与细胞因子释放综合征（CRS）风险。
因此，BGB-B2033、AMG 728、Exlinkibart和Acasunlimab等管线在临床前均选用4-1BB人源化小鼠。为打通这一转化瓶颈，赛业生物依托基因编辑平台，自主研发了4-1BB人源化小鼠（hu4-1BB）及双人源化模型。
4-1BB人源化小鼠模型（产品编号：C001604）验证数据
图8 4-1BB人源化小鼠RT-qPCR、FACS及T细胞比例检测数据
结语
4-1BB靶点从临床开发难点跃升为创新药热门赛道，彰显了抗体工程的进化与精准免疫治疗的广阔前景。随着维立志博、百济神州等药企在2026年密集斩获Ⅲ期注册及首发临床疗效成果，4-1BB的商业化破局已近在咫尺。作为研发坚实后盾，赛业生物将持续提供高品质的4-1BB人源化及双人源化小鼠模型，以精准、稳定的临床前模型，助力全球药企全速攻克肿瘤免疫新巅峰！
本文作者：Layne
编辑：西米
审核：西米、🍑momo
参考文献：
[1] LARVOL Sigma. CD137 agonist News. https://sigma.larvol.com/moa.php?MoaId=22964&tab=newstrac
[2] Leads Biolabs. (2026) Leads Biolabs' PD-L1/4-1BB Bispecific Antibody Selected for Oral Presentation at WCLC 2026, Demonstrating Sustained Breakthrough Efficacy Signals in NSCLC. Leads Biolabs Press Release.
[3] Chon HJ, Hong JY, Bai X, et al. A phase 1 study of BGB-B2033 (GPC3 × 4-1BB bispecific antibody) monotherapy in patients with selected advanced or metastatic solid tumors: First disclosure of clinical data [abstract]. J Clin Oncol. 2026;44(16_suppl):3016. doi:10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.3016
[4] BeOne. (2026) ASCO 2026 Investor Event: Speed, scale and discipline in solid tumor innovation. BeOne Investor Presentation.
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[8] Segal NH, et al. Results from an integrated safety analysis of urelumab, an agonistic anti-CD137 monoclonal antibody. Clin Cancer Res. 2017;23(8):1929-1936. doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-1742
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[14] Bitra A, et al. Crystal structure of the m4-1BB/4-1BBL complex reveals an unusual dimeric ligand that undergoes structural changes upon 4-1BB engagement. J Biol Chem. 2019;294(3):941-952. doi:10.1074/jbc.RA118.006027
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