Opamtistomig

作者：琉璃韵 4-1BB（CD137）一直是肿瘤免疫治疗中颇具吸引力、却又难以驾驭的靶点：增强T细胞的存活、增殖和杀伤功能，机制上很有吸引力；但早期激动抗体始终面临一个难题——激动强度上去，肝毒性可能随之而来；追求安全，又可能牺牲抗肿瘤活性。 新一代条件性激动剂试图通过肿瘤相关抗原或PD-L1介导的局部锚定与受体聚簇，让4-1BB共刺激更多地发生在肿瘤微环境中。这一设计能否真正打开治疗窗，关键要看临床上能否同时获得可接受的毒性和足够的疗效。 2026年ESMO为这一问题提供了更多观察窗口。此次披露的项目覆盖PD-L1、CLDN18.2、GPC3和Nectin-4等锚定靶点：LBL-024已拿出注册性研究数据，BGB-B2033公布了晚期肝细胞癌的剂量优化结果及Ⅲ期研究方案，ABL111、ABL503、BT7480和SHR-3821则继续积累早期临床证据。笔者更关注的是，这些不同的锚定策略，能否在各自适应症中把4-1BB的机制潜力转化为明确的临床价值。 2026 ESMO重点4-1BB项目概览 01   LBL-024： PD-L1×4-1BB双抗推进注册性开发   结构：LBL-024采用2:2双特异性抗体结构，同时结合PD-L1和4-1BB；前者阻断PD-1/PD-L1抑制信号，后者在PD-L1依赖的交联下提供T细胞共刺激。 LBL-024单药治疗既往至少接受2线系统治疗的晚期EP-NEC：关键性注册Ⅱb期研究 截至2026年8月16日，研究纳入96例既往至少接受2线系统治疗的晚期EP-NEC患者，即三线及以后治疗人群。中位随访16.3个月，cORR为26.0%，mDoR为9.8个月，mOS为8.7个月，12个月OS率为39.4%。13例患者（13.5%）治疗超过12个月，其中4例（包括3例完全缓解）超过20个月。无肝转移亚组ORR为43.8%（14/32），mOS为10.5个月。 安全性方面，≥3级TRAE发生率为28.1%（27/96）。肝酶升高以短暂的1–2级事件为主；≥3级AST升高发生率为2.1%。 LBL-024联合化疗一线治疗晚期胆道癌：Ⅱ期研究 2026 ESMO公布了LBL-024联合吉西他滨及顺铂（GC）一线治疗晚期胆道癌（BTC）的Ⅱ期研究数据。截至2026年9月1日，安全性导入阶段20例患者纳入分析，中位随访8.6个月。其中17例（85.0%）存在转移性疾病，12例（60.0%）PD-L1 CPS<1。 安全性方面，≥3级TEAE和TRAE均为80.0%（16/20），治疗相关SAE为25.0%（5/20），≥3级irAE为5.0%（1/20）。1例患者治疗期间因急性肾损伤死亡，研究评估为与治疗无关。报告的不良事件以化疗相关血液学毒性为主，肝功能异常多为1–2级。 疗效方面：截至2026年9月1日，20例患者的ORR为70.0%（14/20），DCR为95.0%（19/20），mPFS为8.0个月；6个月PFS率和OS率分别为70.0%和90.0%。PD-L1 CPS<1组ORR为50.0%（6/12），CPS≥1组为100%（7/7）。公司披露，FDA已授予该联合方案用于一线晚期BTC的快速通道资格。 02 BGB-B2033： GPC3依赖性4-1BB激动剂显示肝癌单药活性   结构：BGB-B2033是靶向GPC3和4-1BB的IgG型双特异性抗体。肿瘤细胞表面的GPC3可介导4-1BB受体交联，增强局部T细胞共刺激信号。 BGB-B2033单药Ⅰ期研究纳入既往至少接受一线系统治疗的晚期HCC患者。本次分析数据截止2026年9月22日，共纳入94例患者，其中90例可评估疗效。既往系统治疗中位数为2线；93.6%曾接受PD-(L)1抑制剂，61.7%同时接受过PD-(L)1抑制剂和TKI。研究包含300、600和1000 mg剂量递增队列，以及450和900 mg剂量优化队列，均为每3周静脉给药。 疗效方面：90例可评估患者的总体cORR为30.0%。300、450、600、900和1000 mg组的cORR分别为28.6%、36.0%、35.7%、22.2%和30.0%。450 mg组25例可评估患者中有9例达到确认缓解；300 mg组观察到1例完全缓解。450 mg Q3W被选为后续推荐剂量，450 mg组缓解者3个月和6个月DoR率分别为88.9%和74.1%。 安全性方面：94例患者中，≥3级TRAE发生率为5.3%（5/94），因TRAE停药者为2.1%（2/94）；450 mg组≥3级TRAE为3.7%（1/27）。常见TRAE包括AST升高（18.1%）、ALT升高（11.7%）、输注相关反应（8.5%）和血小板计数下降（7.4%）。≥3级AST和ALT升高分别为2.1%和1.1%。研究还报告免疫介导性肝炎及1例3级胰腺炎。 03  ABL111： CLDN18.2依赖性4-1BB激动剂 的剂量选择与一线联合数据   结构：Givastomig（ABL111/TJ033721）基于Grabody-T平台开发，是CLDN18.2×4-1BB双特异性抗体。它结合肿瘤细胞表面的CLDN18.2，促进免疫细胞上的4-1BB交联；其Fc效应功能经减弱设计，以减少非预期免疫激活。 ABL111联合nivolumab及mFOLFOX6一线治疗HER2阴性、CLDN18.2阳性晚期胃食管腺癌：Ⅰb期扩展研究 研究纳入HER2阴性、至少1%的肿瘤细胞呈CLDN18.2≥1+染色的患者，不限制PD-L1 CPS表达水平。剂量递增阶段共纳入17例患者，分别接受ABL111 5 mg/kg（n=5）、8 mg/kg（n=6）及12 mg/kg（n=6）治疗。剂量扩展阶段设置8 mg/kg和12 mg/kg两个队列，计划每组纳入40例患者。各队列均联合Nivolumab 240 mg及mFOLFOX6，Q2W。 疗效方面 ABL111联合Nivolumab及mFOLFOX6在一线晚期胃食管腺癌中表现出较高的客观缓解率和一定的缓解持续性。其中，8 mg/kg组29例可评估患者ORR为79%（23/29）；12 mg/kg组40例ORR为70%（28/40）。 不同CLDN18.2及PD-L1表达亚组的缓解情况 8 mg/kg组中，CLDN18.2高表达（≥75%，2+/3+）患者ORR为82%（14/17），表达1%–74%者为75%（9/12）。12 mg/kg组相应ORR为60%（9/15）和76%（19/25）。8 mg/kg组PD-L1 CPS≥1者ORR为77%（20/26）；CPS<1者为100%（3/3）。 ABL111联合治疗的PFS及缓解持续性：ABL111联合Nivolumab及mFOLFOX6治疗后，8 mg/kg与12 mg/kg队列的mPFS分别为16.9个月和10.4个月，mDoR分别为15.2个月和12.1个月。 安全性方面，8 mg/kg和12 mg/kg组≥3级Givastomig相关TRAE发生率分别为23%和40%；3级胃炎分别为6%和15%。 04 ABL503： Q6W给药间隔的早期剂量优化观察   结构：ABL503（Ragistomig）通过PD-L1结合介导4-1BB条件性激动，同时阻断PD-L1信号；其Fc功能经沉默设计，以减少非预期免疫激活。 在3 mg/kg和5 mg/kg队列均观察到缓解：Q2W给药的ORR分别为28.6%（4/14）和25.0%（3/12）；Q6W给药分别为11.8%（2/17）和21.1%（4/19）。5 mg/kg Q6W组ORR为21.1%。 安全性方面，95例患者接受ABL503治疗，其中42例进入Q6W队列。在3 mg/kg和5 mg/kg合并分析中，≥3级TRAE发生率为Q2W 51.6%（16/31）、Q6W 26.2%（11/42）；≥3级治疗相关肝功能异常分别为35.5%（11/31）和11.9%（5/42），治疗相关SAE分别为29.0%（9/31）和7.1%（3/42）。 05 BT7480： Nectin-4依赖性双环肽CD137激动剂   结构：BT7480由3个双环肽组成：1个结合Nectin-4，另2个结合CD137（4-1BB），并通过三臂支化PEG3连接。Nectin-4介导分子在肿瘤细胞表面的定位后，可促进CD137受体聚集。与IgG型双抗相比，BT7480采用全合成多肽形式，药代动力学特征不同。 研究设计与人群：截至2025年7月29日，12例患者接受BT7480每周静脉给药（1.3–3.5 mg/kg），并联合nivolumab 240 mg Q2W。肿瘤类型包括NSCLC 6例、尿路上皮癌（UC）2例、乳腺癌2例、头颈部鳞癌1例和食管癌1例；既往治疗中位数为3.5线。 疗效方面，12例患者中8例可评估，2例PR，cORR为25.0%；另有1例SD，CBR为37.5%（3/8）。 安全性方面，11/12例（91.7%）发生TEAE，8/12例（66.7%）发生≥3级TEAE。BT7480相关TRAE发生率为41.7%（5/12），≥3级BT7480相关TRAE为8.3%（1/12），事件为3级中性粒细胞减少。研究未报告DLT、BT7480相关肝毒性、CRS或死亡。 06 SHR-3821： CLDN18.2依赖性4-1BB激动剂的早期临床数据   SHR-3821是靶向CLDN18.2和4-1BB的抗体。纳入40例CLDN18.2阳性晚期实体瘤患者，其中胃癌23例、胰腺癌17例；数据截止2026年4月10日。研究未观察到DLT，尚未达到最大耐受剂量；≥3级TRAE发生率为40.0%（16/40），主要包括中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和贫血。 疗效：20 mg/kg组胃癌和胰腺癌ORR分别为25.0%（2/8）和14.3%（1/7）；15 mg/kg组分别为22.2%（2/9）和0%（0/4）。 07 小结  2026年ESMO进一步充实了4-1BB条件性激动策略的临床证据。结合LBL-024已进入上市申请审评阶段的进展，这一方向正逐步走向注册验证。BGB-B2033在经治HCC中取得30.0%的单药确认ORR，为TAA锚定的4-1BB激动提供了值得关注的单药疗效信号；ABL111联合治疗则显示出较高的缓解率和持续缓解潜力，下一步的关键是通过对照研究明确其在现有治疗基础上的增益。 笔者认为，对部分TAA×4-1BB项目而言，研发的主要矛盾正逐渐转向疗效。BGB-B2033较低的≥3级TRAE发生率，说明条件性激动有机会兼顾抗肿瘤活性与耐受性。BeOne Medicines SSE 沿着此前的机制讨论，4-1BB提供的是共刺激，TAA锚定能否转化为有效的抗肿瘤免疫，还取决于肿瘤局部已有的T细胞应答。因此，后续值得关注的是哪些靶点、瘤种和联合方案，能够让4-1BB的共刺激作用转化为稳定、可重复的疗效增益。 迎大家加入BioPlus Partners微信交流群。 入群申请联系人 ：Lisa 邮箱：lisa.li@bp-bioplus.com 电话：18662346610（同微信） 入群申请，请先添加Lisa微信，并分享名片 入群画像 ：Biotech/药厂研发/BD、投资机构、临床医生等 入群福利：不定时行业资料包分享