更新于：2024-04-22
Lonapegsomatropin-tcgd
隆培促生长素
更新于：2024-04-22
概要
基本信息
最高研发阶段批准上市 |
首次获批日期 美国 (2021-08-25), |
最高研发阶段(中国)申请上市 |
特殊审评孤儿药 (美国)、孤儿药 (欧盟) |
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序列信息
Sequence Code 26401985
来源: *****
关联
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项与 隆培促生长素 相关的临床试验A Prospective, Non-interventional (NIS), Long-term, Post-Authorisation Safety Study (PASS) of Patients Treated With Lonapegsomatropin
The goal of this study is to further characterise the potential long-term safety risks of lonapegsomatropin in patients treated with lonapegsomatropin under real-world conditions in the post-marketing setting.
开始日期2023-03-20 |
New InsiGHTS: A Multicenter, Phase 2, Randomized, Open-label, Active-controlled, Parallel Group Clinical Trial to Investigate the Safety, Tolerability, and Efficacy of Different Dose Levels of Once-weekly Lonapegsomatropin Compared to Daily Somatropin in Prepubertal Individuals With Turner Syndrome
A 104 week dose finding open label trial of lonapegsomatropin, a long-acting growth hormone product, administered once-a-week versus daily somatropin product in prepubertal individuals with Turner syndrome. Approximately 48 individuals (12 individuals per arm) will be randomized to receive one of three doses of lonapegsomatropin or a daily injection of somatropin. This is a trial that will be conducted in the United States.
开始日期2023-02-15 |
A Multicenter, Open-Label, Extension Trial to Investigate Long Term Efficacy and Safety of Lonapegsomatropin in Adults With Growth Hormone Deficiency
This is a phase 3 open-label multicenter extension study designed to evaluate the long-term safety and efficacy of Lonapegsomatropin administered once-weekly. The study participants are adults (males and females) with confirmed growth hormone deficiency (GHD) having completed the treatment period in study TCH-306 (foresiGHt).
开始日期2021-12-16 |
100 项与 隆培促生长素 相关的临床结果
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100 项与 隆培促生长素 相关的转化医学
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100 项与 隆培促生长素 相关的专利（医药）
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项与 隆培促生长素 相关的文献（医药）2023-01-01·Hormone Research in Paediatrics
Weekly Growth Hormone (Lonapegsomatropin) Causes Severe Transient Hyperglycemia in a Child with Obesity
作者: Estrada, Doris Elizabeth ; Majidi, Shideh ; Dauber, Andrew ; Alkhatib, Einas H
Introduction: A 12-year-and-9-month-old non-Hispanic black male with a history of growth hormone deficiency, pituitary hypoplasia, prediabetes, obesity, hypertension, and hyperlipidemia was initiated on weekly growth hormone (lonapegsomatropin-tcgd) and then transiently developed symptomatic hyperglycemia to 500 mg/dL. We aimed to describe this medication’s effect. Case Presentation: He was born full term and appropriate for gestational age. He was referred to endocrinology at 3.5 years of age for short stature with a height SDS of −2.48. IGF-1 51.1 ng/mL and IGFBP-3 1.2 ng/mL were low. GH stimulation test noted baseline and peak GH of 0.1 ng/mL. MRI brain showed hypoplastic adenohypophysis, aplastic pituitary stalk, and ectopic neurohypophysis. There had been difficulty with adherence to daily GH over the following 9 years. BMI trajectory rose above 180% of the 95th percentile. By age 12, A1c was 6.6%. Metformin was started and increased to 1,000 mg twice daily. Subsequent A1c was 6.0%. Due to poor compliance with daily GH, at 12 years and 9 months, he was initiated on 22 mg (0.25 mg/kg/week) of weekly lonapegsomatropin-tcgd to improve compliance. The day after his first injection, he developed non-bloody, non-bilious emesis. He denied headaches and endorsed polyuria. Due to concern for increased intracranial pressure, he was sent to the emergency department; however, ophthalmologic exam was negative. Initial serum glucose was 500 mg/dL, then 336 mg/dL after 1-L normal saline. Hemoglobin A1c was 5.7%, urine glucose 3+ mg/dL, and urine ketones 2+ mg/dL. Venous pH of 7.379 and bicarbonate of 20.6 mmol/L ruled out diabetic ketoacidosis. Metformin was held during the hospitalization. Hyperglycemia rapidly improved with transient insulin administration. He received one dose of glargine 20 units. He was initiated on lispro carb ratio of 1:8 and correction factor 1:15 for target glucose 150 mg/dL. By day four, glucoses were below 100 mg/dL; lispro was discontinued, and he was discharged home. Weekly GH was discontinued with plans to resume daily GH therapy in several months. Conclusion: Lonapegsomatropin-tcgd offers the convenience of weekly rather than daily GH treatment; however, this patient developed a rapid increase in insulin resistance and hyperglycemia requiring insulin. The discrepancy between the glucose of 500 mg/dL and A1c of 5.7%, along with the rapid resolution of hyperglycemia, is further consistent with a medication side effect. Close glucose monitoring of patients initiated on weekly growth hormone is crucial, particularly in those with a history of prediabetes.
2022-06-16·The Journal of clinical endocrinology and metabolism2区 · 医学
Safety and Efficacy of Lonapegsomatropin in Children With Growth Hormone Deficiency: enliGHten Trial 2-Year Results
2区 · 医学
Article
作者: Saenger, Paul ; Hofman, Paul L ; Mygind, Per Holse ; Song, Wenjie ; Aghajanova, Elena M ; Maniatis, Aristides K ; Chessler, Steven D ; Malievskiy, Oleg ; Nadgir, Ulhas M ; Mao, Meng ; Beckert, Michael ; Korpal-Szczyrska, Maria ; Chertock, Elena D ; Thornton, Paul S ; Shu, Aimee D ; Vlachopapadopoulou, Elpis ; Smith, Alden R ; Komirenko, Allison S ; Cappa, Marco ; Casella, Samuel J ; Chaychenko, Tetyana
Abstract:
Purpose:
The objectives of the ongoing, Phase 3, open-label extension trial enliGHten are to assess the long-term safety and efficacy of weekly administered long-acting growth hormone lonapegsomatropin in children with growth hormone deficiency.
Methods:
Eligible subjects completing a prior Phase 3 lonapegsomatropin parent trial (heiGHt or fliGHt) were invited to participate. All subjects were treated with lonapegsomatropin. Subjects in the United States switched to the TransCon hGH Auto-Injector when available. Endpoints were long-term safety, annualized height velocity, pharmacodynamics [insulin-like growth factor-1 SD score (SDS) values], and patient- and caregiver-reported assessments of convenience and tolerability.
Results:
Lonapegsomatropin treatment during enliGHten was associated with continued improvements in height SDS through week 104 in treatment-naïve subjects from the heiGHt trial (−2.89 to −1.37 for the lonapegsomatropin group; −3.0 to −1.52 for the daily somatropin group). Height SDS also continued to improve among switch subjects from the fliGHt trial (−1.42 at fliGHt baseline to −0.69 at week 78). After 104 weeks, the average bone age/chronological age ratio for each treatment group was 0.8 (0.1), showing only minimal advancement of bone age relative to chronological age with continued lonapegsomatropin treatment among heiGHt subjects. Fewer local tolerability reactions were reported with the TransCon hGH Auto-Injector compared with syringe/needle.
Conclusions:
Treatment with lonapegsomatropin continued to be safe and well-tolerated, with no new safety signals identified. Children treated with once-weekly lonapegsomatropin showed continued improvement of height SDS through the second year of therapy without excess advancement of bone age.
2022-04-19·The Journal of clinical endocrinology and metabolism2区 · 医学
Response to Letter to the Editor From Malozowski: “Weekly Lonapegsomatropin in Treatment-Naïve Children With Growth Hormone Deficiency: The Phase 3 heiGHt Trial”
2区 · 医学
Letter
作者: Karpf, David B ; Giorgadze, Elene ; Christoffersen, Eva Dam ; Maniatis, Aristides K ; Thornton, Paul S ; Breinholt, Vibeke Miller ; Korpal-Szczyrska, Maria ; Song, Wenjie ; Hofman, Paul L ; Beckert, Michael ; Chertok, Elena ; Lin, Zhengning ; Shu, Aimee D ; Aghajanova, Elena
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项与 隆培促生长素 相关的新闻（医药）2024-04-04
·药时代
2024年第一季度，根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示，共34个创新药首次提交上市申请（NDA/BLA），其中涵盖化学药物17种，抗体药物5种，疫苗2种，多肽药物1种，生长激素类生物制品2种，中成药7种。这些潜力药物有望于未来一段时间在国内获批并影响整个市场格局。化学药物1、TheracosBio：贝格列净片作用机制：SGLT2抑制剂适应症：II型糖尿病贝格列净（bexagliflozin）是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，于2022年12月首次获批用于治疗猫糖尿病，于2023年1月获FDA批准用于人2型糖尿病患者的血糖控制。公司评估了bexagliflozin作为单一疗法与二甲双胍联合，以及与格列美脲和西格列汀相比，作为二甲双胍附加疗法的疗效和安全性。结果表明，与安慰剂相比，bexagliflozin治疗可显着降低血红蛋白A1c。观察到bexagliflozin的疗效不劣于格列美脲（滴定至最大剂量6mg）和西格列汀每天一次100mg。报告的最常见不良反应是女性生殖器真菌感染、尿路感染和排尿增加。2、和黄医药：醋酸索乐匹尼布片作用机制：Syk抑制剂适应症：原发免疫性血小板减少症索乐匹尼布是一种开发用于治疗血液恶性肿瘤和自身免疫性疾病的新型、高选择性的口服脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂，每日一次口服用药。Syk作为B细胞受体和Fc受体信号传导通路中的一个关键蛋白，是多种亚型的B细胞淋巴瘤及自身免疫疾病的成熟治疗靶点。ESLIM-01是一项索乐匹尼布在中国开展的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入188名既往接受过至少一种治疗的慢性成人原发免疫性血小板减少症患者。2023年8月，和黄医药宣布该研究成功达到了其主要终点，即与接受安慰剂治疗的患者相比，接受索乐匹尼布治疗的患者的持续应答率取得了具有临床意义和统计学意义的显著改善，包括总体应答率和安全性在内的所有次要终点。3、卫材：多替诺雷片作用机制：URAT1选择性抑制剂适应症：高尿酸血症和痛风多替诺雷（Dotinurad）是一款促尿酸排泄药，通过选择性抑制与肾脏中尿酸重吸收有关的尿酸盐转运蛋白（URAT1），抑制尿酸重吸收并降低血尿酸水平；作为一种URAT1选择性抑制剂，多替诺雷有效抑制肾近端小管URAT1而不影响尿酸排泄因子ABCG2和OAT1/3的功能，相比非选择性URAT1抑制剂降血尿酸的效率更高。此前，该药物已经于2020年在日本上市，用于治疗高尿酸血症和痛风。本次NDA根据在中国开展了一项旨在评估多替诺雷和非布司他治疗痛风疗效的3期临床研究该研究纳入451例痛风患者，随机分为多替诺雷 4mg组和非布司他 40mg组，主要研究终点是治疗24周血尿酸水平≤ 6.0 mg/dL的患者百分比。此前，在日本开展的一项3期临床研究结果显示，多替诺雷 4mg治疗伴或不伴痛风的高尿酸血症患者，58周血尿酸水平≤6mg的患者比例为100%，长期使用对肾功能无明显影响，对肝功能无临床相关影响。4、科笛生物：非那雄胺喷雾剂作用机制：SRD5A2抑制剂适应症：雄激素性脱发非那雄胺喷雾剂（CU-40102）是特异性Ⅱ型5α-还原酶竞争抑制剂，通过抑制头皮中睾酮转化为双氢睾酮，可治疗男性患者的雄激素性脱发；它是全球首个亦是唯一一个获批用于雄激素性脱发治疗的外用非那雄胺产品，也是中国首个申报上市的外用非那雄胺产品。与口服非那雄胺不同，CU-40102的外用制剂便于患者将药物直接精确地涂抹在头皮表面，在用药部位保持高浓度，减少药物的全身暴露，从而可减少口服药常会引起的副作用。该药物在中国注册性临床试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的试验，评估了该产品对中国成年男性雄激素性脱发患者的疗效及安全性。该临床试验共入组270名中国成年男性雄激素性脱发受试者。受试者在24周的持续治疗期内每天在头皮局部外用给药一次。该临床试验结果显示，在疗效方面，受试者在治疗24周后，CU-40102组受试者的顶部秃发目标区域内的总毛发计数及终毛计数改善均显著优于安慰剂组，差异具有统计学意义（P<0.05），达到主要终点指标和主要的次要终点指标，且疗效从第12周起开始展现。此外，基于研究者评估的顶部毛发评分的有效率，24周治疗后CU-40102组显著优于安慰剂组，且差异具有统计学意义。在安全性方面，CU-40102受试者对给药部位局部耐受性良好，与安慰剂组不良事件的总体发生率相似，没有发生严重不良事件(TESAE)，及没有导致死亡的不良事件(TEAE)。5、强生：甲磺酸兰泽替尼片作用机制：EGFR T790M抑制剂适应症：非小细胞肺癌兰泽替尼（lazertinib）是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK），该药物最早由Yuhan（柳韩洋行）研发，韩国之外的权益已转让给美国强生旗下的杨森制药。Lazertinib在具有激活EGFR突变、T790M突变和中枢神经系统（CNS）疾病的非小细胞肺癌患者中具有强活性。2021年1月18日，韩国食品药品管理局（MFDS）批准Lazertinib用于既往接受过EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。在一项全球性双盲试验，随机分配有EGFR-TKI一线治疗资格的初治、EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者接受拉泽替尼（n=196）或吉非替尼（n=197）治疗。主要终点是研究者根据RECIST 1.1标准评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、反应持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和安全性。数据截至2022年7月29日，拉泽替尼治疗组 VS 吉非替尼治疗组的中位无进展生存期（PFS）为20.6个月 VS 9.7个月（HR为0.45；95%，置信区间：0.34-0.58；P< .001）。总体客观缓解率（ORR）为76.0% VS 76.1%。其中，大部分是部分缓解（PR），分别有2例和1例患者经历了完全缓解（CR）；此外，拉泽替尼治疗组 VS 吉非替尼治疗组的中位反应持续时间（DOR）为19.4个月 VS 8.3个月；疾病控制率（DCR）均为93.9%。在数据截止时，总生存期（OS）数据尚不成熟；然而，估计18个月的OS率为80.3% VS 72.4%，24个月的OS率为66.4% VS 58.4%。该试验的安全性数据显示，在拉泽替尼治疗组中，见的任何级别治疗相关不良反应包括：感觉异常（39%）、皮疹（36%）、瘙痒（27%）、甲沟炎（18%）和皮肤干燥（15%）；在吉非替尼治疗组中，常见的任何级别治疗相关不良反应包括：腹泻（39%）、皮疹（37%）、丙氨酸转氨酶升高（30%）和天冬氨酸转氨酶升高（26%）。6、东阳光：焦谷氨酸荣格列净胶囊作用机制：SGLT2抑制剂适应症：II型糖尿病荣格列净是一种SGLT2 抑制剂，用于 2 型糖尿病的治疗，其可通过减少肾脏葡萄糖重吸收、降低肾糖阈，从而增加尿糖排泄，降低血糖。目前国内已上市的SGLT2抑制剂包括恩格列净片、达格列净片、卡格列净片、艾托格列净片、脯氨酸恒格列净片等。针对糖尿病领域，东阳光药已有4款小分子创新药处于获批临床及以上阶段，包括焦谷氨酸荣格列净胶囊、HEC88473注射液、HEC73077片、HEC192334片。7、卫材：莱博雷生片作用机制：食欲素受体拮抗剂适应症：失眠莱博雷生（lemborexant，商品名：DAYVIGO）是一款双重食欲素受体拮抗剂，通过竞争性结合两种食欲素受体亚型（OX1R和OX2R），抑制食欲素神经传递，调节睡眠-觉醒节律。目前，莱博雷生已在已在日本、美国和中国香港等地获批。该药物的获批是基于两个关键3期临床研究（SUNRISE 1和SUNRISE
2）的结果。SUNRISE 1研究为期一个月，受试者为符合精神疾病诊断与统计手册-第5版（DSM-5）失眠障碍诊断标准的55岁及以上成年女性、65岁及以上成年男性。SUNRISE 2是一项为期6个月的临床研究，研究受试者为18岁及以上符合DSM-5失眠障碍诊断标准的患者。两项研究的分析均表明，莱博雷生不会导致反跳性失眠，亦没有证据显示停药后会产生戒断效应，这表明服药达一年不会产生躯体依赖。8、华东医药：瑞美吡嗪注射液作用机制：——适应症：肾脏疾病瑞美吡嗪注射液及肾小球滤过率动态监测系统（简称“动态监测系统”）最初由美国 MediBeacon开发，华东医药于 2019 年获得 MediBeacon 公司全部产品（含后续开发新产品）在中国大陆、香港、台湾、新加坡、马来西亚在内的 25 个亚洲国家或地区的独家商业化权利。MediBeacon为全球首创医疗器械产品，可通过无创监测外源性示踪剂发出的荧光随时间的变化，实现实时、动态、连续的床旁 GFR 监测，突破了现有 GFR 检测方法的时间和空间限制。瑞美吡嗪注射液作为荧光示踪剂与动态监测系统配合使用，以测量肾功能受损或正常患者的肾小球滤过率。9、征祥医药：玛赛洛沙韦片作用机制：PA核酸内切酶抑制剂适应症：单纯性流感玛赛洛沙韦（ZX-7101A）是新一代聚合酶酸性蛋白（PA）核酸内切酶抑制剂，具有广谱抗流感病毒的特性。2023年8月，征祥医药宣布已与济川药业达成独家合作协议，双方将围绕用于治疗或预防流感的玛赛洛沙韦片开展从产品研发、注册、生产、推广、到渠道管理及商业销售的全流程合作。在本次合作中，济川药业全资子公司将向征祥医药支付不超过人民币1.2亿元的推广权益对价，并拟以自有资金6000万元向征祥医药进行股权投资。本次申报上市是基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照2/3期无缝衔接的适应性试验，旨在评估玛赛洛沙韦对比安慰剂在成人无并发症的单纯性流感受试者中的安全性和有效性。结果显示，研究达到主要疗效终点，玛赛洛沙韦给药组“所有流感症状缓解时间” 较对照组显著缩短，具有统计学差异；流感病毒（RNA）转阴时间、流感病毒（滴度）转阴时间以及发热缓解时间等次要终点指标也较对照组有显著缩短，具有统计学差异；安全性方面，玛赛洛沙韦的安全耐受性优异，给药组不良反应发生率与对照组相当，无明显的胃肠道不良反应。10、Syneos/益普生：Odevixibat胶囊(微丸)作用机制：IBAT抑制剂适应症：肝内胆汁淤积症Odevixibat（奥维昔巴特）是一种首创、强效选择性、非系统性、回肠胆汁酸转运体（IBAT）抑制剂，是美国FDA和欧盟EMA批准的第一个用于治疗胆汁淤积症(PFIC)的药物，具有最小的全身暴露并在肠道内局部发挥作用。该药物以每日一次以胶囊形式服用，可以阻断肠胆汁酸经过肠肝循环回流入肝，从而减轻肝脏内及循环内的胆汁酸浓度；此外，该产品只在小肠局部起作用，从而减少了药物的全身暴露。PFIC是一组常染色体隐性遗传性疾病；因基因突变导致胆汁排泌障碍，发生肝内胆汁淤积，最终可发展为肝衰竭。该药物的全球3期临床研究结果显示：与安慰剂相比，odevixibat奥维昔巴特显著降低了胆汁酸（SBA，p=0.003）、显著改善了皮肤瘙痒（p=0.004），腹泻率仅为个位数。此外，来自PEDFIC-2（开放标签3期扩展研究）的长期数据显示，在治疗长达48周的患者中，血清胆汁酸（sBA）持续和持久地减少、瘙痒评估得到改善、肝脏和生长功能指标令人鼓舞，且odevixibat的耐受性良好。11、Santhera/曙方：Vamorolone口服混悬液作用机制：glucocorticoid类似物适应症：杜氏肌营养不良Vamorolone是非泼尼松龙衍生物的类固醇药物，是首个在美国和欧盟均获完全批准的DMD治疗药物，其与糖皮质激素结合的受体相同但改变了其下游活性，和传统皮质类固醇药物治疗相比不仅疗效相当而且在维持正常骨代谢、骨密度和生长方面更具有重要的临床安全性优势。在关键临床试验VISION-DMD中，与安慰剂相比，vamorolone组在治疗24周后达到主要终点：由卧位至站立所需时间（TTSTAND）与安慰剂组相比差异有统计学意义（p=0.002）。同时，vamorolone表现出良好的安全性和耐受性。与安慰剂组相比，最常见的不良事件是库欣样特征、呕吐、体重增加和激惹。不良事件一般为轻至中度。2022年1月，曙方医药获得vamorolone在大中华区（包括中国内地、香港特别行政区、澳门特别行政区和中国台湾）开发和商业化权益，
用于 DMD 及其他罕见病适应症。12、默沙东：贝组替凡片作用机制：HIF-2α抑制剂适应症：晚期肾细胞癌贝组替凡（belzutifan）是一种强效和选择性的缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)抑制剂，HIF-2α是透明细胞肾细胞癌(ccRCC)中经常积累的转录因子，导致参与癌变的基因组成性激活。2023年12月，FDA批准belzutifan（商品名：Welireg）用于治疗程序性死亡受体1(PD1)或程序性死亡配体1 (PD-L1)抑制剂和血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(VEGF TKI)后的晚期肾细胞癌(RCC)患者。该上市获批是基于一项开放标签，随机试验LITESPARK-005试验，这些患者在接受抗PD-1/PD-L1和VEGF靶向疗法治疗后病情进展，接受贝组替凡120mg每日一次,或依维莫司10 mg每日口服一次。结构显示：在贝组替凡组中，观察到的总缓解率（ORR）为22.7%，而依维莫司组为3.5%。在18个月时，贝组替凡和依维莫司的总生存率（OS）分别为55.2% 和50.6%。接受贝组替凡治疗的患者中有3.5%出现完全缓解，而接受依维莫司治疗的患者则没有出现完全缓解。两组的中位缓解时间相似，分别为3.7个月和3.8个月，但贝组替凡的中位缓解持续时间更长，为19.5个月，而依维莫司为13.7个月。抗体1、辉瑞：Elranatamab注射液作用机制：靶向BCMA/CD3双抗适应症：复发或难治性多发性骨髓瘤Elranatamab
(PF-06863135)是一种靶向BCMA和CD3双特异性抗体，2023年8月获美国FDA加速批准用于RRMM。Elranatamab对BCMA和CD3的结合亲和力得到了优化，使T细胞介导的抗骨髓瘤活性更强。皮下注射的目的则是允许使用比静脉注射更高的剂量，而不会增加不良事件。此前，Elranatamab获美FDA批准是基于II期临床试验MagnetisMM-3的积极结果：（1）试验队列A（n=123）的数据显示，在接受Elranatamab作为首次BCMA靶向治疗的重度预处理的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中产生了有临床意义的反应。（2）在既往接受过4线或更多治疗线数的患者（n=97）中，总体客观缓解率（ORR）为58%，大约82%的患者保持了至少9个月的持续缓解。（3）队列B（n=64）的数据显示，在63例接受了至少4条既往治疗方案的患者中，ORR为33%，大约84%的患者保持了至少9个月的持续缓解。根据2023
EHA公布的长期疗效数据，客观缓解率为61%，35.0%的患者达到了完全缓解（CR）或更好（≥CR），56.1%的患者达到了非常好的部分缓解（VGPR）或更好。当中位随访时间为14.7个月时，中位缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）尚未达到。对于有反应的患者，约72%的患者在15个月时持续缓解。在安全性方面，常见的不良事件包括：感染、细胞因子释放综合征（CRS）、贫血和中性粒细胞减少。2、强生：塔奎妥单抗注射液作用机制：靶向CD3/GPRC5D双抗适应症：血液肿瘤塔奎妥单抗（Talquetamab）是一种CD3/GPRC5D双特异性T细胞结合抗体，可与T细胞表面的CD3受体和多发性骨髓瘤细胞、非恶性浆细胞和健康组织（如皮肤和舌头角质化组织中的上皮细胞）表面表达的G蛋白偶联受体C类5成员D （GPRC5D）结合；也就是说，塔奎妥单抗通过吸引T细胞来靶向表达GPRC5D的血液癌细胞。该药物根据病人的体重来给药的，这使得临床医生能够针对患者定制剂量，提高药物的有效性和安全性。2023年8月，塔奎妥单抗获FDA加速批准，用于既往接受过至少4种以上前期疗法（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38抗体）的复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者的治疗。上述获批是基于MonumenTAL-1的1/2期临床研究的积极结果，研究结果显示，接受皮下注射0.8mg/kg（每两周一次）剂量塔奎妥单抗治疗的患者客观缓解率为73.6%，58%的患者得到了非常好的部分缓解，33%的患者得到完全缓解；接受剂量0.4 mg/kg（每周一次）治疗的患者客观缓解率为73.0%，57%患者得到了非常好的部分缓解，35%的患者得到完全缓解。3、第一三共/阿斯利康：注射用德达博妥单抗作用机制：靶向TROP2 ADC适应症：乳腺癌德达博妥单抗(datopotamab deruxtecan，Dato-DXd)采用第一三共独有的DXd-ADC技术设计，抗体部分由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体（与Sapporo Medical University合作开发）通过可裂解四肽连接子与多个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（一种依喜替康衍生物，DXd）连接组成。本次新药上市许可申请是基于关键性III期临床研究TROPION-Breast 01的数据，用于治疗既往在不可切除或转移性疾病阶段接受过系统治疗的激素体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC
2+/ISH-）的不可切除或转移性乳腺癌成人患者。结果显示：在主要终点无进展生存期（PFS）方面，经盲态独立中心影像（BICR）评估，与研究者所选化疗(ICC)相比，德达博妥单抗用于内分泌经治的HR阳性、HER2阴性（IHC0,
IHC1+或IHC2+/IHC-）转移性乳腺癌患者，可将疾病进展或死亡风险显著降低37%。在安全性方面，药物整体安全性良好，未发现新的安全性问题，德达博妥单抗组3级或以上治疗相关不良事件的发生率为21%，仅为化疗组的一半（化疗组为45%）。4、强生：古塞奇尤单抗注射液作用机制：IL-23单抗适应症：自身免疫性疾病古塞奇尤单抗是全球首个获批的白介素23（IL-23）抑制剂，可通过与IL-23的p19亚基结合，可以靶向阻断IL-23这种在自身免疫性疾病中起到关键性作用的细胞因子。古塞奇尤单抗已先后在美国和中国获批中重度斑块状银屑病成人患者，目前其也积极拓展其他适应症，在其他国家已获批多个适应症，包括掌跖脓疱病、银屑病关节炎等。本次申报的静脉注射剂是一种改良的制剂类型。5、先声药业：注射用苏维西塔单抗作用机制：VEGF单抗适应症：实体瘤苏维西塔单抗（suvemcitug，曾用名：赛伐珠单抗）是新一代重组人源化抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体, 是先声药业与美国Apexigen公司合作开发的创新药，在分子结构设计上，苏维西塔单抗采用更高特异性和亲和力的兔抗。临床前研究数据表明，在多个肿瘤模型中，同剂量下苏维西塔单抗比贝伐珠单抗表现出更优抑瘤效果和相似毒性；而在临床试验设计中，苏维西塔单抗剂量仅为贝伐珠单抗的1/7，意味着若临床试验能够成功，苏维西塔单抗相较贝伐珠单抗可能具有疗效和成本双重优势。2024年1月，公司宣布苏维西塔单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗，用于含铂化疗方案治疗失败的复发性上皮卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的Ⅲ期临床试验（SCORES研究）已达到主要研究终点。SCORES研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，结果显示：（1）研究达到基于盲态独立影像评估委员会(BIRC)依据RECIST 1.1 标准评估的PFS研究主要终点。对比安慰剂联合化疗组，苏维西塔单抗组PFS显示出具有统计学意义和临床意义的改善，且在所有亚组均显示出PFS临床获益的一致性。研究者评估的试验组PFS获益与BIRC评估获益相当；（2）关键次要终点OS的数据尚未成熟，但苏维西塔单抗组显示出获益的趋势。（3）安全性方面，药物安全性可控，未发现新的安全性信号。多肽信达生物：玛仕度肽注射液作用机制：GLP-1R/GCGR双重激动剂适应症：减重、降糖玛仕度肽（IBI362）是一款胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）/胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂，除了GLP-1R激动剂具有的促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等作用外，还可能通过GCGR的激活具有增加能量消耗和改善肝脏脂肪代谢等效应，预计可以改善葡萄糖耐量并减重。该药物开发的6mg/9mg剂型针对不同体重人群的减重需求，具备成为BIC的国内“重磅炸弹”的潜质，在减重、代谢获益“六项全能”。作为一种胃泌酸调节素创新化合物（OXM3），玛仕度肽利用脂肪酰基侧链延长作用时间，允许每周给药一次。2023年12月，信达生物启动了针对玛仕度肽的III期临床试验，用于在经单纯饮食运动干预伴/不伴二甲双胍单药治疗血糖、体重控制不佳的中国早期2 型糖尿病合并肥胖受试者中，评估IBI362 和司美格鲁肽的疗效和安全性。目前，玛仕度肽在中国超重或肥胖（GLORY-1和GLORY-2）受试者和2型糖尿病（DREAMS-1和DREAMS-2）受试者中的四项III期注册研究正在进行中。2024年1月，公司宣布GLORY-1达成主要终点和所有关键次要终点，研究入组610例受试者，随机分配至玛仕度肽 4 mg组、玛仕度肽 6 mg组或安慰剂组，双盲治疗48周。研究结果显示，（1）玛仕度肽 4 mg和6
mg组受试者治疗32周后体重相对基线的百分比变化，以及体重相对基线下降≥5%的受试者比例均显著优于安慰剂组；第48周时，玛仕度肽组的减重疗效较32周进一步提升，两个主要研究终点均顺利达成。（2）此外，该研究所有关键次要终点均顺利达成，包括与安慰剂相比，玛仕度肽组体重相对基线下降≥10%和≥15%的受试者比例、以及腰围、收缩压、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、血尿酸和丙氨酸氨基转移酶水平相对基线的变化；玛仕度肽对以上体重和心血管代谢指标的改善均显著优于安慰剂。（3）双盲治疗期内，玛仕度肽整体安全性良好，安全性特征与玛仕度肽的既往临床研究一致，未发现新的安全性信号。生长激素类1、特宝生物：怡培生长激素注射液作用机制：——适应症：儿童生长激素缺乏症1月11日，特宝生物的怡培生长激素注射液的的上市申请获CDE受理。怡培生长激素（YPEG-rhGH）采用40kD Y型分支聚乙二醇（YPEG）分子对人生长激素（rhGH）进行单分子修饰，优选高生物学活性、非N-末端位点为主的修饰组分，在保证疗效的同时，旨在降低给药剂量，获得更佳的长期药物安全性。II/III期研究显示，儿童生长激素缺乏症（GHD）患者接受12周的治疗后，使用怡培生长激素100、120、140μg/kg/周组和重组人生长激素35μg/kg/天组（对照组）的身高增长速度分别为7.07、10.39、12.27厘米/年和11.58厘米/年。2、维昇/ Ascendis：注射用隆培促生长素作用机制：长效生长激素类似物适应症：儿童生长激素缺乏症3月8日，维昇/ Ascendis的注射用隆培促生长素的上市许可申请（BLA）获CDE受理。隆培促生长素是首个在美国及欧洲获批上市的长效生长激素，用于治疗儿童生长激素缺乏症，在大中华区以外的全球临床开发由Ascendis Pharma负责。该药物的作用机制有别于其它技术的长效生长激素类似物，每周一次给药后，隆培促生长素可以实现在体内以可控的方式缓慢释放未经修饰的人生长激素，其释放出的生长激素与人体分泌的内源性生长激素结构一致，且生物活性、作用机制和生理分布均与目前广泛使用的生长激素日制剂相同，确保了隆培促生长素的安全性及有效性。2022年11月，维昇药业首次对外公布了隆培促生长素针对中国生长激素缺乏症（GHD）儿童患者开展的3期关键临床试验的主要研究数据。研究结果表明，隆培促生长素或生长激素日制剂治疗52周后，年化生长速率（AHV）分别为10.66厘米/年和9.75厘米/年（组间差异0.91，95%置信区间：0.37~1.45，p=0.0010)，达成研究主要终点，即隆培促生长素非劣于生长激素日制剂。此外，根据预设的统计检验，主要终点的分析结果也证实隆培促生长素优于生长激素日制剂。多个预设的敏感性分析证实了结果的稳健性。安全性结果显示隆培促生长素耐受性良好，安全性特征与生长激素日制剂相当。封面图来源：pixabay版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn点击阅读原文，了解更多！
临床结果临床3期申请上市疫苗
2024-04-01
·精准药物
2024年第一季度，根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示，共34个创新药首次提交上市申请（NDA/BLA），其中涵盖化学药物17种，抗体药物5种，疫苗2种，多肽药物1种，生长激素类生物制品2种，中成药7种。这些潜力药物有望于未来一段时间在国内获批并影响整个市场格局。 一、化学药物1、TheracosBio：贝格列净片作用机制：SGLT2抑制剂适应症：II型糖尿病贝格列净（bexagliflozin）是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，于2022年12月首次获批用于治疗猫糖尿病，于2023年1月获FDA批准用于人2型糖尿病患者的血糖控制。公司评估了bexagliflozin作为单一疗法与二甲双胍联合，以及与格列美脲和西格列汀相比，作为二甲双胍附加疗法的疗效和安全性。结果表明，与安慰剂相比，bexagliflozin治疗可显着降低血红蛋白A1c。观察到bexagliflozin的疗效不劣于格列美脲（滴定至最大剂量6mg）和西格列汀每天一次100mg。报告的最常见不良反应是女性生殖器真菌感染、尿路感染和排尿增加。2、和黄医药：醋酸索乐匹尼布片作用机制：Syk抑制剂适应症：原发免疫性血小板减少症索乐匹尼布是一种开发用于治疗血液恶性肿瘤和自身免疫性疾病的新型、高选择性的口服脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂，每日一次口服用药。Syk作为B细胞受体和Fc受体信号传导通路中的一个关键蛋白，是多种亚型的B细胞淋巴瘤及自身免疫疾病的成熟治疗靶点。ESLIM-01是一项索乐匹尼布在中国开展的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入188名既往接受过至少一种治疗的慢性成人原发免疫性血小板减少症患者。2023年8月，和黄医药宣布该研究成功达到了其主要终点，即与接受安慰剂治疗的患者相比，接受索乐匹尼布治疗的患者的持续应答率取得了具有临床意义和统计学意义的显著改善，包括总体应答率和安全性在内的所有次要终点。3、卫材：多替诺雷片作用机制：URAT1选择性抑制剂适应症：高尿酸血症和痛风多替诺雷（Dotinurad）是一款促尿酸排泄药，通过选择性抑制与肾脏中尿酸重吸收有关的尿酸盐转运蛋白（URAT1），抑制尿酸重吸收并降低血尿酸水平；作为一种URAT1选择性抑制剂，多替诺雷有效抑制肾近端小管URAT1而不影响尿酸排泄因子ABCG2和OAT1/3的功能，相比非选择性URAT1抑制剂降血尿酸的效率更高。此前，该药物已经于2020年在日本上市，用于治疗高尿酸血症和痛风。本次NDA根据在中国开展了一项旨在评估多替诺雷和非布司他治疗痛风疗效的3期临床研究该研究纳入451例痛风患者，随机分为多替诺雷 4mg组和非布司他 40mg组，主要研究终点是治疗24周血尿酸水平≤ 6.0 mg/dL的患者百分比。此前，在日本开展的一项3期临床研究结果显示，多替诺雷 4mg治疗伴或不伴痛风的高尿酸血症患者，58周血尿酸水平≤6mg的患者比例为100%，长期使用对肾功能无明显影响，对肝功能无临床相关影响。4、科笛生物：非那雄胺喷雾剂作用机制：SRD5A2抑制剂适应症：雄激素性脱发非那雄胺喷雾剂（CU-40102）是特异性Ⅱ型5α-还原酶竞争抑制剂，通过抑制头皮中睾酮转化为双氢睾酮，可治疗男性患者的雄激素性脱发；它是全球首个亦是唯一一个获批用于雄激素性脱发治疗的外用非那雄胺产品，也是中国首个申报上市的外用非那雄胺产品。与口服非那雄胺不同，CU-40102的外用制剂便于患者将药物直接精确地涂抹在头皮表面，在用药部位保持高浓度，减少药物的全身暴露，从而可减少口服药常会引起的副作用。该药物在中国注册性临床试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的试验，评估了该产品对中国成年男性雄激素性脱发患者的疗效及安全性。该临床试验共入组270名中国成年男性雄激素性脱发受试者。受试者在24周的持续治疗期内每天在头皮局部外用给药一次。该临床试验结果显示，在疗效方面，受试者在治疗24周后，CU-40102组受试者的顶部秃发目标区域内的总毛发计数及终毛计数改善均显著优于安慰剂组，差异具有统计学意义（P<0.05），达到主要终点指标和主要的次要终点指标，且疗效从第12周起开始展现。此外，基于研究者评估的顶部毛发评分的有效率，24周治疗后CU-40102组显著优于安慰剂组，且差异具有统计学意义。在安全性方面，CU-40102受试者对给药部位局部耐受性良好，与安慰剂组不良事件的总体发生率相似，没有发生严重不良事件(TESAE)，及没有导致死亡的不良事件(TEAE)。5、强生：甲磺酸兰泽替尼片作用机制：EGFR T790M抑制剂适应症：非小细胞肺癌兰泽替尼（lazertinib）是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK），该药物最早由Yuhan（柳韩洋行）研发，韩国之外的权益已转让给美国强生旗下的杨森制药。Lazertinib在具有激活EGFR突变、T790M突变和中枢神经系统（CNS）疾病的非小细胞肺癌患者中具有强活性。2021年1月18日，韩国食品药品管理局（MFDS）批准Lazertinib用于既往接受过EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。在一项全球性双盲试验，随机分配有EGFR-TKI一线治疗资格的初治、EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者接受拉泽替尼（n=196）或吉非替尼（n=197）治疗。主要终点是研究者根据RECIST 1.1标准评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、反应持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和安全性。数据截至2022年7月29日，拉泽替尼治疗组 VS 吉非替尼治疗组的中位无进展生存期（PFS）为20.6个月 VS 9.7个月（HR为0.45；95%，置信区间：0.34-0.58；P< .001）。总体客观缓解率（ORR）为76.0% VS 76.1%。其中，大部分是部分缓解（PR），分别有2例和1例患者经历了完全缓解（CR）；此外，拉泽替尼治疗组 VS 吉非替尼治疗组的中位反应持续时间（DOR）为19.4个月 VS 8.3个月；疾病控制率（DCR）均为93.9%。在数据截止时，总生存期（OS）数据尚不成熟；然而，估计18个月的OS率为80.3% VS 72.4%，24个月的OS率为66.4% VS 58.4%。该试验的安全性数据显示，在拉泽替尼治疗组中，见的任何级别治疗相关不良反应包括：感觉异常（39%）、皮疹（36%）、瘙痒（27%）、甲沟炎（18%）和皮肤干燥（15%）；在吉非替尼治疗组中，常见的任何级别治疗相关不良反应包括：腹泻（39%）、皮疹（37%）、丙氨酸转氨酶升高（30%）和天冬氨酸转氨酶升高（26%）。6、东阳光：焦谷氨酸荣格列净胶囊作用机制：SGLT2抑制剂适应症：II型糖尿病荣格列净是一种SGLT2 抑制剂，用于 2 型糖尿病的治疗，其可通过减少肾脏葡萄糖重吸收、降低肾糖阈，从而增加尿糖排泄，降低血糖。目前国内已上市的SGLT2抑制剂包括恩格列净片、达格列净片、卡格列净片、艾托格列净片、脯氨酸恒格列净片等。针对糖尿病领域，东阳光药已有4款小分子创新药处于获批临床及以上阶段，包括焦谷氨酸荣格列净胶囊、HEC88473注射液、HEC73077片、HEC192334片。7、卫材：莱博雷生片作用机制：食欲素受体拮抗剂适应症：失眠莱博雷生（lemborexant，商品名：DAYVIGO）是一款双重食欲素受体拮抗剂，通过竞争性结合两种食欲素受体亚型（OX1R和OX2R），抑制食欲素神经传递，调节睡眠-觉醒节律。目前，莱博雷生已在已在日本、美国和中国香港等地获批。该药物的获批是基于两个关键3期临床研究（SUNRISE 1和SUNRISE
2）的结果。SUNRISE 1研究为期一个月，受试者为符合精神疾病诊断与统计手册-第5版（DSM-5）失眠障碍诊断标准的55岁及以上成年女性、65岁及以上成年男性。SUNRISE 2是一项为期6个月的临床研究，研究受试者为18岁及以上符合DSM-5失眠障碍诊断标准的患者。两项研究的分析均表明，莱博雷生不会导致反跳性失眠，亦没有证据显示停药后会产生戒断效应，这表明服药达一年不会产生躯体依赖。8、华东医药：瑞美吡嗪注射液作用机制：——适应症：肾脏疾病瑞美吡嗪注射液及肾小球滤过率动态监测系统（简称“动态监测系统”）最初由美国 MediBeacon开发，华东医药于 2019 年获得 MediBeacon 公司全部产品（含后续开发新产品）在中国大陆、香港、台湾、新加坡、马来西亚在内的 25 个亚洲国家或地区的独家商业化权利。MediBeacon为全球首创医疗器械产品，可通过无创监测外源性示踪剂发出的荧光随时间的变化，实现实时、动态、连续的床旁 GFR 监测，突破了现有 GFR 检测方法的时间和空间限制。瑞美吡嗪注射液作为荧光示踪剂与动态监测系统配合使用，以测量肾功能受损或正常患者的肾小球滤过率。9、征祥医药：玛赛洛沙韦片作用机制：PA核酸内切酶抑制剂适应症：单纯性流感玛赛洛沙韦（ZX-7101A）是新一代聚合酶酸性蛋白（PA）核酸内切酶抑制剂，具有广谱抗流感病毒的特性。2023年8月，征祥医药宣布已与济川药业达成独家合作协议，双方将围绕用于治疗或预防流感的玛赛洛沙韦片开展从产品研发、注册、生产、推广、到渠道管理及商业销售的全流程合作。在本次合作中，济川药业全资子公司将向征祥医药支付不超过人民币1.2亿元的推广权益对价，并拟以自有资金6000万元向征祥医药进行股权投资。本次申报上市是基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照2/3期无缝衔接的适应性试验，旨在评估玛赛洛沙韦对比安慰剂在成人无并发症的单纯性流感受试者中的安全性和有效性。结果显示，研究达到主要疗效终点，玛赛洛沙韦给药组“所有流感症状缓解时间” 较对照组显著缩短，具有统计学差异；流感病毒（RNA）转阴时间、流感病毒（滴度）转阴时间以及发热缓解时间等次要终点指标也较对照组有显著缩短，具有统计学差异；安全性方面，玛赛洛沙韦的安全耐受性优异，给药组不良反应发生率与对照组相当，无明显的胃肠道不良反应。10、Syneos/益普生：Odevixibat胶囊(微丸)作用机制：IBAT抑制剂适应症：肝内胆汁淤积症Odevixibat（奥维昔巴特）是一种首创、强效选择性、非系统性、回肠胆汁酸转运体（IBAT）抑制剂，是美国FDA和欧盟EMA批准的第一个用于治疗胆汁淤积症(PFIC)的药物，具有最小的全身暴露并在肠道内局部发挥作用。该药物以每日一次以胶囊形式服用，可以阻断肠胆汁酸经过肠肝循环回流入肝，从而减轻肝脏内及循环内的胆汁酸浓度；此外，该产品只在小肠局部起作用，从而减少了药物的全身暴露。PFIC是一组常染色体隐性遗传性疾病；因基因突变导致胆汁排泌障碍，发生肝内胆汁淤积，最终可发展为肝衰竭。该药物的全球3期临床研究结果显示：与安慰剂相比，odevixibat奥维昔巴特显著降低了胆汁酸（SBA，p=0.003）、显著改善了皮肤瘙痒（p=0.004），腹泻率仅为个位数。此外，来自PEDFIC-2（开放标签3期扩展研究）的长期数据显示，在治疗长达48周的患者中，血清胆汁酸（sBA）持续和持久地减少、瘙痒评估得到改善、肝脏和生长功能指标令人鼓舞，且odevixibat的耐受性良好。11、Santhera/曙方：Vamorolone口服混悬液作用机制：glucocorticoid类似物适应症：杜氏肌营养不良Vamorolone是非泼尼松龙衍生物的类固醇药物，是首个在美国和欧盟均获完全批准的DMD治疗药物，其与糖皮质激素结合的受体相同但改变了其下游活性，和传统皮质类固醇药物治疗相比不仅疗效相当而且在维持正常骨代谢、骨密度和生长方面更具有重要的临床安全性优势。在关键临床试验VISION-DMD中，与安慰剂相比，vamorolone组在治疗24周后达到主要终点：由卧位至站立所需时间（TTSTAND）与安慰剂组相比差异有统计学意义（p=0.002）。同时，vamorolone表现出良好的安全性和耐受性。与安慰剂组相比，最常见的不良事件是库欣样特征、呕吐、体重增加和激惹。不良事件一般为轻至中度。2022年1月，曙方医药获得vamorolone在大中华区（包括中国内地、香港特别行政区、澳门特别行政区和中国台湾）开发和商业化权益，
用于 DMD 及其他罕见病适应症。12、默沙东：贝组替凡片作用机制：HIF-2α抑制剂适应症：晚期肾细胞癌贝组替凡（belzutifan）是一种强效和选择性的缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)抑制剂，HIF-2α是透明细胞肾细胞癌(ccRCC)中经常积累的转录因子，导致参与癌变的基因组成性激活。2023年12月，FDA批准belzutifan（商品名：Welireg）用于治疗程序性死亡受体1(PD1)或程序性死亡配体1 (PD-L1)抑制剂和血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(VEGF TKI)后的晚期肾细胞癌(RCC)患者。该上市获批是基于一项开放标签，随机试验LITESPARK-005试验，这些患者在接受抗PD-1/PD-L1和VEGF靶向疗法治疗后病情进展，接受贝组替凡120mg每日一次,或依维莫司10 mg每日口服一次。结构显示：在贝组替凡组中，观察到的总缓解率（ORR）为22.7%，而依维莫司组为3.5%。在18个月时，贝组替凡和依维莫司的总生存率（OS）分别为55.2% 和50.6%。接受贝组替凡治疗的患者中有3.5%出现完全缓解，而接受依维莫司治疗的患者则没有出现完全缓解。两组的中位缓解时间相似，分别为3.7个月和3.8个月，但贝组替凡的中位缓解持续时间更长，为19.5个月，而依维莫司为13.7个月。 二、抗体1、辉瑞：Elranatamab注射液作用机制：靶向BCMA/CD3双抗适应症：复发或难治性多发性骨髓瘤Elranatamab
(PF-06863135)是一种靶向BCMA和CD3双特异性抗体，2023年8月获美国FDA加速批准用于RRMM。Elranatamab对BCMA和CD3的结合亲和力得到了优化，使T细胞介导的抗骨髓瘤活性更强。皮下注射的目的则是允许使用比静脉注射更高的剂量，而不会增加不良事件。此前，Elranatamab获美FDA批准是基于II期临床试验MagnetisMM-3的积极结果：（1）试验队列A（n=123）的数据显示，在接受Elranatamab作为首次BCMA靶向治疗的重度预处理的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中产生了有临床意义的反应。（2）在既往接受过4线或更多治疗线数的患者（n=97）中，总体客观缓解率（ORR）为58%，大约82%的患者保持了至少9个月的持续缓解。（3）队列B（n=64）的数据显示，在63例接受了至少4条既往治疗方案的患者中，ORR为33%，大约84%的患者保持了至少9个月的持续缓解。根据2023
EHA公布的长期疗效数据，客观缓解率为61%，35.0%的患者达到了完全缓解（CR）或更好（≥CR），56.1%的患者达到了非常好的部分缓解（VGPR）或更好。当中位随访时间为14.7个月时，中位缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）尚未达到。对于有反应的患者，约72%的患者在15个月时持续缓解。在安全性方面，常见的不良事件包括：感染、细胞因子释放综合征（CRS）、贫血和中性粒细胞减少。2、强生：塔奎妥单抗注射液作用机制：靶向CD3/GPRC5D双抗适应症：血液肿瘤塔奎妥单抗（Talquetamab）是一种CD3/GPRC5D双特异性T细胞结合抗体，可与T细胞表面的CD3受体和多发性骨髓瘤细胞、非恶性浆细胞和健康组织（如皮肤和舌头角质化组织中的上皮细胞）表面表达的G蛋白偶联受体C类5成员D （GPRC5D）结合；也就是说，塔奎妥单抗通过吸引T细胞来靶向表达GPRC5D的血液癌细胞。该药物根据病人的体重来给药的，这使得临床医生能够针对患者定制剂量，提高药物的有效性和安全性。2023年8月，塔奎妥单抗获FDA加速批准，用于既往接受过至少4种以上前期疗法（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38抗体）的复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者的治疗。上述获批是基于MonumenTAL-1的1/2期临床研究的积极结果，研究结果显示，接受皮下注射0.8mg/kg（每两周一次）剂量塔奎妥单抗治疗的患者客观缓解率为73.6%，58%的患者得到了非常好的部分缓解，33%的患者得到完全缓解；接受剂量0.4 mg/kg（每周一次）治疗的患者客观缓解率为73.0%，57%患者得到了非常好的部分缓解，35%的患者得到完全缓解。3、第一三共/阿斯利康：注射用德达博妥单抗作用机制：靶向TROP2 ADC适应症：乳腺癌德达博妥单抗(datopotamab deruxtecan，Dato-DXd)采用第一三共独有的DXd-ADC技术设计，抗体部分由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体（与Sapporo Medical University合作开发）通过可裂解四肽连接子与多个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（一种依喜替康衍生物，DXd）连接组成。本次新药上市许可申请是基于关键性III期临床研究TROPION-Breast 01的数据，用于治疗既往在不可切除或转移性疾病阶段接受过系统治疗的激素体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC
2+/ISH-）的不可切除或转移性乳腺癌成人患者。结果显示：在主要终点无进展生存期（PFS）方面，经盲态独立中心影像（BICR）评估，与研究者所选化疗(ICC)相比，德达博妥单抗用于内分泌经治的HR阳性、HER2阴性（IHC0,
IHC1+或IHC2+/IHC-）转移性乳腺癌患者，可将疾病进展或死亡风险显著降低37%。在安全性方面，药物整体安全性良好，未发现新的安全性问题，德达博妥单抗组3级或以上治疗相关不良事件的发生率为21%，仅为化疗组的一半（化疗组为45%）。4、强生：古塞奇尤单抗注射液作用机制：IL-23单抗适应症：自身免疫性疾病古塞奇尤单抗是全球首个获批的白介素23（IL-23）抑制剂，可通过与IL-23的p19亚基结合，可以靶向阻断IL-23这种在自身免疫性疾病中起到关键性作用的细胞因子。古塞奇尤单抗已先后在美国和中国获批中重度斑块状银屑病成人患者，目前其也积极拓展其他适应症，在其他国家已获批多个适应症，包括掌跖脓疱病、银屑病关节炎等。本次申报的静脉注射剂是一种改良的制剂类型。5、先声药业：注射用苏维西塔单抗作用机制：VEGF单抗适应症：实体瘤苏维西塔单抗（suvemcitug，曾用名：赛伐珠单抗）是新一代重组人源化抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体, 是先声药业与美国Apexigen公司合作开发的创新药，在分子结构设计上，苏维西塔单抗采用更高特异性和亲和力的兔抗。临床前研究数据表明，在多个肿瘤模型中，同剂量下苏维西塔单抗比贝伐珠单抗表现出更优抑瘤效果和相似毒性；而在临床试验设计中，苏维西塔单抗剂量仅为贝伐珠单抗的1/7，意味着若临床试验能够成功，苏维西塔单抗相较贝伐珠单抗可能具有疗效和成本双重优势。2024年1月，公司宣布苏维西塔单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗，用于含铂化疗方案治疗失败的复发性上皮卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的Ⅲ期临床试验（SCORES研究）已达到主要研究终点。SCORES研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，结果显示：（1）研究达到基于盲态独立影像评估委员会(BIRC)依据RECIST 1.1 标准评估的PFS研究主要终点。对比安慰剂联合化疗组，苏维西塔单抗组PFS显示出具有统计学意义和临床意义的改善，且在所有亚组均显示出PFS临床获益的一致性。研究者评估的试验组PFS获益与BIRC评估获益相当；（2）关键次要终点OS的数据尚未成熟，但苏维西塔单抗组显示出获益的趋势。（3）安全性方面，药物安全性可控，未发现新的安全性信号。 三、多肽信达生物：玛仕度肽注射液作用机制：GLP-1R/GCGR双重激动剂适应症：减重、降糖玛仕度肽（IBI362）是一款胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）/胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂，除了GLP-1R激动剂具有的促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等作用外，还可能通过GCGR的激活具有增加能量消耗和改善肝脏脂肪代谢等效应，预计可以改善葡萄糖耐量并减重。该药物开发的6mg/9mg剂型针对不同体重人群的减重需求，具备成为BIC的国内“重磅炸弹”的潜质，在减重、代谢获益“六项全能”。作为一种胃泌酸调节素创新化合物（OXM3），玛仕度肽利用脂肪酰基侧链延长作用时间，允许每周给药一次。2023年12月，信达生物启动了针对玛仕度肽的III期临床试验，用于在经单纯饮食运动干预伴/不伴二甲双胍单药治疗血糖、体重控制不佳的中国早期2 型糖尿病合并肥胖受试者中，评估IBI362 和司美格鲁肽的疗效和安全性。目前，玛仕度肽在中国超重或肥胖（GLORY-1和GLORY-2）受试者和2型糖尿病（DREAMS-1和DREAMS-2）受试者中的四项III期注册研究正在进行中。2024年1月，公司宣布GLORY-1达成主要终点和所有关键次要终点，研究入组610例受试者，随机分配至玛仕度肽 4 mg组、玛仕度肽 6 mg组或安慰剂组，双盲治疗48周。研究结果显示，（1）玛仕度肽 4 mg和6
mg组受试者治疗32周后体重相对基线的百分比变化，以及体重相对基线下降≥5%的受试者比例均显著优于安慰剂组；第48周时，玛仕度肽组的减重疗效较32周进一步提升，两个主要研究终点均顺利达成。（2）此外，该研究所有关键次要终点均顺利达成，包括与安慰剂相比，玛仕度肽组体重相对基线下降≥10%和≥15%的受试者比例、以及腰围、收缩压、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、血尿酸和丙氨酸氨基转移酶水平相对基线的变化；玛仕度肽对以上体重和心血管代谢指标的改善均显著优于安慰剂。（3）双盲治疗期内，玛仕度肽整体安全性良好，安全性特征与玛仕度肽的既往临床研究一致，未发现新的安全性信号。 四、生长激素类1、特宝生物：怡培生长激素注射液作用机制：——适应症：儿童生长激素缺乏症1月11日，特宝生物的怡培生长激素注射液的的上市申请获CDE受理。怡培生长激素（YPEG-rhGH）采用40kD Y型分支聚乙二醇（YPEG）分子对人生长激素（rhGH）进行单分子修饰，优选高生物学活性、非N-末端位点为主的修饰组分，在保证疗效的同时，旨在降低给药剂量，获得更佳的长期药物安全性。II/III期研究显示，儿童生长激素缺乏症（GHD）患者接受12周的治疗后，使用怡培生长激素100、120、140μg/kg/周组和重组人生长激素35μg/kg/天组（对照组）的身高增长速度分别为7.07、10.39、12.27厘米/年和11.58厘米/年。2、维昇/ Ascendis：注射用隆培促生长素作用机制：长效生长激素类似物适应症：儿童生长激素缺乏症3月8日，维昇/ Ascendis的注射用隆培促生长素的上市许可申请（BLA）获CDE受理。隆培促生长素是首个在美国及欧洲获批上市的长效生长激素，用于治疗儿童生长激素缺乏症，在大中华区以外的全球临床开发由Ascendis Pharma负责。该药物的作用机制有别于其它技术的长效生长激素类似物，每周一次给药后，隆培促生长素可以实现在体内以可控的方式缓慢释放未经修饰的人生长激素，其释放出的生长激素与人体分泌的内源性生长激素结构一致，且生物活性、作用机制和生理分布均与目前广泛使用的生长激素日制剂相同，确保了隆培促生长素的安全性及有效性。2022年11月，维昇药业首次对外公布了隆培促生长素针对中国生长激素缺乏症（GHD）儿童患者开展的3期关键临床试验的主要研究数据。研究结果表明，隆培促生长素或生长激素日制剂治疗52周后，年化生长速率（AHV）分别为10.66厘米/年和9.75厘米/年（组间差异0.91，95%置信区间：0.37~1.45，p=0.0010)，达成研究主要终点，即隆培促生长素非劣于生长激素日制剂。此外，根据预设的统计检验，主要终点的分析结果也证实隆培促生长素优于生长激素日制剂。多个预设的敏感性分析证实了结果的稳健性。安全性结果显示隆培促生长素耐受性良好，安全性特征与生长激素日制剂相当。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号 粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓
临床3期疫苗上市批准
2024-03-31
点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注长效生长激素制剂研究现状及进展来源《中国新药杂志》 2024年 第33卷第3期作者刘清扬，张娟，后子靖，康琛，刘鑫，张波，唐彦中国医学科学院北京协和医院；烟台毓璜顶医院；北京中医药大学东直门医院；河北医科大学第二医院摘要生长激素缺乏症是一种生长激素分泌障碍所导致的内分泌疾病，主要特征是生长激素水平不足，无法维持正常的生长和代谢。其病因可能为先天性或后天性的，儿童生长激素缺乏症主要特征为身材矮小、生长障碍；成人生长激素缺乏症临床表现往往呈非特异性。目前标准治疗方案是使用外源性生长激素替代治疗，以短效重组人生长激素的使用最为常见，但需要每日皮下注射，会导致依从性差和疗效下降。长效生长激素制剂可减少给药注射频率，提高依从性和疗效，多种长效生长激素制剂目前处于不同的开发阶段。本文就长效生长激素制剂的研究现状和最新进展进行综述，以期为长效生长激素的使用提供参考。关键词生长激素缺乏症；生长激素；长效生长激素；激素替代治疗_正文_重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）每日皮下注射治疗生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）的长期安全性和有效性已得到充分研究[1-2]。然而，由于需要每天注射，维持最大限度的治疗依从性具有挑战性，依从性不佳会导致临床疗效下降，与每日注射的生长激素（growth hormone，GH）治疗相比，每周注射一次长效生长激素（long⁃acting growth hormone，LAGH）的治疗方案可提供更大便利性、耐受性和依从性[3]。本文介绍了不同LAGH类型、研究进展及潜在存在的安全问题，以期为更全面、更清楚地了解该领域的研究状况提供参考。1GHGH是由人脑垂体前叶中的GH细胞合成、存储和分泌的一种由191个氨基酸组成的非糖化多肽，分子量约为22kDa，全天以脉冲形式分泌，白天有几个高峰，睡眠时脉冲次数增加[4]。GH的合成和释放主要受下丘脑所分泌的生长激素释放激素（growth hormone releasing hormone，GHRH）和生长激素释放抑制激素正⁃负向调控[5]。大多数生理作用是通过GH⁃IGF轴来实现的，GH分泌后被运输到全身，通过GH受体（growth hormone receptor，GHR）几乎在身体的每个细胞发挥作用，既可直接与靶细胞中的GHR结合，刺激靶细胞生长，又可经胰岛素样生长因子（insulin⁃like growth factor，IGF⁃1）介导，作用于肝脏、骨骼肌、脂肪等多个靶器官[6]。在靶器官（如肝脏）和外周组织（如骺板）中，GH诱导产生IGF⁃1，肝脏是IGF⁃1的主要来源，IGF⁃1通过负反馈循环调节内源性GH的产生，而组织来源的IGF⁃1同时以自分泌和旁分泌的方式起作用[7]。GH和IGF⁃1协同发挥作用，IGF⁃1增强GH的合成代谢作用，同时对抗GH的高血糖和脂肪分解作用。GH具有广泛的生理学效应，其主要功能为促进身体生长和发育，此外还参与蛋白质、脂类和碳水化合物代谢及功能调节[8]。GH不同于类固醇激素，不会产生糖皮质激素或性激素样的不良反应。自20世纪50年代以来，GH的来源经历了尸源垂体提取、大肠杆菌合成、酵母菌合成、哺乳动物细胞重组DNA技术合成、基因重组修饰合成等不同阶段[9]。随着GH来源的增多，其适应证也逐渐扩展，除最早于1985年被美国FDA批准治疗GHD之外，至今已获批用于10余种疾病的治疗，包括特纳综合征、努南综合征、Prader⁃Willi综合征、特发性矮小等[10]。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。2GHD GHD是由于下丘脑⁃垂体功能障碍导致GH合成或分泌不足，或由于GH结构异常或受体缺陷所导致的生长发育及代谢障碍的内分泌疾病[11]。儿童生长激素缺乏症（pediatric growth hormone defi⁃ciency，PGHD）主要表现为身材矮小、生长障碍；PGHD可以是先天性的（遗传、围产期损伤、畸形、身体创伤或垂体柄发育不良），也可以是后天的（肿瘤、手术、感染或放疗）；可以是单独的，也可以合并其他垂体激素缺陷[12]。成人生长激素缺乏症（adult growth hormone deficiency，AGHD）临床表现呈非特异性，可表现为身体成分异常（体脂增加、体重减少、骨密度降低等）、基质代谢异常（血脂异常、胰岛素抵抗等）和心血管风险增加[13]，AGHD根据起病年龄分为儿童期发病和成人期发病[14]。GHD的特征是GH水平不足，无法维持正常的生长和代谢，GHD的理想治疗手段是使用GH替代治疗，替代疗法应实现每日和内源性GH相同的组织分布和效果，同时保持GH水平和产生的IGF⁃1在生理范围内。GH替代时代始于1958年[15]，随后，rhGH疗法被每天使用。研究表明，每日使用rhGH可提高GHD患者的身高增长速度并有效改善身体成分[16]。虽然GH治疗已经很成熟，但每日注射不方便，独立且无人监督的青少年不依从率高达66%~77%，会导致依从性差和疗效下降[17]。即使近年各方通过研制出方便注射的笔以及改良配方和保存方式等，期望改善注射体验、提高依从性，但仍有相当多儿童因需要每日注射而使依从性差。LAGH势在必行，在这种情况下，人们开发了LAGH制剂，可以降低给药频率，从每周到每月不等[18]，与每日注射的GH治疗相比，LAGH会提高便利性和依从性，从而提高临床疗效。3LAGH制剂LAGH制剂的制备方法可分为2种：①形成皮下贮库，使天然或改良的GH缓慢扩散到血管系统。②从皮下组织的输送部位迅速吸收，但从循环中缓慢消除[19]。可通过将未修饰的GH与延长技术[贮库、聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）或前药]结合或以一种方式（白蛋白结合）修饰GH来延长GH的半衰期，从而减少给药频率[18-19]。1979年Lippe等[20]通过将垂体衍生的人GH加入明胶中以延长其半衰期，首次尝试开发LAGH制剂。1999年，首个LAGH制剂（nutropin depot）在美国获批并上市，但后来由于注射量大以及注射部位反应，最终退出市场[21]。此后，许多人尝试使用不同的方法来开发LAGH制剂，主要包括如下种类：贮库制剂、PEG化分子、前体药化合物、与白蛋白非共价结合的GH分子及GH融合蛋白。多种LAGH制剂目前处于不同的开发阶段，目前有3种LAGH疗法已被批准用于PGHD治疗，其余则处于不同的临床试验阶段（见表1和图1）[22]。3.1 贮库/微球制剂微球（microspheres）是指药物溶解或分散在成球材料中形成的骨架型微小球形或类球形微粒，其粒径范围一般在1~300μm，可以实现蛋白类药物的缓慢释放，微球缓释剂是最早应用的LAGH延时技术。目前rhGH缓释微球主要以聚乳酸⁃羟基乙酸共聚物[poly（lactic⁃co⁃glycolic acid），PLGA]、聚乳酸（polylactic acid，PLA）、透明质酸（hyaluronicacid，HA）等高分子作为微球骨架材料，将未修饰的GH进行包裹而制成LAGH[23]。1999年美国Genentech公司上市了首个将rh⁃GH包载在PLGA微球中的制剂nutropin depot[24]，在美国获批治疗PGHD，但由于非常黏稠，需要大口径的针注射，易在注射部位产生硬结、红斑，且PLGA逐渐降解产生疏水作用，导致rhGH失活和释放不完全等，于2004年退市。LB03002是一种含有rhGH的HA缓释微球，在中链MCT油中重组，组织透明质酸酶分解微球，缓慢释放GH。2012年发表的一项为期3年的临床试验表明，青春期前未经治疗的GHD儿童皮下注射剂量为0.5~0.7mg·kg-1·周-1的LB03002，与每日皮下注射rhGH相比，具有相似的疗效和更高的安全性[25]。LB03002在韩国上市并获批治疗PGHD，虽2013年在欧洲获得批准，但由于3年没有在欧洲上市，其在欧洲的授权失效。3.2 PEG化合物PEG是一种无毒、无活性和高度亲水的生物惰性且无免疫原性化合物，对rhGH进行PEG化修饰，可增加溶解度、降低毒性、延长循环半衰期[26]。早期PEG⁃GH水凝胶由交联PEG单体形成，具有不理想的高初始爆发治疗效果[27]。用碳氟化合物端基修饰PEG可获得更好的缓释形式[28]。临床研究表明，Ambrx公司生产的ARX201可以提高和维持AGHD患者的血清IGF⁃I水平[29]，但在临床前实验中发现PEG在食蟹猴的脉络膜丛室管膜细胞内积聚[30]，相关药物停止研发。研究发现多个早期研发的PEG⁃GH会导致注射部位脂肪萎缩，这认为与高分子量LAGH在皮下贮库位置的延迟吸收有关[31]。金赛增（Jintrolong®）是我国长春金赛药业有限责任公司研发的一种将支链PEG分子与rhGH的氨基结合的PEG化rhGH长效制剂，于2014年在我国获批用于PGHD，成为首个用于PGHD的PEG化rhGH长效制剂[32]。Ⅰ期临床试验结果表明，12例GHD儿童单次给药后，血清IGF⁃1水平升高并能持续1周，与每日持续注射rhGH无显著差异[33]。金赛增具有更长的半衰期和较低的血浆清除率且无明显的rhGH蓄积，多项临床试验肯定了其安全性和有效性[32，34-35]。尽管PEG化修饰rhGH技术已经较为成熟，但长期给药可能会存在一些潜在不良影响。在临床前灵长动物研究中，主要潜在不良影响是出现细胞空泡化[30]，在后续的临床研究中发现IGF⁃1水平升高、影响机体代谢状态等[32，34]。未来应更多地关注大剂量PEG化rhGH长效制剂治疗安全性。3.3 前药技术（transient conjugation技术，TransCon技术）TransCon指的是“暂时连接”，通过将原形药物与惰性载体临时连接起来的技术[36]，将未经修饰的原形药物以可控的速度缓释，延缓药品在体内的代谢与排泄的速率。TransCon分子包括3个部分：未经修饰的原形药物、保护原形药物的惰性载体分子和将两者暂时连接起来的连接结构。当3个部分结合后，惰性载体分子可以使得原形药物失活并使其免受清除。当注射至人体内，在生理条件的pH和体温下，有活性的、未经修饰的原形药物将以可控的方式在1周内缓慢释放出来，抵达靶器官与受体结合后激活一系列信号转导进而发挥治疗作用，而惰性载体分子和连接体结构经肾脏清除[37-38]。lonapegsomatropin是全球唯一采用TransCon技术开发的一种非活性前药，由天然的、未修饰的rhGH通过瞬态连接剂共价连接到惰性载体分子甲氧基聚乙二醇（mPEG）上（见图2），通过最大限度减少肾排泄和受体结合的屏蔽效应，延长GH在体内的循环时间，使GH的半衰期为25h，允许每周给药1次[39]。lonapegsomatropin⁃tcgd于2021年8月25日在美国首次获批治疗PGHD，并以Skytrofa®的商品名上市，适用于年龄≥1岁及体重≥11.5kg且因内源性GH分泌不足而导致生长受限的儿童患者，建议每周服用一次0.24mg·kg-1的剂量[40-41]。lonapegsomatropin的Ⅰ期临床试验结果表明其耐受性良好，无结合抗体形成，血清GH和IGF⁃1水平与每日持续注射rhGH测量相当[43]。多个临床试验已证明对PGHD（Ⅱ期和Ⅲ期临床试验）和AGHD（Ⅱ期临床试验）有积极的疗效和良好的安全性。一项包含37例AGHD和53例未经治疗的PGHD的Ⅱ期临床试验显示，每周使用lonapegsomatropin和每日使用rhGH的安全性和有效性相似[42，44]。为期26周的Ⅲ期临床试验fliGHt Trial[45]纳入了146例GHD儿童（其中143例之前曾接受过每日rhGH治疗），所有受试者每周给药1次lonapegsomatropin（0.24mg·kg-1·周-1）来评价其安全性、耐受性，结果表明lonapegsomatropin具有良好的耐受性，并保持了日常rhGH的已知安全性。heiGHt研究[46]纳入了161例既往未治疗的GHD儿童，以2∶1的比例随机分为每周1次lonapegsomatropin治疗组（0.24mg·kg-1·周-1皮下注射，n=105）或每日1次GH治疗组（34μg·kg-1·d-1皮下注射，相当于0.24mg·kg-1·周-1，n=56），疗程52周，结果表明，lonapegsomat⁃ropin组较每日rhGH组具有非劣效性和优越性，并具有相似的安全性。enliGHten试验[47]是一项长期开放性研究，是此前heiGHt研究和fliGHt研究的扩展性研究，主要评估每周1次lonapegsomatropin治疗PGHD的长期有效性和安全性。研究结果显示，接受lonapegsomatropin治疗长达2年的受试者身高持续改善并接近父母的平均身高，安全性与每日rh⁃GH相当，包括相似的不良事件水平、耐受性和稳定的BMI。此外，研究发现与注射器/针筒给药相比，lonapegsomatropin注射装置的局部反应更少。3.4 非共价白蛋白结合生长激素延长药物半衰期的一种方法是增加其对常见血清蛋白（如白蛋白）的亲和力，somapacitan是一种可逆白蛋白结合的LAGH衍生物，由天然的rhGH经过修饰以增强其与血浆白蛋白的结合，延长半衰期，使其适合每周1次给药[48]。这是一项成熟的技术，已成功用于长效胰岛素地特胰岛素。2020年8月，somapacitan被美国FDA批准治疗AGHD，2021年1月在日本获批，2021年4月在欧洲获批。Ⅰ期临床试验结果显示somapacitan与每日rhGH有相当的耐受性和血清IGF⁃1水平[49]。Johannsson等[50]开展的一项为期26周的Ⅲ期随机对照试验证明somapacitan耐受性良好，未发现安全问题，且给药更方便。3.5 融合蛋白融合蛋白是指利用基因工程等技术将某种具有生物学活性的功能蛋白分子与其他蛋白（融合伴侣）融合而产生的新型蛋白。融合蛋白可延长rhGH的半衰期并减少清除，但可能会显著增加分子量影响组织穿透性。人们目前已经开发了多种融合蛋白技术，例如免疫球蛋白融合技术[Fc融合、可变片段（Fv）融合等]、HSA融合技术、XTEN融合技术及CTP（carboxyl terminal peptide）融合蛋白技术等[19]。Kim等[51]通过将rhGH融合到由IgD和IgG4组成的复合Fc片段中制备得到的新型rhGH 长效化制剂（GX⁃H9）。Ku等[52]报道一项临床试验结果显示其具有相当的疗效和接受的耐受性且没有发现显著的免疫原性。somatrogon是rhGH与人绒毛膜促性腺激素（hCG）β亚基的28个羧基末端残基嵌合的产物[53]，Ⅱ期临床试验表明somatrogon每周1次给药与每日rhGH给药有相当疗效和安全性[54]。PGHD相关的Ⅲ期临床试验正在进行。TV1106[55]和VRS⁃317[56]因疗效不佳和存在安全性隐患等终止相关研发。4LAGH制剂潜在安全性问题与目前每日给药的rhGH制剂相比，LAGH制剂可明显改善患者对药物的依从性，虽然多个临床试验显示了LAGH制剂同每日给药的rhGH制剂有相当的耐受性和安全性，但因LAGH制剂的临床试验是短期的，且由于GH作用延长的机制和持续时间的延长，可能存在额外的安全风险，因此临床监测LAGH制剂长期不良反应非常重要。在接受LAGH制剂治疗的患者中，最常见的不良事件包括注射部位瘙痒、贫血、甲状腺功能减退、发热、皮疹、头痛和呕吐等[57]。鉴于LAGH的非生理性特征，新的安全性问题已经提出，已经确定了一些与LAGH制剂相关的潜在安全性问题[58]：①GH和/或IGF⁃1的生理上升高。②GH的谷浓度高于正常生理水平。③波动的IGF⁃1水平。④GH缺乏生物活性时IGF⁃1升高。⑤由于产品独特的生物学特征而导致的非生理性组织分布等。GH水平长期升高可能诱导超生理性血清IGF⁃1水平并诱导医源性肢端肥大症、肿瘤和葡萄糖耐受不良[18]。然而令人欣慰的是，迄今为止在众多已发表的临床试验中，这些担忧还没有得到任何强有力的实证，由于每个单独的LAGH制剂都有其独特的药动学和药效学特征，因此在用药过程中应严密监测IGF⁃1、甲状腺水平、血糖、血脂以及选择性地检查相关肿瘤标志物等指标。5小结GHD是由于GH合成或分泌不足导致的罕见内分泌疾病，数十年以来，GHD的常规治疗方法是每日1次rhGH皮下注射，并已被证明可以恢复纵向生长，分别改善PGHD和AGHD患者的身体成分和生活质量，不良反应相对较少。然而，每天注射对一些患者来说可能是不方便和痛苦的，导致依从性和疗效下降。LAGH制剂相对于每日注射rhGH而言是一种进步，多种LAGH制剂目前处于不同的开发阶段，可以将rhGH注射频率从每天降低到每周或每月，为儿童和成人患者提供更好的接受性、耐受性和治疗灵活性。LAGH制剂的分子质量和离子电荷等属性可能会影响LAGH进入靶组织，导致疗效和安全性的差异。在LAGH给药后，血清GH峰值和谷值以及IGF⁃1水平可能会因GH延长机制而变化。GH和IGF⁃1的短暂升高与疗效和安全性的关系仍有待阐明，需要进行长期监测。参考文献详见《中国新药杂志》 2024年 第33卷第3期文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读
临床结果临床2期
100 项与 隆培促生长素 相关的药物交易
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研发状态
| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 |
|---|---|---|---|
| 生长激素缺乏症 | 批准上市 | 冰岛 更多 | |
| 激素缺乏症 | 临床3期 | 希腊 更多 | |
| 特纳综合症 | 临床2期 | 美国 更多 | |
| 垂体性侏儒症 | 无进展 | 白俄罗斯 更多 |
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临床结果
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适应症
分期
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床3期 | 259 | 膚糧鬱製糧鹽願糧顧選(艱壓積鏇築壓襯窪夢齋) = 膚廠積遞齋齋衊壓鹹膚 積鏇醖簾艱遞壓艱顧遞 (築獵遞蓋積夢範廠願鬱 ) 更多 | 积极 | 2023-12-19 | |||
Placebo | 膚糧鬱製糧鹽願糧顧選(艱壓積鏇築壓襯窪夢齋) = 蓋獵淵繭夢範廠鑰範窪 積鏇醖簾艱遞壓艱顧遞 (築獵遞蓋積夢範廠願鬱 ) 更多 | ||||||
N/A | 81 | 齋繭夢簾廠醖網鏇壓鹽(糧衊糧製壓構襯範鏇夢) = The most commonly reported adverse events over the course of the trial were categorized as infections, injury, and respiratory/thoracic/medical disorders. The majority of adverse events were mild in severity and unrelated to treatment. No adverse events led to discontinuation of the study treatment. 鹹廠範膚窪夢膚糧廠繭 (鑰鹽糧糧顧製廠淵夢製 ) | 积极 | 2023-09-23 | |||
(at the beginning of the open-label extension trial) | |||||||
临床3期 | 298 | 齋積糧遞餘獵壓廠窪憲(顧窪築壓觸壓醖築鹹鑰) = 壓範顧鏇淵壓糧網夢鏇 窪顧簾鏇糧範鹹糧鬱鏇 (簾網醖鹹顧範鑰膚顧繭, 6) | - | 2023-09-21 | |||
临床3期 | 150 | (Longpei growth promoting hormone group) | 醖餘構選鏇衊醖顧襯艱(鏇壓壓夢製衊構觸觸積) = 構願蓋網壓襯鏇獵鑰顧 襯廠繭築鑰積願夢觸繭 (艱鬱廠鬱蓋齋窪醖艱窪 ) | 积极 | 2022-11-17 | ||
(growth hormone daily preparation group) | 醖餘構選鏇衊醖顧襯艱(鏇壓壓夢製衊構觸觸積) = 鑰繭範窪簾繭築淵廠窪 襯廠繭築鑰積願夢觸繭 (艱鬱廠鬱蓋齋窪醖艱窪 ) | ||||||
临床3期 | 146 | 壓鏇鏇齋夢壓遞膚鏇廠(淵觸鬱憲鬱網醖構蓋顧) = 膚襯蓋糧齋鬱鬱鏇衊範 繭鹽網簾艱鏇積襯餘選 (鬱蓋鬱遞鏇艱積餘遞醖, 壓齋窪製遞糧積衊鏇廠 ~ 網製獵齋襯獵鏇願顧繭) 更多 | - | 2022-01-04 | |||
临床3期 | 161 | TransCon hGH 0.24 mg hGH/kg/wk | 蓋網構鏇餘夢顧遞選範(襯膚築鹽鏇壓構齋鹹顧) = 艱醖顧膚艱鹽鹹糧蓋糧 構衊蓋衊衊簾蓋膚繭糧 (窪遞壓醖窪鹽醖窪鹹窪 ) | 积极 | 2019-09-19 | ||
蓋網構鏇餘夢顧遞選範(襯膚築鹽鏇壓構齋鹹顧) = 範餘襯窪醖簾餘鬱糧積 構衊蓋衊衊簾蓋膚繭糧 (窪遞壓醖窪鹽醖窪鹹窪 ) | |||||||
临床2期 | 53 | 夢餘構壓鏇衊繭構憲積(窪餘願餘獵餘繭壓夢淵) = 獵淵築齋選觸顧網夢鹽 範糧範窪選鹹製選艱鏇 (憲艱鬱鹽網範築願製築 ) | 积极 | 2017-05-01 | |||
Genotropin | 夢餘構壓鏇衊繭構憲積(窪餘願餘獵餘繭壓夢淵) = 觸觸憲壓廠遞鑰觸簾糧 範糧範窪選鹹製選艱鏇 (憲艱鬱鹽網範築願製築 ) | ||||||
临床2期 | 37 | (ACP-001, 0.02 mg hGH/kg/wk) | 衊餘襯蓋簾鏇鏇糧簾範(廠襯齋憲觸衊衊觸壓襯) = 醖衊顧鹽衊觸鑰範遞簾 願繭鹹積夢構鏇鏇簾齋 (醖顧夢鏇糧衊築鹽淵淵, 鏇範壓構鬱糧網鑰獵鑰 ~ 膚遞齋顧夢餘製網憲鏇) 更多 | - | 2017-03-09 | ||
(ACP-001, 0.04 mg hGH/kg/wk) | 衊餘襯蓋簾鏇鏇糧簾範(廠襯齋憲觸衊衊觸壓襯) = 鑰獵構醖廠積鏇衊觸淵 願繭鹹積夢構鏇鏇簾齋 (醖顧夢鏇糧衊築鹽淵淵, 衊廠壓範鹽鹽夢築憲願 ~ 夢膚鬱積窪蓋淵餘壓願) 更多 | ||||||
临床2期 | 53 | (ACP-001, Dose-level 1) | 觸鏇獵築鑰觸鹹遞艱蓋(鏇衊顧範膚淵遞積鹹遞) = 糧鹹觸淵齋鏇簾願顧蓋 壓願積選顧積簾積鑰醖 (鏇膚齋願襯網衊積鹽壓, 淵選網廠繭憲鹽鹽醖艱 ~ 窪顧夢鏇範齋衊憲簾廠) 更多 | - | 2017-01-19 | ||
(ACP-001, Dose-level 2) | 觸鏇獵築鑰觸鹹遞艱蓋(鏇衊顧範膚淵遞積鹹遞) = 範製選窪糧襯艱遞製鏇 壓願積選顧積簾積鑰醖 (鏇膚齋願襯網衊積鹽壓, 製願齋糧窪夢顧廠獵衊 ~ 網窪願鏇願醖構願觸糧) 更多 | ||||||
临床2期 | - | 53 | TransCon hGH 0.14 mg/kg per week | 膚壓繭鏇鏇衊範鬱積積(襯選鹹願膚鏇壓齋襯繭) = 窪糧蓋襯製壓積齋醖襯 夢夢鑰淵廠蓋餘積艱蓋 (鏇獵憲觸築蓋網範製鑰 ) | 积极 | 2016-09-10 |
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