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被“看不见的抗体”改写的命运 2026年5月12日，在欧洲内分泌学大会（European Congress of Endocrinology）上，阿斯利康公布了罕见病候选药物eneboparatide（AZP-3601）的III期CALYPSO研究数据。 这原本应是一场胜利的展示：研究达到主要终点，具备统计学意义，且该药此前已获得FDA快速通道资格。然而，当完整数据呈现出来后，市场和临床界的反应并不轻松——接受eneboparatide治疗的患者中，第24周达到复合主要终点的比例仅为31.1%。 这个数字相较安慰剂组的5.9%当然具有优势。但若与已上市竞品Ascendis Pharma的Yorvipath（palopegteriparatide）相比，差距就显得格外刺眼：后者在关键研究中的应答率曾达到79%，即便按FDA标签口径计算也有68.9%。 更关键的是，阿斯利康在新闻稿中给出了一个无法回避的解释：在绝大多数参与试验的患者中观察到了免疫原性，并且这削弱了部分患者的治疗效果。 这意味着，一个曾被寄予“同类最佳”（best-in-class）厚望的分子，一个让阿斯利康以8亿美元首付款、最高2.5亿美元里程碑款收入囊中的核心资产，最终在III期临床中被一个生物药开发中最古老、也最难彻底消除的问题拖住了脚步——抗药抗体（Anti-Drug Antibodies, ADA）。 这究竟是怎么发生的？在CADD（计算机辅助药物设计）、AIDD（人工智能驱动药物发现）和免疫信息学不断成熟的今天，为什么一个跨国药企的重点III期项目，仍会在免疫原性上遭遇重创？ 要回答这个问题，不能只停留在新闻稿层面。我们需要回到eneboparatide的分子设计、临床开发路径、早期风险识别，以及大型药企并购尽调的决策逻辑中去。 一、eneboparatide的“基因”：嵌合分子的先天风险 理解eneboparatide的免疫原性风险，首先要理解它到底是什么。 eneboparatide并不是天然存在的蛋白，也不同于teriparatide（特立帕肽，Forteo）那样的简单人源PTH截短肽。公开资料显示，它是一个36个氨基酸的合成PTH/PTHrP嵌合肽： 第1—14位氨基酸来自人源甲状旁腺激素（PTH）； 第15—36位氨基酸来自甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）； 研究者还通过序列优化，使其更倾向于结合PTH1受体的R0构象，从而延长受体信号持续时间。 这一设计源自Harvard Medical School与麻省总医院Thomas Gardella实验室关于长效PTH类似物（LA-PTH）的研究。其药理学逻辑非常清晰：传统PTH类似物更偏向激活PTH1R的RG构象，而eneboparatide通过偏好R0构象，可以在血浆半衰期较短的情况下，仍然维持更持久的cAMP信号。这一机制理论上有助于实现稳定控钙、减少尿钙升高，并维持骨代谢平衡。 从受体药理学角度看，这是一个非常精巧的设计。 但从免疫学角度看，它也引入了额外风险。 eneboparatide并不是人体内天然存在的完整序列。PTH与PTHrP之间的拼接区域、用于增强受体结合的氨基酸替换，以及任何潜在的非常规残基或构象变化，都可能让免疫系统识别出“非自身”信号。换言之，这个分子在获得药理学优势的同时，也天然背负了更高的免疫原性先验风险。 对比竞品，这一点尤其明显。 Teriparatide是人源PTH(1-34)，序列与人体内源激素高度一致，因此长期临床使用中的抗药抗体发生率较低，且通常不影响疗效。Yorvipath则是PTH(1-34)的前药，通过TransCon连接子将活性肽段暂时偶联到载体上，在释放后仍以天然PTH(1-34)发挥作用。 相比之下，eneboparatide是三者中最明显偏离天然人源序列的分子。也正因为如此，它从设计源头上就不应被简单归入“PTH类似物通常低免疫原性”的安全叙事之中。 二、免疫原性并非突然出现，而是被早期开发窗口遮蔽了 阿斯利康和Amolyt Pharma当然不可能完全没有做免疫原性评估。真正的问题在于：传统临床前与早期临床体系，往往无法充分预测慢性给药场景下的人体免疫反应。 1. 动物模型给出的安全感有限 eneboparatide在临床前阶段曾在大鼠、犬和非人灵长类动物中进行研究，并显示出可接受的安全性。但动物模型在预测人类免疫原性方面存在天然局限。 免疫原性的核心在于抗原加工、HLA II类分子提呈、T细胞识别与B细胞应答。这一整套机制高度依赖人类HLA背景。即便是非人灵长类，其MHC分子与人类HLA也不能简单等同。因此，动物实验中没有观察到明显免疫问题，并不意味着人体长期给药也安全。 这也是监管机构长期提醒的盲点：动物模型可以帮助评估药理、毒理与部分安全性问题，但不能可靠预测人类ADA风险。 2. 早期临床周期太短，难以暴露长期ADA影响 eneboparatide早期临床数据曾非常亮眼。Phase 2a研究显示，大多数患者能够脱离传统活性维生素D和高剂量钙剂治疗，血钙维持在目标范围内。这些结果为后续开发和并购交易提供了强烈信心。 但ADA的形成通常需要时间。对于慢性给药药物，几周到数月后才出现结合抗体或中和抗体并不罕见。小样本、短周期、开放标签的早期研究，天然容易低估免疫原性对疗效的长期侵蚀。 因此，III期CALYPSO研究中免疫原性“爆发”，未必意味着风险突然产生。更可能的解释是：只有在更大样本、更长疗程、更接近真实用药场景的研究中，ADA阳性率及其中和效应才真正显现出来。 三、CADD/AIDD为什么没有挡住这次风险？ 这是eneboparatide案例最值得行业反思的部分。 过去十年，免疫原性的计算预测工具已经有了长足发展。例如EpiMatrix、JanusMatrix、NetMHCIIpan、IEDB相关工具以及各类HLA II类结合预测模型，都可以用于扫描潜在T细胞表位。理论上，将eneboparatide这样的短肽序列输入模型后，研究团队应当能够识别出部分高风险区域，尤其是PTH/PTHrP拼接处和关键修饰位点。 但工具可用，并不等于风险会被真正纳入决策。 1. 免疫原性预测结果可能被“药理优势”稀释 在分子优化阶段，如果一个候选肽已经展现出理想的受体选择性、信号持续性和药效窗口，团队往往不愿轻易改变序列。因为任何一个降低免疫风险的突变，都可能削弱已经来之不易的受体药理优势。 于是，免疫原性预测分数很容易从“决策红线”变成“参考信息”。这在追求first-in-class或best-in-class机制的项目中尤其常见。 2. 非天然或修饰肽段仍是计算模型的薄弱区 主流HLA结合预测模型主要基于天然氨基酸肽段训练。对于含有D-氨基酸、Aib、脂化、PEG化、订书肽结构或其他非常规化学修饰的序列，模型往往只能近似处理，甚至完全无法准确建模。 这意味着，越是创新的肽类分子，越可能落在模型训练分布之外。CADD/AIDD可以帮助发现风险，却不能替代实验验证，更不能成为“已经规避风险”的证明。 3. 体外T细胞验证在多肽领域仍未成为绝对标配 更稳健的免疫原性评估流程应当包括： in silico T细胞表位预测 → MAPPs assay（HLA II类肽段提呈质谱分析）→ PBMC来源T细胞激活实验 → 临床前ADA监测 → 临床ADA与中和抗体系统评估。 这套流程在抗体药物开发中已经相对成熟，但在多肽药物开发中，并非每家公司都会把它放在IND前的核心位置。尤其是资源有限的biotech，往往会优先推进药效、药代和临床速度，而把免疫原性实验放在相对靠后的位置。 从公开信息看，Amolyt Pharma是否曾对eneboparatide进行完整的去免疫化（deimmunization）流程，并没有被充分强调。CALYPSO结果至少说明：如果相关评估做过，它也没有有效阻止临床层面的免疫原性问题。 4. “同靶点、同类肽”的认知惯性误导了风险判断 teriparatide多年临床使用中免疫原性较低，容易让行业形成一种直觉：PTH类药物整体免疫风险不高。 但这个判断成立的前提是——分子本身接近天然人源序列。 eneboparatide并不满足这一前提。它是嵌合、优化、具有特定受体构象偏好的工程化肽。将teriparatide的低免疫原性经验直接迁移到eneboparatide身上，是一种典型的参照系误用。 四、阿斯利康8亿美元尽调为何没能提前定价风险？ 2024年3月，阿斯利康通过罕见病业务Alexion宣布收购Amolyt Pharma。交易总额包括8亿美元首付款和最高2.5亿美元里程碑款，核心资产正是eneboparatide。 如此规模的并购，阿斯利康不可能没有进行尽职调查。问题在于，尽调能否识别风险，与风险能否被充分定价，是两回事。 截至交易发生时，eneboparatide的早期临床数据确实具有吸引力。Phase 2a研究中，大多数患者能够脱离标准治疗，这种疗效信号足以支撑强烈的商业预期。同时，Yorvipath已在前方建立竞争压力，阿斯利康需要快速补齐甲状旁腺功能减退症赛道的战略拼图。 在这种背景下，免疫原性风险很可能被三重因素压低了权重： 第一，早期临床样本量有限，观察周期不足，ADA数据并不具备决定性； 第二，竞品压力和罕见病资产稀缺性推高了交易紧迫感； 第三，一旦“罕见病增长引擎”和“2030年营收目标”的战略叙事形成，技术风险在决策桌上的声音就可能被弱化。 这不是阿斯利康独有的问题，而是biologic和peptide并购中的常见盲区：当一个资产的药效故事足够漂亮时，免疫原性、CMC复杂度和长期真实世界表现，往往会被乐观预期覆盖。 五、与Yorvipath的差距：临床设计差异能解释多少？ 面对31.1%与79%的应答率差距，阿斯利康强调，两项研究在患者入组标准、病程要求、钙相关纳入排除标准和样本量方面并不完全一致。这个解释并非没有道理。 CALYPSO纳入患者数量更大，且要求患者患病时间更长。病程更长、基线状态更复杂的患者，确实可能更难达到完全脱离传统治疗并维持指标稳定的复合终点。 但临床设计差异很难完全解释如此大的差距。 更合理的判断是：研究设计差异解释了部分应答率下滑，而免疫原性解释了更核心的疗效折损。尤其是阿斯利康自己已经承认，在绝大多数患者中观察到免疫原性，并且削弱了部分患者疗效。这使得ADA不再只是一个安全性观察指标，而是直接影响商业竞争力和临床定位的关键变量。 值得注意的是，eneboparatide并非机制失败。CALYPSO中仍有相当一部分患者获益，尿钙、骨代谢等次要指标也显示出药理活性。这恰恰说明：当药物没有被中和抗体显著干扰时，它的作用机制是成立的。 问题不在于PTH1R R0构象药理学是否有效，而在于这个分子能否在慢性给药条件下持续、稳定、可预测地发挥作用。 六、这是一堂价值10亿美元的多肽药物开发课 eneboparatide未必会失败。它仍可能获得监管推进，仍可能服务部分对现有疗法不耐受或不适合的患者，也仍可能在特定亚群中展现价值。 但它已经很难再支撑最初“同类最佳”的商业叙事。 更值得强调的是，免疫原性在不同药物类型中的“行业能见度”并不相同。抗体药物由于早年经历过鼠源抗体、嵌合抗体和人源化抗体带来的ADA问题，已经形成了较成熟的监管框架、检测体系和开发惯性。几乎所有抗体项目都会在早期就考虑人源化、去免疫化、聚集体控制、ADA检测和中和抗体评估。 但多肽药物长期处在另一种叙事之中：分子量小、序列短、许多又源自内源激素，因此常被默认比抗体“更简单”“更不容易免疫原化”。这种经验在天然或接近天然序列的多肽上或许成立，却不应被外推到嵌合肽、修饰肽、长效化肽和高度工程化肽。eneboparatide的案例提醒行业：多肽不是“小号蛋白”，更不是天然免疫安全的同义词。只要它引入非自身序列、非常规修饰或新的构象暴露，就同样可能触发T细胞表位识别和ADA应答。 对整个多肽和生物药开发行业而言，这个案例至少留下七点启示。 1. 免疫原性必须前移到分子设计阶段 对于慢性给药的多肽药物，免疫原性不应只是临床阶段的监测指标，而应成为候选分子筛选的核心维度。T细胞表位扫描、HLA覆盖度评估和免疫风险分层，应与受体活性、药代特征和CMC可行性一起进入Go/No-Go决策矩阵。 2. in silico预测不能替代实验验证 CADD/AIDD可以提升早期风险识别效率，但不能覆盖所有非常规化学空间。对于嵌合肽、修饰肽、长效化肽和新型递送系统，模型预测必须与MAPPs、PBMC T细胞实验和中和抗体功能评估结合使用。 3. 多肽药物也需要“去免疫化”思维 抗体药物开发早已将人源化和去免疫化视为标准流程。多肽药物如果引入嵌合序列、非天然残基或显著偏离天然构象的设计，也应采用类似思路：识别高风险T细胞表位，进行定点改造，并验证药效是否保留。 4. Phase 2a不能只看短期疗效 对于需要长期给药的慢病或罕见病药物，Phase 2a应尽量纳入更长观察窗口，并建立足够灵敏的ADA检测体系，区分结合抗体与中和抗体。否则，短期疗效越漂亮，越可能掩盖长期免疫风险。 5. BD/M&A需要独立的免疫原性专项尽调 对于peptide和biologic资产，免疫原性专项尽调应与临床、CMC和商业评估并列。尽调团队不仅要看公司披露的数据，还要追问：是否做过HLA II表位预测？是否完成MAPPs或PBMC实验？ADA assay灵敏度如何？是否观察到疗效随时间衰减？是否有HLA相关风险分层？ 6. 受体药理创新不能掩盖免疫学基本问题 R0构象选择性是eneboparatide最重要的科学亮点之一。但越是偏离天然配体的工程化设计，越需要免疫学家、结构生物学家、药物化学家和临床团队共同评估风险。药理学上的“更优”，不自动等于临床上的“更稳”。 7. AI设计蛋白和多肽必须把免疫原性作为基础约束 这个问题在AI设计蛋白和AI设计多肽时代会变得更加重要。 过去，药物分子通常是在天然蛋白、内源激素或已知配体的基础上逐步改造。即便存在免疫原性风险，研究者至少还有一个天然参照系。但AI生成的全新蛋白、多肽、结合蛋白、酶、分子胶样肽段或新型递送载体，可能在序列、结构和表面电荷分布上同时偏离人类蛋白质空间。它们也许在计算模型里具备更高亲和力、更好稳定性或更优药代特征，却未必能被人体免疫系统视为“可耐受”。 因此，未来AI设计药物走向临床，不能只把免疫原性作为最后的安全性检测项目，而必须把它前置为模型设计约束。更理想的开发范式应当是： AI生成候选序列 → 结构预测与功能筛选 → HLA I/II表位扫描 → 与人类蛋白组的相似性和耐受性评估 → MAPPs实验验证抗原提呈 → PBMC/T细胞激活实验 → 体内ADA与中和抗体监测 → 临床长期免疫原性随访。 换句话说，AI不应只负责“生成更强的分子”，还应帮助生成“更不容易被免疫系统攻击的分子”。这要求未来的AI药物设计模型不仅学习亲和力、稳定性、可开发性和成药性，也要学习HLA结合、T细胞表位、B细胞表位、蛋白聚集倾向、序列人源相似度、翻译后修饰风险以及不同人群HLA多态性带来的差异。 对于AI设计蛋白和多肽，行业需要建立一套新的免疫原性闸门： 第一，在生成阶段就加入负向约束，降低潜在HLA II类强结合表位密度； 第二，在筛选阶段引入人群HLA覆盖度评估，避免候选分子只在少数HLA背景下低风险； 第三，在优化阶段进行deimmunization再设计，在不牺牲功能的前提下破坏高风险T细胞表位； 第四，在IND前强制进行体外抗原提呈和T细胞激活验证，而不是仅依赖in silico评分； 第五，在临床方案中设置足够长的ADA观察窗口，并将免疫原性与PK、PD、疗效衰减和安全性事件进行联动分析。 AI设计药物的最大诱惑，是它能够快速探索传统药物化学难以抵达的新序列空间。但从免疫学角度看，新序列空间也意味着新的“非自身”空间。一个分子越新颖，越不能默认它更安全；相反，越应该追问它是否会被HLA提呈、是否会激活T细胞、是否会诱导中和抗体。 eneboparatide并不是AI设计分子，但它为AI时代提前提供了警示：当分子设计越来越远离天然序列，免疫原性就不能再被放在开发后端兜底，而必须成为AI生成模型、候选分子筛选和临床开发策略共同面对的核心约束。 七、eneboparatide还有哪些挽救路径？ 阿斯利康并未放弃eneboparatide。理论上，后续仍有几条路径可选。 第一，基于已识别的免疫原性热点进行分子再设计。这是最彻底的解决方案，但也意味着临床开发大幅回退，时间和成本都很高。 第二，探索剂量和给药方案优化。例如通过剂量调整、缓慢爬坡或个体化给药降低免疫反应影响。但这类策略能否真正克服中和抗体，仍需临床验证。 第三，筛选低风险或高获益患者亚群。例如结合HLA分型、ADA动态监测和早期疗效判断，寻找最可能长期获益的人群。 第四，接受更现实的市场定位。与Yorvipath正面争夺一线“同类最佳”地位已经困难，但eneboparatide仍可能在特定人群、二线治疗或竞品不耐受患者中找到位置。 从商业角度看，第四条或许最现实。eneboparatide的机制价值仍在，但免疫原性已经改变了它的天花板。 结语：当“药理最优”撞上“免疫现实” eneboparatide的故事，不只是阿斯利康一次并购押注的得失，也不只是一个罕见病候选药物的临床波折。它更像是一面镜子，照出了生物医药行业在创新冲动与免疫现实之间的张力。 药物开发从来不是单一维度的优化游戏。受体选择性、信号持续时间、半衰期、骨保护、肾脏安全性，每一项指标都重要。但当研究者为了优化这些指标而引入嵌合序列、工程化突变或非常规修饰时，免疫系统也会同步审视每一处“非自身”的痕迹。 CADD和AIDD不是免疫原性的免死金牌。计算工具可以提示风险，却不能代替生物学验证；模型可以扫描表位，却不能保证临床长期耐受。尤其在修饰肽、嵌合蛋白和新化学实体中，技术乐观主义本身就可能成为风险来源。 eneboparatide最值得行业记住的地方，或许并不是31.1%的应答率，而是那个本该更早被反复追问的问题： 这个分子里，究竟有多少会被人体免疫系统识别的T细胞表位？ 在一次10亿美元级别的资产交易中，这个问题并不只是科学细节。它可能就是商业成败的分水岭。

摘要 本文从生长激素缺乏症患儿面临的每日注射困境出发，梳理了长效生长激素从科学构想到临床落地的全过程。文章用大白话拆解了四项核心技术，CTP糖基化、Fc融合回收、白蛋白搭车、TransCon前药，并整合了全球关键III期临床试验数据和中国市场的最新进展。核心观点是，长效生长激素不仅改变了给药频率，它对患儿家庭的生活质量、治疗依从性、乃至整个儿科内分泌的治疗范式，都是一次真正意义上的升级。文章同时坦诚讨论了价格、长期安全性、适应症扩展等尚待回答的问题。正文 故事是这样的。 前几天跟一个老朋友吃饭，他跟我讲了一件家里的事。 他家孩子今年8岁，个子一直比同龄人矮一截，学校里排队永远站第一个。去医院查了一圈，诊断是生长激素缺乏症，GHD。医生给的方案很明确，打生长激素，每天晚上一针，皮下注射。 朋友说这话的时候，语气里有一种很难描述的东西。一方面，查出问题了，有办法治，算是松了口气。另一方面，是一种更深的焦虑。 每天晚上都要给孩子打针。孩子怕疼，每次打之前都要嚎。他和老婆两个人轮流上，一个负责安抚，一个负责打。有时候打完了，孩子哭累了直接睡着，两个人坐在客厅里，很长时间谁也不说话。 他跟我说了一句话，我到现在都记得。他说，我不是怕辛苦，我是心疼。 我当时听完，说实话，沉默了很久。 然后我问他，你知道现在有每周只打一针的生长激素吗。 他愣了一下。 啥？？？ ◆ ◇ ◆ 说真的，别说我朋友不知道。很多非内分泌方向的医生，可能都不一定完全了解这个领域近几年的变化。我花了差不多一周的业余时间，把能找到的相关文献和关键临床试验翻了一遍，才慢慢把这件事理清楚。 所以今天，我想认真聊聊这件事。 从每天一针到每周一针，生长激素这十几年，到底发生了什么。 ◆ ◇ ◆ 先说说为什么生长激素必须每天打。 这跟生长激素本身的特性有关。人体自己分泌的生长激素，是一个脉冲式释放的肽类激素，在血液里的半衰期很短，大概两到四个小时，就会被肾脏过滤掉或者被酶分解掉。 1980年代，基因重组技术出来以后，科学家终于可以在实验室里批量生产重组人生长激素了，GHD的孩子们终于有药可用了。这是一个了不起的突破。 但问题在于，这个重组激素的半衰期，跟人体自己分泌的一样短。 你要维持治疗效果，就必须每天晚上打一针。 一天都不能断。 你想想看，这对一个孩子来说是个什么概念。不是打一天两天，不是打一个月两个月。是年复一年，每天晚上一到那个时间点，针就来了。GHD治疗通常要持续好几年，一直打到青春期结束、骨骺闭合为止。 很多朋友可能觉得，不就是每天打一针吗，忍忍就过去了。 真的不是这样。 2011年一项发表在 PLoS One 上的研究，追踪了真实世界里GHD患儿的依从性，结论很直接，漏打的现象非常普遍，而且一旦漏打，身高增长速度立刻就受影响。2008年 Clinical Therapeutics 上的另一项研究也发现，依从性差是导致治疗效果不佳的最主要原因之一。 更让人揪心的是心理负担。打针带来的焦虑、针头恐惧、对治疗的抵触，这些东西不只是孩子承受，整个家庭都在承受。有些孩子一到晚上就开始躲，家长的内心压力大到难以想象。 你不是学医的，你看不懂那些复杂的药理机制。你没时间去翻临床研究。你就是一个普通家长，医生说这个药必须每天打，不打孩子长不高。你每天晚上面对孩子的眼泪，面对那种深深的无力感。说真的，这种感觉只有经历过的人才懂。 我非常理解这种感觉。 正因为如此，过去二十多年里，全球的内分泌学界和制药界一直在做一件事。 怎么让生长激素在体内待久一点。 ◆ ◇ ◆ 这个问题说到底，是一个工程学挑战。 你要让一个蛋白药物在体内停留更长时间，最直接的思路就是让它变大，大到肾脏过滤不掉，大到不被酶快速分解。但棘手的部分是，你把生长激素分子改了，它还能不能正常跟生长激素受体结合、发挥促生长的作用。 搞不好就是两败俱伤，既没效又不安全。 所以过去十几年，科学家们想出了好几种不同的技术路线。我自己在翻这些文献和专利的时候，说实话，看得挺兴奋的。每一种思路都很有想象力。 ◆ ◇ ◆ 先从一种比较直观的思路讲起，CTP融合技术。 CTP是人绒毛膜促性腺激素的一个肽段。科学家把这个肽段串联到生长激素分子的两端，一个连在N端，两个连在C端。 这个CTP肽段有一个关键特点，它在体内会被加上一串一串的糖链，这个过程叫O-linked糖基化。加了糖链之后，整个分子就变得比原来大得多，流体力学半径蹭就上去了。肾小球过滤的时候，大的分子不容易漏过去，半衰期自然就延长了。 除此之外，糖链上带的唾液酸还能进一步减少蛋白被酶降解的概率。 一举两得。 目前全球批准的长效生长激素里面，somatrogon用的就是这个技术，实现了每周一针。 ◆ ◇ ◆ 第二种思路，我觉得比第一种更巧妙。 它不靠加东西把分子变大，而是借用了人体自身的一个回收系统。 我们体内有一种叫FcRn的受体，它天然负责延长抗体在血液里的寿命。抗体被细胞吞进去之后，正常情况下会被送到溶酶体里降解掉。但FcRn会在细胞内部把抗体一把抓住，然后把它重新送回到细胞表面，放回血液。 等于说，人体自己就带了一个抗体回收站。 科学家想到了一个办法，把生长激素的基因和抗体Fc片段的基因融合在一起，生产出一个GH-Fc融合蛋白。这个融合蛋白打进体内之后，也会被FcRn识别、回收。本来两三个小时就要被清掉的生长激素，现在可以被反复循环利用，在体内待上好几天。 你什么都不用做，它自己就在体内循环起来了。 ◆ ◇ ◆ 第三种思路，我个人觉得特别聪明。 它不改造生长激素本身，而是给它找了一个搭车对象。 搭谁的车呢。 搭白蛋白的车。 白蛋白是人体血液里含量最高的蛋白之一，分子量大，66.5kDa，而且它的半衰期长达大概19天。这几乎是人体内最长寿的蛋白之一了。 科学家设计了一个叫somapacitan的分子。它只在生长激素上做了一个氨基酸的点突变，把第14位的丙氨酸换成了半胱氨酸。就这一个氨基酸的改变，在分子上引入了一个巯基，然后通过这个巯基连上了一个小分子的白蛋白结合基团。 打进去之后，这个分子会迅速抓住血液里的白蛋白，形成一个巨大的复合物。生长激素就这样搭上了白蛋白这班长途列车，在血液里稳稳地待上一整周。 只改了一个氨基酸。 一个。。。 我当时读完这个设计，是真的觉得，太牛逼了。 ◆ ◇ ◆ 第四种技术，我想稍微多花一点篇幅讲一下。 因为它解决了一个前面几种技术都或多或少面临的问题。 前面几种技术，不管是加糖链、融合Fc、还是搭白蛋白，都不可避免地改变了生长激素分子的结构。结构一变，跟受体的结合效率就有可能打折扣。有些早期的PEG修饰策略，把大分子PEG永久地挂在生长激素的赖氨酸残基上，结果空间位阻太大，生物活性直接大幅下降。 就好比你想让一个人跑得久一点，给他穿了一件很厚的防弹衣。他确实不容易受伤了，但跑起来也慢了。 有没有办法，既能延长半衰期，又能在到达受体的时候，让生长激素完全恢复成它本来的样子。 有一个技术叫TransCon，它用一种前药的设计思路解决了这个问题。 它是怎么做的呢。它把一个没有活性的高分子量PEG载体，通过一个特殊的连接臂，连在了一个完全未经修饰的、天然的、跟人体自身一模一样的生长激素分子上。打进去之后，在生理条件下，pH 7.4、37度，这个连接臂会以一种可预测的速度慢慢水解断裂。 每断一根连接臂，就释放出一个完全有活性的、天然的生长激素分子。 相当于你给生长激素套了一个会自己慢慢溶解的外壳，在一整周的时间里，以稳定的速度持续释放出真正能干活的东西。 它既享受了大分子带来的长半衰期，又保持了天然激素的完整活性。 这个设计思路，坦率的讲，我觉得可以称得上优雅。 lonapegsomatropin用的就是这个技术。在它的关键III期临床试验heiGHt研究里，这个药不仅达到了非劣效，而且在年化身高增长速度这个硬指标上，做到了统计学上的显著优效，11.2厘米每年 vs 10.3厘米每年。 这个数据，在这个领域里，是一个挺重要的里程碑。 ◆ ◇ ◆ 说到临床数据，我想认真说一下大家最关心的问题。 这些长效的药，到底行不行，安不安全。 全球三个主要的LAGH产品，lonapegsomatropin、somapacitan、somatrogon，都做过了大型的跨国随机对照III期临床试验。 lonapegsomatropin的heiGHt试验，入组了161个从来没治过的GHD患儿，52周双盲对照。结果刚才说了，年化身高增速不仅不比每天打的差，而且是统计学上显著更优。somapacitan的REAL 4试验，200个患儿，开放标签，52周结果是非劣效，11.2对11.7厘米每年。somatrogon的试验，224个患儿，同样非劣效，10.1对9.8厘米每年。 三个药，在不同的试验设计下，都稳稳地证明了每周一针的效果不输给每天一针。 安全性方面，这几个药的不良反应谱跟在临床上用了快四十年的每日生长激素基本一致。最常见的就注射部位有点反应，疼痛、发红、瘙痒这些，绝大多数都是轻到中度，一两天自己就消了。头痛、恶心这些偶有报告，但很少导致停药。 一个很多家长会担心的点是免疫原性，打进去之后身体会不会产生抗体把药给中和了。目前的长期随访数据显示，中和抗体的产生率极低，而且即使产生了，也没有观察到疗效的下降。 颅内高压是生长激素治疗中一个虽然罕见但需要关注的不良事件。在LAGH的临床试验中，发生率低于0.5%，跟每天打的水平一致。 而且这些安全性数据不是只看了一年两年。目前最长的随访已经做到了五到六年，疗效持续、没有出现新的安全信号。 我说这些数据，不是想说这些药完美无缺。所有药物都有风险，生长激素也不例外。但至少从目前的证据来看，长效制剂的风险收益比，跟已经被广泛认可了四十年的每日制剂，是相当的。 ◆ ◇ ◆ 回到中国市场，这一块我觉得非常值得聊一聊。 因为中国的长效生长激素市场，这几年的发展速度，说实话比很多人想象的要快得多。 最早在国内获批的长效生长激素是金赛药业的金赛增，用的是传统的PEG化技术，2014年在国内上市。它是全球第一个获批的长效生长激素，国产。之后特宝生物的益佩生也批了，同样走的是PEG化路线。这两个产品的获批，等于率先在中国验证了每周一针这个方案，在临床上是可行的，也是安全的。 在即将获批的梯队里，有两个产品值得重点关注。一个是天士力和Jumpcan合作的Eftansomatropin alfa，用的是hyFc融合蛋白技术，III期TALLER试验已经达到了非劣效终点，2024年12月递交了上市申请。另一个是维昇药业引进的lonapegsomatropin，也就是前面说的那个用TransCon技术的药，在中国的III期试验复刻了全球的关键结果，也已经上市。 中国的GHD患儿和家长，不用再羡慕国外的患者了。金培、怡培、隆培加上帕西这四类长效生长激素已经在中国上市。 再往后看，安科生物的AK2017也在管线里，用的是Fc融合技术，预计2026年启动III期。 从PEG化到Fc融合，从hyFc到TransCon，中国的长效生长激素市场正在从单一技术路线走向多元技术并存。不同技术路线的产品同台竞技，最终受益的，是那些每天面对针头的孩子和他们的家人。 ◆ ◇ ◆ 写了这么多技术、数据、临床试验，我想拉回来，回到我今天真正想说的那个点上。 我们聊了CTP糖基化、聊了FcRn回收、聊了白蛋白搭车、聊了TransCon前药。这些东西听起来很硬核，但这一切的终极目的，真的就只有一个。 让一个孩子，少挨六针。 一周七天，从打七次，变成打一次。 就这么简单。 你可能会说，这有什么，不就是针数少了吗。 但如果你把时间拉长到一整年、两年、五年、八年，这个数字就变成了几百次、上千次。几百次少挨的疼痛，几百个少掉的哭闹的夜晚，几百次可以不用在孩子面前强撑着「没事的宝贝很快就好了」的时刻。 这才是这些技术真正在做的事。 我自己不是医生，也不是家长。但我身边有做儿科内分泌的朋友，他们也跟我说过类似的话。你进到门诊里、病房里，看到那些孩子的眼神，看到家长陪在旁边那种又想让孩子赶紧好起来、又心疼得要命的表情，你就知道，给药方式的每一次进步，对这些人来说都是真真切切的改变。 一直让我很佩服的一件事是，在过去的几十年里，制药领域有一批人，始终在跟一个很朴素的问题死磕，能不能让吃药这件事，变得简单一点。 从一天三次变成一天一次，从一天一次变成一周一次，从一周一次变成一月一次。 每一次递进的背后，都是无数化学家、生物学家、临床研究者年复一年的工作。他们的名字大概率不会出现在任何大众媒体的报道里，但他们的工作，实实在在地改变着很多人的生活。 技术进步最动人的地方，可能就在这。 它不一定喧哗，但它让一些平凡但重要的事，变得不再那么艰难。 ◆ ◇ ◆ 说到这，还是得坦诚地讲一下。 长效生长激素不是完美的，它也不是所有人的答案。 目前它的价格比每日制剂要贵，医保报销的情况各地也不一样。对有些家庭来说，经济负担仍然是一个绕不过去的现实。另外，长效制剂目前获批的适应症主要还是GHD，像特纳综合征、小于胎龄儿这些适应症，虽然有一些探索性的研究在做，但大规模III期试验的数据还没出来，离正式获批还有一段路。 还有一个更根本的问题，关于长期安全性。 每日生长激素的安全性是经过了几十年、海量患者验证的。长效制剂毕竟上市时间还短，十年、二十年之后会不会有什么我们目前没看到的问题。2025年那份国际共识也坦诚地写了，需要更长时间、更大规模的真实世界数据。 对于这些不确定性，我想说的是，保持关注，但不必恐慌。 医学从来都是在不确定性中不断往前走的。每日的制剂有每日的价值，长效的制剂有长效的优势。选什么方案，最终还是要每个家庭跟医生坐下来，根据自己的实际情况一起做决定。 就像2025年那份发表在 Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 上的国际共识里强调的，共同决策，shared decision-making。没有最好的药，只有最适合那个特定家庭、特定孩子的方案。 ◆ ◇ ◆ 最后，我想用一点篇幅，说一个我觉得更大的事。 我在这篇综述里看到一句话，让我印象很深。文章在讨论未来方向的时候提到，中国在LAGH领域的大量临床使用经验和快速增长的临床数据，不仅能优化国内的实践，还可能为全球提供关于不同种族人群治疗反应差异的宝贵洞见。 这句话让我突然想到了一件事。 在很长一段时间里，全球创新药的研发基本上是以欧美人群的临床数据为主导。亚洲人群的数据往往是后续补充，或者作为子集分析。但这一次，在长效生长激素这个细分赛道上，中国不仅是最早批准上市的国家之一，而且正在积累全球最大规模的、覆盖多种技术路线的真实世界数据。 这个意义，其实超出了生长激素本身。 也就是说，在某些前沿的生物药领域，中国已经开始从一个追随者，变成了一个贡献者。 这种感觉，还是挺让人期待的。 ◆ ◇ ◆ 好了，今天就聊到这。 如果你或者身边的朋友正在经历类似的事情，我的建议很简单。去正规医院的内分泌科，听医生的，不要自己瞎判断。然后在医生给出方案之后，可以主动问一句，现在有没有长效的可以选择。 多知道一个选项，总归不是坏事。 ◆ ◇ ◆ 参考文献 · 42 [1]Giustina A, Veldhuis JD. 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