Tripterygium wilfordii Extract

“医生，听说有制药公司从草药里研发新药，这是真的吗？”这是近期在门诊听到的提问。今天，我们就来聊聊传统草药与现代药物研发之间的奇妙联系。 自然界一直是新药研发的宝库。许多经典化疗药，如紫杉醇、长春新碱，最初都来源于植物。而现在，科研人员的目光正聚焦于一株古老的小草——雷公藤。 一、雷公藤：从传统“毒药”到现代“新靶点” 雷公藤在传统医学中早有应用，但因其明确的肝毒性和生殖毒性，使用必须极其谨慎。然而，现代科学没有简单地否定它，而是试图“取其精华，去其糟粕”。 科学家发现，雷公藤提取物中的活性成分——雷公藤甲素，展现出强大的抗炎和免疫调节作用。这启发了研究者：它能否用于治疗那些因免疫系统过度活跃或紊乱而导致的疾病，包括某些癌症？二、从“植物提取物”到“精准药物”的挑战与突破 天然提取物成分复杂，剂量难以精确控制，毒性风险高。制药公司的核心任务，就是对其进行 “现代化改造”： 第一步：明确靶点研究发现，雷公藤甲素能作用于一个关键的细胞因子通路，该通路与肿瘤生长和炎症密切相关。 第二步：结构优化化学家对雷公藤甲素的化学结构进行修饰，目的是保留其活性，同时大幅降低其毒性，创造出新的、更安全的衍生物。 第三步：剂型改良开发新型给药系统（如纳米制剂），让药物能更精准地到达病灶，减少对正常组织的损害。 三、当前进展：从实验室走向临床 目前，基于雷公藤甲素或其衍生物研发的新药，已在国内外进入不同阶段的临床试验，探索其在以下领域的潜力： 自身免疫性疾病：如类风湿关节炎、狼疮肾炎。 血液系统肿瘤：如某些类型的白血病、淋巴瘤。 器官移植抗排斥：作为免疫抑制剂使用。 特别提示： 这些药物仍处于研究阶段，尚未获批成为常规抗癌药物。其有效性和安全性有待最终临床试验的验证。四、给患者的两个核心提醒 第一：严格区分“科研”与“滥用” 科学路径：从植物中提取、分析、改造、严格临床试验。 危险行为：自行购买、服用未经炮制或成分不明的雷公藤草药或粗提取物。其毒性极强，可导致严重肝损伤、肾功能衰竭甚至死亡。 第二：绝不可替代现有治疗无论任何有潜力的新药处于哪个研究阶段，在它被证实安全有效并获批上市前，绝不能用它来替代您当前规范的手术、化疗、放疗、靶向或免疫治疗。 雷公藤的新药研发历程，是现代药物科学的一个缩影：尊重传统经验，用严谨的科学方法进行验证和改造，最终目标是开发出更安全、更有效的精准药物。 这个过程漫长而严谨，但它代表着人类对抗疾病的智慧与坚持。 如果您对肿瘤领域的新药临床试验有更多疑问，或想了解特定癌种的治疗前沿，欢迎【私信留言】，我会尽力提供基于现有证据的信息。

介绍 滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生和骨炎（SAPHO）综合征是一种罕见的自身炎性疾病，发病机制未知，没有标准化疗法被广泛接受。在最近的十年中，肿瘤坏死因子（TNF）-a拮抗剂已广泛用于治疗SAPHO综合征患者；它们在缓解骨关节疼痛和皮肤病变方面显示出有希望的结果。然而，正如我们之前报道的，SAPHO患者可能会出现严重的银屑病样病变，这是TNF-a拮抗剂（包括依那西普和英夫利昔单抗）治疗的反常副作用。这些不良事件通常会导致TNF-a拮抗剂治疗的暂停，这需要医生为SAPHO综合征选择新的治疗方案，同时控制受影响患者的反常皮肤病变。 雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook f）是一种具有免疫抑制作用的中草药，常用于治疗强直性脊柱炎、类风湿性关节炎及其他多种慢性炎症性疾病。本研究团队率先报道了虎杖用于SAPHO综合征治疗的应用。本文报告一例同时存在TNF-α拮抗剂诱反常性皮肤病变及原发性SAPHO综合征的患者，经雷公藤治疗后获得快速且持久的缓解。 病例报告 伦理审批与患者知情同意 本病例报告经北京协和医院机构伦理委员会审议批准，并已获得患者书面知情同意。 患者病史 一名58岁绝经后女性因左肩背部疼痛，伴头皮、躯干、手掌及足底出现脓疱性皮损，前往当地医院就诊。经验性使用非甾体抗炎药后症状部分缓解。三个月后，患者骨关节疼痛复发，并出现前胸壁新发疼痛，皮肤损害亦加重。视觉模拟量表（VAS）评估显示其总体疼痛强度评分为9分。实验室检查显示：红细胞沉降率（ESR）70 mm/h（参考范围0-20 mm/h），高敏C反应蛋白（hsCRP）24.35 mg/L（参考范围0-3.00 mg/L）。患者右手掌的皮肤活检结果提示掌跖脓疱病。 由于怀疑患者患有SAPHO综合征，当地医院给予依那西普25毫克/周，持续4 周；其骨关节疼痛的VAS评分改善至5分。然而，她的头皮、躯干、手掌和脚底的原发性脓疱病变恶化；她的上下肢、手掌和脚底的伸肌表面也出现了新的银屑病样皮损。另一个为期3周的依那西普疗程将她的疼痛VAS评分降至3分，而奇怪的皮肤病变恶化。值得注意的是，患者没有类似症状的家族史。因此，她停止了依那西普治疗，并来我院接受治疗。 临床、实验室和影像学发现 入院时，患者头皮、躯干、上下肢伸侧、手掌及足底可见斑片状红斑，内含密集的表浅小脓疱并覆盖银白色鳞屑（图1b、1e、1h、1k）。 图1：入院时皮肤活检及TwHF治疗后依那西普诱发悖论性皮肤病变的变化。a：入院时右掌病变皮肤活检显示角化不全与角化过度、棘层增厚、网状脊延长畸形、Kogoj微脓肿及轻度血管周围淋巴细胞浸润。b–d：双侧上肢伸侧；e–g：双侧下肢伸侧；h–j：掌部；k–m：左足底。b、e、h、k：入院时（基线）悖论性皮肤病变；c、f、i、l：TwHF治疗1个月后病变改善； d, g, j, m：TwHF治疗4个月后皮肤病变改善情况。缩写：TwHF，雷公藤。 其他体格检查未见异常。血液分析显示：血常规、肝肾功能检测结果均在正常范围内。患者呈现血沉升高（67mm/h）、高敏C反应蛋白水平升高（11.11 mg/dL）及肿瘤坏死因子-α水平升高（87.0pg/mL；参考范围<8.1 pg/mL）；相关基线值见图2。 图2：TwHF治疗后ESR和hsCRP（a）及血清TNF-α水平（b）下降情况。基线数据采集于入院时。缩写：hsCRP，高敏C反应蛋白；ESR，红细胞沉降率；TNF，肿瘤坏死因子；TwHF，雷公藤。 抗核抗体、类风湿因子及人类白细胞抗原-B27检测结果均为阴性。右掌皮肤活检病灶的组织学发现包括：角化不全与角化过度、棘层增厚、网状脊延长紊乱、Kogoj微脓肿及轻度血管周围淋巴细胞浸润，支持掌跖脓疱病的病理诊断（图1a）。99mTc-亚甲基二磷酸盐全身骨扫描显示双侧胸锁关节、胸骨、左第一前肋，多根椎骨和双侧膝盖和脚；典型的“牛头征”在前胸壁很明显(图3)。 图3：经99mt c-亚甲基二膦酸盐全身骨闪烁扫描检查，在前胸壁发现典型的“牛头征”(红圈)。 诊断、治疗和结果 考虑到患者的骨关节疼痛、特征性骨闪烁扫描结果和掌跖脓疱病，根据Benhamou等人提出的标准，她被诊断为SAPHO综合征。TwHF的初始剂量为每天60 mg，持续3个月，第4个月每天50 mg，第5个月每天40 mg，再持续5个月30 mg。接受雷公藤治疗一个月后，患者的临床症状出现明显改善：疼痛VAS评分降至1分；脓疱和银鳞从上肢的伸肌表面、下肢的伸肌表面、手掌和左脚足底消失(仅留下斑点状红斑；图1c，1f，1i，1l)；血沉和hsCRP水平分别下降到34毫米/小时和0.83毫克/分升(图2a)；血清TNF-α水平下降至14.9 pg/mL(图2b)。经过4个月的TwHF治疗后，所有的皮肤损伤完全消失(图1d，1g，1j，1m)；骨关节疼痛降低至VAS评分0分。经过10个月的雷公藤治疗后，患者没有出现皮肤症状或骨关节疼痛的复发；ESR高敏C反应蛋白水平分别维持在37 mm/小时和2.44 mg/dL（图2a）。患者严格遵医嘱服药，未报告任何不良反应（如胃肠道不适）。随访期间其血常规检测结果及肝肾功能生化检查均未见异常。患者临床症状与治疗方案变化时间线详见图4。 图4：临床症状（SAPHO及悖论性皮肤病变）与治疗方案（非甾体抗炎药、依那西普及TwHF）变化时间线。缩写：NSAIDs，非甾体抗炎药；SAPHO，滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生及骨炎；TwHF，雷公藤。 讨论 在本报告中，我们描述了一名患者在接受依那西普治疗7周后出现反常的皮肤损害，表现为新发银屑病样损害和原发性皮肤损害加重。SAPHO综合征的诊断是基于患者的骨关节疼痛、特征性骨闪烁扫描结果和掌跖脓疱病。然后给予雷公藤单一疗法，在早期治疗中迅速逆转反常的皮肤损伤；它还改善了SAPHO综合征患者的临床症状。 TNF-α拮抗剂通常用于各种类型的炎性疾病，具有很好的耐受性；然而，已有报道称出现了皮肤病并发症，如新发银屑病样损害和原发性皮肤病恶化。最近，TNF-α拮抗剂已被用于治疗对治疗无效或在164名SAPHO患者队列中观察到TNF-α拮抗剂治疗的类似副作用；在这些患者中，41名接受依那西普或英夫利昔单抗治疗的患者中有7名(17.1%)最终出现银屑病样皮损。3这种反常皮损背后的病理生理学仍然知之甚少。 尽管已提出多种假设机制。首先，既往研究证实TNF-α拮抗剂诱导的病变中存在强烈的干扰素（IFN）-γ激活。高水平IFN-γ主要由T辅助细胞（Th1）淋巴细胞产生，这是对TNF阻断激活的浆细胞样树突状细胞大量分泌IFN-α的反应。此外，其他细胞因子也被识别为悖论性皮肤病变发病机制中的潜在诱因； 这些细胞因子包括Th17细胞释放的IL-17A和IL-22。 最近的文献综述14显示，目前还没有治疗TNF-a拮抗剂诱导的反常皮肤损伤的指南。因此，已经使用各种治疗方法来治疗具有反常皮肤损伤的患者。Collamer和Battafarano提出了一种治疗算法。适用于面积小于当皮损面积小于5%时，建议采用局部治疗（如皮质类固醇、角质溶解剂及维生素D类似物）。对于皮肤病变面积超过 5% 的患者或脓疱型牛皮癣患者，推荐的治疗方案包括外用治疗、紫外线光疗和全身治疗（例如甲氨蝶呤、维甲酸和环孢素）。若患者对上述疗法反应不佳，应考虑停用TNF-α拮抗剂或更换其他TNF-α拮抗剂。然而，关于SAPHO综合征患者出现悖论性皮肤病变的公开报道寥寥无几；目前与悖论性皮肤病变相关的临床经验主要基于类风湿性关节炎、血清阴性脊柱关节病和炎症性肠病患者的研究结果。 据我们所知，由于缺乏相关临床试验，目前仍无SAPHO综合征的标准治疗方案。非甾体抗炎药通常被视为一线治疗方案，但多数患者的SAPHO综合征对此类药物无反应。替代治疗包括抗生素、皮质类固醇、免疫抑制剂（如秋水仙碱、磺胺吡啶和甲氨蝶呤）以及双膦酸盐。近年来，生物制剂被用于治疗对常规疗法耐药的SAPHO患者。英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗是最常用的TNF-α拮抗剂；然而，表现为皮肤症状的SAPHO患者对这些常用疗法反应不佳。新近开发的细胞因子靶向抗体（如阿那白滞素、乌司他丁、塞库替单抗和托珠单抗）在个案报告及病例系列中显示出令人鼓舞的疗效。 此外，通过使用JAK抑制剂托法替尼和在另一名患者中通过使用阿普斯特（一种特异性磷酸二酯酶-4抑制剂）；这些发现表明，SAPHO综合征的治疗有进一步的治疗选择。2017年，我们描述了一名SAPHO患者，该患者在TwHF治疗后获得了显著程度的缓解。此外，我们的研究小组进行的一项临床试验表明，由于其显著的疗效、可靠的安全性和高的社会经济价值，应考虑12周的TwHF治疗来治疗SAPHO综合征（未发表的数据，中国临床试验注册中心编号，ChiCTR1900025912）。 TwHF的抗炎和免疫抑制作用与其对炎症细胞因子及T细胞、树突状细胞活性的调节相关。具体而言，TwHF对Th17细胞具有显著抑制效应，导致IL-17A、IL-22和TNF-α的mRNA表达缺陷； 同时通过抑制核因子κB（NF-κB）降低IL-1、IL-6、IL-8及TNF-α的表达水平。此外，研究证实TwHF可阻断干扰素γ诱导的炎症反应。因此，基于TwHF的药理机制与悖论性皮肤反应病理生理学之间的潜在关联，以及先前证实TwHF治疗SAPHO综合征的有效性，我们选择TwHF用于管理本例患者的依那西普诱导的悖论性皮肤病变及SAPHO综合征治疗。 本病例结果表明，对于对TNF-α拮抗剂出现不良皮肤反应的SAPHO患者，TwHF可能是理想的治疗选择。但我们先前研究发现，悖论性皮肤病变可在2至4个月内自发消退。在停用TNF-α拮抗剂治疗后，值得注意的是，手足脓疱病的主要皮损在停药后仍持续存在。因此，需要更多病例报告或临床试验来确定TwHF是否能缩短悖论性皮肤病变的病程。 结论 我们报告了一例SAPHO综合征患者，其出现TNF-α拮抗剂诱发的悖论性皮肤病变，并从TwHF治疗中获益。TwHF治疗后，患者的反常皮肤病变迅速消退并获得持久缓解，其骨关节疼痛也显著改善。因此，TwHF可能是治疗SAPHO患者TNF-α拮抗剂诱发皮肤病变的合适方案。