A Phase I/Ib, Open-label, Multi-center Study of DFF332 as a Single Agent and in Combination With Everolimus or IO Agents in Patients With Advanced/Relapsed ccRCC and Other Malignancies With HIF2? Stabilizing Mutations

This is first in human study of DFF332, a small molecule that targets a protein called HIF2?. By acting on HIF2?, DFF332 may be able to stop the growth of certain types of cancer. DFF332 will be tested at different doses as single agent and in combination with Everolimus (RAD001, an mTOR inhibitor), and also in combination with Spartalizumab (PDR001, an anti-PD1) plus Taminadenant (NIR178, an adenosine A2A receptor antagonist), in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma and other malignancies with HIF stabilizing mutations.

开始日期2021-11-30

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

NCT04237649

/ Terminated早期临床1期

A Phase I/Ib, Open-label, Multi-center, Study of KAZ954 as a Single Agent and in Combination With Spartalizumab, NZV930 and NIR178 in Patients With Advanced Solid Tumors

The primary objective of the trial was to characterize the safety, tolerability, and maximum tolerated dose (MTD)/recommended dose (RD) for expansion of single agent KAZ954 and KAZ954 in combination with PDR001, NIR178 and NZV930.

开始日期2020-02-20

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

NCT03742349

/ Terminated临床1期

A Phase Ib, Multicenter, Open-label Dose Escalation and Expansion Platform Study of Select Immunotherapy Combinations in Adult Patients With Triple-negative Breast Cancer

This is a Phase Ib, open label, dose escalation study of spartalizumab + LAG525 in combination with NIR178, capmatinib, MCS110, or canakinumab, followed by a dose expansion in adult patients with advanced or metastatic TNBC.
During the dose-escalation part of each treatment arm, patients will be treated with fixed doses of spartalizumab + LAG525 in combination with partner investigational drugs to be escalated until the MTD is reached or a lower RDE is established: NIR178, capmatinib, MCS110, or canakinumab. It is anticipated that other partner study drugs may be added in the future by protocol amendment.
After the determination of the MTD/RDE for a particular treatment arm, dose expansion may begin in that arm in order to further assess safety, tolerability, PK/PD, and anti-tumor activity of each combination at the MTD/RDE. Dose expansion arms may initiate only after consideration by the Investigators and Novartis of all available toxicity information, the assessment of risk to future patients from the BLRM, and the available PK, preliminary efficacy, and PD information. There is no requirement for dose-escalation treatment arms reaching an MTD/RDE to proceed to dose expansion.

开始日期2019-01-31

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

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2025-12-01·CANCER LETTERS

Targeting inosine metabolism to enhance EGFR-targeted therapy in lung adenocarcinoma

Article

作者: Shan, Guangyao ; Ren, Shencheng ; Zeng, Dejun ; Yi, Yanjun ; Xu, Fengkai ; Zhu, Junkan ; Bi, Guoshu ; Cheng, Tao ; Liang, Jiaqi ; Lin, Han ; Ge, Di ; Zhan, Cheng ; Huang, Xiaolong

Although epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are effective for treating EGFR-mutant lung adenocarcinoma (LUAD), resistance significantly impairs their therapeutic effect. In this study, we explored the metabolic features associated with EGFR-TKI resistance and identified the nucleoside inosine as being significantly accumulated in TKI-resistant cells, drug-tolerant persister (DTP) cells, and clinical TKI-residual tumors. Mechanically, accumulated inosine activated the adenosine A_2A receptor (A2aR) and the cAMP-PKA-CREB signaling pathway, thereby enhancing oxidative phosphorylation and TKI resistance. Additionally, we identified that inosine secreted by TKI-resistant cells also induced M2-like reprogramming of macrophages. Downregulated purine nucleotide phosphorylase (PNP) was identified as the pivotal factor for the accumulation of inosine. Overexpression of PNP in TKI-resistant cells not only increased sensitivity of TKI-resistant cells to EGFR-TKIs, but also induced cell death by elevating toxic xanthine, uric acid, and ROS production. Furthermore, overexpression of PNP or using taminadenant, a A2aR-targeting inhibitor used in clinical trials, significantly enhances the EGFR-targeted therapeutic response in vitro, as well as in patient-derived organoids, cell-derived xenografts and mouse models bearing human EGFR-driven spontaneous lung tumor. Overall, our findings clarify the role of inosine metabolism in TKI resistance, highlighting a potential therapeutic strategy-targeting the inosine/A2aR axis-to counteract EGFR-TKI tolerance in LUAD treatment.

2025-11-11·PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA

Drug-loaded bispecific T cell nanoengager overcomes T cell exhaustion for potent cancer immunotherapy

Article

作者: Wang, Jinjin ; Swingle, Kelsey L. ; Mitchell, Michael J. ; Huang, Xisha ; Gong, Ningqiang ; Hamilton, Alex G. ; Shi, Qiangqiang

Bispecific T cell engager (BiTE) therapeutics that link T cells and tumor cells to induce tumor cell lysis have demonstrated great success in the clinic for the treatment of many cancers. However, T cell exhaustion in the tumor microenvironment leads to tumor cell escape and BiTE therapy resistance. Herein, we developed a drug-loaded bispecific T cell nanoengager (NanoBiTE) to overcome this obstacle. NanoBiTE is composed of a mesoporous silica nanoparticle encapsulating the adenosine A2A receptor antagonist PBF-509 as a core, with a lipid layer surface coating as a shell and modification with anti-CD19 and anti-CD3 antibodies for tumor and T cell binding, respectively. Like the traditional BiTE blinatumomab, NanoBiTE can engage T cells with CD19 + tumor cells to promote tumor cell lysis. However, unlike blinatumomab, which tends to induce T cell exhaustion, we showed that the release of PBF-509 from NanoBiTE suppressed the A2AR pathway and substantially improved tumor cell killing induced by NanoBiTE. Moreover, NanoBiTE treatment led to substantially reduced tumor burden in vivo in a humanized mouse model. Our results demonstrate that NanoBiTE is a safe and potent bispecific therapy that can also reduce T cell exhaustion for cancer immunotherapy.

2025-04-10·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Development of CD73 Inhibitors in Tumor Immunotherapy and Opportunities in Imaging and Combination Therapy

Review

作者: Patel, Jimmy S. ; Bi, Chunyang ; Liang, Steven H.

CD73 is a member of the membrane-bound enucleotidase family, which catalyzes the extracellular hydrolysis of adenosine monophosphate (AMP) to produce anti-inflammatory and immunosuppressive adenosine. As a novel checkpoint protein, CD73 is overexpressed in the immune system of various tumors, where adenosine is abundantly enriched. A large number of monoclonal antibodies (mAbs), nucleotides, and non-nucleotides as potent CD73 inhibitors are being discovered, providing opportunities for novel tumor immunotherapy. Currently, 18 CD73 inhibitors are in clinical trials, showing promising results in combination therapy for various solid tumors. The development of CD73-specific companion positron emission tomography imaging ligands holds potential for facilitating diagnosis, patient selection, and treatment efficacy evaluation throughout the entire process of CD73-targeted therapeutic development.

项与 NIR-178 相关的新闻（医药）

2025-11-14

·大橡科技

Cancer Letters：靶向肌苷，破肺癌EGFR耐药性，类器官验证疗效

肺癌靶向治疗面临着一个严峻挑战：即便EGFR靶向药初始有效，肿瘤细胞仍能在1-2年内产生耐药性。传统研究多关注基因突变等"硬"抵抗，却忽视了肿瘤细胞通过代谢重编程这一"软"策略实现免疫逃逸的关键机制。近年来，类器官模型作为再现肿瘤微环境的先进平台，为深入研究这一过程提供了全新视角。该研究独辟蹊径，将目光投向了一个看似普通的代谢小分子即肌苷。通过类器官模型等多重验证，首次揭示这个不起眼的核苷竟在耐药细胞中大量积聚。它不仅直接为癌细胞"充电"增强其耐药能力，更在肿瘤微环境中扮演"信使"，促使免疫细胞功能失调。这背后隐藏着怎样的全新耐药机制？靶向这一"代谢-免疫"双轴，能否成为攻克EGFR-TKI耐药的关键突破口？该研究将系统阐明这一科学问题。复旦大学附属中山医院胸外科在权威期刊Cancer Letters上发表题为“Targeting inosine metabolism to enhance EGFR-targeted therapy in lung adenocarcinoma”的研究论文。该研究表明PNP是介导肌苷降解为次黄嘌呤的关键酶，过表达PNP可显著增强细胞对EGFR-TKI的敏感性，并在细胞系、异种移植模型及EGFR驱动的自发性肺肿瘤小鼠模型中均得到验证。该研究不仅揭示了代谢重编程在EGFR-TKI耐药中的新机制，更重要的是通过类器官等前沿模型证实了靶向PNP-肌苷代谢轴在改善EGFR突变型肺腺癌治疗效果方面的巨大潜力，为临床转化提供了新的治疗策略。 01 研究亮点 Research Highlights 1. 揭示全新耐药机制：首次发现并证实肌苷的积累是驱动EGFR-TKI耐药的关键因素，阐明了其通过激活A2aR-cAMP-PKA信号轴、重编程线粒体氧化磷酸化导致耐药的完整分子通路； 2. 连接代谢与免疫：创新性地揭示了肿瘤代谢物对肿瘤微环境的调控作用，发现耐药细胞分泌的肌苷可通过A2aR受体诱导巨噬细胞M2样极化，从而同时从肿瘤细胞自身和免疫微环境两个层面促进耐药与肿瘤进展； 3. 提出双重靶向策略：不仅明确了A2aR是一个可成药的靶点，还发现了恢复PNP酶活性可通过“合成致死”效应特异性杀伤耐药细胞，为克服耐药提供了“阻断积累”和“拮抗效应”两种极具转化潜力的联合治疗新策略。 02 研究内容 Research Content 1. 肌苷在EGFR-TKI抗性肺腺癌LUAD细胞中积累为建立获得性奥希替尼耐药模型，研究者将非小细胞肺癌细胞PC-9和H1975长期暴露于递增药物浓度，成功获得奥希替尼耐药（OR）细胞（图1A），其对多种EGFR-TKI的IC₅₀显著升高（图1B）。代谢组学分析鉴定出PC-9/OR和H1975/OR中分别有1469和1178种差异代谢物，其中肌苷为共同显著累积代谢物（图1C）。进一步验证显示，肌苷在奥希替尼处理形成的药物耐受性持久（DTP）细胞、耐药细胞及TKI残留NSCLC（非小细胞肺癌）患者样本中均显著升高（图1D、E）。此外，其他EGFR-TKI及EGFR抗体治疗同样诱导肌苷积聚。停药实验表明，肌苷水平虽下降但未恢复基线，提示奥希替尼既具有代谢诱导效应，又对高肌苷分泌细胞产生选择压力（图1F）。为评估肌苷对奥希替尼疗效的影响，研究者向肺腺癌LUAD细胞中添加不同浓度的肌苷，结果显示其剂量依赖性降低细胞对奥希替尼的敏感性（图1G）。Bliss协同评分分析证实二者存在拮抗作用（图1H）。补充肌苷同样削弱了细胞对其他EGFR-TKI及EGFR抗体治疗的反应，菌落形成实验结果一致（图1I、J）。在PC-9衍生的异种移植模型中，肌苷显著降低奥希替尼的体内抗肿瘤效果（图1K-M）。图1. 肌苷在EGFR-TKI抗性LUAD细胞中积累，并促进LUAD中获得性EGFR-TKI抗性。（A）通过逐步增加奥西咪替尼的剂量来产生奥西咪替尼耐药（OR）细胞系的过程。（B）用奥西替尼处理120小时的亲本和OR细胞系的相对细胞存活率。对n=6个生物独立样品的剂量反应曲线进行IC50分析。（C）亲本细胞和OR细胞之间的代谢物差异（FDR<0.05，倍数变化>2，n=3）。显示了绝对log2（倍数变化）>2的顶级预调节代谢物。（D）对亲代、奥西替尼反应性（72小时IC50）、DTP和OR细胞系（n=3）中肌苷水平的定量。（E）非小细胞肺癌患者TKI敏感组织（n=6）和TKI残留组织（n=6）中肌苷水平的定量。（F）奥西替尼治疗（IC50，96小时）和TKI停药（96小时）三个周期后肌苷水平变化的量化（n=3）。（G，H）用不同浓度的肌苷和奥西咪替尼联合治疗120小时的LUAD细胞的相对细胞存活率（n=3）。（I）代表性图像和（J）用DMSO或指定的奥西咪替尼处理14天后，对照和补充肌苷的PC-9细胞的结晶紫染色的相对数量（n=6）。（K）CDX模型的建立和处理工作流程。（L）对照组和肌苷补充组小鼠接受/不接受奥西咪替尼（每天口服5mg/kg，n=6）治疗后的肿瘤体积和（M）肿瘤重量的比较。使用双尾t检验或单因素方差分析检验；数据为平均值±标准差。 2. 肌苷通过A2aR-cAMP-PKA-CREB信号介导EGFR-TKI抗性细胞线粒体能量重编程为探讨肌苷诱导TKI耐药的机制，研究者用肌苷处理PC-9与H1975细胞并进行RNA-seq分析。GO富集结果显示，肌苷促进与cAMP反应、线粒体功能及ROS代谢相关通路的激活（图2A）。进一步研究发现，DTP与TKI耐药细胞表现出显著增强的线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）活性，其OCR升高、ATP生成增强（图2B、C），伴随OXPHOS基因（线粒体氧化磷酸化）表达及线粒体超氧阴离子（O₂⋅-）水平升高。使用OXPHOS抑制剂IACS-O10759可恢复TKI敏感性，证实OXPHOS参与耐药形成。机制上，肌苷结合A2aR后激活cAMP生成，进而激活PKA，磷酸化CREB，最终促进氧化磷酸化。Western blot显示DTP及耐药细胞中PKA/CREB信号显著激活（图2D），且肌苷可剂量依赖性上调该通路，A2aR抑制剂（NIR178）或PKA抑制剂（H89）可逆转此效应（图2E、F）。肌苷处理还提升OXPHOS相关基因表达及线粒体活性（图2G、S2D），Seahorse实验表明其促进OXPHOS并抑制糖酵解（图2H、I）。在LUAD细胞中，A2aR或PKA抑制可部分恢复肌苷诱导的奥希替尼耐药（图2J-L）。其他受体抑制剂对耐药逆转作用有限，A2bR抑制剂仅轻微有效，提示A2aR在肌苷介导EGFR-TKI耐药中发挥关键作用。图2. 肌苷通过A2aR调节的cAMP/PKA通路介导非小细胞肺癌获得性EGFR-TKI耐药性的线粒体能量重编程。（A）在肌苷处理的PC-9和H1975细胞中通过RNA-seq鉴定的交叉DEGs的GO富集分析。（B）Seahorse检测PC-9、PC-9/DTPC和PC-9/OR细胞系中的OCR和ECAR。（C）检测H1975、H1975/DTPC和H1975/OR细胞系中的OCR和ECAR。（D）亲本、DT P和OR细胞系中p-PKA底物、p-CREB、CREB和A2aR的蛋白质表达水平的蛋白质印迹分析。（E）不同肌苷浓度（0、100、200、400μM）处理的细胞系中p-PKA底物、p-CREB和CREB的蛋白质表达水平的蛋白质印迹分析。（F）用/不用维生素腺苷酸（A2aRi，50nM）和H89（10μM）处理的对照和补充肌苷（400μM）的LUAD细胞中p-PKA底物、p-CREB和CREB的蛋白质表达水平的蛋白质印迹分析。（G）对照和补充肌苷（400μM）的LUAD细胞的代表性明场图像和MitoSOX Red测量。（H）Seahorse在用/不用维生素腺苷酸（A2aRi，50nM）处理后，检测对照和补充肌苷（400μM）的PC-9细胞系中的OCR和ECAR。（I）Seahorse在用/不用维生素腺苷酸（A2aRi，50nM）处理后，检测对照和补充肌苷（400μM）的H1975细胞系中的OCR和ECAR。（J）对照和补充肌苷（400μM）的LUAD细胞的相对细胞存活率，用/不用维生素A（A2aRi，50nM）和用/不含H89（10μM）处理（n=6）。（K）用/不用H89（10μM）处理的对照和补充cAMP（100μM）的LUAD细胞的相对细胞存活率（n=6）。（L）对照组和经A2aRi处理（50nM）的LUAD/OR细胞的相对细胞存活率，用/不用cAMP（100μM）和H89（10μM）处理（n=6）。采用双尾t检验或单因素方差分析检验；数据为平均值±标准差。 3. PNP表达下调导致耐药细胞肌苷含量增加肌苷由腺苷和肌苷一磷酸（IMP）经ADA和5’-NT合成，并由PNP降解。RNA-seq分析显示，奥西替尼敏感及耐药细胞中PNP表达显著降低（图3A、B），GEO数据库数据及Western blot验证亦显示DTP和TKI耐药细胞中PNP下降（图3C）。TKI残留患者肿瘤样本IHC显示PNP表达下降（图3D、E）。PNP敲除实验显示肌苷积累增加，LUAD细胞对EGFR-TKI及EGFR抗体耐药性增强（图3F-K）。在OR细胞中，PNP过表达可显著降低肌苷水平，并逆转耐药性，同时延迟耐药出现（图3L-Q），菌落形成实验结果一致（图3R）。总之，PNP缺失导致肌苷在耐药细胞中积聚，恢复PNP表达可增强EGFR靶向治疗效果。图3. 肌苷通过A2aR/cAMP/PKA通路介导非小细胞肺癌获得性EGFR-TKI耐药性的线粒体能量重编程。（A）在奥西替尼反应和抗性细胞中分析了编码肌苷代谢相关蛋白质的四个候选基因的RNA-seq。（B）来自（A）的RNA-seq数据的PNP表达水平。（C）亲本、DTP和OR细胞中PNP蛋白表达水平的蛋白质印迹分析。（D）使用从接受第三代EGFR-TKI新辅助治疗（TKI幼稚）或未接受（TKI残留）新辅助治疗的患者获得的EGFR突变肺肿瘤标本进行免疫组织化学（IHC）/免疫荧光（IF）的工作流程。（E）TKI最初和TKI残留肺肿瘤标本中PNP表达的IHC分析。（F）使用蛋白质印迹分析对照和PNP敲除EGFR突变细胞中PNP蛋白的表达。（G）对照组中PNP mRNA的表达，以及siRNA介导的PNP敲除EGFR突变细胞。（H）siRNA介导的PNP敲除后肌苷水平变化的定量。（I）用奥西替尼处理120小时的对照和PNP敲除EGFR突变亲本细胞的相对细胞存活率（n=6）。（J）用奥西咪替尼（PC-9为2nM，H1975为10nM）、吉非替尼（5nM）、阿法替尼（2nM）和BDTX-1535（PC-9的4nM，H1975为5nM）处理48小时后，对照和PNP敲除EGFR突变细胞的相对细胞增殖。（K）用西妥昔单抗以IC50（A549为1000μg/ml，H3255为5μg/ml）处理48 h后，对照、PNP敲除和PNP过表达OR细胞的PNP蛋白表达。（M）对照、PNP敲除和PNP过表达OR细胞中肌苷水平改变的定量。（N）用奥司替尼处理120小时的对照、PNP敲除和PNP过表达OR细胞的相对细胞存活率（N=6）。（O）用奥西咪替尼（PC-9为2nM，H1975为10nM）、吉非替尼（5nM）、阿法替尼（2nM用DMSO或200nM奥西替尼培养10天以上以产生DTP细胞的AD细胞由细胞计数指示（n=6）。（R）用DMSO或指定的EGFR-TKI处理14天后，对照和PNP过表达的PC-9/OR细胞的结晶紫染色的代表性图像（n=6）。除非另有说明，否则数据以平均值±标准差表示，n=3个独立实验。使用双尾t检验或单因素方差分析检验。 4. Osimertinib通过抑制EGFR/ERK通路介导的c-Myc S62位点磷酸化来调节LUAD细胞中PNP的表达为了阐明奥西替尼调控PNP表达的机制，研究者用奥西替尼处理细胞72小时，再停药72小时，结果显示PNP mRNA在奥西替尼处理后下降，而停药后恢复，提示EGFR-TKI可诱导PNP下调。类似现象也出现在其他EGFR-TKI及EGFR单克隆抗体处理下。通过使用ERK、AKT和STAT3抑制剂发现，只有ERK抑制剂可降低PNP表达，提示EGFR-TKI通过ERK通路调控PNP。进一步分析转录因子，利用kinome评分和JASPAR/TFDB筛选出25个可能受ERK磷酸化调控的TF，ENCODE数据库ChIP分析显示SP1和c-Myc在PNP启动子有结合峰（图4A、B）。siRNA敲除实验显示仅siMYC可显著降低PNP mRNA和蛋白水平（图4C-E），ChIP-qPCR及双荧光素酶实验证实c-Myc可转录调控PNP（图4F、G）。磷酸化蛋白质组学分析显示c-Myc S62位点在OR细胞中磷酸化明显下降（图4H、I）。构建S62A突变细胞系发现，S62A消除了奥西替尼引起的PNP下调，并且在该细胞中ERK或奥西替尼无法抑制c-Myc S62磷酸化及PNP表达（图4J、K）。综上，EGFR-TKI通过抑制EGFR/ERK通路，降低c-Myc S62磷酸化，从而削弱c-Myc对PNP的转录激活，导致PNP表达下调。图4. EGFR-TKI通过抑制ERK介导的c-Myc S62磷酸化来调节LUAD细胞中PNP的表达。（A）Venn图显示可被ERK1/2磷酸化的转录因子，并通过ERK靶点、JAPAR和TFDB的整合调节PNP表达预测和ENCODE ChIP-seq数据。根据ENCODE ChIP-seq数据，鉴定出两个候选SP1和MYC在PNP启动子上具有高结合概率。（B）ENCODE的ChIP测序数据中MYC在PNP基因启动子处的结合模式以及ChIP-qPCR中使用的引物的结合位点。（C）siRNA介导的对照、MYC敲除和SP1敲除EGFR突变LUAD细胞中MYC和SP1 mRNA的表达。（D）siRNA介导的对照、MYC敲除和SP1敲除EGFR突变LUAD细胞中PNP mRNA的表达。（E）使用蛋白质印迹分析对照和MYC敲除EGFR突变细胞中PNP蛋白的表达。（F）在PC-9细胞系中，MYC与PNP启动子的结合强度相对于IgG对照的ChIP-qPCR分析。（G）293T细胞中野生型或突变型PNP启动子在不同MYC表达水平下的相对萤光素酶活性。（H）PC-9细胞抗体免疫沉淀复合物中MYC磷酸化（磷酸化-MYCS62）的高分辨率质谱。（I）亲本和OR LUAD细胞中p-c-Myc S62和c-Myc蛋白表达水平的蛋白质印迹分析。（J）用奥西咪替尼处理48小时和96小时的c-MycWT和c-Myc S62A细胞中PNP mRNA的相对表达。（K）用奥西咪替尼或ERKi处理的c-Myc S62、c-Myc、p-ERK、ERK和PNP细胞中蛋白质表达水平的蛋白质印迹分析。除非另有说明，否则数据以平均值±标准差表示，n=3个独立实验。使用双尾t检验或单因素方差分析检验。 5. TKI耐药LUAD细胞肌苷代谢的潜在机制和治疗见解进一步分析TKI耐药细胞中的肌苷代谢，发现腺苷和次黄嘌呤也显著积累（图5A、B）。虽然腺苷可激活A2aR，但补充腺苷并未像肌苷那样增强TKI耐药性，可能因其通过腺苷激酶转化为AMP，从而激活AMPK通路并增加EGFR-TKI敏感性（图5C、D）。实验显示，抑制AMPK后腺苷可诱导耐药，而抑制A2aR增强敏感性（图5E），说明腺苷累积最终对耐药性无显著影响。次黄嘌呤也在耐药细胞中积累（图5B），尽管PNP下调可能降低其生成。分析发现，HPRT1及补救途径关键酶在TKI耐药细胞中下调（图5A），敲除HPRT1不改变肌苷水平或TKI敏感性，但增加黄嘌呤和尿酸积累（图5F-H），提示其降解途径增强对耐药性无显著作用。进一步通过ADA抑制剂Pentostatin和5′-NT抑制剂AB-680阻断肌苷生成，显著减少EGFR-TKI耐药性（图5I-K），表明肌苷是耐药驱动因素而非代谢重编程的副产物。过量黄嘌呤可诱导ROS增加和细胞死亡。在HPRT1受损背景下，PNP过表达将肌苷降解为次黄嘌呤，进一步促进次黄嘌呤向黄嘌呤、尿酸转化，从而增加次黄嘌呤/黄嘌呤/尿酸水平，诱导ROS和细胞死亡，实现合成致死。综上，肌苷是TKI耐药的核心驱动因子，而PNP过表达可通过代谢调控增强药物敏感性并诱导耐药细胞死亡。图5. 肌苷相关产物和肌苷内源性产生对LUAD细胞EGFR-TKI抗性的影响。（A）肌苷生物合成和降解示意图。（B）热图显示了与亲本细胞相比，抗性细胞中肌苷代谢相关代谢物的丰度倍数变化。颜色强度代表代谢物丰度的倍数变化。（C）补充肌苷、腺苷或次黄嘌呤的PC-9细胞的相对细胞存活率，用奥西替尼处理120小时。（D）用不同浓度腺苷处理的LUAD细胞中p-AMPK和AMPK蛋白表达水平的蛋白质印迹分析。（E）用奥西替尼处理120小时的PC-9细胞的相对细胞存活率表明，腺苷在抑制AMPK后促进TKI抗性，在抑制A2aR后使TKI重新敏感。（F）对照组和siRNA介导的HPRT1敲除EGFR突变LUAD细胞中HPRT1 mRNA的表达。（G）使用蛋白质印迹分析对照和HPRT1敲除EGFR突变细胞中的HPRT1蛋白表达水平。（H）用奥西替尼处理120小时的HPRT1敲除LUAD细胞的相对细胞存活率（n=6）。（I）ADA抑制剂（Pentostatin）和5′-NT抑制剂（AB-680）治疗后肌苷水平变化的量化。（J）对照组、ADA抑制剂和5′-NT抑制剂处理的OR细胞经奥西替尼处理120小时后的相对细胞存活率（n=6）。（K）对照组、ADA抑制剂和5’-NT抑制剂处理的EGFR突变LUAD细胞在用DMSO或200nM奥西咪替尼培养10天以上以产生DTP细胞的生长情况由细胞计数指示（n=6）。 6. 肌苷积累促进肿瘤微环境中M2样巨噬细胞极化肿瘤微环境（TME）中的巨噬细胞主要分为M1和M2型，其中M2型巨噬细胞可促进血管生成和肿瘤进展。研究发现，TKI残留肺肿瘤中肌苷积累，诱导M2样巨噬细胞显著浸润增加（图6A）。为探讨肌苷/A2aR在巨噬细胞极化中的作用，qPCR结果显示，肌苷处理可显著上调BMDM和THP-1细胞中M2标志物表达，而A2aR抑制剂可逆转该效应（图6B、C）。流式检测进一步证实，肌苷促进THP-1细胞向CD206⁺ M2型转化（图6D），并在异种移植瘤模型中得到验证（图6E）。此外，肌苷降低了巨噬细胞的吞噬活性，而A2aR抑制可恢复该功能（图6F）。共培养实验表明，TKI耐药细胞诱导M2极化，而PNP过表达可抑制此效应（图6G-I）。综上，TKI耐药细胞中PNP下调导致肌苷积累，促进A2aR介导的M2极化，而A2aR抑制可有效阻断该免疫逃逸过程。图6. 肌苷积累促进肿瘤微环境中M2样巨噬细胞极化。（A）TKI残留肺肿瘤组织中浸润的M2样巨噬细胞增加（n=6）。（B）通过qRT-PCR分析检测用/不用A2aR抑制剂处理的对照和肌苷补充的THP1细胞中CD206、VEGFA、ARG1、TGFB1和IL10的mRNA表达。（C）通过qRT-PCR分析检测用/不用A2aR抑制剂处理的对照和补充肌苷的BMDM细胞中CD206、VEGFA、ARG1、TGFB1和IL10的mRNA表达。（D）代表性流式细胞术图，描绘了用/不用A2aR抑制剂处理的对照和补充肌苷的THP-1+PMA（M0）细胞中CD206+CD68+浸润巨噬细胞的百分比。（E）用肌苷和/或A2aR抑制剂治疗的CDX肿瘤中CD206+浸润巨噬细胞的代表性荧光图像和定量（n=6）。（F）与OR细胞相比，亲本PC-9细胞的吞噬作用，以及与对照细胞相比，用肌苷和/或A2aR抑制剂处理的PC-9细胞。（G）代表性流式细胞术图，描绘了与亲本、OR或PNP过表达OR细胞共培养的THP-1+PMA（M0）细胞中CD206+M2巨噬细胞的百分比。（H）与亲本、OR或PNP过表达OR细胞共培养的THP1细胞中CD206、VEGFA、ARG1、TGFB1和IL10的mRNA表达。（I）与亲本、OR或PNP过表达OR细胞共培养的BMDM细胞中CD206、VEGFA、ARG1、TGFB1和IL10的mRNA表达。除非另有说明，否则数据以平均值±标准差表示，n=3个独立实验。使用未配对的双尾Student's t检验。 7. 靶向肌苷代谢增强EGFR-TKI在患者来源的类器官、细胞来源的异种移植物和自发性肺癌模型中的疗效为评估体内靶向肌苷代谢的治疗潜力，研究者建立了EGFR突变型肺腺癌患者来源类器官（PDO）（图7A）。结果显示，过量肌苷促进奥希替尼耐药，而A2aR抑制剂（A2aRi）可恢复药物敏感性，联合治疗显著增强肿瘤细胞清除（图7B、C）。在PC-9/WT异种移植瘤模型中，A2aRi与奥希替尼联合进一步抑制肿瘤生长（图7D-F），并减少M2型巨噬细胞浸润（图7G、H）。在PC-9/OR耐药模型中，PNP过表达恢复了奥希替尼敏感性（图7I-K）。在携带hEGFRL858R/T790M突变的自发性肺癌小鼠模型中，A2aR抑制剂联合奥希替尼同样显著改善肿瘤抑制与生存（图7L-N），并减少M2样巨噬细胞浸润（图7O、P）。综上，PNP下调导致肌苷积累，经A2aR激活cAMP-PKA-OXPHOS通路，促进耐药与免疫逃逸。联合A2aR抑制剂（如临床在研药物NIR178）与奥希替尼治疗可显著提高EGFR突变肺癌疗效（图8）。图7. 肌苷积累促进肿瘤微环境中M2样巨噬细胞极化。（A）建立EGFR突变LUAD患者衍生类器官（PDO）的工作流程。（B）代表性明场图像和（C）用肌苷（1000nM）和A2aRi孵育或不加肌苷（300nM）处理72小时的LUAD PDO的发光测量。（G）具有代表性的荧光图像和（H）用奥西咪替尼（含/不含A2aR抑制剂）治疗的CDX肿瘤中CD206+F4/80+浸润巨噬细胞的定量（n=6）。（I，J，K）对照组和PNP过表达PC-9/OR衍生异种移植物小鼠在用/不用奥西咪替尼（每天口服5mg/kg，n=6）治疗后的肿瘤体积和肿瘤重量的比较。（L）人EGFRL858R/T790M驱动的自发性肺肿瘤小鼠模型的示意图。（M，N）胸部计算机断层扫描和存活分析的代表性图像，显示携带EGFRL858R/T790M驱动的自发性肺肿瘤的小鼠（N=6）对治疗的肿瘤反应。（O）代表性荧光图像和（P）用奥西替尼和/或不使用A2aR抑制剂治疗的自发性肺癌模型肿瘤中CD206+F4/80+浸润巨噬细胞的定量（n＝6）；比例尺，200μm。p<0.05被定义为具有统计学意义。除非另有说明，否则数据以平均值±标准差表示，n=3个独立实验。使用了双尾t检验、单因素方差分析检验和对数秩检验。图8 靶向肌苷代谢增强肺腺癌EGFR靶向治疗 03 研究结果 Research results 1. 肌苷积累是驱动EGFR-TKI耐药的核心因素：研究证实，在多种耐药模型及临床残留肿瘤中，都存在显著的肌苷积累。这种积累并非伴随现象，而是通过激活A2aR-cAMP-PKA-CREB信号通路，促进线粒体氧化磷酸化，从而直接导致肿瘤细胞对EGFR-TKI产生抵抗。 2. 耐药源于PNP酶的表达下调，并受EGFR/ERK/c-Myc轴调控：肌苷的积累是由于其降解酶-PNP的表达下调所致。研究发现，EGFR-TKI通过抑制EGFR/ERK信号，降低了转录因子c-Myc在第62位丝氨酸的磷酸化，进而削弱了c-Myc对PNP的转录激活作用，最终导致PNP表达下降和肌苷堆积。 3. 靶向“肌苷-A2aR轴”是克服耐药的有效策略：研究提出了两种可行的治疗策略：一是使用A2aR抑制剂（如Taminadenant）来阻断肌苷的促耐药信号；二是通过上调PNP表达，不仅可消耗肌苷以增敏，还能因HPRT1同时下调而产生“合成致死”效应，通过积累有毒的黄嘌呤/尿酸和ROS来直接杀伤耐药细胞。这两种策略在细胞、类器官及多种动物模型中均被证实能显著增强EGFR-TKI的疗效。 04 展望未来 Looking Ahead 该研究开创性地揭示了靶向“肌苷-A2aR”轴在克服EGFR-TKI耐药中的巨大潜力，为临床转化铺平了道路。展望未来，患者来源类器官（PDOs）模型将成为推动这一领域发展的关键引擎。首先，可以利用大规模构建的EGFR突变肺癌PDOs库，进行高通量药物筛选，系统性评估A2aR抑制剂与不同代EGFR-TKI（乃至其他靶向药）的最佳组合方案，从而为精准的“鸡尾酒式”联合疗法提供蓝图。其次，PDOs模型，尤其是与免疫细胞共培养的类器官-免疫共培养体系，为在高度模拟人体肿瘤微环境的条件下，深入研究靶向肌苷代谢如何重塑抗肿瘤免疫（如逆转M2型巨噬细胞极化、增强T细胞杀伤等）提供了无可替代的平台。最后，类器官可作为个性化的“替身”模型，在患者用药前直接测试其肿瘤对“EGFR-TKI+A2aR抑制剂”联合方案的敏感性，从而实现真正的个体化治疗，最大化临床效益，最终将这一新颖的代谢靶点转化为肺癌患者切实的生存希望。扫描二维码可下载原文大橡科技肿瘤类器官药物评价大橡科技依托肿瘤类器官样本库，打造精准药物评价解决方案。高度还原肿瘤微环境与异质性，突破传统模型局限，可高效支持小分子、抗体药物、ADC、GTC 等候选药物的敏感性检测与耐药研究，助力药企加速筛选进程，降低研发成本与试错风险，同时为临床个体化用药赋能，推动肿瘤药物研发与精准医疗落地。（详情请点击下方链接）客户文章解读系列 | HVEM-Fc联合PD-1抑制剂重塑肺癌免疫治疗客户文章解读系列 | 肺支气管芯片精准评估O₃对肺部的暴露情况客户文章解读系列｜基于3D仿生肺芯片模型评估加热烟草制品与卷烟的细胞毒性差异珍芯严®全场景解决方案你有思路，我来想！你出方案，我来做！以专业眼光洞察数据，让决策更加清晰！珍芯严®面向药企药物早期研发与高校、医院的基础科研，我们倾力打造类器官芯片全场景解决方案。凭借创新的类器官芯片技术，打破传统细胞与动物研究瓶颈，高效产出优质数据，从实验室到临床，我们与您并肩作战！客服电话/微信:18610798010 扫描二维码可联系我们小红书设计: Summer、Rebecca｜封面: Rebecca

临床研究

2024-05-12

·药事纵横

8家跨国药企，砍掉40多条管线（2024 Q1）

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。面对新药研发困难、销售业绩下滑等压力冲击，药企巨头也不得不做出管线调整、裁员的决定。跨国大药企的斧头快速抡起，消减研发管线，聚焦更有前景的资产，为的是保持竞争优势。让我们一起来看看2024年第一季度都有哪些跨国药企削减了管线项目。一、罗氏：砍掉6条管线4月24日，罗氏在2024年第一季度财报中披露：削减6项临床项目，分别为用于实体肿瘤的camonsertib和belvarafenib；用于结直肠癌的双特异性抗体RG6286；用于精神疾病的RG6163以及用于尿路感染的LepB抑制剂RG6319。大部分处于1期开发阶段。camonsertib是一款潜在的BIC口服ATR抑制剂，用于治疗具有特定合成致死基因组改变的肿瘤，包括ATM基因改变。今年1月份，II期 TAPISTRY研究中第1名患者接受了Camonsertib治疗，由此触发了一个4000万美元的里程碑付款。但情况突然急转而下，半个月后罗氏突然宣布将终止协议，罗氏给出的理由是：出于对罗氏的管线和不断变化的外部因素进行审查后的结果。belvarafenib是一款选择性泛RAF激酶抑制剂，目前处于2项临床，但已停止患者招募，即使已从管线移除此项目，但公司将继续提供研究治疗并监测已入组患者。2016年，Genentech从韩国公司Hanmi Pharmaceutical中引入该药物，获得该药物在除韩国之外的全球权益。Hanmi因此获得8000万美元预付款，以及高达8.3亿美元的开发、监管和商业化里程碑费用等。在交易时，Belvarafenib开发正处于I期阶段。双特异性抗体RG6286可与T细胞上的结直肠癌抗原LY6G6D和CD3结合。I期临床试验预计将于2026年初完成。基因泰克于2020年开始在结直肠癌患者中测试该候选药物（也称为 BLYG8824A）。此外，放弃了用于精神疾病的RG6163以及用于尿路感染的LepB抑制剂RG6319，而转向推进一种名为RG6436的替代性LepB抑制剂。在此过程中，罗氏产品线的平衡从神经科学和肿瘤学（较小程度）转向了免疫学、心血管和代谢疾病领域。神经科学项目的数量从18个降至12个，尽管其中一个项目被转移到了研发管线的另一部分。自2023年第3季度以来，罗氏为重点关注影响力大的项目，已终止了20%的管线。首席执行官Thomas Schinecker表示：“罗氏的目标是使其产品线中80%为最佳管线或一流资产。确定优先次序和不断重新分配是正常业务的一部分，确保其拥有的资金其用于患者和公司的最佳用途。”二、BMS：砍掉12条管线4月25日，百时美施贵宝(BMS)在2024年第一季度财报中披露：BMS正在施行一项全面成本削减计划，到2025年底，该计划将节省约15亿美元的成本，大部分将用于再投资以资助创新和推动增长。作为计划的一部分将从其产品线中削减大约12个项目，还包括裁员约2200人，约占其全球员工总数的6%。BMS在决定停止药物开发时考虑的因素包括公司是否认为某个项目的数据可以击败现有药物或其他在研药物，某个项目是否会成为潜在的增长动力，以及是否可以成为 "同类第一"或 "同类最佳"。涉及的一些实验性药物包括抗CTLA-4项目、抗SIRPα抗体和BET抑制剂。抗CTLA-4和抗SIRPα的研究可能无法击败Yervoy。BET抑制剂（BMS-986158）被取消的原因是，虽然该药显示了良好的数据，但没有达到成为增长动力的门槛。在周四早盘交易中，该公司股价$BMY下跌超过8%。根据Endpoints News对其2023年第四季度和2024年第一季度报告的审查，百时美施贵宝总体上从1期开发中撤消了8个项目，从2期开发中撤消了6个项目。该公司还增加了五个进入1期的项目，同时将一种药物从1期推进到2期，将两种药物从1期推进到3期。最近收购的Karuna和RayzeBio公司的两个项目也进入了 3 期开发阶段。三、吉利德：砍掉10条管线4月22日，吉利德在2024年第一季度财报中披露：共砍掉10条管线。其中，吉利德终止2个细胞疗法项目：分别为自体抗CD19 CAR-T细胞疗法Brexucabtagene autoleucel (ZUMA-25)治疗罕见B细胞恶性肿瘤的2期试验和CLL-1 (KITE-222)治疗复发难治性急性髓系白血病的1期试验。剔除了CD47单抗magrolimab联合疗法治疗头颈部鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌、结直肠癌等实体瘤的6项研究。2月7日，吉利德宣布，终止magrolimab所有血液瘤项目开发，而此次6项试验从管线中移除意味着吉利德彻底放弃该款药物的开发。此外，吉利德还停止与Arcus合作的PD-1单抗zimberelimab联合抗TIGIT抗体domvanalimab±化疗用于一线非小细胞肺癌的2个项目。在研产品管线方面，吉利德在肿瘤、抗病毒、免疫疾病领域将继续打造丰富的产品储备。目前，吉利德已有54款项目进入临床研究阶段，同时还有10款可供临床阶段选择的资产。四、赛诺菲：砍掉3条管线4月25日，赛诺菲在2024年第一季度财报中披露：放弃了部分免疫学及神经学管线适应症项目，包括自免赛道的CD40L抗体Frexalimab在干燥综合征上的2期研究、RIPK1抑制剂Oditrasertib治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的2期研究、一项用于治疗罕见遗传性疾病GM2神经节脂质沉积症的分子Venglustat的2期研究。Frexalimab：由于2期研究数据未达到“必要的疗效结果”，赛诺菲暂停开发治疗Sjögren综合征的CD40L抗体药物Frexalimab。不过，Frexalimab其他适应症不会受影响，公司继续进行多发性硬化症和继发性进展性多发性硬化症(SPMS)的3期试验，以及1型糖尿病和系统性红斑狼疮的2期试验。Oditrasertib：赛诺菲停止了RIPK1抑制剂Oditrasertib治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的2期研究，因其未能达到基于ALS功能评定量表修订的主要改善终点。赛诺菲将在即将召开的医学会议上分享完整的安全性和有效性数据，并继续在多发性硬化症患者中进行Oditrasertib的2期研究。Venglustat：用于治疗罕见遗传性疾病GM2神经节脂质沉积症的分子Venglustat的2期研究因试验的临床终点“缺乏积极趋势”而被终止。五、阿斯利康：砍掉7条管线4月25日，阿斯利康在2024年第一季度财报中披露：将放弃4款早期药物涉及7条管线：口服Porcupine抑制剂AZD5055，该药物用于特发性肺纤维化，由AZ于2020年8月以1700万美元首付、3.6亿美元的潜在里程碑从Redx Pharma引进，目前阿斯利康由于战略投资组合优先顺序而终止其在健康志愿者中的两项I期试验；反义寡核苷酸药物AZD7503：由于战略投资组合优先顺序而终止该药物用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的两项1期试验和健康志愿者中测试安全性和耐受性的一项1期试验；LOX-1靶向单克隆抗体MEDI6570：该药物旨在阻断LOX-1受体的多种配体。由于战略投资组合优先顺序，阿斯利康终止了其正在进行的一项名为GOLDILOX的2b期临床试验；口服D因子抑制剂Vemircopan（维米克泮）：终止其用于治疗全身性重症肌无力的一项2期研究，其用于治疗狼疮性肾炎的2期试验和治疗肝功能受损的1期试验还在进行中；六、诺华：砍掉2条管线与上一季度对比来看，诺华砍掉了一项早期资产CD73拮抗剂NZV930和一项2期临床资产CSF-1R抑制剂BLZ945。诺华此前在开展NZV930单独使用以及与PDR001和/或 NIR178联合使用对晚期癌症患者的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性的I/Ib期、开放标签、多中心研究（NCT03549000）。对于BLZ945，此前在一项开展ALS患者在多次服用 BLZ945 后的安全性、耐受性和脑小胶质细胞反应的II期试验（NCT04066244），和一项口服BLZ945单药或与PDR001静脉注射联合用于晚期实体瘤成年患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）、药效学和抗肿瘤活性的I/II 期研究（NCT02829723）。七、辉瑞：砍掉4条管线5月1日，辉瑞发布了2024 Q1业绩报告。在管线方面，公司停止了VTX-801的开发，VTX-801是一款重组AAV基因疗法，用于治疗罕见遗传性疾病威尔逊氏症，该疗法是辉瑞与Vivet Therapeutics共同开发的。辉瑞于2019年3月收购了Vivet的少数股权，并正在为1/2期研究生产该疗法的载体。此外，辉瑞还取消了其溃疡性结肠炎药物Velsipity（etrasimod）在特应性皮炎和斑秃中的两个潜在新适应症，以及口服Zavzpret（zavegepant）的偏头痛预防项目。这三项研究均已进入第二阶段。总体而言，辉瑞的研发管线在过去三个月中净增加了一个项目，从112个增加到113个。除了削减的4个项目外，辉瑞还增加或推进了10个项目，并在美国和欧盟获得了5项批准。八、强生：砍掉2条管线与2023年12月的管线对比发现，强生2024Q1砍掉了两个肿瘤的I期项目，一个是JNJ-8114 (PSMA/CD3)，一个是JNJ-4916溶瘤病毒。强生的创新药业务主要聚焦于免疫调节、抗感染、神经系统、肿瘤、肺动脉高压和心血管六大管线。目前强生管线中共有95个项目，包括23个1期项目，20个2期项目，39个3期项目和13个项目处于上市申报阶段。总结仅在2024年Q1就有8家药企巨头就已砍了40多条管线，终止原因多因疗效数据不及预期临床失败，或因市场变化进行战略调整。对于跨国药企来说，加速从不具优势的领域抽身，从原计划试验中节约的资金将用于加速推进其全球首创或同类最佳候选药物，是公司研发战略调整的重要部分。不过，管线项目的消失仍浪费了大量资源和精力，因此这提醒了药企应该更加注重风险管理和决策的科学性，以减少砍掉管线造成的损失。参考资料：各公司官网

引进/卖出财报临床1期ASH会议临床2期

2023-10-07

·药时代

实体瘤领域“大撤退”，诺华在想什么

在创新药生态中，制药巨头的一举一动无疑是风向标一般的存在。只要盯住巨头在做什么、追赶什么，就能描绘制药行业风起云涌、潮涨潮落的晴雨表。过去一年中，诺华的管线变动，向我们传递了一个隐秘的真相：诺华对于实体瘤的兴趣正在变淡。从2022年二季度到2023年二季度，一年时间里，诺华管线中的实体瘤药物从42款被削减到了28款，实体瘤产品在诺华管线中的比重也从28%下降到了21%。事实上，即便不看整体管线的变动，诺华在实体瘤领域的撤退也有迹象可循。在最近几个月时间里，诺华先后终止与三家药企合作的实体瘤疗法。在全球大部分药企正朝着实体瘤高歌猛进的时候，诺华却在逆行业潮流而行。作为全球TOP10制药巨头之一，诺华在实体瘤领域的“掉头”，究竟是嗅到了什么先机？还是纯粹而决绝地抛弃了自己并不占优势的领域？/ 01 /“重灾区”，1/3实体瘤管线被砍在过去一年里，诺华在实体瘤领域的投入以肉眼可见的速度缩水。尤其是早期管线，更是“重灾区”。具体来看，诺华砍掉了9款处于一期临床阶段实体瘤管线，其中大多数是成药不确定性较高的新兴靶点。比如，被砍掉的TNO115是一款SHP2抑制剂。SHP2是一种蛋白酪氨酸磷酸酶，由于磷酸酶催化域高度保守，催化位点抑制剂普遍缺乏选择性，使磷酸酶临床开发大大受限于毒性反应，难度较高。此前，艾伯维、赛诺菲纷纷放弃这一靶点的药物研发，在这样的背景下，诺华选择放弃并不奇怪。再比如，另一款被砍掉的TGFβ抑制剂NIS793，同样前路未知。此前，临床上靶向TGF-β通路的药物存在小分子、抗体、配体、寡核苷酸等，通通遭遇失败或毒副作用，尤其是默克PD-L1/TGF-β双抗失败，更是为TGFβ添上了一抹阴霾。由于药物的有效性和安全性尚未确定，所以诺华停止了与Xoma合作开发NIS793的计划，彻底放弃了TGFβ靶点，针对这一药物的一期临床及三期临床试验均被画上了句号。这两个靶点之外，诺华终止的早期临床产品还有新兴免疫调节剂、Porcupine抑制剂、IL-15和IL-15α重组异二聚体、KRAS抑制剂针对KRAS G12C突变的一项实体瘤临床试验，以及两款未披露靶点的产品。在二期临床药物上，诺华仅砍掉了一款A2aR抑制剂药物NIR178。在实体瘤的三期临床管线上，除了上文所述的NIS793，与百济神州合作的替雷利珠单抗、ACZ885均被砍掉。其中，ACZ885是一款IL-1b抑制剂，诺华曾在一项针对心血管疾病开展的III期CANTOS试验事后分析中发现，肺癌死亡率随着药物剂量增加而显著降低，基于此诺华启动了该药促肿瘤炎症转变的概念验证。不幸的是，在两项针对NSCLC的临床III期研究中，均未达到改善OS的主要终点。在这一药物无力回天后，诺华决定放弃。总体来看，实体瘤领域虽然仍是诺华布局的五大领域之一，但与过去相比，诺华在这一领域的投入明显缩减。/ 02 /在不占优势的热门领域后退看到这里，你可能有疑问，为什么诺华在实体瘤领域的探索愈发保守？要知道，肿瘤可是创新药第一大市场，据WHO数据，2021年全球新发癌症1975.8万例，其中血液瘤新发患病例约130.5万例，占比不到10%。剩下的90%，都是新发实体瘤患者。有机构预测，到2030年，全球肿瘤市场规模预计高达2900亿美元。在这一领域，已经诞生了不少重磅炸弹药物。在当前35种重磅炸弹中，排名前10的肿瘤学药企贡献了其中的31种。因此，几乎所有排名靠前的全球大药企，都在围绕着肿瘤领域展开全方位的布局。典型如阿斯利康，品尝过DS-8201带来的胜利果实后，阿斯利康通过自研+引进，正全面布局实体瘤研发。诺华却逆行业潮流而行，其对外表示，这是因为美国医保谈判带来的压力。上述靶点未明确的药物研发风险本就高，而在美版医保谈判出炉后，这些药物可能面临着上市后还未赚回研发投入，就被纳入谈判的情况，诺华很有可能连研发投入都赚不回来。但除此之外，诺华在实体瘤上的撤退更深层的原因或许是公司整体策略的转向。此前，在电话会议中，诺华表示产品管线的去留是根据研发和治疗战略的匹配程度、商业潜力和整体价值以及竞争格局来决定。若是从这几个维度来分析，诺华在实体瘤上的后退选择不难理解。从治疗战略匹配程度来看，诺华现有管线实际上与肿瘤药物的协同性并不强。与阿斯利康手握DS-8201、默沙东手握K药不同，在肿瘤领域，诺华并没有太多的超级重磅产品。根据诺华2022年财报，8款核心产品中只有Kisqali和Pluvicto两款产品针对实体瘤，整体实体瘤板块为公司带来的收入也仅占比11%。尤其是在IO疗法的布局上，由于诺华已经基本放弃了自研的PD-1抑制剂 spartalizumab，那么,在许多以PD-1为基石的疗法疗法的布局上，诺华也就难以占据优势地位。因此，对诺华来说，继续推进以PD-1为首组合的IO疗法，可能并不是一个合适的策略。诺华全球药品开发总裁兼首席医学官Shreeram Aradhye此前曾对外表示，公司缩减管线主要基于两方面的考量，一方面，确定核心治疗领域；另一方面，能将资源和人力最大程度地聚焦在最关注的治疗领域上，借此进一步加强研发成功率。/ 03 /在优势领域的创新布局更进一步当然，诺华在实体瘤领域投入的资源减少，必然会在其他领域加大资源投入。事实上，近些年来诺华积极投身于新兴技术平台。目前公司已经拥有5大技术平台，包括靶向蛋白质降解技术、细胞疗法、基因疗法、放射性配体疗法以及RNA疗法。其中，多个领域，诺华均处于领先地位。比如在小核酸领域，诺华的布局在各大药企中最为靠前。早在1998年，诺华与ionis合作研发的ASO药物fomivirsen已经获批上市，成为全球第一款上市的ASO药物。虽然这款药物最终因为销售额过低而退市，但是诺华在这一领域的布局从未停止。2021年12月，诺华的siRNA疗法Leqvio获批上市，成为全球首个能够降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的siRNA疗法。在放射性核素领域，诺华也是当之无愧的领军企业。2022年3月，诺华核素药物Pluvicto获得FDA批准，用于PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌三线治疗，成为了全球首款靶向PSMA的放射性配体疗法。为了巩固自己在核药领域的领先地位，诺华不断加码研发。今年以来，其先后与Bicycle、3BP达成合作，开发双环肽和成纤维细胞活化蛋白（FAP）靶向放射性疗法。近两年以来，诺华的并购交易也多是围绕着AAV基因疗法、体内基因编辑疗法、RNAi疗法等新兴技术。看起来，相比于在不占优势的肿瘤领域内卷，诺华更倾向于在新兴领域打造一条属于自己的护城河，从而形成更具优势的研发能力和生产规模。/ 04 /追逐安全感和确定性事实上，不只是诺华，最近两年在宏观经济压力、政策调整等大环境的影响下，不少大药企都开始在战略层面倾向于聚焦优势领域。在过去的2022年，制药业务收入全球排名前10的大药企砍掉的管线超过50项。大药企频频砍管线背后的逻辑均是，从不具优势的领域抽身，让自己更加聚焦、提高投资回报率。毕竟，一家药企的精力总是有限的，人、财、物的资源也是有限的，想要把有限的资源发挥出最大的效果，必须要集中起来使用，也就是将资源集中到优势领域，不断寻求实质性的突破、增强竞争优势，进而拓宽自己的护城河。考虑到当前这个不确定的环境下，即便是更具资源优势的大药企，也开始未雨绸缪，更在意安全感和确定性。回到国内来说，如何进一步聚焦优势产品，以及构建筛选市场切实需要的管线，也应该是各家需要思考的关键性问题。尤其在当下的生物制药寒冬里，聚焦优势战略更是适用于大部分biotech。在当下，守住核心产品，砍掉一些当下不能带来业绩、未来预期有限或渺茫的产品，才能拥有更大的可能，成功穿越这场漫长的寒冬。封面图来源：123rf偶联药物家族成员盘点，除了ADC还有哪些？武田：莫博赛替尼，决定撤市DRUGTIMES点击在看共济新药研发浪潮

临床3期临床1期临床终止寡核苷酸临床2期

100 项与 NIR-178 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期恶性实体瘤	临床2期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-08-28
晚期恶性实体瘤	临床2期	日本	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-08-28
晚期恶性实体瘤	临床2期	阿根廷	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-08-28
晚期恶性实体瘤	临床2期	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-08-28
晚期恶性实体瘤	临床2期	奥地利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-08-28
晚期恶性实体瘤	临床2期	比利时	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-08-28
晚期恶性实体瘤	临床2期	捷克	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-08-28
晚期恶性实体瘤	临床2期	法国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-08-28
晚期恶性实体瘤	临床2期	德国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-08-28
晚期恶性实体瘤	临床2期	意大利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-08-28

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03207867 (ESMO_IO2022) 人工标引	临床2期	三阴性乳腺癌 ER Negative \| PR Negative \| HER2 Negative	30	taminadenant 160 mg+spartalizumab 400 mg	窪鏇鬱廠蓋窪艱鬱窪窪(積選網鑰餘積夢窪獵淵) = 鏇鬱壓積醖窪壓憲範網簾夢顧構鹽齋蓋襯鏇構 (壓鏇窪膚鏇鹽顧壓膚構 ) 更多	积极	2022-12-08
NCT03549000 (AACR2022) 人工标引	临床1期	肿瘤	105	NZV930(60-1000 mg Q2W) or NZV930(200-600 mg Q2W) + spartalizumab (400 mg Q4W) or NZV930(200-600 mg Q2W) + taminadenant (80-240 mg Q2W) or NZV930(200-600 mg Q2W) + spartalizumab (400 mg Q4W) + taminadenant (80-240 mg BID)	製夢膚鹹顧醖獵蓋鹽鑰(憲糧鬱範繭蓋獵願衊壓) = 鹹餘網鹽鹹衊襯淵網餘憲醖淵範膚襯糧廠鹽鬱 (製糧鹹築齋遞淵繭淵淵 ) 更多	积极	2022-04-08
NCT02403193 (Pubmed \| Clin Cancer Res)	临床1期	晚期非小细胞肺癌	25	Taminadenant alone	淵構醖膚壓餘鏇簾觸齋(獵積衊積築遞範構襯衊) = Dose-limiting toxicities (all Grade 3) with taminadenant alone were alanine/aspartate aminotransferase increase and nausea (n=1 [4.0%] each; 640 mg) and in the combination group were pneumonitis (n=2 [8.0%]; 160 and 240 mg), fatigue and alanine/aspartate aminotransferase increase (n=1 [4.0%] each; 320 mg); pneumonitis cases responded to steroids rapidly and successfully. 膚衊繭簾顧窪餘網觸網 (鬱鑰鹽憲膚衊憲鑰廠憲 )	-	2022-03-07
NCT02403193 (Pubmed \| Clin Cancer Res)	临床1期	晚期非小细胞肺癌	25	Taminadenant with Spartalizumab		-	2022-03-07
NCT03207867 (ESMO 12021 \| ESMO 22021) 人工标引	临床2期	转移性微卫星稳定结直肠癌 Microsatellite Stable (MSS)	58	taminadenant + spartalizumab	憲顧構夢艱艱糧鹹蓋繭(製糧選淵餘築膚積齋襯) = 餘壓醖鏇餘繭簾鬱蓋範觸夢簾窪鹹鹹壓顧餘顧 (顧壓顧鑰鑰憲製憲繭範, 0.0 ~ 9.2) 更多	积极	2021-09-16
NCT02403193 (ASCO 12018 \| ASCO 22018) 人工标引	临床1/2期	非小细胞肺癌二线	24	NIR178	觸壓鏇網範窪製積衊觸(淵顧鏇齋製襯夢簾夢鹽) = none 鬱鏇構窪顧範繭顧鑰積 (選淵膚憲蓋鑰膚遞淵淵 ) 更多	积极	2018-06-03