Parkinson's disease (PD) poses a severe threat to human health, and its incidence is rising year by year. Current therapeutic options are limited by significant shortcomings. Pathological aggregation of α-synuclein and the consequent death of dopaminergic neurons are the primary drivers of PD pathogenesis. While siRNA-mediated knockdown of α-synuclein can offer some protection to dopaminergic neurons, its clinical utility is hampered by low cellular uptake, off-target effects, and transient activity. These drawbacks underscore the urgent need for novel strategies that can efficiently and specifically degrade α-synuclein to delay or even halt PD progression.
Our prior work identified tat-βsyn-deg (PDR-001), a three-segment peptide that selectively targets α-synuclein. When packaged into AAV9 capsids and delivered via bilateral stereotaxic injection into the subthalamic nucleus, this peptide effectively reduces α-synuclein within the target region. Pre-clinical studies in both human-α-synuclein-expressing mice and non-human primate models of PD have demonstrated robust α-synuclein clearance and marked improvements in motor deficits (see Research Foundation).
The present project will advance PDR-001 into first-in-human studies to evaluate safety and explore preliminary efficacy. Unlike conventional symptomatic therapies, this approach targets the root cause of PD, setting the stage for disease-modifying treatment. Successful translation would establish a new therapeutic paradigm capable of slowing or preventing PD progression.

开始日期2025-10-20

申办/合作机构

上海交通大学医学院附属瑞金医院

NCT05201066

/ Active, not recruiting临床2期

An Open-label, Multicenter, Roll-over Study for Patients Who Have Completed a Prior Novartis-sponsored Sabatolimab (MBG453) Study and Are Judged by the Investigator to Benefit From Continued Treatment With Sabatolimab.

This study is intended to collect safety data from participants who completed the parent protocols but are still benefiting from study treatment. The study population consists of participants who tolerate study treatment of the parent studies. Collecting safety information from long-term exposure might offer the unique opportunity to detect rare Adverse Events.

开始日期2023-02-13

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

NL-OMON51829

/ RecruitingN/A

An open-label, multi-center rollover protocol for continued characterization of safety and tolerability for subjects who have participated in a Novartis-sponsored spartalizumab study as single agent or in combination with other study treatments - CPDR001X2X01B

开始日期2022-08-30

申办/合作机构

Novartis AG

100 项与 Spartalizumab 相关的临床结果

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2025-10-03·MEDICINE

Global safety profile of PD-1/PD-L1 inhibitors in hepatic autoimmune disorders: A global disproportionality analysis

Article

作者: Hwang, Jiyoung ; Kong, Jaehyun ; Yon, Dong Keon ; Cho, Jaehyeong ; Park, Jaeyu ; Oh, Jeongseon ; Kim, Tae Hyeong ; Kim, Tae Hyeon

The increasing use of programmed cell death protein-1 (PD-1) and programmed death-ligand 1 (PD-L1) inhibitors in cancer therapy has raised concerns regarding immune-related adverse events. However, global pharmacovigilance studies on autoimmune diseases remain scarce. This study aimed to evaluate the signal detection between PD-1/PD-L1 inhibitors and hepatic autoimmune disorders. A global pharmacovigilance study was conducted using data from individual case safety reports. The analysis centered on PD-1/PD-L1 inhibitors, classified by Anatomical Therapeutic Chemical codes (e.g., atezolizumab, avelumab, budigalimab, cemiplimab, dostarlimab, durvalumab, nivolumab, pembrolizumab, sintilimab, spartalizumab, and tislelizumab). Hepatic autoimmune disorders were defined based on MedDRA Version 26.0 (Maintenance and Support Services Organization, McLean). Disproportionality analyses were performed using reporting odds ratios with 95% confidence intervals and information components (ICs), with IC0.25, to evaluate potential signal detection. A total of 1401 reports of hepatic autoimmune disorders associated with PD-1/PD-L1 inhibitors were identified. Nivolumab (59.89%) and pembrolizumab (27.62%) accounted for the highest reports. Notably, nivolumab (reporting odds ratio, 117.52 [95% confidence interval, 109.52–126.10]; IC, 6.67 [IC0.25, 6.60]) and pembrolizumab (55.69 [50.31–61.64]; 5.65 [5.55]) showed the notable reporting signals, followed by cemiplimab, atezolizumab, durvalumab, avelumab, sintilimab, and tislelizumab. Subgroup analysis showed a stronger signal for hepatic autoimmune disorders in males than in females treated with PD-1/PD-L1 inhibitors. Additionally, the mean time to onset was 22.90 days (standard deviation: 81.66), although some reports presented with substantially delayed onset. Most PD-1/PD-L1 inhibitors showed pharmacovigilance signals for hepatic autoimmune disorders, particularly nivolumab and pembrolizumab. Although our findings do not permit causal inference, these findings underscore the necessity for sustained hepatic monitoring, risk stratification, and appropriate therapeutic management.

2025-10-01·ESMO Open

Efficacy of anti-PD1 therapy in PD1-high mRNA tumors across multiple cancer types: results from cohort 1 and cohort 2 of the phase II SOLTI-1904 ACROPOLI trial

Article

作者: Amillano, K ; Sanfeliu, E ; Martín-Liberal, J ; González, B ; Paz-Ares, L ; Garralda, E ; Ciruelos, E ; González, X ; Castillo, O ; Aguirre, Á ; Pascual, T ; Vivancos, A ; Saura, C ; Conte, B ; Cervantes, A ; Villacampa, G ; Victoria, I ; Hierro, C ; Galván, P ; Mulero-Sánchez, A ; Seguí, E ; Gavilá, J ; Ferrero-Cafiero, J M ; Brasó-Maristany, F ; Walbaum, B ; Prat, A ; Indacochea, A ; Blasco, P ; Salvador, F ; Racca, F ; Cejalvo, J M ; Mesía, R ; Pardo, F ; Arance, A ; Juan, M ; Tabernero, J ; Sirenko, V ; Izarzugaza, Y ; López-González, A ; Felip, E

BACKGROUND:

Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have transformed the treatment of solid tumors, yet responses vary across cancer types, highlighting the need for reliable pan-cancer biomarkers. Prior retrospective studies identified PD1 mRNA as a promising predictor of anti-PD1 response, but prospective validation was lacking.

PATIENTS AND METHODS:

The SOLTI-1904 ACROPOLI trial was a non-randomized, open-label, multicenter phase II study designed to evaluate the efficacy of anti-PD1 monotherapy in patients with advanced solid tumors and high PD1 mRNA expression (cohort 1). An exploratory cohort also enrolled PD1-low tumors from cancer types with known ICI sensitivity (cohort 2). Between April 2021 and March 2022, 1003 patients across 33 cancer types were prescreened; 10.6% were classified as PD1-high. A total of 56 PD1-high and 15 PD1-low cases were enrolled to receive spartalizumab (400 mg intravenously every 4 weeks). The primary endpoint was objective response rate (ORR) in PD1-high tumors. Cohorts 1 and 2 were closed early due to discontinuation of spartalizumab development, before reaching full accrual.

RESULTS:

In the PD1-cohort, which included heavily pretreated tumors (median two prior lines) across 19 histologies, the ORR was 17.9% (95% confidence interval 7.8% to 27.9%). Among patients with tissue samples collected within 12 months of treatment, the ORR increased to 33.3%. The clinical benefit rate (partial response or stable disease ≥24 weeks) was 30.4%. Responses occurred in cancers typically resistant to ICIs, including pancreatic and microsatellite-stable colorectal cancers. No new safety signals were identified. Programmed death-ligand 1 expression by immunohistochemistry was significantly associated with response, whereas exploratory analyses identified additional potential biomarkers, including B cell gene signatures and tumor proliferation markers.

CONCLUSIONS:

PD1 mRNA may help identify immunogenic tumors across cancer types. However, the trial's early closure and exploratory nature warrant further validation. A composite biomarker strategy integrating immune and tumor-intrinsic features may improve patient selection for ICIs.

2025-06-01·ESMO Open

First-in-human study of FAZ053, an anti-programmed death-ligand 1 (anti-PD-L1) monoclonal antibody, alone and in combination with spartalizumab (anti-PD-1), in patients with advanced malignancies

Article

作者: Bedard, P L ; Lai, C ; Janku, F ; Szpakowski, S ; Razak, A ; Subramanian, K ; Mataraza, J ; Kan, R ; Geva, R ; Chen, X ; Tan, D S P ; Takahashi, S ; Martin-Liberal, J ; Gucalp, A ; Reiners, R

BACKGROUND:

FAZ053 triggers an antitumor response by targeting programmed death-ligand 1 (PD-L1), thereby activating effector T cells and negatively regulating T cells. This study assessed the safety, tolerability, and preliminary efficacy of FAZ053 monotherapy and in combination with spartalizumab (anti-PD-1) in patients with advanced solid tumors.

METHODS:

This phase I, multicenter, open-label study (NCT02936102) included dose escalation and dose expansion. The primary objectives were safety and tolerability; secondary objectives were pharmacokinetics, pharmacodynamics, and preliminary antitumor activity.

RESULTS:

Of the 154 patients treated, 49 (52.7%) patients receiving FAZ053 monotherapy experienced at least one treatment-related adverse event (TRAE), of whom 6 (6.5%) experienced grade ≥3 TRAEs; 35 patients (57.4%) receiving combination therapy experienced TRAEs, of whom 3 (4.9%) experienced grade ≥3 TRAEs. One patient who received FAZ053 1600 mg every 6 weeks (Q6W) and one who received FAZ053 20 mg every 3 weeks (Q3W) with spartalizumab 300 mg Q3W experienced dose-limiting toxicities of grade 4 creatinine increase and grade 3 liver function test increased, respectively. The median duration of exposure was 105 days for monotherapy and 85 days for combination therapy. During dose escalation, response was observed in 3 (5.1%) and 3 (4.9%) patients receiving FAZ053 monotherapy and combination therapy, respectively. In dose expansion, response was observed in 2 (50%) patients with advanced alveolar soft part sarcoma (ASPS) and 3 (30%) patients with advanced chordoma receiving FAZ053 monotherapy. FAZ053 demonstrated a dose-proportional pharmacokinetic profile with a terminal half-life of 20.6 days at 1200 mg Q3W. Biomarker analysis showed increased immune gene expression following FAZ053 treatment. The recommended dose for expansion was 1200 mg Q3W.

CONCLUSION:

FAZ053 monotherapy was well tolerated and effective in maintaining disease control in various tumors including ASPS and chordoma. The anticipated synergistic effect of combined programmed cell death protein 1 (PD-1) and PD-L1 inhibition was not observed. These findings contribute to the growing evidence that rare, phenotypically 'immune cold' sarcomas, such as ASPS and chordoma, can become responsive to immune checkpoint inhibitors.

项与 Spartalizumab 相关的新闻（医药）

2025-11-26

·靶药设计

【EJMC】沈阳药科大学刘丹：治疗癌症的新兴免疫药物-CSF1R抑制剂

↑关注靶药设计，一起探讨药物研发与AIDD 近日，沈阳药科大学刘丹团队在药物化学权威期刊European Journal of Medicinal Chemistry期刊上发表了一篇题目为《CSF1R抑制剂是治疗癌症的新兴免疫药物》的综述。该文章综述了集落刺激因子-1受体（CSF1R）调控组织驻留巨噬细胞、破骨细胞分化维持的受体酪氨酸激酶，及其突变与神经退行性疾病、骨骼异常及癌症相关。内源性细胞因子结合CSF1R胞外域可激活受体，触发胞内酪氨酸激酶域自磷酸化，激活PI3K、ERK1/2等下游促存活通路。含活性CSF1R的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）会释放促肿瘤细胞因子，恶化肿瘤微环境，故抑制CSF1R是潜在抗肿瘤策略。PLX3397于2019年获FDA批准治疗腱鞘巨细胞瘤，新型小分子抑制剂研发及适应症拓展备受关注。该综述聚焦CSF1R抑制剂的临床与临床前最新进展，探讨了单药及联合治疗的前景。 1. 研究背景集落刺激因子受体（CSF1R）作为保守的酪氨酸激酶跨膜受体，在CSF1R信号传导中发挥核心作用，其配体为集落刺激因子1（CSF-1）和白细胞介素34（IL-34）。这两种配体与CSF1R胞外域结合后，会诱导受体的同源二聚化，接触胞内酪氨酸激酶结构域的自身释放，通过激活PI3K、Grb2等下游通路，调控细胞存、增值与分化。此外，CSF1R 的周转还与γ-分泌酶介导的膜内切割相关。 CSF1R的表达具有特异性，在巨噬细胞、小胶质细胞、破骨细胞和髓系树突状细胞中预先表达，在造血干细胞中不表达。其正常信号传导对于胚胎发育和组织修复至关重要。而CSF1R的功能异常与多种疾病相关，功能缺失会引发成人脑白质病和骨硬化症，激活突变则与组织细胞肿瘤有关。融合基因作为诊断和预后标志物在大多数的肿瘤中得到了鉴定，CSF-1和CSF1R相关融合基因已在腱鞘巨细胞瘤和白血病中被发现，可能参与细胞发展。 CSF1R在免疫调控中的作用备受关注，癌症等疾病可利用这一功能促进进展。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为肿瘤微环境（TME）的关键组成部分，在某些情况下可以达到实体肿瘤质量的一半以上，由组织驻留巨噬细胞和单核细胞衍生的细胞通过“教育”因素的刺激下分化而来。TAMs分为M1型（抗肿瘤）和M2型（促肿瘤），在特定的细胞因子刺激下M1型可极化成M2型，而CSF1R对TAMs的积累和迁移起关键作用，TAMs的积累往往导致患者预后不良和化疗不敏感。阻断CSF-1/ CSF1R轴成为热门的TAM靶向免疫治疗策略。在不同肿瘤模型中，CSF1R抑制剂的疗效存在差异：PDGFB驱动型胶质母细胞瘤（GBM）小鼠模型中，其可实现肿瘤消退并延长存活期；但在RAS驱动型GBM模型早期，却会加速肿瘤生长，这与肿瘤微环境复杂性、异质性相关。在髓母细胞瘤、结直肠癌等肿瘤中，CSF1R耗竭的治疗效果也存在争议。相比早期靶向CSF-1/CSF1R的抗体在实体瘤临床研究中受阻，小分子抑制剂展现出优势，2019年PLX3397获批治疗腱鞘巨细胞瘤，成为首款相关药物。近年来，多款结构多样的小分子抑制剂进入后期临床，其应用还扩展到过敏性哮喘、神经退行性疾病等领域。本综述从药物化学视角，总结了CSF1R抑制剂在单药及联合治疗中的最新进展，重点阐述其发现、优化与生物学特性。 2. CSF1R蛋白及其结构集落刺激因子1受体（CSF1R）属于III类受体酪氨酸激酶（RTK III）家族，由972个氨基酸残基构成，成熟的蛋白因高度糖基化，分子量介于110-165kDa之间。其结构与RTK III的其他成员一致，呈典型的三段式分布，包括胞外结构域（aa1-512）、跨膜区（aa513-537）和胞内结构域（aa538-972）组成。各结构域分工明确，共同支撑其信号传导功能。胞外结构域由五个免疫球蛋白（Ig）样结构域和一个短的接头区组成。前三个Iｇ结构域（D１－D３）是配体识别的关键区域，负责结合CSF-1和IL-34两种同源细胞因子；后两个Ig结构域（D4-D5）则在配体结合后介导受体同源二聚化，为后续信号激活奠定基础。而胞内的结构域更为复杂，可进一步指定为质膜（JM）结构域、激酶结构域和羧基末端尾部。其中激酶结构域被亲水性插入序列分为KD１和KD2两个模块，KD1负责与ATP结合，而KD2则介导大多数底物的结合和催化。值得注意的是，CSF1R的激酶域在不同物种之间高度保守，体现了其功能的重要性和进化稳定性。翻译后修饰是CSF1R激活与调控的关键环节。除糖基化外，胞内域的酪氨酸磷酸化尤为重要。配体结合后，至少六个酪氨酸残基会发生磷酸化，且各位点功能具有特异性：p-Tyr699与Grb2相互作用，p-Tyr699通过与Grb2结合，经SOS-Ras-Raf通路激活MAPK，直接调控细胞增殖与分化；p-Tyr723与PI3K相互作用，激活该通路以调节巨噬细胞迁移；p-Tyr969通过结合c-Cbl，并转录调控Src家族激酶表达，长期影响巨噬细胞运动能力；p-Tyr559则介导CSF1R与SFK的相互作用。此外，Tyr545、Tyr561和Tyr809的磷酸化也参与CSF1R激活状态调控和巨噬细胞增殖过程，共同构成了复杂的磷酸化调控网络。在结构生物学研究方面，目前尚未获得CSF1R在细胞膜内的完整原位晶体结构，相关认知主要依赖电子显微镜和小角X射线散射技术。研究发现，CSF-1与CSF1R结合后会形成四元复合物，通过氢键、π-π堆积和疏水作用稳定结构，且D1-D3Ig结构域具有高度可塑性，CSF-1和IL-34可诱导其形成不同构象，这种可塑性是受体正确组装活性信号复合物的关键。激酶域的构象变化直接决定其催化活性：非活性状态下，激活环的Tyr809作为假底物阻断ATP结合位点，DFG基序的Asp796呈“DFG-out”构象，导致激酶失活；而活性状态的激活则依赖DFG基序转换为“DFG-in”构象，使激活环重组并暴露ATP结合位点，启动催化反应。这些结构特征的发现，为理解CSF1R的信号传导机制提供了重要基础，也为靶向CSF1R的药物研发（如针对激酶域构象的抑制剂设计）提供了关键靶点参考。 3. CSF1R抑制剂作为单药治疗 3.1 introduction 药物靶向CSF-1/CSF1R信号通路是目前研究最充分、唯一真正具有选择性的癌症患者巨噬细胞调控策略，可通过限制CSF-1/CSF1R表达或使CSF1R失活实现。除GBM和髓母细胞瘤（MB）外，CSF-1和CSF1R过表达在乳腺、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、卵巢癌等多种癌症中普遍存在，而抑制该轴不仅可以直接靶向表达CSF1R的肿瘤细胞，还可在CSF1R低表达的肿瘤中重构肿瘤微环境（TME）。因此，相关适应症拓展研究正积极推进。单克隆抗体（mAbs）是CSF1R靶向治疗的重要方向，被改造为可识别CSF-1或CSF1R的Ig结构域，阻止CSF1R二聚化和胞内信号激活。人源化抗体在临床前已显示出良好的抗肿瘤作用，但同时存在单克隆抗体治疗实体瘤的常见局限性——肿瘤穿透性差、分布不均，且部分CSF-1/CSF1R特异性单克隆抗体会意外升高CSF-1水平或在临床前模型中表现严重毒性。其中，RG-7155（emactuzumab）是首个进入临床研究的CSF1R靶向单克隆抗体，I期临床试验显示其耐受性良好、未达最大耐受剂量（MTD），且能显著减少肿瘤及替代皮肤组织中CSF1R阳性和CD68/CD163阳性的巨噬细胞，近期已启动针对腱鞘巨细胞瘤（TGCT）的III期临床试验。酪氨酸激酶抑制剂通过靶向CSF1R胞内区，阻止其自磷酸化及胞质信号转导。PLX3397作为首款小分子口服CSF1R抑制剂，于2019年获批治疗TGCT，已被学术界广泛用作探索CSF-1/CSF1R信号通路调控巨噬细胞生理功能的工具，同时也是临床开发范围最广的CSF1R抑制剂，研究证实其可降低CSF1R磷酸化水平、提高M1/M2巨噬细胞比例，后续将展开详细介绍。本节将介绍已进入临床研究的CSF1R抑制剂、临床前抑制剂的最新进展及其配体-受体结合模式分析，且从药物化学视角仅覆盖小分子抑制剂。若需了解含生物药物的CSF1R抑制剂临床评估，可参考Ordentlich博士的最新综述。 3.2 CSF1R抑制剂的临床研究目前有超过10项处于临床阶段的CSF1R抑制剂肿瘤学研发项目正在招募受试者，另有更多项目已成功完成（数据截至2022年9月），但这些研究在安全性和有效性方面的临床结果大多有限。已公开的I期临床试验结果显示，多数药物耐受性良好，常见副作用为该类药物的常见毒性反应，包括疲劳、恶心、眶周/外周水肿，以及与肝毒性或器官损伤相关的血清酶升高。作者总结了所有CSF1R药物的化学结构、涉及的激酶靶点和临床研究说明；部分已上市的酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼、达沙替尼、舒尼替尼，虽具有一定CSF1R抑制活性，但因有效治疗浓度下的疗效多与CSF1R无关，未被纳入本文讨论范围。 3.2.1 PLX3397（培西达替尼） PLX3397（培西达替尼）是Plexxikon公司研发的口服小分子CSF1R抑制剂，获FDA批准用于治疗TGCT，同时对RTK III家族的c-KIT和FLT3也有强效抑制作用（IC50值分别为12 nM、9 nM）。该药物带有严重且可能致命的肝损伤黑框警告，因此，欧洲药品管理局尚未批准其用于TGCT患者。除TGCT外，其还在黑色素瘤、前列腺癌、肺癌等适应症中开展测试，但多项单药或联合治疗试验因商业决策或临床结果不佳已终止或撤销。在胶质母细胞瘤的临床试验中，尽管已证实肿瘤内药物暴露充足，但未体现疗效，有假说认为GBM亚型的相对比例可能导致治疗耐药性，该机制仍需进一步研究验证。 3.2.2 HMPL-012（索凡替尼） HMPL-012（索凡替尼）是和黄医药研发的药物，2020年在中国获批用于非胰腺神经内分泌肿瘤（基于III期临床试验显示的无进展生存期改善）。其对CSF1R、VEGFR1-3等少数RTKs有选择性抑制作用，对多数其他激酶抑制较弱，在体外能阻断CSF1R磷酸化及相关细胞增殖，在多种异种移植模型中可抑制肿瘤生长。目前正针对肝细胞癌、胆道癌等多种实体瘤进行单药或联合治疗评估，但在软组织肉瘤经多线治疗患者中显示单药活性微弱。FDA就其海外应用发出函件，认为当前数据不支持批准，要求开展纳入美国代表性患者的多区域临床试验。 3.2.3 PLX5622 PLX5622是Plexxikon基于PLX3397开发的CSF1R抑制剂，对CSF1R特异性更高、血脑屏障穿透性更好，对c-KIT和FLT3的选择性提升20倍以上，晶体结构显示Gly795可能是增强选择性的潜在靶点。其曾进入健康成人安全性评估和类风湿关节炎临床试验，但这两项试验的结果均未正式披露，且未开展后续试验。近期Spangenberg等人研究显示其或可用于阿尔茨海默病治疗。此外，PLX73086（选择性CSF1R抑制剂，靶向TAMs）和PLX7486（Trk/CSF1R双抑制剂）也具有强效体内外活性，分别启动过实体瘤等相关I期试验，但均于2018年终止。因开发商2022年关闭，这三种候选药物的进一步临床评估已无望。 3.2.4 JNJ-40346527（埃迪替尼） JNJ-40346527（埃迪替尼）是强生制药研发的高效特异性CSF1R抑制剂（IC50 = 3.2 nM），对c-KIT和FLT3抑制作用较弱。其临床前与早期临床结果已有相关综述，已完成的复发或难治性（R/R）霍奇金淋巴瘤试验仅获有限结局，类风湿关节炎（RA）和克罗恩病相关试验结果未披露，一项针对复发或难治性急性髓系白血病（AML）患者的试验因入组不足于2021年终止。目前仍有针对特定类型前列腺癌和阿尔茨海默病的两项试验在开展。 3.2.5 BLZ945（索妥替尼） BLZ945（索妥替尼）是诺华公司研发的口服、可穿透血脑屏障的CSF1R抑制剂，具有强效（IC50 = 1nM）和高选择性（对其他激酶选择性>3200倍），其临床前数据已有综述。目前正开展两项试验：一项针对晚期实体瘤，另一项针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）。早期结果显示，BLZ945单药治疗或与spartalizumab（PD-1单克隆抗体）联合治疗的安全性可接受，单药推荐II期剂量为1200mg（4天给药/10天停药），联合用药最大耐受剂量为700mg，且在GBM患者中观察到初步抗肿瘤活性。 3.2.6 ARRY-382（PF-07265804） ARRY-382是一种高选择性口服CSF1R抑制剂（IC50= 9nM），对c-KIT、PDGFR等200多种激酶无显著抑制作用。体内实验显示其以剂量依赖性方式抑制CSF1R磷酸化，减少肿瘤浸润髓系细胞和M2样巨噬细胞，延缓肿瘤生长。I期研究在晚期实体瘤患者中确定了最大耐受剂量（MTD）和推荐II期剂量（RP2D），观察到良好药代动力学和部分缓解。2016年启动的与PD-1单抗联合治疗的Ib/II期试验，因疗效不足于2022年6月终止，非安全性问题所致。 3.2.7 ABT-869（利尼法尼） ABT-869是一种多靶点激酶抑制剂，可强效抑制CSF1R（IC50 = 3nM）及VEGFs、PDGFs等，在低纳摩尔水平即可显著抑制相关激酶磷酸化，且选择性作用于依赖突变激酶增殖的癌细胞，能强效抑制CSF-1依赖的细胞生长，对非依赖型细胞抑制较弱，还可降低小鼠模型中TNF-α释放。其2007年进入临床，多项实体瘤或血液肿瘤研究已完成，安全性良好但高剂量不良事件增加，部分研究因商业原因或未达标准终止；目前有一项比较其与索拉非尼治疗晚期肝癌疗效的试验在进行，计划招募70人，预计2023年6月完成。 3.2.8 DCC-3014（vimseltinib） DCC-3014（vimseltinib）是Deciphera制药研发的强效CSF1R抑制剂（IC50 = 2.2nM），选择性显著优于PLX3397。体外可抑制M–NFS–60细胞增殖、CSF1R磷酸化及破骨细胞分化；体内实验中，口服或腹腔注射能剂量依赖性减少肿瘤内巨噬细胞。其类药特性良好，共晶结构显示通过氢键与CSF1R结合并中断其催化必需的盐桥。目前多项临床试验正在招募，I期数据显示其单药或联合治疗在晚期实体瘤中安全可耐受，TGCT患者中客观缓解率达42%，近期启动了针对不可手术TGCT患者的III期试验，是目前唯一进入晚期临床的真正CSF1R选择性抑制剂。 3.2.9 CS2164（西奥罗尼） CS2164（西奥罗尼）是深圳微芯生物通过计算机辅助设计开发的多激酶抑制剂，以喹啉为骨架，可强效抑制CSF1R（IC50 = 7nM）及VEGFR1-3、Aurora B等多个靶点（IC50均为个位数纳摩尔）。体外能抑制单核细胞向巨噬细胞分化，减少肿瘤组织中CSF1R+细胞及巨噬细胞浸润；体内在多种异种移植模型中呈剂量依赖性抑制肿瘤生长，且无毒性迹象。其2014年进入临床，目前正进行针对两线化疗后进展/复发小细胞肺癌的III期试验，首次人体试验显示安全性和药代动力学良好，推荐II期剂量为50mg/天。针对卵巢癌、淋巴瘤等的四项I/II期试验已完成（数据未披露），联合治疗三阴性乳腺癌及两项小细胞肺癌试验正在进行；一项复发/难治性淋巴瘤I期试验因未达预期于2019年终止。 3.2.10 3D185 3D185最初是强效FGFR1/2/3抑制剂（IC50值为0.5 nM、1.3 nM和3.6 nM），经激酶组筛选意外发现其对CSF1R也有相当抑制活性（IC50 = 3.8 nM），可同时抑制肿瘤细胞并重塑TME。其对FGFRs和CSF1R选择性高，在依赖这两种受体的癌细胞中活性强（平均IC50 = 17.3 nM），对低表达细胞抑制弱。作用机制包括抑制巨噬细胞存活和M2极化、逆转对CD8+T细胞的免疫抑制、抑制相关癌细胞迁移。体内可剂量依赖性抑制FGFR驱动肿瘤生长，在TAM主导模型中延缓肿瘤生长并调节免疫细胞浸润。目前进入I/II期试验，针对晚期实体瘤和既往治疗的局部晚期或转移性肝内胆管癌（iCCA），其安全性、耐受性、药代动力学及疗效将在 2026 年底完成评估。未来或开展与标准治疗的联合试验。 3.2.11 NMS-03592088 NMS-03592088是一种可穿透血脑屏障的RTK III抑制剂，对CSF1R、c-KIT和FLT3均有强效抑制作用（Kd均<1 nM）。体外能强效抑制FLT3驱动的急性髓系白血病（AML）和c-KIT驱动的胃肠道间质瘤（GIST）生长及CSF1R依赖的信号通路；体内可抑制肿瘤生长并延长小鼠存活时间，且在动物实验中安全性良好。目前正针对复发或难治性（R/R）急性髓系白血病（AML）患者开展临床评估，第一阶段旨在确定MTD和RP2D，第二阶段关注客观缓解率（ORR），试验预计2023年9月完成，同时评估其在R/R AML或慢性粒单核细胞白血病（CMML患者中的安全性、耐受性及PK/PD特征。 3.2.12 OSI-930 OSI-930是安斯泰来制药研发的多靶点激酶抑制剂，可抑制CSF1R（IC50 = 15 nM）及c-KIT、KDR等多个靶点（纳摩尔水平）。临床前表现出强效抗肿瘤活性、生存期延长及良好药代动力学特征。2007年进入临床，I期试验（单药或联合厄洛替尼）确定了MTD和RP2D，在晚期卵巢癌患者中观察到抗肿瘤应答，19名经多线治疗的伊马替尼耐药胃肠道间质瘤（GIST）患者中，有11名达到疾病稳定。尽管I期数据乐观，但过去十年间未开展后续研究。 3.2.13 Q702 Q702是Qurient Therapeutics公司研发的口服有效的CSF1R、Axl和Mer三重激酶抑制剂，通过调节先天免疫激活T细胞，具有增强抗原呈递和直接发挥细胞毒性的双重作用机制，从而促使肿瘤消退。目前有两项临床试验正在进行：一项I期研究评估其在晚期实体瘤中的安全性等特征，另一项I/II期临床试验旨在评估Q702联合帕博利珠单抗在晚期实体瘤患者中的安全性和初步疗效。 3.2.14 TPX-0022（elzovantinib） TPX-0022是Turning Point Therapeutics研发的强效选择性的CSF1R（IC50 = 0.76 nM）、MET和Src抑制剂，结构含紧凑大环骨架，可抑制CSF1R自磷酸化及相关肿瘤细胞增殖。目前针对晚期实体瘤的研究正在进行，预计招募330人，2023年11月完成。初步数据显示其耐受性良好，主要为低级头晕，未出现高级别水肿，推荐II期剂量目前仍在评估中。与PD-1抗体联合使用的临床前数据良好，突显了其与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合治疗的潜在价值。 3.2.15 ARQ087（derazantinib） ARQ087是一种口服泛FGFR抑制剂，对FGFR1-3（IC50 = 1.8-4.5 nM）及CSF1R（IC50 = 3.8 nM）等多种激酶有抑制作用，在体外和体内肿瘤模型中显示出抗肿瘤活性。其2012年进入临床，两项已完成的试验显示安全性可控，能产生临床意义且持久的应答，改善无进展生存期。目前多项针对iCCA及其他肿瘤的研究正在进行，探索其单药或联合治疗的潜力。 3.2.16 X-82（伏罗尼布） X-82是一种口服多靶点激酶抑制剂，设计源于舒尼替尼，可抑制CSF1R、VEGFRs和PDGFRs，从而抑制肿瘤细胞增殖、迁移等。三项I期试验已完成并确定MTD和RP2D，部分试验因非药物特性原因终止。目前多项II期联合试验在评估其对小细胞肺癌和黑色素瘤的疗效，其中与特瑞普利单抗联合治疗黑色素瘤显示出前景，无进展生存期延长、疗效改善且毒性可控。一项X-82联合依维莫司治疗转移性肾细胞癌的III期试验已启动，原计划2021年12月完成，但后续无更新。 3.3实验室研究阶段的CSF1R抑制剂 PLX3397作为首个获批的CSF1R抑制剂，推动了学术界和工业界对更多结构多样的新型化合物的研发，但该药物存在家族内选择性差、潜在危及生命的混合性或胆汁淤积性肝毒性等缺陷，限制了其应用范围。因此，下一代CSF1R抑制剂的开发需权衡利弊，且迫切需要新型小分子药物以减轻已知副作用。鉴于已有综述总结了PLX3397获批前的相关抑制剂，本节将聚焦2019年以来的最新进展，基于结构特征分组介绍这些抑制剂的发现、优化及临床前特性。 3.3.1 吡啶类化合物吡啶类化合物是CSF1R抑制剂开发中应用广泛的结构单元，多个含吡啶骨架的分子（如PLX3397等）已展现出良好的临床前和临床活性。近年来，多家机构通过结构修饰持续优化吡啶类CSF1R抑制剂：Deciphera的A2通过修饰提高了效力和选择性，在动物模型中显示持久抑制作用；Abbisko Therapeutics的A3结构类似但效力稍低，细胞选择性改善；Adlai Nortye的A4、A5为CSF1R/c-KIT双抑制剂，药代动力学良好且能抑制肿瘤生长；MedShine Discovery的A7、A8效力强但选择性数据缺失；上海润石的A9兼具CSF1R和其他激酶抑制活性，可调节免疫微环境并与PD-1抗体协同抗肿瘤；SIMM的A11选择性优异，抗炎和抗肿瘤活性良好；Chung-Ang University的A13活性提升，需进一步研究。这些进展为吡啶类CSF1R抑制剂的优化和应用奠定了基础。 3.3.2 嘧啶类化合物嘧啶类化合物是CSF1R抑制剂开发的另一重要方向，近年来取得多项进展：Roche通过结构修饰得到A15，作为CSF1R/Lck双靶点抑制剂，可抑制LPS诱导的炎症因子；AstraZeneca的A18源于DNA-PKcs抑制剂优化，保留对CSF1R的强效抑制，共晶结构揭示其结合模式；YKL-05-099基于SIK抑制剂修饰，稳定性改善且强效抑制CSF1R，可能用于骨质疏松治疗（促进骨形成）；Czako等人通过骨架跃迁设计的A19和IACS-9439具有良好选择性和抗肿瘤活性，IACS-9439在动物模型中可调节巨噬细胞表型（增加M1、减少M2）。这些研究为嘧啶类CSF1R抑制剂的优化和多领域应用提供了依据。 3.3.3 芳基稠合嘧啶类化合物芳基稠合嘧啶类是CSF1R抑制剂的重要类别，代表性进展包括：BPR1K871因脱靶毒性和低生物利用度需修饰，经优化得到的BPR1R024对CSF1R和c-KIT强效且选择性高，体外可抑制相关信号通路和M2样巨噬细胞，体内口服有效并能调节肿瘤微环境中巨噬细胞比例；韩美制药的A20经苄基侧链修饰得到A21，CSF1R抑制活性显著提升，对依赖CSF1R的肿瘤细胞生长抑制增强，药代动力学良好且与紫杉醇有协同作用。这些研究为该类抑制剂的优化和应用提供了依据。 3.3.4 喹啉类化合物喹啉是设计激酶抑制剂的优势骨架，近年来相关研究取得进展：Qurient Therapeutics的A22作为CSF1R、Axl、Mer三重抑制剂，在生化和细胞层面活性显著，动物实验中能抑制肿瘤生长甚至使肿瘤完全消退；南京驯鹿生物的A23和A24与A22结构相似，对CSF1R及Axl等多靶点有强效抑制，细胞实验中可降低相关磷酸化蛋白表达并抑制肿瘤细胞增殖，且在多种动物中表现出良好的稳定性和药代动力学特性。这些为喹啉类CSF1R抑制剂的开发提供了支持。 3.3.5 氮杂环丁烷类化合物氮杂环丁烷类化合物中，GW2580作为首个CSF1R选择性抑制剂，因其优异特性为后续研究奠定基础。日本烟草公司基于其结构开发了线性氮杂环丁烷类似物，其中A25的CSF1R抑制活性优于GW2580，进一步优化得到的JTE-952虽非最强效，但激酶选择性和药代动力学特性优异（生物利用度高、半衰期长）。JTE-952可抑制相关信号通路和促炎因子，在关节炎模型中效果显著，与甲氨蝶呤联合可增强抗RA疗效，是炎症疾病的潜在候选物。其共晶结构揭示了与CSF1R的具体结合模式，为结构优化提供了依据。 3.3.6 其他类化合物其他类CSF1R抑制剂的研究包括：以舒尼替尼为灵感，经SBDD开发的A26和A27，其中A27活性强效，可抑制CSF1R磷酸化、调节巨噬细胞表型（M2→M1）、诱导肿瘤细胞凋亡，体内外均能抑制肿瘤生长；SIMM专利中的A28对CSF1R及相关细胞增殖有抑制作用，在异种移植模型中可剂量依赖性抑瘤，与PD-1单抗联合有协同效果，但激酶选择性数据缺失。这些研究丰富了CSF1R抑制剂的结构类型和作用潜力。 3.4 CSF1R抑制剂的结合模式分析 X射线晶体学为CSF1R抑制剂的设计提供了关键指导，多数抑制剂（15/16）结合于CSF1R的失活构象（“DFG-out”），通过与Cys666、Asp796等残基形成氢键，以及π-阳离子、范德华力等多种非键相互作用稳定结合，同时破坏保守盐桥以抑制催化活性，其平均结合表面积和体积分别约为577Å²和578Å³。仅有一种抑制剂结合于“DFG-in”构象，但其结合口袋小，不利于高亲和力和选择性。 CSF1R选择性抑制剂的开发得益于其与其他RTK III成员的结构差异：CSF1R的Gly795形成“甘氨酸选择性口袋”，而其他RTK III成员为大体积半胱氨酸。基于此，DCC-3014（利用甲基）和PLX5622（引入氟原子）通过空间位阻提高了选择性，JM区域取向也可能参与选择性调控。这些发现为高选择性CSF1R抑制剂的设计提供了重要依据。 4. CSF1R 抑制剂作为联合治疗 CSF1R抑制剂在非恶性肿瘤TGCT的治疗中取得了突破性进展，但在恶性实体瘤的单药治疗中疗效不佳。其原因包括：单药难以激活适应性免疫系统以实现长期控瘤、肿瘤类型对药物的敏感性尚不明确、仅能减缓肿瘤进展而难以促使消退，以及肿瘤可通过分泌CSF-1等形成免疫抑制性微环境导致治疗耐药。因此，CSF1R抑制剂常与免疫治疗、化疗或靶向治疗联合使用以增强疗效，目前多项相关联合治疗的临床试验正在进行中。 4.1 与免疫疗法联合 CSF1R抑制剂与免疫治疗联合的机制基础在于：激活的CD8+T细胞分泌的细胞因子会诱导CSF-1表达，进而促进M2样巨噬细胞极化形成免疫抑制微环境，而联合阻断CSF-1/CSF1R通路与免疫检查点可协同改善CD8+T细胞功能。临床前研究显示，在黑色素瘤、胰腺导管腺癌等模型中，该联合方案能显著消退肿瘤、减少M2样TAMs并增加T细胞浸润，效果优于单药。临床试验方面，多数I期试验显示联合方案（与PD-1/PD-L1等抗体）耐受性良好，部分患者（如经ICB治疗的NSCLC、GBM）有初步抗肿瘤活性，但部分II期试验因疗效不足、安全性问题等中途终止。目前更多II期联合试验正在进行，尚无III期或更晚期试验启动。 4.2 与化疗和放疗联合使用 CSF1R抑制剂与化疗、放疗联合的核心机制是破解“治疗诱导免疫抑制”循环：化疗或放疗会诱导肿瘤微环境分泌CSF-1、IL-34，招募并激活TAM，而TAM会削弱治疗效果、促进耐药复发，CSF1R抑制剂可阻断该通路，与放化疗形成协同作用，这一机制已在临床前模型中验证，能减瘤并改善生存。临床试验中，紫杉醇是目前CSF1R联合治疗中最常用的搭档，PLX3397、emactuzumab与紫杉醇的I期试验均显良好耐受性，PLX3397联合组完全缓解或部分缓解率16%、疾病稳定率34%，疗效更优；CS2164联合化疗的II期已完成，针对复发/难治性卵巢癌的III期正在招募。但部分方案疗效未达预期，如PLX3397联合艾瑞布林治疗转移性乳腺癌客观缓解率（ORR）仅16%，lacnotuzumab联合吉西他滨+卡铂治疗晚期三阴性乳腺癌未改善活性，部分试验终止。总体而言，该联合策略机制明确、部分数据积极，但疗效受药物组合和肿瘤类型影响较大，需更多大样本试验验证其临床价值。 4.3 与靶向治疗联合使用 CSF1R抑制剂与靶向治疗联合的抗肿瘤策略，核心机制是通过阻断CSF1R通路重塑肿瘤微环境，降低免疫抑制性巨噬细胞浸润，使肿瘤细胞对靶向药物更敏感，该潜力已在多项临床前实验中得到验证。临床试验方面，多项I/Ib期研究取得阶段性进展：PLX3397联合BRAFV600E抑制剂维莫非尼、MEK抑制剂比美替尼、c-KIT抑制剂PLX9486等方案，均显示出良好耐受性，部分伊马替尼耐药的晚期胃肠道间质瘤患者观察到临床活性，但部分研究因商业决策等原因未推进至后续阶段。针对特定耐药场景的联合方案成效显著：在脑转移瘤中，CSF1R抑制剂单药易因CSF2Rb-STAT5介导的代偿性耐药导致抑瘤效果短暂，联合STAT5抑制剂可破解该耐药机制，实现强效且持续的抗肿瘤应答；在BRCA缺陷型三阴性乳腺癌中，PARP抑制剂易产生获得性耐药，而CSF1R抑制可减少免疫抑制性巨噬细胞，与PARP抑制剂联合能重塑肿瘤微环境、增强先天和适应性抗肿瘤免疫力，成功克服耐药并延长荷瘤小鼠生存期。总体而言，该联合策略为耐药肿瘤治疗提供了全新方向，尤其在破解靶向药耐药、改善难治性肿瘤预后上价值突出，但目前多数研究处于早期阶段，需更多大样本、长期随访的临床试验进一步验证其临床实用性。 5 作者观点肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为肿瘤微环境的核心成分，在多数癌症中大量存在，其调控已成为抗肿瘤治疗的重要方向。CSF1R因在巨噬细胞、单核细胞及TAMs中普遍表达，成为靶向TAMs的优选靶点，相关抑制剂在TGCT治疗中取得初步成功，但仍面临多重核心挑战。靶点特异性是首要难题，CSF1R与RTK III家族成员结构相似，导致激酶抑制剂易产生非特异性抑制。目前已形成多种解决策略：以II型结合剂为主的抑制剂通过占据疏水口袋提升特异性；含2-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）吡啶等结构单元的化合物成为高选择性特权基序；晶体学技术助力骨架精细修饰，变构抑制剂开发也为特异性提升提供新路径。脱靶毒性同样不容忽视，如PLX3397会影响肝驻留库普弗细胞，引发肝酶异常，限制其临床应用。疗效方面，CSF1R抑制剂单药仅能减缓肿瘤进展，难以实现消退，因此精准定位敏感适应症（如FLT3-ITD突变型AML、c-KIT突变型黑色素瘤）及开发联合治疗成为关键。与免疫治疗、化疗、靶向治疗的联合方案已在临床中显示协同效应，显著提升原本不敏感患者的应答率。此外，临床前模型不足、M1/M2二分法难以精准定义TAMs亚群等问题，也需通过多组学分析、跨物种比较等技术逐步解决。综上，CSF1R抑制剂通过调控巨噬细胞发挥作用，与依赖CD8+T细胞的传统免疫治疗形成互补，有望拓展免疫治疗的应用边界。尽管在特异性、毒性控制、疗效提升等方面仍需突破，但随着结构优化策略的完善、联合治疗的推进及临床前模型的革新，其在癌症治疗中的潜力将进一步释放，为更多难治性肿瘤患者提供新的治疗选择。靶药设计公众号主要分享最新科研成果或CADD/AIDD方法，标记【原创】内容为阅读文献提炼总结的内容，著作权归出版社与作者所有。投稿，合作，交流请后台私信联系。欢迎课题组投稿，可刊载研究成果宣传，人才招聘信息。

免疫疗法临床申请申请上市

2025-06-06

·靶点圈

下一代免疫之王登场：探索LAG-3靶点从机制突破到临床获批的十年征程

01LAG3的基本结构与功能 No.1LAG3的全称与别名淋巴细胞活化基因3 Lymphocyte activation gene3 (LAG3)，又称CD223，是一种新兴的免疫检查点分子，与PD-1、CTLA-4同属免疫抑制性受体(IRs)。 No.2LAG3的分子结构LAG3是一种Ⅰ型跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族，与CD4结构相似，其结构包括4个Ig样胞外结构域(D1-D4)、跨膜区和胞内结构域(包含FxxL、KIEELE和EP等抑制性基序)，需同源二聚化发挥功能。图1 CD4和LAG3的结构比较和相似性图2 LAG3细胞质尾部的基序与介导抑制作用有关 No.3LAG3的同源二聚化D2结构域的疏水残基(如Trp180、Leu221)介导二聚化，是配体结合和信号传导的必要条件。靶向D2结构域的抗体(如C9B7W)可阻断二聚化，增强抗肿瘤免疫。 No.4LAG3的配体结合◆ FGL1(纤维蛋白原样蛋白1)：作为主要的免疫抑制配体，是肝脏分泌的可溶性蛋白，与LAG3高亲和力结合，干扰TCR-CD3复合体近端信号传导，降低T细胞增殖和细胞毒性(如IFN-γ、穿孔素分泌减少)。在多种癌症中高表达，与肝癌、胃癌的不良预后、免疫治疗耐药相关，阻断FGL1-LAG3轴可增强抗肿瘤免疫。◆ MHCII类分子(pMHCII)：作为经典配体，LAG3选择性结合稳定的pMHCII复合物，优先抑制识别该复合物的T细胞，阻断TCR信号传导并激活肿瘤细胞生存通路(如MAPK/Erk、PI3K/Akt)，增强肿瘤细胞抗凋亡能力并促进肿瘤免疫逃逸。◆ TCR-CD3复合体：作为顺式配体，在无MHCII时与LAG3结合，通过EP基序降低免疫突触pH值，干扰酪氨酸激酶Lck与共受体结合，抑制T细胞活化。◆ LSECtin(肝窦内皮细胞凝集素)：在黑色素瘤细胞表达，抑制效应T细胞增殖及IFN-γ分泌，促进肿瘤生长，但在其他肿瘤中作用有限。◆ Galectin-3(半乳凝素-3)：Galectin-3通过糖基化结合LAG3，抑制CD8+T细胞增殖和APC功能，在子宫内膜癌、多发性骨髓瘤等肿瘤中参与免疫抑制。◆ α-突触核蛋白(α-syn)：神经元中LAG3配体，促进α-syn纤维传递，与帕金森病发病相关。图3 LAG3的结构及其与配体的相互作用 No.5可溶性LAG3（sLAG3）胞外域被ADAM10/17蛋白酶剪切后产生可溶性sLAG3，其高水平与黑色素瘤、头颈部鳞癌等部分癌症预后不良相关，但其功能仍不明确。血清中sLAG3水平可能作为预测免疫治疗反应的生物标志物。RenyuBio仁域生物02LAG3的表达调控与功能机制 No.1LAG3的细胞分布与组织定位◆ 免疫细胞：广泛表达于T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞(DCs)以及非免疫细胞(如神经元)表面。在肿瘤浸润T细胞(TILs)中也高表达，是T细胞耗竭的标志性分子之一。◆ 肿瘤细胞：在多种实体瘤以及血液瘤的肿瘤细胞中异常表达，其水平与肿瘤分期、转移能力、生存期和预后正相关。 No.2LAG3的调控机制◆ 转录调控：IL-6通过激活STAT3通路直接诱导LAG3在CD8+T细胞中表达。此外，FSTL1(卵泡抑素样蛋白1)也参与LAG3的调控，诱导产生CD11b+DIP2A+LAG3+细胞，促进结直肠癌的免疫逃逸，形成“FSTL1-LAG3轴”。◆ 表观遗传：LAG3甲基化状态与结直肠癌肿瘤风险呈负相关，但其甲基化状态在不同瘤种中稳定性不足，需更大样本验证。此外，LAG3的表观修饰还调控免疫检查点共表达，如PD-L1与LAG3的共甲基化影响免疫治疗响应。图4 LAG3在肿瘤细胞中的表达调控 No.3LAG3在免疫细胞中的功能◆ T细胞：LAG3通过结合配体抑制CD4+/CD8+T细胞的增殖、细胞因子分泌(如IL-2、IFN-γ、TNF-α)及细胞毒性，导致T细胞耗竭。◆ 调节性T细胞(Tregs)：Tregs表面LAG3表达上调可增强其免疫抑制能力，通过抑制效应T细胞和促进APC功能失活维持免疫耐受。LAG3缺陷会削弱Tregs的抑制功能，加剧自身免疫反应。◆ NK细胞：LAG3可抑制NK细胞的细胞毒性和细胞因子生成，但单独阻断对NK细胞毒性影响有限，联合IL-12可恢复其抗转移活性。◆ 树突状细胞(DCs)：膜结合LAG3与树突状细胞(DCs)表面MHCII结合，促进DCs成熟，分泌IL-12和TNF-α；但可溶性LAG3抑制单核细胞向DCs分化，削弱免疫应答。此外，在浆细胞样树突状细胞(pDCs)中，LAG3抑制pDCs产生I型干扰素，影响抗病毒和抗肿瘤免疫。图5 LAG3的功能机制 No.4LAG3在肿瘤中的作用机制◆ 肿瘤微环境(TME)调控：LAG3通过结合pMHCII或FGL1，诱导CD8+T细胞耗竭，促进Tregs和M2型巨噬细胞浸润，构建免疫抑制性微环境，促进肿瘤免疫逃逸。此外，LAG3还可通过抑制CD8+T细胞功能，间接促进肿瘤细胞上皮-间质转化(EMT)相关信号通路(如TGF-β)活化。图6 LAG3在肿瘤中的作用机制◆ 免疫逃逸协同作用：FGL1/LAG3轴与PD-1/PD-L1轴存在协同抑制效应，共表达于多种肿瘤的耗竭T细胞，双重阻断可显著增强T细胞活化。在PD-1耐药肿瘤中，FGL1/LAG3轴成为主要免疫逃逸途径，单独阻断即可恢复抗肿瘤免疫。图7 LAG3与PD-1的联系 No.5LAG3在自身免疫性疾病中的作用机制LAG3作为负调控因子，限制T细胞的增殖和免疫功能，防止其攻击正常组织。LAG3缺陷导致T细胞增殖失控，加速自身免疫病(如1型糖尿病、心肌炎)进展。Tregs中LAG3表达受IL-27调控，通过结合MHCII抑制DCs成熟，维持免疫耐受。类风湿关节炎、多发性硬化等患者血清sLAG3水平与疾病活动度正相关，可作为预后标志物。激动剂抗体(如IMP-761)通过激活LAG3抑制T细胞功能，缓解炎症模型症状。图8 LAG3在自身免疫性疾病中的功能和机制 No.6LAG3作为预后生物标志物的双重性◆ 阳性预后关联：在三阴性乳腺癌(TNBC)、胃癌(GC)、结直肠癌(CRC)中，高LAG3+TILs与更长的无转移生存期(MFS)和总生存期(OS)相关，可能反映活化T细胞的持续抗肿瘤效应。◆ 阴性预后关联：在肝细胞癌(HCC)、卵巢癌、黑色素瘤中，高LAG3表达与肿瘤进展、耐药及不良预后相关，可能与T细胞过度耗竭有关。图9 靶向LAG3的潜在治疗策略RenyuBio仁域生物03LAG3靶向治疗的临床进展图10 LAG3靶向治疗癌症的临床进展 No.1靶向LAG3的单克隆抗体表1 用于治疗癌症的临床试验中靶向LAG3的单克隆抗体 No.2靶向LAG3的特异性单抗联合疗法◆ Relatlimab(抗LAG3单抗)+Nivolumab(抗PD-1单抗)：已获批用于晚期黑色素瘤，且在结直肠癌、膀胱癌的III期试验中均显示生存获益，在CLL、FL、HL中也在开展I/II期临床试验。相比Nivolumab单药，联合治疗显著延长中位无进展生存期(PFS)，且安全性良好。◆ Fianlimab(抗LAG3单抗) +Cemiplimab(抗PD-1单抗)：I期试验中客观缓解率(ORR)达61.2%，但3级以上不良事件(AE)发生率为44%，主要为肾上腺功能不全。目前III期试验正在评估其在黑色素瘤和NSCLC中的疗效。◆ Favezelimab(抗LAG3单抗)+Pembrolizumab(抗PD-1单抗)：用于复发/难治性霍奇金淋巴瘤(R/RcHL)的II期试验显示，ORR达31%，12个月PFS率39%，对PD-1治疗失败患者仍有效。III期试验中，正在探索用于结直肠癌和霍奇金淋巴瘤的治疗。◆ 其他组合：LAG3 mAbs与CTLA4、TIM3、VEGF等靶点联合疗法正在临床试验中，但其中部分因疗效不足终止。表2 涉及LAG3与其他分子的III期临床试验 No.3靶向LAG3的双特异性抗体◆ 靶向免疫细胞表面多重IRs：①Tebotelimab(MGD013)：靶向LAG3/PD1的四价BsAb，I期试验显示单药ORR为19.4%，但免疫相关不良事件(irAEs)发生率较高(68.4%)，用于弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的I期试验以及联合Margetuximab(抗HER2单抗)用于胃癌的II/III期试验正在进行。②Tobemstomig(RO7247669)：优先结合PD1的LAG3/PD1-BsAb，单药ORR为17.1%，联合化疗或TIGIT抑制剂的试验正在开展。③Pavunalimab(XmAb22841)：靶向LAG3/CTLA4的BsAb，与XmAb23104(PD-1/ICOS BsAb)联用的I期试验显示AE发生率低(20–24%)，安全性优于传统联合疗法。◆ 促进细胞间相互作用：①FS118、ABL501、IBI323：靶向LAG3/PDL1的BsAb，通过桥接T细胞与肿瘤细胞或抗原呈递细胞(APCs)增强T细胞活化和抗肿瘤免疫。FS118的I期试验显示疾病控制率为54.8%，且毒性较低。②GB266T：三特异性抗体(PDL1/TIGIT/LAG3)，保留Fc功能以增强APCs与T细胞的相互作用，临床前模型中显示强效抗肿瘤活性。表3 用于治疗癌症的临床试验中靶向LAG3的双特异性抗体 No.4其他新型疗法◆ 融合蛋白：如Eftilagimod alpha(IMP321)，sLAG3的Ig融合蛋白，通过结合DCs表面MHCII，促进DC成熟及CD8+T细胞活化，III期试验评估其与紫杉醇联用在转移性乳腺癌中的疗效。与Pembrolizumab联用在黑色素瘤中ORR达50%，并可增强化疗疗效。◆ 纳米药物：利用纳米载体共递送siLAG3和siPD-L1可下调肿瘤微环境中免疫检查点表达，增强T细胞浸润。◆ 疫苗：双靶点疫苗(如FGL1/CAIX DNA疫苗)通过激活DCs，增强CD8+T细胞对肾癌的免疫应答。◆ 小分子抑制剂：靶向LAG3与MHC-II/FGL1结合的小分子药物进入临床前研究，具口服生物利用度和肿瘤穿透性优势，处于早期研发阶段。 No.5联合治疗策略◆ 与其他免疫检查点抑制剂联用：LAG3与TIM3、TIGIT等共阻断可克服PD-1耐药，如在肺癌模型中联合阻断LAG3和TIGIT显著抑制肿瘤生长，在AML模型中LAG3与TIM3双阻断可协同恢复T细胞功能。◆ 与靶向治疗联用：①EGFR抑制剂：LAG3抑制剂可逆转EGFR-TKI耐药，如在NSCLC中联合Gefitinib增强抗肿瘤效应。②PI3Kδ抑制剂：LAG3阻断可增强PI3Kδ抑制剂的抗肿瘤效应，机制与减少Treg抑制和促进CD8+T细胞活化相关。③GSK-3抑制剂：与LAG3单抗联用在B16黑色素瘤模型中诱导肿瘤消退，与CD8+T细胞增殖和细胞因子分泌增加相关。◆ 与放化疗联用：①化疗增敏：部分肿瘤对单一的LAG3阻断响应有限，需结合化疗(如阿扎胞苷)或表观调控药物(如HDAC抑制剂)逆转免疫抑制微环境。Tebotelimab与化疗(如卡培他滨+奥沙利铂)联用在HER2+胃癌的II/III期试验中显示初步疗效。②放疗协同：微波消融或纳米粒子放疗联合LAG3阻断可增强CD8+T细胞浸润，在MC38结直肠癌模型中显著抑制肿瘤生长。◆ 与中药疗法联用：氧化苦参碱通过下调IL-6/STAT3通路降低FGL1表达，增强LAG3免疫治疗效果。◆ 与细胞疗法联用：①CAR-T细胞疗法：LAG3抗体增强CD4+T细胞和双阴性T细胞(CD4-CD8-TC)的细胞毒性，在乳腺癌模型中上调T-bet和穿孔素表达。临床前研究显示，LAG3抗体可增强CAR-T细胞对CLL的杀伤作用，相关临床试验待开展。②肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)：LAG-3阻断联合TILs疗法在黑色素瘤中显示增强的持久应答。图11 涉及靶向LAG3的新治疗策略RenyuBio仁域生物04LAG3在不同疾病中的病理机制 No.1实体瘤应用◆ 黑色素瘤：LAG3表达水平与黑色素瘤的进展、耐药相关。LAG3在TILs表面高表达，可诱导T细胞耗竭，同时增强Tregs的免疫抑制功能，促进肿瘤免疫逃逸。此外还能协同PD-1通路促进免疫耐受。双重阻断可逆转T细胞功能失调，增强抗肿瘤免疫应答，显著延长PFS和OS，且毒性低于CTLA-4/PD-1联合方案。◆ 肾细胞癌(RCC)：LAG3与PD-1在肿瘤微环境中协同表达，抑制CD8+T细胞和NK细胞功能，且LAG3表达水平与RCC患者预后呈负相关。单药LAG3抑制剂疗效有限，联合PD-1抑制剂在初治患者中客观缓解率(ORR)达30%，但对PD-(L)1经治患者响应不足(ORR 7%)。◆ 非小细胞肺癌(NSCLC)：NSCLC患者对PD-1抑制剂耐药后常上调LAG3，通过抑制T细胞代谢(如糖酵解)和DC成熟维持免疫抑制。Relatlimab+Nivolumab可诱导病理缓解(MPR30%)，安全性与单药相当。◆ 结直肠癌(CRC)：①微卫星不稳定型(MSI-H/dMMR)：LAG3抑制剂联合PD-1抑制剂治疗显示高病理缓解率(92%)，可能与肿瘤免疫原性高相关。②微卫星稳定型(MSS)：LAG3靶向治疗单药疗效有限，需结合其他通路(如Wnt/β-catenin)异常筛选患者。◆ 胃癌/胃食管交界癌(GC/GEJC)：LAG3+Tregs在肿瘤微环境中富集，抑制效应T细胞浸润，联合化疗未能显著提升ORR(48%vs.61%)，提示需更精准的生物标志物指导治疗。◆ 肝癌(HCC)：LAG3与PD-L1在肝细胞癌中共表达，通过抑制CD8+T细胞和NK细胞功能促进肿瘤生长。Relatlimab+Nivolumab在TKI经治患者中疾病控制率(DCR)达60%，双特异性抗体Tebotelimab单药ORR17.1%，显示初步活性但需更大样本验证。◆ 三阴性乳腺癌(TNBC)：LAG3抑制CD8+T细胞浸润和细胞毒性，与Gal-3协同促进肿瘤进展。Leramilimab+Spartalizumab在初治患者中ORR26.3%，但经治患者仅5.3%，提示早期干预可能更有效。◆ 其他肿瘤：LAG3的表达还与膀胱癌、子宫内膜癌等的免疫细胞浸润密度和预后相关，如肌层浸润性膀胱癌中LAG3+T细胞浸润与化疗耐药和不良生存独立相关。表4 靶向LAG3治疗实体瘤的临床试验 No.2血液肿瘤应用◆ 慢性淋巴细胞白血病(CLL)：CLL患者的白血病细胞及血清中sLAG3水平显著升高，与疾病进展和不良预后相关。在CLL的临床前模型中，阻断LAG3可恢复T细胞对白血病细胞的杀伤能力，联合PD-1抑制剂进一步增强疗效。◆ 霍奇金淋巴瘤(HL)：HL患者的TILs中LAG3高表达，与PD-1共表达于耗竭CD8+T细胞，抑制抗原特异性免疫应答。LAG3+CD4+T细胞的存在与HL患者的肿瘤进展相关，清除此类细胞可增强CD8+T细胞的抗肿瘤效应。◆ 急性髓系白血病(AML)：AML患者骨髓中LAG3+PD-1+CD8+T细胞比例显著高于健康人群，提示T细胞功能耗竭。◆ 滤泡淋巴瘤(FL)：LAG3表达于TILs，与PD-1共表达时预示患者预后不良，且与肿瘤微环境中免疫抑制性细胞因子(如IL-10)水平升高相关。表5 血液系统癌症中靶向LAG3的临床试验 No.3自身免疫疾病应用◆ 系统性红斑狼疮(SLE)：SLE患者中LAG3在Tregs和效应T细胞表面高表达，与疾病活动度(SLEDAI评分)正相关，其血清浓度可反映炎症程度。并且血清sLAG3水平降低与SLE患者病情进展相关，可能成为预测疾病恶化的指标。LAG3缺陷间接增强CD4+T细胞对B细胞的辅助功能，促进自身抗体(如抗dsDNA抗体)产生，加剧SLE模型中的肾小球炎症。◆ 1型糖尿病(T1D)：LAG3通过维持CD8+T细胞的“restrained”表型(类似耗竭状态)抑制其攻击胰岛β细胞。在LAG3缺陷小鼠中，CD8+T细胞的“restrained”表型消失，糖酵解代谢增强，加速T1D进展；而Tregs表面LAG3缺失则无法有效抑制自身免疫反应。传统认为CD4+T细胞主导T1D，但LAG-3缺陷模型显示CD8+T细胞也可独立驱动疾病，提示LAG-3对两类T细胞均有调控作用。◆ 类风湿关节炎(RA)：RA患者中LAG3+Tregs比例升高，但其分泌IL-10的能力下降，导致促炎因子(如TNF-α、IL-6)失衡。血清sLAG-3水平与疾病活动度(如关节肿胀程度)正相关，其主要来源于Tregs表面LAG3的蛋白酶切割。靶向LAG3可增强Tregs的抑制功能，减少关节炎症，如激动剂抗体IMP-761在动物模型中显示抗炎潜力。◆ 多发性硬化(MS)：MS患者外周血中LAG3+T细胞数量减少，与中枢神经系统炎症加重相关；血清sLAG3水平较高者预后较好，提示LAG3可能抑制自身反应性T细胞向脑内浸润。LAG-3可能通过抑制Th1/Th17细胞分化，减少其分泌IFN-γ和IL-17，从而减轻神经髓鞘损伤。◆ 炎症性肠病(IBD)：LAG-3+T细胞在肠道黏膜中富集，其数量与内镜下炎症程度正相关。阻断LAG-3可激活效应T细胞，加重结肠炎；而维持LAG-3功能可抑制过度免疫反应。LAG-3通过抑制CD4+T细胞的糖酵解代谢，减少促炎细胞因子(如IL-17)分泌，维持肠道免疫稳态。表6 靶向LAG3疗法在自身免疫疾病中的临床前和临床开发RenyuBio仁域生物05LAG-3靶向治疗的挑战与未来方向 No.1机制研究的局限性◆ 配体复杂性：MHCII作为主要配体的作用已明确，但FGL1、LSECtin等配体的贡献仍需验证，且不同物种间存在差异(如小鼠vs.人类MHCII稳定性)。◆ 信号通路未知：缺乏LAG3下游信号分子的明确研究，需通过蛋白质组学、CRISPR筛选等技术解析。 No.2未来发展方向◆ 生物标志物开发：缺乏统一的生物标志物检测标准，目前LAG3表达水平、FGL1的预测价值有限，sFGL1和sLAG3的临床意义尚不明确，需探索LAG3表达水平、T细胞耗竭状态(如PD-1共表达)及肿瘤微环境细胞组成(如Treg比例)的联合预测价值。◆ 毒性管理与联合优化：尽管LAG3抑制剂单药毒性较低，但与其他ICIs联用可能增加irAEs(如肾上腺功能不全)，需探索剂量优化和个体化治疗策略。◆ 新型药物设计：开发同时阻断LAG3与多种配体(如MHCII/FGL1)的双特异性抗体，或小分子抑制剂靶向胞内信号基序。◆ 联合治疗策略：探索LAG3抑制剂与放疗、表观药物或多靶点阻断(如TIM3、TIGIT)的协同效应，以克服耐药性。RenyuBio仁域生物抗体发现服务 & 产品01羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场02万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体03配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com电话｜19136178673地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，持续更新相关内容参考文献Hu K, Zhang G, Niu H, Sun L. 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免疫疗法细胞疗法

2025-06-05

·汇聚南药

中国药科大学王琛教授：靶向STING药物的研究进展

王琛中国药科大学生命科学与技术学院二级教授、博士生导师。主持国家自然科学基金青年科学基金项目（A类），国务院政府特殊津贴获得者、新世纪百千万人才工程国家级人选、国务院突出贡献中青年专家、国家重点研发计划项目负责人、江苏省“双创团队”领军人才、中国药科大学兴药杰出科学家。曾任上海市第十三、十四届人大代表和第十一届全国青年委员。现任中国病理生理学会蛋白质修饰与疾病专业委员会副主任、江苏省生物技术学会副理事长（第八届）等。长期聚焦于发现并解析宿主模式识别受体的特异性识别、细胞信号转导关键通路的组成与动态变化、早期免疫应答反应的时空特性，阐释固有免疫与急性炎症相关的分子调控机制。特别关注泛素与类泛素化修饰调控固有免疫和炎症的新功能与新机制，并从天然小分子化合物库中筛选并研究调控相关通路的先导化合物。在Nature，Cell，Immunity，Nature Immunol，PNAS，Autophagy，Cell Rep，PLOS Pathog等期刊发表研究论文100余篇，他引8 000余次；主编《泛素家族介导的蛋白质降解和细胞自噬》等著作。靶向STING药物的研究进展 PPS 石雪松1，朱娟娟1，王琛1,2*（1. 中国药科大学生命科学与技术学院，江苏南京 211198；2. 中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室，江苏南京 210009）[摘要]固有免疫反应构成了宿主抵御病原体入侵的首道防线，在此过程中，环鸟苷酸-腺苷酸合酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）/干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon gene，STING）通路发挥着核心作用。该通路不仅能够识别胞质中的双链DNA，进而触发固有免疫反应，还与抗肿瘤免疫、衰老进程、神经退行性疾病以及自身免疫病的发展存在紧密关联。综述近年来STING调控剂的研究进展，以及其在抗肿瘤疗法和自身免疫病治疗中的应用情况；探讨其在延缓衰老、治疗神经退行性疾病以及作为疫苗佐剂等方面的应用前景，旨在为靶向STING的药物研发提供参考依据。固有免疫反应作为宿主抵御病原体入侵的首道防线，在机体免疫防御体系中扮演着至关重要的角色。它能够有效限制病原体在宿主体内的增殖与扩散，同时通过抗原呈递以及释放细胞因子等关键机制，激活适应性免疫反应，为机体构筑起更为全面、精准的免疫防护网络。宿主主要借助模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）识别病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）或损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP），从而触发固有免疫反应。双链DNA（double-stranded DNA ，dsDNA）兼具PAMP和DAMP的双重属性，可被环鸟苷酸-腺苷酸合酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）/干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon gene，STING）通路精准识别。这一识别过程对于生物体应对病原体感染等诸多挑战具有不可或缺的意义，能够及时启动免疫应答，抵御外界侵害。值得注意的是，cGAS/STING通路不仅在免疫防御中发挥关键作用，还与抗肿瘤免疫、衰老进程、神经退行性疾病以及自身免疫病的发生发展密切相关。鉴于此，cGAS/STING通路的调控剂，尤其是作为枢纽分子的STING的调控剂，已成为当前药物研发领域的研究热点。目前，众多靶向该通路的先导化合物在临床前试验中已展现出令人瞩目的活性，为药物研发带来了新的希望。然而，截至目前，尚未有相关药物成功上市。基于此，本文旨在对近年来靶向STING的调控剂的研发进展进行系统综述，并深入探讨此类药物的研究方向，期望能为新药研发以及新靶点的挖掘提供有益的思路和参考。1cGAS/STING通路介导固有免疫反应dsDNA与cGAS相结合时，能够诱导cGAS活性位点发生特定的构象变化。这种构象变化使得cGAS能够高效催化腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）和鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP），进而生成2'，3'-环鸟苷酸-腺苷酸（cyclic guanosine monophosphate-adenosine mono-phosphate，cGAMP），最终实现对STING的激活。STING是一种定位于内质网（endoplasmic reticulum，ER）的跨膜蛋白，其结构主要由跨膜结构域（transmembrane domain，TMD）、配体结合结构域（ligand-binding domain，LBD）和羧基端尾巴（C-terminal tail，CTT）构成。值得注意的是，STING单体的LBD无法形成完整的配体结合口袋，因此，STING需以同源二聚体的形式存在才能发挥其生物学功能。STING二聚体呈现出独特的蝴蝶状结构，其中2个LBD形成“V”字形口袋，用于特异性结合配体[1]。配体与STING的结合是激活STING并促使其发生细胞内转移的关键步骤。当STING被激活后，它会从ER脱离，随后经ER-高尔基体中间区（ER-Golgi intermediate compartment，ERGIC）向高尔基体移动，接着通过再循环内体（recycling endosome，RE），最终在溶酶体中被降解[2-3]。在这一动态过程中，激活后的STING展现出多方面的生物学效应。一方面，它能够招募并激活TANK结合激酶1（TANK-binding kinase 1，TBK1）和干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3），进而上调Ⅰ型干扰素（type I interferon，IFN-I）基因的表达水平；另一方面，它会促使κB抑制因子（inhibitor of κB，IκB）发生降解，从而激活NF-κB信号通路，引发促炎因子的释放[3]。2STING与相关疾病2.1 STING与癌症癌症是全球范围内主要的致死病因之一。当前，癌症的主要治疗方法包括放疗、化疗以及免疫检查点抑制剂疗法，这些疗法均依赖于免疫系统介导的抗肿瘤反应。STING作为cGAS/STING通路中的关键分子，在抗肿瘤免疫过程中发挥着至关重要的作用。一方面，激活STING能够增强树突状细胞（dendritic cell，DC）对肿瘤抗原的交叉呈递能力，进而激活CD8+T细胞[4]。另一方面，STING还可增强T细胞的启动（priming）和迁移。肿瘤来源的DNA能够激活抗原呈递细胞（antigen presenting cell，APC）中的cGAS/STING/IFN-β轴，从而增强CD8+T细胞的启动。同时，APC产生的IFN-I会增加趋化因子C-X-C基序趋化因子配体（C-X-C motif chemokine ligand，CXCL）9和CXCL10的分泌，促进T细胞向肿瘤组织迁移和浸润[5]。然而，染色体不稳定会致使cGAS/STING通路发生慢性激活，使癌细胞对IFN-I产生耐受，进而促进肿瘤转移[4-5]。由此可见，STING在肿瘤微环境中的作用具有细胞特异性，因此，实现STING调控剂的选择性递送成为肿瘤免疫治疗领域的研究重点。2.2 STING的激活与自身免疫病cGAS/STING通路激活后所产生的IFN-I和促炎细胞因子参与了多种自身免疫病的发病过程。例如，IFN-I是系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）的主要致病因子之一[6]。在SLE患者的细胞质中，线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）可激活cGAS/STING通路，导致大量IFN-I产生，进而推动疾病进展[7]。此外，STING的功能获得性突变也会引发自身免疫病，如婴儿期发病的STING相关血管病（STING-associated vasculopathy with onset in infancy，SAVI）。在此类疾病中，STING突变体可自发多聚化，引发下游IFN-I信号和促炎细胞因子的持续激活，致使患者出现冻疮样皮炎和间质性肺病等症状[8]。综上所述，STING在多种自身免疫病的发病机制中扮演着核心角色，STING抑制剂有望成为治疗此类疾病的通用药物，具有重大的临床应用价值。2.3 STING与细胞衰老和神经退行性疾病衰老是细胞因丧失增殖能力而进入的一种不可逆功能衰退状态，其典型特征之一是衰老相关分泌表型（secretory-associated senescence phenotype，SASP）。cGAS/STING通路可通过多种机制加速衰老进程。在衰老细胞中，3'-修复核酸外切酶1（three prime repair exonuclease 1，TREX1）和脱氧核糖核酸酶 2（deoxyribonuclease 2，DNase2）的表达下调，导致DNA在细胞质中积累，激活cGAS/STING通路，促进IFN-β分泌，进而驱动SASP的形成[9]。衰老还与内源性逆转录病毒元件的去抑制相关。例如，人内源逆转录病毒K的蛋白和DNA会在多种衰老细胞的细胞质中积累，激活cGAS/STING通路，推动Hutchinson-Gilford早衰综合征和Werner综合征的病情进展[10]。在衰老的小胶质细胞中，线粒体稳态遭到破坏，mtDNA泄漏激活了cGAS/STING通路，引发神经退化和认知功能减退，这表明细胞器损伤可通过激活STING推动疾病进展[11]。神经退行性疾病是一类因神经元和髓鞘丧失而导致的神经元功能障碍性疾病，其共同特征是神经元发生不可逆损伤和丢失，这暗示此类疾病可能存在共同的致病机制。目前，在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和共济失调-毛细血管扩张症中，均观察到线粒体稳态失衡、mtDNA泄漏和cGAS/STING通路的激活，这表明mtDNA/cGAS/STING轴可能是治疗此类疾病的一个广泛适用的靶点[12]。然而，cGAS/STING通路在神经退行性疾病发生过程中的作用仍存在争议，尤其是在多发性硬化（multiple sclerosis，MS）中。一方面，Johnson等[13]发现，包封cGAMP的微粒可激活STING通路，增强胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）的磷酸化，抑制T细胞的自身反应性，从而对MS起到治疗作用。另一方面，在进展期和复发期MS患者的神经元中，ER中Ca2+的耗竭解除了基质相互作用分子1（stromal interaction molecule 1，STIM1）对STING的抑制，引发谷胱甘肽过氧化物酶 4（glutathione peroxidase 4）的自噬降解，导致神经元铁死亡，加速疾病进展[14]。因此，STING在神经退行性疾病中的作用因疾病类型、疾病阶段和细胞类型的不同而有所差异，未来需进一步研究其具体作用机制，以便制定出明确有效的治疗策略。3STING调控剂的现状和研究方向STING作为cGAS/STING通路中的关键枢纽分子，靶向STING的药物在肿瘤、自身免疫病等疾病的治疗领域展现出巨大的应用潜力。然而截至目前，尚无相关药物获批上市。全面总结STING调控剂的研发现状，有助于深入剖析研发过程中面临的难题，积极探索未来的研发方向，进而加速相关药物的研发进程，或拓展其应用范围。3.1 STING激动剂STING的激动剂主要分为环二核苷酸（cyclic dinucleotide，CDN）类激动剂、外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1（ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1，ENPP1）抑制剂以及非CDN类激动剂。3.1.1 CDN类激动剂 STING能够被多种CDN激活，然而游离的CDN易被ENPP1等水解酶降解[15]。因此，为克服CDN自身稳定性差的问题，此类激动剂大多采用人工合成的CDN。ADU-S100是首个进入临床试验的CDN类激动剂（临床试验编号：NCT02675439）。在针对晚期/转移型癌症患者的试验中，患者对此药物耐受性良好。但遗憾的是，单一药物治疗的临床疗效极为有限，同时还观察到系统性免疫激活现象[16]。鉴于单一药物治疗效果欠佳，有研究尝试将ADU-S100与程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）抑制剂spartalizumab联合应用于晚期实体瘤或淋巴瘤的治疗（NCT03172936）。尽管患者对该联合治疗方案耐受性良好，但治疗效果仍未达到预期[17]。在核酸碱基之间引入跨环大环桥结构是另一种设计策略。通过锁定CDN具有生物活性的U形构象，成功研制出大环桥连型STING激动剂，如E7766。E7766在小鼠体内实验中表现出良好的安全性和显著的抗肿瘤效果[18]。然而，由于商业决策因素，其Ⅰ期临床试验（NCT04144140）被提前终止。截至2024年12月，IMSA101（NCT06601296和CTR20211689）正在进行临床研究，以全面评估其安全性和有效性。3.1.2 ENPP1抑制剂 ENPP1能够降解细胞外的2'，3'-cGAMP。通过抑制ENPP1，可以提高血液中2'，3'-cGAMP的浓度，进而激活STING。因此，抑制ENPP1成为另一种激活STING的药物设计思路。研究发现，在正常细胞和癌细胞中，ENPP1的失能突变能够减缓肿瘤生长并阻止肿瘤转移，这一现象证实了该靶点在抗肿瘤领域具有良好的应用前景[19]。MV-626是一种具有选择性的ENPP1抑制剂。在小鼠胰腺癌模型实验中，单独注射MV-626或将其与放疗联合使用，均增强了机体的抗肿瘤免疫反应，并且提高了小鼠的总体生存率[20]。文献[21]报道的化合物31则是另一种靶向ENPP1催化口袋的抑制剂，在乳腺癌小鼠模型中，该化合物显著减少了小鼠肺转移结节和腹腔内结节的数量，同时小鼠体重未出现明显变化，这表明该抑制剂具备良好的抗肿瘤活性与安全性。目前，已进入Ⅰ期临床试验的ENPP1抑制剂包括SR-8541A（NCT06063681），TXN10128（NCT05978492）和RBS2418（NCT05270213）。3.1.3 非CDN类激动剂二聚氨基苯并咪唑（linked amidobenzimidazole ，diABZI）是由GSK公司研发的首个非CDN类STING激动剂。在小鼠结肠癌模型实验中，diABZI显著抑制了肿瘤生长，提高了小鼠生存率。在药物处理组中，80%的小鼠在研究结束时体内仍无肿瘤，这一结果表明diABZI具有极好的抗肿瘤活性[22]。GSK3745417是一种含有ABZI二聚体骨架的非CDN类STING激动剂[23]，目前正处于Ⅰ期临床试验阶段（NCT03843359），旨在评估其在难治性/复发实体瘤患者中的安全性、耐受性、疗效以及静脉注射的最佳剂量。CRD3874-SI是Curradev公司研发的非CDN类STING变构激动剂，它靶向STING的变构中心，通过诱导STING发生构象变化，增加STING对cGAMP的亲和力，同时还能够抑制STING介导的细胞焦亡和自噬。在多种人源化肿瘤模型实验中，CRD3874-SI展现出极佳的抗肿瘤活性，且不会引发系统性免疫激活[24]。目前，该激动剂已进入Ⅰ期临床试验，用于评估其在急性髓系白血病（NCT06626633）或晚期/转移性恶性实体瘤（NCT06021626）患者中的治疗效果。此外，非CDN类STING激动剂KL340399也已进入临床试验阶段（NCT05549804和NCT05387928）。表1总结了上述3类STING激动剂的研究概况。3.2 STING抑制剂STING的异常激活可引发SLE和SAVI等自身免疫病，同时也会加速衰老进展以及神经退行性疾病的发展。因此，研发靶向STING的抑制剂对于治疗上述疾病具有重要意义。目前正在研发的STING抑制剂主要包括靶向LBD的抑制剂以及抑制STING多聚化的抑制剂。3.2.1 靶向LBD的抑制剂利用靶向LBD的小分子与配体竞争结合位点，是STING抑制剂的药物设计策略之一。例如，文献[25]报道的化合物18能够以2:1的比例与STING二聚体的LBD相结合，占据配体结合口袋，同时稳定STING的开放构象，进而通过竞争性作用抑制STING的激活。SN-011是另一种STING小分子抑制剂，它同样可使STING维持在开放的非活性构象，阻止STING二聚体构象的关闭以及多聚化过程，从而抑制STING的激活。在Trex1-/-小鼠实验中，SN-011展现出良好的耐受性，能够显著改善心脏、舌、肌肉等器官的炎症状态，同时大幅度降低抗核抗体水平[26]。3.2.2 多聚化抑制剂 STING在激活过程中的多聚化以及转移，是下游信号传导的必要前提。Mukai等[27]和Kemmoku等[28]研究发现，STING的激活高度依赖Cys88/91位点的棕榈酰化，抑制该位点的棕榈酰化可显著削弱STING的激活和IFN-I信号传导。基于此，多聚化抑制剂的设计思路聚焦于抑制这些关键氨基酸残基的棕榈酰化。H-151是一种硝基呋喃衍生物，它可通过共价修饰Cys91位点，抑制人STING的棕榈酰化。尽管H-151的半衰期较短，但腹腔注射该抑制剂后，仍能显著降低Trex1-/-小鼠体内IFN-β的水平[29]。Su等[30]发现4-辛基顺乌酸（4-octyl itaconate，4-OI）能够直接烷基化Cys91，从而抑制cGAS/STING信号通路的激活。靶向其他半胱氨酸残基的化合物也表现出抑制STING的活性。例如，BB-Cl-脒通过共价修饰Cys148抑制STING的棕榈酰化，进而减弱STING的多聚化、IFN-I信号以及自噬过程[31]。随后，通过进一步筛选BB-Cl-脒的类似物，发现了活性更高、选择性更优的LB244。腹腔注射LB244可显著削弱diABZI诱导的细胞因子分泌。然而，口服LB244时，其生物利用度较低，且清除率较高，这种不稳定性限制了其药物递送方式[32]。表2总结了上述2类STING抑制剂的临床前研究情况。3.3 STING调控剂的研发方向多数CDN类激动剂因稳定性欠佳，常采用瘤内注射给药方式。对于体积较大、位置浅表且难以切除的肿瘤而言，瘤内注射往往是较为适宜的选择。然而，这种给药途径在一定程度上限制了STING激动剂的临床广泛应用。故而，研发能够实现全身静脉给药且具备靶向性的稳定型STING激动剂，成为当下主要的研发方向之一。例如，TAK-676作为一种可静脉给药的CDN类抑制剂，目前已进入临床研究阶段（NCT04420884）。此外，鉴于STING在各类细胞中普遍表达，在进行全身给药时，递送系统的特异性问题必须予以充分考量，否则极易引发系统性不良反应。将STING调控剂与抗体连接，制备成抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC），能够有效增强递送的靶向性，从而避免上述弊端。XMT-2056和TAK-500是目前已进入临床试验阶段的2种ADC。尽管XMT-2056在临床前研究中展现出极高的抗肿瘤活性，但在Ⅰ期临床试验中却出现了5级严重不良事件，这一情况表明ADC类药物存在较大毒性，也是该类药物未来亟待攻克的难题之一。利用外泌体实现特异性递送，是另一种颇具潜力的靶向性递送策略。exoSTING借助外泌体装载STING激动剂。瘤内注射后，exoSTING能够在肿瘤组织内驻留，最大限度降低全身暴露风险。同时，exoSTING能够选择性激活肿瘤驻留的APC，展现出良好的抗肿瘤活性[33]。将非致病性细菌作为载体，将STING激动剂靶向输送至癌细胞，同样是一种创新策略。SYNB1891作为一种工程化细菌菌株，不仅能够产生环二腺苷酸以激活吞噬性APC，发挥抗肿瘤作用，还能严格定殖于肿瘤内部，具有极好的生物安全性[34]。然而，由于商业因素，该药物的Ⅰ期临床试验（NCT04167137）被提前终止。ONM-501是近期刚进入Ⅰ期临床试验的新型STING激动剂（NCT06022029），其核心系统为PC7A胶束。这种胶束既能作为容器装载2'，3'-cGAMP，又能够诱导STING的多聚化，从而延长免疫激活时间[35]。再者，STING的激活能够促进抗原呈递细胞（如DC）的成熟，这一特性揭示了STING激动剂作为疫苗佐剂的巨大潜力[36]。SABER是一类基于diABZI的衍生物。通过偶联抗原肽，SABER能够将抗原肽靶向运输至ER，促进抗原的加工与呈递。与此同时，SABER保留了diABZI的活性，能够激活STING下游通路，上调抗原呈递所需的共刺激因子和细胞因子的表达。这2种功能的协同作用，显著增强了DC的激活以及抗原交叉呈递，高效激发了CD8+T细胞免疫反应[37]。尽管如此，STING激动剂作为佐剂的功能目前尚未得到广泛深入研究，SABER所展现出的免疫增强作用，充分表明这一领域具有广阔的发展前景。从当前药品研发格局来看，STING激动剂的布局相对更早，已有大量STING激动剂进入临床试验阶段；而STING抑制剂的研发起步较晚，目前该类抑制剂均为人造小分子化合物。事实上，从药用植物中筛选天然抗炎活性物质不失为一种可行思路。AstinC是从紫菀（Aster tataricus）中分离获得的环肽，它通过竞争性结合STING的配体结合口袋，削弱了IFN-I的分泌。尾静脉注射AstinC能够显著抑制Trex1-/-小鼠体内炎症基因的表达，有效缓解多组织炎症[38]。除抑制CDN的结合以及多聚化之外，促进STING的降解同样能够削弱STING介导的免疫反应。例如，Mutlu等[39]发现小分子化合物AK59能够通过劫持E3连接酶HERC4降解STING。此外，目前STING抑制剂的适应证主要集中于STING异常激活所引发的自身免疫病。实际上，STING抑制剂已在神经退行性疾病、神经损伤和衰老等模型中显示出治疗效果。比如，H-151和C-176显著缓解了小鼠MS模型中的神经元退化[14]，SN-011促进了小鼠缺血性卒中后的髓鞘再生[40]，H-151显著削弱了衰老小鼠多种免疫特征基因的表达以及衰老表型[11]。尽管靶向cGAS/STING通路中的其他分子，如TBK1[41]，也能取得一定治疗效果，但是STING传递的信号分别通过TBK1和IκB激酶ε（IκB kinase ε,IKKε)独立向下游传递，这表明STING的信号传递存在一定程度的功能冗余[42]。另外，当STIM1对STING的抑制作用被解除，或者STING自抑制构象被解除时，STING会出现不依赖配体的激活现象，说明配体结合与STING激活并非必然偶联[15]。因此，靶向STING的抑制剂，尤其是多聚化抑制剂或STING降解剂，依旧应当作为未来的研究重点。上述提及的新型STING调控剂相关信息见表3。4总结与展望近年来，STING调控剂作为一类能够精准调控cGAS/STING通路的药物，在抗肿瘤免疫、自身免疫病、衰老相关病症以及神经退行性疾病等多个医学前沿领域取得了令人瞩目的显著进展。目前，已有多种STING调控剂于临床前研究中崭露头角，展现出良好的应用前景，并顺利进入临床试验阶段。这一系列成果充分表明，STING通路在疾病治疗领域蕴藏着巨大的潜力，有望成为攻克多种疑难病症的关键靶点。然而，尽管研究成绩斐然，截至目前，尚无STING调控剂正式获批上市。这一现状说明STING调控剂的研发仍面临诸多严峻挑战。为进一步推进STING调控剂的研究与开发，未来的科研工作可聚焦于以下几个关键方向：1）提高STING调控剂的靶向性和稳定性；2）更加重视对STING多聚化调控剂的研发；3）进一步挖掘传统中医药宝库，发现更多具有潜在STING调控活性的天然产物；4）拓展STING调控剂的应用范围，挖掘其在更多疾病治疗与预防方面的可能性。随着相关研究的持续深入与技术的不断突破，STING调控剂有望在多种疾病的治疗以及创新疫苗的开发中发挥重要作用，为人类健康事业带来新的曙光与希望。参考文献：[1] Hopfner K P, Hornung V. 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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
黑色素瘤	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-02-17
黑色素瘤	临床3期	日本	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-02-17
黑色素瘤	临床3期	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-02-17
黑色素瘤	临床3期	德国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-02-17
黑色素瘤	临床3期	意大利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-02-17
黑色素瘤	临床3期	荷兰	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-02-17
黑色素瘤	临床3期	西班牙	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-02-17
黑色素瘤	临床3期	瑞士	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-02-17
不可切除的黑色素瘤	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-02-17
不可切除的黑色素瘤	临床3期	日本	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-02-17

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04581343 (PanCAN-SR1, CTgov)	临床1期	转移性胰腺癌 \| 转移性胰腺导管腺癌	10	Canakinumab	廠鹹觸遞選簾憲衊廠鏇 = 憲壓網蓋觸鹽繭鹹選廠衊憲鏇簾範築壓襯淵壓 (繭齋遞鏇淵觸憲壓願繭, 觸簾繭齋鏇糧艱築願鑰 ~ 獵鑰襯廠膚鏇觸鬱構願) 更多	-	2025-04-08
NCT03668431 (NEWS) 人工标引	临床2期	BRAF V600E突变结直肠癌 BRAF V600E	37	Dabrafenib + Trametinib + Spartalizumab	衊艱範顧窪夢構齋壓膚(衊醖選積觸鬱憲願廠糧) = 簾夢鑰糧壓壓鏇觸鏇襯醖襯窪襯壓膚憲鏇範選 (範遞齋膚遞糧鏇餘醖糧 ) 更多	积极	2025-03-01
NCT04310397 (CTgov)	临床2期	BRAF V600K 阳性黑色素瘤 \| 皮肤黑色素瘤	4	Dabrafenib+trametinib+Spartalizumab	製積艱齋鹽糧築鹹構觸(餘窪淵願醖築糧積衊蓋) = 夢簾獵鹹鑰糧窪蓋積齋壓鏇廠鏇範製構鬱廠遞 (齋範構獵憲蓋築鬱選襯, 獵積齋壓廠鏇蓋餘簾壓 ~ 顧襯積廠淵窪鑰獵襯製) 更多	-	2024-10-30
NCT03064854 (not available, Pubmed \| BMC Cancer) 人工标引	临床1期	转移性非小细胞肺癌一线	-	Spartalizumab 300 mg Q3W + Gemcitabine/Cisplatin	鹽糧製蓋廠壓顧膚製範(膚廠廠鏇廠襯衊廠襯齋) = 齋選鹹鏇憲鏇製壓簾窪蓋糧蓋憲餘範餘鹹鹹製 (積廠範醖範淵築顧構膚 ) 更多	积极	2024-10-24
				Spartalizumab 300 mg Q3W + Pemetrexed/Cisplatin	鹽糧製蓋廠壓顧膚製範(膚廠廠鏇廠襯衊廠襯齋) = 鬱構襯觸鹽鬱廠齋鏇鑰蓋糧蓋憲餘範餘鹹鹹製 (積廠範醖範淵築顧構膚 ) 更多
NCT04544111 (ESMO2024) 人工标引	临床2期	难治性甲状腺癌	19	TrametinibPDR001	醖顧窪選選膚範襯遞遞(選觸夢願齋選願衊夢糧) = 鬱齋衊淵衊夢憲膚製廠鹽餘顧構願壓選積繭選 (窪蓋夢築選構顧築鑰獵 ) 更多	积极	2024-09-16
				dabrafenib+PDR001 (BRAFV600E- tumors after progression on BRAF-directed therapy)	醖顧窪選選膚範襯遞遞(選觸夢願齋選願衊夢糧) = 鑰積鹽鹹襯蓋鏇餘憲製鹽餘顧構願壓選積繭選 (窪蓋夢築選構顧築鑰獵 ) 更多
NCT04323436 (CTgov)	临床2期	非小细胞肺癌	31	Spartalizumab+Capmatinib (Run-in Part: Capmatinib 400 mg BID + Spartalizumab 400 mg Q4W)	廠願鹽網糧衊願艱齋膚 = 蓋獵鹽獵鑰膚憲鏇製築鬱構築鹹獵範簾鬱築願 (簾蓋構膚鹹廠壓餘顧選, 襯夢鬱鏇鏇壓壓鏇鏇鏇 ~ 艱艱夢網鏇餘繭窪糧觸) 更多	-	2024-02-06
				Spartalizumab+Capmatinib (Run-in Part: Capmatinib 400mg BID + Spartalizumab 400mg Q4W (Prior Discontinuing Spartalizumab))	衊繭鏇壓獵鬱衊簾繭醖(醖鑰願鑰鏇齋鏇顧選繭) = 壓鏇壓廠衊鹽艱淵繭積餘壓憲獵襯遞糧網襯壓 (築衊繭憲鹽淵願簾醖糧, 製獵鹽網壓積窪齋鬱願 ~ 膚艱築憲餘構網積願艱) 更多
NCT03785496 (KCSG HN18-17 \| K-MASTER project 12, Pubmed) 人工标引	临床2期	食管鳞状细胞癌	44	Spartalizumab 300 mg	觸鬱觸餘繭鬱簾網夢顧(築築顧鏇鬱選艱積憲窪) = 願餘繭淵淵構簾廠獵積窪鑰鹽鑰襯蓋選艱餘襯 (鑰膚顧鑰餘鹹築鹹顧願, 8.5 ~ 32.4) 更多	积极	2024-01-01
NCT02795429 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	肝细胞癌二线	62	Capmatinib 40Spartalizumabartalizumab 300 mg q3w	鏇構構簾鑰顧淵鑰襯鬱(網製網繭廠製壓淵觸積) = 選膚繭遞繭顧鬱製膚範選鹹築網衊鹹繭鬱鑰餘 (範糧製網淵鹹鬱糧鬱獵 )	不佳	2024-01-01
				Spartalizumab alone	鏇構構簾鑰顧淵鑰襯鬱(網製網繭廠製壓淵觸積) = 鹽築蓋襯憲鑰構鑰觸鹹選鹹築網衊鹹繭鬱鑰餘 (範糧製網淵鹹鬱糧鬱獵 )
NCT04736485 (GASPAR, ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床2期	胃癌一线	67	spartalizumab + fluorouracil+leucovorin+oxaliplatin+ docetaxel	襯簾壓觸繭糧遞艱艱膚(襯範鹹廠膚蓋衊鬱鑰蓋) = 襯憲壓製顧夢簾醖蓋膚夢積遞簾淵鹽遞廠蓋鑰 (艱糧構選壓淵範鑰範網 ) 更多	积极	2023-10-23
				spartalizumab + fluorouracil+leucovorin+oxaliplatin+ docetaxel (operative)	糧鹽膚構醖淵積齋繭觸(膚餘醖衊壓壓網顧憲夢) = 選築夢艱壓繭遞鑰築夢壓衊製鏇夢選齋築簾廠 (壓膚衊窪廠齋醖鹹積鏇 ) 更多
NCT02967692 (COMBI-i, CTgov)	临床3期	黑色素瘤 \| 不可切除的黑色素瘤	568	Dabrafenib+Trametinib+PDR001 (Part 1- Safety run-in: PDR001 400 mg Q4W + Dabrafenib 150 mg BID + Trametinib 2 mg QD)	製廠積鹽鹹築艱淵淵遞 = 艱餘膚艱範淵築蓋鑰製壓繭製觸鑰繭廠膚窪鬱 (壓製窪簾鬱襯艱衊顧廠, 餘餘範醖選糧窪製築襯 ~ 壓鹹衊選顧廠構網衊製) 更多	-	2023-07-24
				Dabrafenib+Trametinib+PDR001 (Part 2- Biomarker Cohort: PDR001 400 mg Q4W + Dabrafenib 150 mg BID + Trametinib 2 mg QD)	鹽觸窪顧艱築齋積衊蓋(鬱鏇廠鑰構觸夢積夢觸) = 鹹鬱鏇糧鹹鹽艱構淵範廠糧襯網鑰憲觸鹽鹽願 (鏇糧膚蓋壓窪糧窪簾蓋, 13.05) 更多