Spartalizumab

在实验室里，它是近乎完美的靶点：一只抗 GITR 抗体（DTA-1），单药就能让多种移植瘤小鼠的肿瘤完全消退，与 PD-1 联用更是“锦上添花”。作用机制也无可挑剔——一边激活杀伤性 T 细胞，一边清除调节性 T 细胞，一石二鸟。 但在临床上，这个靶点已经“哑火”了整整十六年。 自 2010 年首个 GITR 激动剂 TRX518 进入临床以来，全球先后有 10 余款 GITR 靶向药物进入人体试验：安进的 AMG-228、百时美施贵宝的 BMS-986156、默沙东的 MK-1248/MK-4166、诺华的 GWN323、再生元的 REGN6569、阿斯利康的 MEDI1873……它们的安全性都不错，免疫学效应也测得到——循环和肿瘤内的调节性 T 细胞确实减少了。但疗效几乎全线平平。到 2024 年前后，这个赛道已基本被大药企战略放弃。 为什么小鼠里“封神”的靶点，在人体里十年翻车？ 8 月 5 日，以色列魏茨曼科学研究所在 Nature Cancer发表研究，给出了一个可能改写答案的方向：问题可能不在“靶点”本身，而在抗体手里那把“钥匙”——Fc 段。通过 Fc 蛋白工程与糖基工程改造，团队让一把“钝钥匙”变成了“万能钥匙”，并意外发现了一条全新的抗肿瘤机制：CD4⁺ T 细胞与树突状细胞的“双向奔赴”。01. GITR：一枚“双面开关”，理论上无可挑剔 GITR（糖皮质激素诱导的 TNF 受体相关蛋白，glucocorticoid-induced TNFR-related protein），属于 TNFR 超家族——和它同门的，还有大名鼎鼎的 4-1BB（CD137）、OX40（CD134）、CD40。这是一个专门“给 T 细胞发信号”的受体家族，是免疫系统从“静息”切换到“开火”状态的共刺激开关。 GITR 的特别之处在于它的表达谱，堪称“精准制导”： • 效应 T 细胞（CD4⁺ 和 CD8⁺）：静息时几乎不表达，一旦被抗原激活，GITR 迅速上调，它是 T 细胞“刚刚上战场”的标志；  • 调节性 T 细胞（Treg）：组成性高表达——无论静息还是活化，Treg 表面都密密麻麻地布满 GITR；  • NK 细胞、中性粒细胞等也有一定表达。 而它的配体 GITRL，则主要表达在抗原呈递细胞（树突状细胞、巨噬细胞、B 细胞）和内皮细胞上——也就是说，当 T 细胞在肿瘤里“遇见”抗原呈递细胞时，这对受体-配体就会“接头”，点燃共刺激信号。 信号通路同样经典：GITR 被交联激活后，通过招募 TRAF 家族衔接蛋白（TRAF1/2/3/5），激活 NF-κB 与 MAPK 信号轴，最终驱动效应 T 细胞增殖、分泌 IL-2 和 IFN-γ、上调 CD25——给 T 细胞“加满油”。 对 Treg： 功能层面：GITR 信号直接削弱 Treg 的免疫抑制功能（下调 Foxp3 相关抑制程序）； 存活层面：激活的 Treg 表面 GITR 高表达，成了“靶子”——抗体结合后可通过 ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）将其清除。 效应 T 细胞加油 + Treg 拆台，这正是 GITR 激动剂在临床前模型里无往不利的根本原因。理论上，它应该成为 PD-1 之后的下一个爆款。02. 十六年翻车史：12 款药物，为什么全军“哑火”？ 从 2010 年 TRX518 算起，全球进入临床的 GITR 激动剂超过 10 款，横跨几乎所有大型跨国药企： 药物 开发方 状态 TRX518 Tolerx / Leap 最早进入临床（2010），单药及联合探索 AMG-228 安进 I 期单药，疗效有限 BMS-986156 百时美施贵宝 I/II 期，联合伊匹木单抗/纳武利尤单抗 MK-1248 / MK-4166 默沙东 I 期，联合帕博利珠单抗 GWN323 诺华 I 期，单药及联合 PDR001 INCAGN01876 Incyte I/II 期，联合纳武利尤单抗/伊匹木单抗 REGN6569 再生元 I 期，联合西米普利单抗 ASP1951 安斯泰来 I 期，联合帕博利珠单抗 MEDI1873 阿斯利康 I 期 OMP-336B11 OncoMed I 期 结果高度一致：耐受性良好、免疫学活性可测（Treg 确实减少了）、但客观缓解率普遍徘徊在个位数，单药几乎看不到肿瘤退缩。 究其原因，指向三个层面： 其一，受体聚集（clustering）信号不足。TNFR 超家族受体的激活，依赖受体在细胞膜上的多聚交联（clustering）——单个抗体结合远远不够，需要多个受体被“拉拢”到一起，才能有效招募 TRAF、点燃 NF-κB。GITR 激动剂要想起效，需要借助 Fc 段与 Fcγ 受体（FcγR）的结合，在细胞表面“搭桥”实现交联。而很多早期 GITR 抗体恰恰在 Fc 设计上“随意”了——有的选了清除型 Fc，有的 FcγR 结合太弱，导致交联不足、信号微弱。2022 年一篇 Nature Cancer文章（抗 PD-1–GITR-L 双特异抗体）就直言：人体内 GITR 激动剂疗效有限，“可能归因于次优的受体聚集信号”。 其二，人鼠差异被低估。DTA-1 在小鼠里的“神效”建立在鼠源 GITR 通路之上；而人类 GITR 的表达水平、Treg 上受体密度、FcγR 系统（人类 FcγR 家族比小鼠更复杂）都存在差异。小鼠里的机制，不能想当然平移到人。 其三，临床策略“生不逢时”。多数 GITR 药物进入的是免疫治疗难治、多线治疗后的晚期患者——肿瘤负荷大、微环境深度抑制，“加满油的 T 细胞”也冲不进去。在最难的人群里测试最强的机制，结果可想而知。03. 新研究：把 Fc 段从“钝钥匙”磨成“万能钥匙” 正是基于“交联不足”这个核心怀疑，魏茨曼团队做了一件看起来“笨”、但极其系统的事：把抗 GITR 人源抗体的 Fc 段，当作一个独立的“可调模块”来重新设计。 他们用两种工程手段，系统性改造了抗体 Fc 段与 FcγR 的互作谱： • Fc 蛋白工程：通过氨基酸点突变，调整 Fc 对不同 FcγR 亚型（FcγRI、FcγRIIa/b、FcγRIIIa）的亲和力——有的突变增强“激活型”受体结合，有的削弱“抑制型”受体（FcγRIIb）结合； • 糖基工程：改造 Fc 段 N 连接糖链（如去岩藻糖化，afucosylation），显著增强 Fc 与 FcγRIIIa 的亲和力——这是单抗工程领域已被验证的“增强 ADCC”的标准操作。 然后，他们在人源化小鼠（移植了人免疫系统的小鼠）中对这批 Fc 变体逐一“验货”，找到了一个最优的 Fc 优化人 IgG 骨架。结果显示： 更彻底的 Treg 清除。优化的 Fc 增强了 ADCC/ADCP（抗体依赖性细胞吞噬作用），肿瘤微环境里的 Treg（GITR 高表达）被更高效地清除——“拆刹车”更狠了。 更强的受体交联与 T 细胞激活。优化的 Fc 与 FcγR 结合增强，在效应 T 细胞表面实现了更充分的 GITR 聚集，NF-κB 信号点燃更旺——“加油门”更足了。 CD4⁺ T 细胞与树突状细胞的“双向奔赴”（意外之喜）。这是整项研究最精彩的发现。团队观察到，Fc 优化的 GITR 抗体不仅作用于 T 细胞，还通过 FcγR 把 CD4⁺ T 细胞和树突状细胞（DC）“拉”到一起，形成一种相互激活的 crosstalk。 CD4⁺ T 细胞直接“下场杀敌”。传统观念里，CD4⁺ T 细胞是“辅助兵”，主要靠分泌细胞因子帮 CD8⁺ T 细胞；但在这套 Fc 优化方案下，CD4⁺ T 细胞被激活出直接的细胞毒性，自己就能杀伤肿瘤。 结果就是：Treg 被清、CD4 变杀手、DC 被唤醒、CD8 被放大——四管齐下，抗肿瘤疗效在人源化小鼠中显著优于未经 Fc 优化的亲本抗体。04. 更大的图景：Fc 工程正在“复活”一整类靶点 这篇研究的意义，远超“又优化了一个抗体”。它指向肿瘤免疫治疗的一个深层范式转变：在激动型抗体的世界里，Fc 段不是“配件”，而是“发动机”。 回看 TNFR 超家族靶点的整体处境，GITR 的遭遇并非孤例： • 4-1BB（CD137）：全球首个 4-1BB 激动剂 urelumab 因肝毒性（Fc 过度交联导致系统性免疫激活）折戟；后来者 utomilumab 虽然安全了，但疗效平平——“Fc 太强伤肝、Fc 太弱无效”，这个平衡难题至今未解；  • OX40：多个 OX40 激动剂单药临床失败，同样被认为与受体交联策略不佳有关；  • CD40：需要 Fc 交联才能激活，历史上因毒性反复调整。 换句话说，“怎么递送信号”和“递送什么信号”同样重要——甚至更难。GITR 这篇研究给出的答案，是通过精准的 Fc 工程化，把免疫激活“定位”在肿瘤微环境里：Treg 清除和 CD4-DC 互作都依赖 FcγR 桥接，而肿瘤微环境恰好富集表达 FcγR 的髓系细胞（巨噬细胞、DC），这等于给免疫激活装上了“肿瘤定位器”。 这也解释了为什么 2022 年那篇 Nature Cancer走的是另一条路——抗 PD-1–GITR-L 双特异抗体：用 PD-1 把 GITR 配体“拽”到 PD-1⁺ 的肿瘤反应性 T 细胞上，实现不依赖 FcγR 的 GITR 聚集。两条路线殊途同归，都是在对“聚集信号”做文章——区别只是“谁来搭桥”：FcγR 桥，还是 PD-1 桥。GITR 这个靶点，正在被工程化思维彻底重新定义。05. 人源化小鼠 ≠ 患者 第一，人源化小鼠的“仿真度”有限。移植了人免疫系统的小鼠，其 T 细胞发育、FcγR 表达谱、肿瘤微环境构成，都与真实患者存在显著差距。小鼠里“四管齐下”的疗效，能否在患者身上复现，是未知数——GITR 赛道过去十六年的教训，恰恰就是“小鼠越好、临床越惨”。 第二，FcγR 多态性是天然的“个体差异炸弹”。人类 FcγR 基因存在广泛的多态性——比如 FCGR3A 的 V158F 和 FCGR2A 的 H131R 位点，直接影响抗体与 FcγR 的结合亲和力，进而影响 ADCC 强度。临床上，利妥昔单抗等已证实疗效受 FcγR 基因型影响。这意味着：同一个 Fc 优化抗体，在不同基因型患者身上，可能是“神药”和“安慰剂”的差别。未来的临床试验必须把 FcγR 基因型纳入患者分层。 第三，毒性风险如影随形。4-1BB 的肝毒性殷鉴不远——Fc 增强是一把双刃剑：交联过头，可能引发全身性免疫过度激活、细胞因子风暴、肝脏损伤。如何在“肿瘤内激活”和“全身激活”之间找到安全窗口，是临床转化绕不开的考题。 换句话说：这把“万能钥匙”能不能打开患者之门，还需要严格的 I 期剂量探索、生物标志物驱动的人群选择，以及多癌种验证。它更像一次“技术路线纠偏”——证明 Fc 工程化值得被严肃对待，而不是“GITR 已经成药”。06. 类器官：检验“免疫激动剂”的新一代试验场 从产业视角看，这类研究的价值还在于提示了一个更紧迫的问题：如何在一款免疫激动剂进入人体之前，就把它“试”得更准？ GITR 十六年翻车史的教训之一，是临床前模型（小鼠同源肿瘤模型）与人体疗效的脱节。而患者来源的类器官-免疫共培养技术，正在成为弥补这一鸿沟的候选工具： 其一，人源化“疗效试纸”。将患者的肿瘤类器官与患者自身的免疫细胞（外周血单个核细胞、肿瘤浸润淋巴细胞）共培养，可以在体外重建“患者版”的肿瘤免疫微环境——直接测试 Fc 优化的 GITR 激动剂（或其他免疫激动剂）能否：清除 Treg、激活 CD4/CD8、诱导肿瘤杀伤。这比小鼠模型更贴近“这位患者”的真实生物学。 其二，FcγR 个体差异的体外分层。既然 FcγR 基因型影响 ADCC，那么把不同基因型供者的免疫细胞与同一患者肿瘤类器官配对共培养，可以在体外直接量化“这位患者能获得多强的 ADCC/ADCP”——为临床入组提供功能学证据，而不是只靠基因型推断。 其三，联合方案的“排列组合实验室”。免疫激动剂几乎不会单药上市，总要和 PD-1、CTLA-4、化疗、放疗联用。类器官-免疫共培养平台可以高通量比较多种联合方案在同一患者模型上的杀伤差异，为新药研发的联合开发策略提供数据支撑——这正是 GITR 这类“机制复杂、组合众多”的免疫激动剂最需要的临床前工具。 科途医学长期构建的，正是这套“患者来源”的底层能力：以患者来源的肿瘤类器官疾病模型为核心，覆盖胰腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌等主要瘤种，提供药敏检测、耐药机制解析、类器官-免疫共培养评价、PDOX/PDX 体内模型验证等一体化服务——让“免疫激动剂该不该用、和谁联用、哪位患者能用”，在进入人体之前就有更接近真相的答案。平台累计服务新药研发客户 70 余家、测试新药实体 600 余个、支持 IND 申报超 36 项。结语 GITR 的十六年，是肿瘤免疫领域一堂昂贵的课：一个机制上完美的靶点，可能因为一把“钝钥匙”（Fc 段）而十年空转；而工程化思维的介入，能让同一个靶点焕然一新。 魏茨曼团队这篇 Nature Cancer的价值，不在于“GITR 又行了”，而在于它给出了一个可复用的方法论：用 Fc 蛋白工程 + 糖基工程，把 TNFR 超家族激动剂的“信号递送”从粗放变成精准，甚至解锁全新的细胞互作机制（CD4-DC crosstalk）。 这盏灯，照亮的可能不止 GITR——4-1BB、OX40、CD40 这些“同门师兄弟”，或许都值得用同一套方法重做一遍。 而对于整个行业，教训始终如一：在把小鼠里的“神药”送进人体之前，请先用更接近人的模型，把它试得再仔细一点。参考文献 Avraham Y, Barth N, Yair Bar-On T, et al. Fc-optimized GITR antibody enhances a CD4 T cell–dendritic cell crosstalk to promote antitumor immunity. Nature Cancer, 2026-08-05. Sarah Chan, et al. An anti-PD-1–GITR-L bispecific agonist induces GITR clustering-mediated T cell activation for cancer immunotherapy. Nature Cancer, 2022. Mar; 3(3): 337-354. Davar D, Zappasodi R. Targeting GITR in cancer immunotherapy - there is no perfect knowledge. Oncotarget. 2023 Jun 19;14:614-621.

以下分析仅从专利角度观察，不替代市场、产品、财务和组织判断，也不构成投资建议；它提供的是新闻、融资和财报之外的一个补充视角。 ——错过PD-1之后，它为什么没有继续追赶Keytruda，而是重新选择了自己的战场？ 如果从今天回头看2010年代的全球肿瘤药市场，PD-1几乎是一个无法绕开的转折点。 默沙东凭借Keytruda完成了公司历史上最重要的一次产品跃迁。这款药后来不断扩展癌种、治疗线和联合方案，逐渐从一个免疫检查点抑制剂发展成覆盖广泛肿瘤治疗场景的核心平台。到2026年第一季度，仅Keytruda及其皮下注射制剂的单季销售额就达到约80亿美元，已经形成极强的商业和临床网络效应。 诺华则没有成为这个时代的主要赢家。 但如果因此得出“诺华错过了肿瘤免疫，所以后来只能转向其他赛道”的结论，也过于简单。诺华事实上并没有缺席PD-1。它自己开发过spartalizumab，也围绕LAG-3等免疫检查点和多种联合方案进行过广泛研究；2021年又从百济神州引进tislelizumab，希望把它作为免疫治疗组合的基础资产。 问题在于，这些布局最终没有让诺华获得类似Keytruda的战略位置。 （图源于网络） 2020年，spartalizumab联合Tafinlar和Mekinist用于BRAF V600突变晚期黑色素瘤的Ⅲ期COMBI-i研究未达到主要终点。随后，诺华并没有继续以越来越高的代价追赶已经高度成熟的PD-1市场。2023年，它与百济神州终止了tislelizumab许可协议，相关开发和商业化权利重新回到百济神州。 与此同时，诺华正在另一个当时远没有PD-1热门的方向上不断增加投入：放射性配体疗法。 2017年收购Advanced Accelerator Applications，2018年收购Endocyte，此后继续扩充RLT的产品、制造和供应能力。今天，Pluvicto已经成为诺华最重要的肿瘤增长产品之一，而RLT则成为公司少数真正实现平台化的先进治疗技术。 把这两条路径放在一起，才能看到诺华真正值得研究的战略选择。 它并不是没有参与PD-1，而是在发现自己很难取得领导地位之后，逐渐把更多资源放到了仍有可能建立结构性优势的战场。 对于一家大型药企来说，这可能比“是否押中下一个热门靶点”更加重要。 诺华其实没有错过PD-1，只是没有赢下来 讨论一家企业为什么“错过”某个产业机会时，最容易犯的错误，是站在结果出来以后，把当年的竞争格局想象得过于清楚。 Keytruda今天的地位已经如此强大，以至于很容易让人产生一种错觉：2012年或者2013年的药企管理层应该早就知道PD-1会成为全球肿瘤治疗的核心支柱。 真实情况远没有这么简单。 免疫检查点治疗早期虽然已经显示出巨大潜力，但哪个药物能够进入哪些癌种、联合方案能否真正改善生存、不同PD-1和PD-L1抗体之间是否能够形成临床差异，当时都存在大量不确定性。 诺华也进入了这个领域。 它开发的spartalizumab是一款PD-1单抗，并非停留在概念验证阶段，而是进入了多个实体瘤和血液肿瘤研究。诺华当时还在推进LAG525等其他免疫检查点药物，希望通过双重解除T细胞抑制建立差异化组合。2018年，诺华公开介绍其免疫肿瘤研究时，已经把spartalizumab与LAG-3、STING等多条免疫路径结合起来探索。 换句话说，诺华并不是没有看到肿瘤免疫。 它的问题在于，没有找到一个足以改变竞争格局的突破口。 最典型的是黑色素瘤。 诺华原本在BRAF突变黑色素瘤领域拥有Tafinlar+Mekinist这一成熟靶向治疗组合。一个看起来很合理的战略，是在这套已有优势上叠加PD-1，希望通过靶向治疗和免疫治疗的组合进一步提高疗效。 但2020年的COMBI-iⅢ期研究没有达到无进展生存期这一主要终点。虽然三联方案表现出一定活性，但它没有证明足够清晰的新增价值。 这件事情对理解创新药竞争很重要。 拥有一个正确靶点，并不等于拥有一项成功资产；拥有一项成功资产，也不等于拥有一个能够改变治疗标准的组合。 而在PD-1市场中，时间尤其重要。 当默沙东不断用临床试验扩大Keytruda适应症时，每一个新的阳性结果都不仅增加一项收入来源，还在增强整个资产的竞争位置：更多医生熟悉它，更多患者进入相应治疗路径，更多联合研究以它为基础，更多企业愿意围绕它开发组合。 PD-1竞争因此越来越不是“谁还有一个有效抗体”的竞争，而是“谁已经成为临床基础设施”的竞争。 诺华虽然进入了赛道，但没有进入这个正反馈循环。 Keytruda真正可怕的地方，不是它是一款好药，而是它形成了网络效应 如果仅仅从分子或靶点角度看，Keytruda的成功很难解释。 因为PD-1并不是默沙东独占的靶点，市场上后来出现了多款PD-1和PD-L1抗体，其中不少产品也拥有良好的临床活性。 真正拉开差距的，是默沙东很早把Keytruda从“一个药”变成了“一个临床开发平台”。 （图源于网络） 一个抗肿瘤产品进入第一个适应症之后，企业通常还需要不断决定接下来开发哪些癌种、进入哪一条治疗线、选择什么生物标志物，以及与哪些化疗、靶向药或其他免疫疗法联合。 这些决策如果成功，就会产生累积效应。 第一个适应症帮助企业建立医生关系和监管经验，第二个适应症扩大患者基础，更多临床数据又提高医生接受度。随着Keytruda覆盖的癌种和联合方案越来越多，它开始成为其他药物研发的“组合底座”，这又反过来吸引更多临床合作。 因此，到市场进入中后期时，竞争已经发生变化。 后来者面对的已经不是一款PD-1药物，而是一个由临床证据、医生习惯、全球注册、联合治疗和商业网络共同构成的系统。 这也是为什么“诺华为什么不干脆买一个PD-1回来”并不是一个容易回答的问题。 2021年，诺华确实选择了这条路径的一部分：它从百济神州引进tislelizumab在北美、欧洲和日本的权利，并将其定位为能够与自身肿瘤资产进行联合开发的免疫治疗基础。 但两年以后，双方终止协议。 这件事情至少说明了一点：到了那个阶段，获得一款PD-1本身已经不足以改变诺华在免疫肿瘤市场中的位置。 它还需要证明，自己能够用这款PD-1建立其他企业没有的联合方案或者疾病优势。 如果做不到，继续在同质化程度已经非常高的赛道投入大量资本，边际价值会迅速下降。 什么时候应该追赶，什么时候应该承认这个战场已经不值得追？ 这其实是诺华案例最值得研究的部分。 企业战略通常强调坚持，但现实中的战略往往更需要放弃。 一个大型药企发现自己在某个巨大市场中落后时，大致有三种选择。 继续内部研发，希望下一代产品实现反超； 通过并购或License-in直接购买竞争资产； 承认自己很难在这个领域取得足够高的回报，把资本投入到其他更有机会建立领导地位的方向。 前两种选择心理上更容易接受，因为它们意味着“我们仍然在竞争”。 第三种最困难，因为它意味着管理层必须承认：一个非常大的市场可能属于别人，而公司应该停止以沉没成本决定未来。 诺华在PD-1上的演变，非常接近这个过程。 它先自主开发spartalizumab，尝试建立自己的免疫治疗资产；当自身项目没有形成足够优势后，又通过tislelizumab引进成熟PD-1，希望获得组合基础；最终，当这一合作的战略意义下降后，又终止协议。 这并不是一条漂亮的直线，但它反映出一种重要的资本配置纪律：失败的战略尝试不应该自动变成继续投入的理由。 医药行业尤其容易出现“赛道执念”。 企业已经投入多年研发、招聘了一批团队、建立了大量项目，于是即便行业竞争格局已经发生变化，也很难退出。结果是，企业不是在为未来投资，而是在为过去的决定继续付款。 诺华后来越来越明确地把资源集中到乳腺癌、血液病、RLT以及少数自己能够建立纵深的方向，实际上就是在重新回答一个问题：不是“这个赛道是不是足够大”，而是“诺华在这个赛道还有没有可能形成结构性优势”。 这两个问题完全不同。 一个千亿美元市场，如果企业最终只能成为第六个或者第七个同质化参与者，其投资回报未必高于一个规模更小、但企业能够建立领导地位的新市场。 诺华选择RLT，最值得研究的不是技术，而是进入时点 今天看RLT，很容易把它视为一个显而易见的热门方向。 但2017年诺华决定收购Advanced Accelerator Applications时，情况完全不同。 当时全球肿瘤市场的中心仍然高度集中在免疫检查点、CAR-T、靶向治疗和正在兴起的其他生物药方向。放射性药物长期以来更多与核医学和相对小众的治疗场景联系在一起，很少被视为能够支撑大型跨国药企核心增长的平台。 诺华收购AAA，首先获得的是Lutathera及相应的研发和生产能力。2018年再收购Endocyte，则把^177Lu-PSMA-617纳入公司，这个项目后来成为Pluvicto。 这两笔交易最值得注意的，并不是诺华“预见了RLT一定成功”。 真正重要的是，在这个领域尚未形成清晰行业领导者的时候，诺华有机会通过资本、研发和产业能力把自己做成领导者。 这与PD-1的竞争状态已经完全不同。 在PD-1领域，诺华需要从已经形成巨大临床优势的默沙东和其他先行者手中抢市场；在RLT领域，它面对的则是一个仍需要有人建设生产、配送、临床和商业体系的新产业。 对于拥有全球资本、临床和商业能力的大药企而言，后者反而可能更加有利。 因为诺华擅长的并不只是发现分子。 它拥有建设全球制造网络、推进大型Ⅲ期试验、建立医院治疗中心、管理监管和支付体系的能力。这些能力在一个已经高度成熟的PD-1市场中不一定能够形成差异，但在RLT这样的复杂新疗法中，却可能成为竞争壁垒。 这可能是诺华战略选择中最值得借鉴的地方：选择一个技术方向，不仅要看技术本身有多好，还要看公司的既有能力能否在这个产业中被放大。 Kymriah说明了另一个问题：第一个进入，不等于最后赢得市场 如果说诺华错过PD-1证明“进入太晚”可能导致战略位置不足，那么Kymriah则证明了另外一件事：进入足够早，也不保证企业最终拥有市场。 2017年，Kymriah成为FDA批准的第一款CAR-T治疗产品，这是现代肿瘤治疗史上的标志性事件。 从技术和监管意义上看，诺华当时无疑处在CAR-T产业最前沿。 但这种先发优势没有自动发展成巨大的商业领导地位。到2025年，Kymriah年销售额约4亿美元，同比下降14%，诺华在年报中明确指出其销售受到持续竞争影响。 这与Pluvicto的发展形成鲜明对照。 为什么？ 一个重要原因是，两种治疗方式背后的产业经济性完全不同。 自体CAR-T需要从患者体内采集细胞，再完成个体化改造、生产、质检和回输。患者本身既是治疗对象，也是生产原料来源。这种模式使得产能扩张、交付周期、医院能力和患者病情变化都会影响最终商业化。 而RLT虽然同样拥有复杂制造和配送要求，但其产品仍然具有更强的标准化生产特征，并且不同产品之间可以复用部分同位素供应、生产设施、核医学网络和临床流程。 因此，所谓“先发优势”必须区分不同技术的产业结构。 Kymriah的先发更多是科学和监管意义上的先发；RLT则逐渐让诺华形成科学、产品、生产和商业网络同时领先的体系。 只有后一种先发，才更容易沉淀成长期竞争优势。 为什么诺华最终没有复制默沙东，而是变成了另一种肿瘤药企？ （图源于网络） 如果把默沙东和诺华放在一起，会发现两家公司最后走出了完全不同的肿瘤发展路径。 默沙东的最大成功，是把一个极强的核心资产不断向外扩展。 Keytruda先建立产品优势，再通过越来越多适应症、治疗线、联合方案和生物标志物不断扩大边界，最终形成一个围绕超级单品展开的巨大临床生态。 诺华则没有形成这样的中心资产。 它今天的肿瘤业务更加分散，Kisqali承担乳腺癌增长，Scemblix延续慢性髓性白血病优势，Pluvicto推动RLT平台扩张，同时公司还在建设ADC和其他新技术能力。 这种结构看起来没有Keytruda模式那么惊人，却也降低了整个肿瘤业务被单一产品决定的程度。 两种模式并不存在简单的高下之分。 超级单品模式的优势在于，一旦建立临床领导地位，边际扩张效率极高。每增加一个适应症，都可以复用已有品牌、临床和商业网络。 它的代价同样明显：企业会越来越依赖这个中心资产。当其市场独占期最终结束时，需要填补的收入缺口也会异常巨大。 多资产、多疾病和多平台模式的优势在于风险更加分散，但同时意味着企业很难获得一个像Keytruda那样具有压倒性规模效应的资产。 诺华最终选择的是后者。 这未必是它最初设计好的路线，更像是在长期竞争中逐渐形成的结果：有些领域赢了，有些领域没有赢；有些技术成为平台，有些技术最终没有达到预期。公司随后围绕真正能够建立优势的部分重新配置资源。 战略并不总是“准确预测未来”。 很多时候，更重要的能力是：在结果逐渐显现以后，及时承认原来的判断哪里错了，并重新下注。 这可能是中国创新药企业更应该从诺华学习的地方 过去几年，中国创新药企业很容易受到热门赛道影响。 PD-1火的时候大量企业进入PD-1，ADC热的时候大量企业进入ADC，GLP-1成为全球热点以后，又有大量项目快速集中。 这并不是中国企业特有的问题。资本市场天然会把资源吸引到已经被证明的大机会中。 问题在于，行业机会和企业机会并不是同一回事。 一个赛道足够大，只能说明那里存在价值，并不能说明每一个后来者都能够获得价值。 企业真正需要回答的是，在这个赛道中自己拥有哪一种其他参与者缺少的优势：是靶点和分子设计能力，临床开发优势，制造能力，渠道资源，还是一种能够建立平台效应的新技术？ 如果答案只是“这个市场很大，所以我们也应该进入”，那么很可能已经把产业判断误当成企业战略。 诺华在PD-1上的经历尤其值得注意。 它不是没有技术能力，也不是没有资本，更不是没有肿瘤商业网络。即便如此，在一个已经形成强势领导者和巨大临床网络效应的赛道中，后来重新取得主导位置仍然极其困难。 反过来，RLT早期远没有PD-1市场那么庞大，却给诺华留下了更大的战略空间。通过连续交易、制造投入和临床开发，诺华能够把自己原有的大药企能力转化成新的产业优势。 所以，对创新药企业而言，真正值得争夺的未必总是最大的市场。 有时候，更好的机会是：一个未来足够大、今天尚未形成领导者，而且企业自身能力能够被放大的市场。 结  语 如果只看结果，诺华显然没有成为PD-1时代的最大赢家。 它自己开发的spartalizumab没有成功建立市场位置，后来引进tislelizumab，也没有最终形成长期战略资产。与此同时，默沙东把Keytruda发展成全球制药史上最重要的重磅产品之一。 但诺华真正值得研究的地方，不是它为什么没有复制Keytruda，而是它后来没有一直试图复制Keytruda。 它逐渐把资源从已经高度拥挤、自己又缺乏领导地位的竞争中撤出，转而集中到慢性髓性白血病、乳腺癌以及RLT等更可能建立纵深的位置。与此同时，Kymriah的经历也让人看到，即便率先进入一个划时代技术，也只有当技术能够转化成可复制的产业体系时，先发优势才真正有商业意义。 因此，诺华和默沙东之间最大的差别，并不只是两家公司押中了不同技术。 更深层的区别是，它们最终形成了两种完全不同的增长结构：默沙东把一个伟大产品扩展成一个巨大平台；诺华则在没有超级中心资产的情况下，通过疾病纵深和多技术平台重新组织自己的肿瘤业务。 对于企业战略而言，后者提供了一个不那么光鲜、却可能更加普遍的现实样本：真正困难的从来不是发现一个热门赛道，而是知道哪些战场值得继续投入，哪些战场即使再大，也应该承认自己已经没有必要去追。 从专利看药企，从管线看能力，从交易看价值。 老贾专利烩专注于生物医药领域，持续研究药企的管线布局、专利资产和项目需求，并同步从高校、医院和科研团队中发现具有产业潜力的项目。 本文仅用于产业与医药资产研究，不构成投资或交易建议。关注“老贾专利烩”，私信我了解更多医药解说。 （注：部分内容由AI辅助整理）