An Open-label, Multicenter, Roll-over Study for Patients Who Have Completed a Prior Novartis-sponsored Sabatolimab (MBG453) Study and Are Judged by the Investigator to Benefit From Continued Treatment With Sabatolimab.

This study is intended to collect safety data from participants who completed the parent protocols but are still benefiting from study treatment. The study population consists of participants who tolerate study treatment of the parent studies. Collecting safety information from long-term exposure might offer the unique opportunity to detect rare Adverse Events.

开始日期2023-02-13

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

NL-OMON51829 / RecruitingN/A

An open-label, multi-center rollover protocol for continued characterization of safety and tolerability for subjects who have participated in a Novartis-sponsored spartalizumab study as single agent or in combination with other study treatments - CPDR001X2X01B

开始日期2022-08-30

申办/合作机构

Novartis AG

NCT05135845 / Suspended临床2期

Phase II Trial to Evaluate the Combination of Capmatinib + Spartalizumab in Advanced Oesogastric Adenocarcinoma

Immunotherapy with anti-PD1 antibodies provides encouraging results on a subset of patients. Capmatinib, a MET inhibitor, has shown an imunomodulatory effect and a synergy with spartalizumab a PD-1 inhibitor. The purpose of this phase II trial is to evaluate the efficacy and safety of the combination of capmatinib + spartalizumab in adult patients with advanced oesogastric adenocarcinoma.

开始日期2022-03-22

申办/合作机构

Assistance Publique des Hôpitaux de Paris SA

100 项与 Spartalizumab 相关的临床结果

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100 项与 Spartalizumab 相关的专利（医药）

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项与 Spartalizumab 相关的文献（医药）

2024-01-16·Thyroid : official journal of the American Thyroid Association

Checkpoint Inhibition in Addition to Dabrafenib/Trametinib for BRAF^V600E Mutated Anaplastic Thyroid Carcinoma.

Article

作者: Sarah Hamidi ; Priyanka Iyer ; Ramona Dadu ; Maria Gule-Monroe ; Anastasios Maniakas ; Mark E Zafereo ; Jennifer R Wang ; Naifa Busaidy ; Maria Cabanillas

BACKGROUND:

The dabrafenib plus trametinib combination (DT) has revolutionized treatment of BRAFV600E-mutated anaplastic thyroid carcinoma (BRAFm-ATC). However, patients eventually develop resistance and progress. Single-agent anti-PD-1 inhibitor spartalizumab has shown a median overall survival (mOS) of 5.9 months. Combination of immunotherapy with BRAF/MEK inhibitors seems to improve outcomes compared to BRAF/MEK inhibitors alone, although no direct comparison is available. BRAF-targeted therapy prior to surgery (neoadjuvant approach) has also shown improvement in survival. We studied the efficacy and safety of DT plus pembrolizumab (DTP) compared to current standard of care DT alone as an initial treatment, as well as in the neoadjuvant setting.

METHODS:

Retrospective single-center study of patients with BRAFm-ATC treated with first-line BRAF-directed therapy between 1/2014 and 3/2023. Three groups were evaluated: DT, DTP (pembrolizumab added upfront or at progression), and neoadjuvant (DT before surgery, and pembrolizumab added before or after surgery). Primary endpoint was mOS between DT and DTP. Secondary endpoints included median progression-free survival (mPFS) and response rate with DT vs DTP as initial treatments, and exploratory endpoint was mOS in neoadjuvant group.

RESULTS:

71 patients were included in the primary analysis: n=23 in DT, n=48 in DTP. Baseline demographics were similar between groups, including presence of metastatic disease at start of treatment (p=0.427) and prior treatments with surgery (p=0.864) and radiation (p=0.678). mOS was significantly longer with DTP (17.0 months [95%CI,11.9-22.1]) compared to DT alone (9.0 months [95%CI,4.5-13.5]), p=0.037. mPFS was also significantly improved with DTP as the initial treatment (11.0 months [95%CI,7.0-15.0]) compared to DT alone (4.0 months [95%CI,0.7-7.3]), p=0.049. Twenty-three patients were in the exploratory neoadjuvant group, where mOS was the longest (63.0 months [95%CI,15.5-110.5]). No grade 5 adverse events (AEs) occurred in all three cohorts, and 32.4% had immune-related AEs, most frequently hepatitis and colitis.

CONCLUSIONS:

Our results show that in BRAFm-ATC, addition of pembrolizumab to dabrafenib/trametinib may significantly prolong survival. Surgical resection of the primary tumor after initial BRAF-targeted therapy in selected patients may provide further survival benefit. However, conclusions are limited by the retrospective nature of the study. Additional prospective data are needed to confirm this observation.

2024-01-01·Oncoimmunology

A phase 2, multicenter, open-label study of anti-LAG-3 ieramilimab in combination with anti-PD-1 spartalizumab in patients with advanced solid malignancies.

Article

作者: Chia-Chi Lin ; Elena Garralda ; Patrick Schöffski ; David S Hong ; Lillian L Siu ; Miguel Martin ; Michela Maur ; Rina Hui ; Ross A Soo ; Joanne Chiu ; Tian Zhang ; Brigette Ma ; Chrisann Kyi ; Daniel Sw Tan ; Philippe A Cassier ; John Sarantopoulos ; Andrew Weickhardt ; Richard D Carvajal ; Jennifer Spratlin ; Taito Esaki ; Fréderic Rolland ; Wallace Akerley ; Barbara Deschler-Baier ; Lawrence Rispoli ; Tanay S Samant ; Niladri Roy Chowdhury ; Daniel Gusenleitner ; Eunice L Kwak ; Vasileios Askoxylakis ; Filippo De Braud

Ieramilimab, a humanized anti-LAG-3 monoclonal antibody, was well tolerated in combination with the anti-PD-1 antibody spartalizumab in a phase 1 study. This phase 2 study aimed to further investigate the efficacy and safety of combination treatment in patients with selected advanced (locally advanced or metastatic) solid malignancies. Eligible patients with non-small cell lung cancer (NSCLC), melanoma, renal cell carcinoma (RCC), mesothelioma, and triple-negative breast cancer (TNBC) were grouped depending on prior anti-PD-1/L1 therapy (anti-PD-1/L1 naive or anti-PD-1/L1 pretreated). Patients received ieramilimab (400 mg) followed by spartalizumab (300 mg) every 3 weeks. The primary endpoint was objective response rate (ORR), along with safety, pharmacokinetics, and biomarker assessments. Of 235 patients, 142 were naive to anti-PD-1/L1 and 93 were pretreated with anti-PD-1/L1 antibodies. Durable responses (>24 months) were seen across all indications for patients naive to anti-PD-1/L1 and in melanoma and RCC patients pretreated with anti-PD1/L1. The most frequent study drug-related AEs were pruritus (15.5%), fatigue (10.6%), and rash (10.6%) in patients naive to anti-PD-1/L1 and fatigue (18.3%), rash (14.0%), and nausea (10.8%) in anti-PD-1/L1 pretreated patients. Biomarker assessment indicated higher expression of T-cell-inflamed gene signature at baseline among responding patients. Response to treatment was durable (>24 months) in some patients across all enrolled indications, and safety findings were in accordance with previous and current studies exploring LAG-3/PD-1 blockade.

2024-01-01·Endocrine-related cancer

Immunotherapy for endocrine tumours : a clinician's perspective.

Review

作者: Anna Angelousi ; Ploutarchos Tzoulis ; Marina Tsoli ; Eleftherios Chatzellis ; Anna Koumarianou ; Gregory Kaltsas

Immunotherapy has revolutionised the treatment of oncological patients, but its application in various endocrine tumours is rather limited and is mainly used when conventional therapies have failed. Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have been employed in progressive adrenocortical carcinoma, primarily utilizing the anti-PD-L1 agent pembrolizumab obtaining overall response rates ranging between 14%-23%. In contrast the response rate in pheochromocytoma/paraganglioma was substantially less at 9% considering though the small number of patients treated. Similarly, the response rate in advanced differentiated thyroid carcinomas treated with pembrolizumab, was also low at 9% although the combination of ICIs with tyrosine kinase inhibitors showed higher efficacy. Low response rates to ICIs have also been observed in progressive medullary thyroid cancer except in tumours with high mutation burden (TMB). Pembrolizumab or spartalizumab can be utilized in patients with high TMB anaplastic thyroid cancer, obtaining better response rates particular in patients with high PD-L1 expression. Immunotherapy has also been used in few cases of parathyroid carcinoma, showing limited antitumour effect. Pituitary carcinomas may exhibit a more favorable response to ICIs, compared to aggressive pituitary tumours, particularly corticotroph tumours. Patients with advanced neuroendocrine tumours achieve an overall response rate of 15%, that varies according to primary tumour site of origin, degree of differentiation, and therapeutic regimen utilised. Future research is needed to evaluate the potential role of immunohistochemical biomarkers, such as PD-1/PD-L1 and TMB, as predictors for response to immunotherapy. Furthermore, randomized prospective studies could provide more robust data on the efficacy and side effects of ICIs.

项与 Spartalizumab 相关的新闻（医药）

2023-11-11

·生物制品圈

STING竞逐赛：一代先驱退场，后来者会好吗？

正如罗氏之于TIGIT靶点，如果我们要为STING药物的发展寻找“KOL”，GSK大概是其中没法忽略的一个。2018年11月，GSK在Nature发表的一项研究，揭示了非CDN STING分子以静脉注射的可能性。而在此之前，业界对于第一代STING产品的开发，由于受到CDN不稳定的特性影响，被限制在瘤内给药等局部方式。GSK的突破，很大程度上释放了STING药物的想象空间。凭借基于上述策略开发的GSK-3745417在2019年2月进入临床，GSK一度领跑细分赛道。资金和项目的涌动，证明了STING作为新型治疗靶点的崛起。灼识咨询预测，2030年全球STING激动剂市场规模预计约为42亿美元，2024-2030年复合增长86%。而根据Citeline的数据，2020年全球STING药物管线超过50个，同比增长近30%。上至MNC，小到Biotech，围绕STING的交易量水涨船高。还是以GSK为例，2022年8月，这家巨头以最高14.6亿元的对价，从Mersana获得一款基于STING激动剂开发的ADC授权，彼时，该药甚至尚未启动临床研究。但现实不像业界预期的那样顺利，GSK却已显得意兴阑珊。11月披露的第三季度财报中，GSK砍掉了三条在研管线，其中之一就包括GSK-3745417。此前一天，合作方Mersana的XMT-2056刚被解除临床限制。照理说，重新开启研究有利于拿到选择权的GSK，但随着GSK-3745417的裁撤，这项ADC资产的去留也增添了更多不确定性。GSK颇为意味深长地说，它始终致力于通过专注在自己认为可以获得最佳回报的领域，来加强其管线。多年未能成药获批的STING，或许并未落在这个范围里。其实不只是GSK，越来越多早期扎入STING空白市场的先行者们纷纷收缩了投资圈。从Aduro到诺华、默沙东、BMS，不一而足的药企宣布叫停相关管线开发。尽管仍不乏探索者，但这些撤退动作是否意味着STING的市场被高估？而如果想要实现商业化的成功，药企们又需要做对什么？1先驱的“大败局”尽管STING激动剂在临床前研究中作为单药、辅助疗法显示出优效前景，但将之转化落地时，STING新药研发仍“步履蹒跚”。10月31日，Mersana透露，FDA取消了对XMT-2056用于治疗表达HER-2的晚期或复发性实体瘤患者的I期临床。这款ADC以STING激动剂为载荷，被认为是有望拓宽治疗窗口，改变ADC的竞争格局的重磅产品之一。然而，早前的3月，XMT-2056因临床受试者发生严重不良反应，先后被Mersana跟FDA叫停。Mersana对于患者死亡原因的讳莫如深，但从公开资料推测，一些从业者认为，这可能是由于XMT-2056的载荷疏水性过强，Mersana不得不选择不稳定的连接子以提高药效，这种取舍，却导致载荷还未到达肿瘤细胞内就开始过多释放，引起全身炎症因子风暴的。值得注意的是，XMT-2056所基于的STING激动剂（XMT-1616），可以说上GSK-3745417的翻版。比对二者的化学结构式，会发现重合度颇高——实在很难不让人对XMT-2056是定向授权给GSK的说法浮想联翩。风险在于，该组合的尝试，基本等同于将XMT-2056与GSK-3745417的走向捆绑。而有目共睹，自从进入I期临床以来，GSK-3745417一直未取得实质性进展。在11月1日更新的第三季度财报中，GSK先行挥刀，砍掉了这项曾开创历史的资产。按照目前的形势看，GSK有不小概率会放弃XMT-2056的选择权。这意味着，关于2022年8月达成的合作，只投入了1亿美元的沉默成本。对于家大业大的GSK，这点钱自然不算什么，但放在STING激动剂领域，该动作的分量就不言而喻了。“绊倒”在STING上的制药公司，不止GSK。2020年被Chinook收购的Aduro，曾推出首款进入临床阶段的STING激动剂ADU-S100，并吸引了诺华的青睐，后者于2015年斥资7.5亿美元引进ADU-S100，用于跟自家产品进行联合治疗的探索。可惜，ADU-S100与spartalizumab的组合在I期临床只产生9%的应答率，ADU-S100与Yervoy的组合在PD-1耐药的恶性黑色素瘤中也只有7%的应答率。诺华随后放弃了对ADU-S100的更多开发，而Aduro的股价也一蹶不振。在联合治疗上做出尝试的，还有默沙东。虽然它取得了不错的成绩，但MK-1454单药治疗不尽人意的初步数据，削弱了默沙东这款STING激动剂的前景。2月，BMS发布的财报显示，在早期研发方面，它削减了6项肿瘤资产，其中也涉及STING激动剂BMS-986301。2STING的AB面STING——干扰素基因刺激因子——的首次报道，源于2008年，迈阿密大学医学院教授Glen N. Barber开展的一项病毒感染天然免疫研究。随着机制的进一步阐明，业界认识到STING在病毒、细菌及寄生虫感染触发的天然免疫反应、机体的肿瘤免疫过程以及细胞自噬过程中发挥重要的枢纽作用，并参与机体的多个免疫环节。这对免疫检查点抑制剂（ICI）不敏感的患者，无疑是个好消息。据悉，仅有10-35%的癌症患者在临床中取得积极进展，临床亟需简洁又靠谱的免疫药物。STING的出现，不仅可以“加速”癌细胞内T细胞启动和激活，还可以同时激活ICI，如PD-L1和IDO。STING备受看好的原因部分在此，通过瞄准该靶点，研究人员希望提高ICI的临床疗效。为此，目前业界已经做了诸多类型的尝试。除了前述提及的一代产品（CDN小分子），STING靶点成药的可能还包括非CDN分子、ADC、小分子联合载体，以及工程菌。其中，由于CDN是STING的天然配体，加之cGAS-STING的分子机制阐述逐渐明晰，CDN已成为企业开发的聚焦点。CDN在治疗性疫苗佐剂、免疫治疗剂方面的潜力巨大，但与此同时，缺点也显而易见——体内的PDE会将之快速水解，以及胞浆递送与所有人类STING亚型适配问题，都会限制其能力。以Aduro的ADU-S100和默沙东的MK-1454为例，它们都只能做瘤内注射，抑瘤效果并不理想。更大的不确定性在于STING“过犹不及”的激动性。形象地说，STING激动剂就像一个弹力有限的橡皮筋，施力会使其积蓄更多弹性动能，而一旦拉力过大，橡皮筋则会断裂。已有研究发现，长期暴露于高剂量的STING激动剂可诱导T细胞凋亡，而低剂量的STING激动剂可引发强健的T细胞反应，并与免疫检查点抑制剂协同作用。因此，为避免该情况发生，研究中，应格外注意STING激动剂的剂量与给药时间。宽泛的层面上，人类STING基因分布毫无规律可循，异质性和偏倚的分布，对STING激动剂开发也一道是很难跨过的障碍。另外，STING并非“坏靶基因”，其在许多细胞类型中广泛表达。如若全身给药，可能会无差别地、系统性地激活STING，引发细胞因子风暴。总体而言，STING通路无疑为癌症患者的免疫治疗提供了一种新思路。而面对众多技术壁垒，对制药企业来说，是机遇也是挑战。如何制衡STING的AB面，是掌握赛道商机的关键所在。3突破何以可能？需要承认，STING尚未解决的问题还有很多，未来成药性也扑朔迷离，但更广阔市场吸引下，仍不乏摩拳擦掌的“猎药者”。现阶段，大部分STING在研管线尚处早期开发阶段，少数进入II期/I期临床研究。一部分企业选择关注STING激动剂的技术路线、系统给药与递送技术，以提升药物治疗窗口，突出核心竞争力。默沙东经历MK-1454的单药失败后，仍然看好这一靶点，开发了非CDN STING激动剂MSA-2，并在小鼠肿瘤模型上实现了突破：单独使用MSA-2（口服）已经在MC38肿瘤模型小鼠身上起到了一定的效果，MSA-2与PD-1抗体连用，更实现了100%的生存率。而卫材正进行I/Ib期临床的E7766，是一种大环桥联STING激动剂。在肝脏肿瘤小鼠模型中，该要可使90%的肿瘤消退，8个月以上无复发；Scripps研究所的非CDN小分子STING激动剂SR-717；Synlogic表达dacA蛋白的大肠杆菌SYNB1891；允许全身性静脉给药TAK-676，是武田新型合成STING激动剂，目前在美国开展3项I期临床。值得一提的是NBTXR-3，由Nanobiotix开发的注射用氧化铪纳米颗粒水性悬浮液，通过一次性肿瘤内注射给药并通过放射疗法激活，在肿瘤内储存高能量，进而触发DNA损伤和细胞破坏来杀死肿瘤细胞。7月，强生与Nanobiotix达成合作协议，以超18亿美元的总额，重金押注NBTXR-3。联拓药业于2020年引进了NBXTR-3的大中华区、新加坡、韩国、泰国等国家的权益。根据10月6日OncLive公布的NBTXR-3治疗头颈部鳞状细胞癌患者的I期数据，该药表现出了良好的疗效和安全性。除以上提到的差异路线，与PD-1/(L)1联合疗法，是最便捷提升实力的方式之一。默沙东MK-1454正转向联合pembrolizumab，用于治疗晚期实体瘤或淋巴瘤患者。数据表明，该组合产生了令人鼓舞的疗效。无独有偶，SNX281联合PD-1研究中，在MC38、CT26和B16-F10等肿瘤模型中均显示出显著疗效。此外，TAK-676、MK-2118也在I期试验中评估与PD-1联用疗效。部分行业人员认为，STING主战场在更广阔的领域。当前STING药物竞争主要集中在肿瘤领域，但接二连三的临床研究折戟，也提醒药企转换视线。近年来，相关基础研究密集发布，STING凭借免疫领域的核心地位，已被证实与多种疾病的发生发展密切相关。8月3日，一篇非肿瘤向的STING文章登刊Science，该研究在结构分析的基础上，发现人类STING的激活可以诱导高尔基体氢离子外流，从而介导非经典自噬和NLRP3炎症小体的激活。也有案例指示，在心血管疾病、自身免疫性疾病等治疗中，STING展现出巨大潜力。但总体而言，靶向STING疗法的开发都尚处于早期阶段。随着研究的深入展开，希望STING靶向疗法能多点开花，收获更多的进展和突破，为医药界带来更多惊喜。参考文献：1.GSK loses its STING as part of phase 1 cleanout；fiercebiotech2.Aduro stung as Novartis drops work on STING drug；fiercebiotech3.ESMO18: Merck’s STING agonist lacks bite on its own；fiercebiotech4.Study finds a surprising new role for a major immune regulator；medicalxpress5.STING丨先天免疫新靶点的抗癌之路；网易6.新型STING激动剂研发进展一览；智慧芽新药科讯7.研报8.STING蓄势待发，数十亿美元市场，谁将分得第一块蛋糕；药时代

抗体药物偶联物财报引进/卖出临床1期

2023-07-11

·药渡Daily

惨遭赛诺菲、艾伯维放弃，SHP2抑制剂还有未来吗？

关键词SHP2；赛诺菲；艾伯维；加科思继2022年12月赛诺菲将SHP2抑制剂RMC-4630的权益退还给Revolution Medicines后，今年7月艾伯维也将SHP2抑制剂的权益退还给加科思。两大跨国药企先后退还SHP2抑制剂的权益，SHP2抑制剂还有未来吗？关于SHP2信号蛋白中酪氨酸的磷酸化状态在许多正常细胞过程的信号级联反应的起始、过程和终止中发挥决定性作用。蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）和蛋白酪氨酸激酶（PTK）共同维持酪氨酸蛋白磷酸化的平衡，参与细胞信号转导，调节细胞的生长、分化和代谢。酪氨酸磷酸化的失调被证实与多种疾病有关，如癌症、炎症和糖尿病等。SHP2，全称含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶，是目前PTP家族中唯一被证实的原癌蛋白。SHP2由PTPN11基因编码，其N端由两个SH2结构域（N-SH2和C-SH2）和一个具有催化活性的PTP结构域组成，C端包含两个p-Tyr位点（Y542和Y580）和一个富含脯氨酸的基序。SHP2受生长因子、细胞因子和整合素受体的调控，参与细胞存活、增殖和迁移等细胞过程。失活状态下，SHP2蛋白被PTP域和N-SH2结构域催化表面的残基自动抑制，从而抑制SHP2蛋白的活性，限制底物进入催化位点。在生长因子或细胞因子的刺激下，SHP2通过其SH2结构域与磷酸酪氨酸位点结合而被招募，使SHP2发生构象变化暴露出催化位点，从而实现了对SHP2的准确催化活化，进而激活下游信号通路。SHP2参与调节生物体内多种信号通路，其结合位点存在于受体酪氨酸激酶（RTK）和骨架衔接子（如GAB、IRS、FRS等蛋白）中，因此这种“分子开关”确保SHP2仅在适当的细胞区域被激活。在生长因子和细胞因子信号传导中，SHP2作用于RAS的上游，并使细胞外调节蛋白激酶ERK/丝裂原活化蛋白激酶MAPK途径完全活化。此外，SHP2的C末端酪氨酸能够响应大多数激动剂而发生磷酸化，酪氨酸磷酸化的SHP2募集接头蛋白GRB2和鸟嘌呤核苷酸交换因子SOS，有助于RAS活化。此外，SHP2通过其N-SH2结构域结合免疫检查点蛋白PD-1的磷酸酪氨酸基序（pTyr motif），参与调节T细胞的活性。而且，研究发现SHP2的表达上调或者突变会导致各种实体瘤的发生，如白血病、乳腺癌、结肠癌和黑色素瘤等。突破不可成药魔咒，多款进入临床试验阶段SHP2被认为是一个理想的癌症干预靶标，但由于PTP催化域的序列高度保守，再加上该催化位点呈现正电荷环境，筛选出的正构抑制剂通常缺乏选择性且透膜性差，SHP2一度被认为是一个不可成药靶点。直到2016年诺华首次报道变构抑制剂的开发进展，筛选出苗头化合物SHP836和先导化合物SHP099，SHP2抑制剂的开发终于迎来新突破。变构抑制剂SHP836通过与两个SHP2结构域和PTP结构域的交界处的隧道状变构口袋（Tunnel口袋）结合，使SHP2稳定在自抑制的闭合构象，从而使其催化活性受到抑制。目前，全球药企已研发出多款在研SHP2抑制剂，详见下表。研发进度上，SHP2抑制剂大多处于2期临床和1期临床，适应症主要是非小细胞肺癌（NSCLC）等实体瘤。全球已进入临床试验阶段的SHP2抑制剂来源：药渡数据库BBP-398BBP-398是BridgeBio与德克萨斯大学MD安德森癌症中心的治疗发现部门合作时发现的一款SHP2变构小分子抑制剂，曾被FDA授予快速通道指定，联合LUMAKRAS (sotorasib) 用于先前治疗过的KRAS G12C突变的转移性NSCLC成人患者。2021年AACR上公布的临床前数据显示，BBP-398对其他磷酸酶、激酶、GPCRs、转运蛋白和hERG具有高选择性。围绕BBP-398，BridgeBio先后达成两项合作：2020年8月，BridgeBio与联拓生物就BBP-398在中国大陆、香港、澳门、台湾、韩国、新加坡和泰国等地开发和商业化达成了战略合作.2022年5月，BridgeBio又与BMS达成独家许可协议，以开发和商业化BBP-398。据协议，BridgeBio将获得9000万美元的预付款，高达8.15亿美元的开发、监管和销售里程碑付款以及中低档的分级特许权使用费。TNO-155诺华的TNO-155是首款进入临床阶段的SHP2抑制剂。2021 ASCO上公布的TNO155治疗成年晚期实体瘤的1期临床试验初步结果显示：截至2021年2月8日，在入组的125名患者中，ORR为0%，而且其中94%的患者因为疾病进展、不良反应、死亡而停止了治疗。不过，诺华并没有放弃TNO155，开发其联合Nazartinib(EGFR抑制剂）、Adagrasib (KRAS G12C抑制剂)、Spartalizumab(PD-1单抗)、Ribociclib (CDK4/6抑制剂)、Dabrafenib (BRAF抑制剂)或LTT462(ERK抑制剂)等治疗肿瘤。RMC-4630RMC-4630是Revolution开发的口服SHP2别构抑制剂，对于SHP2依赖型RAS信号突变（如KRAS G12C、NF1、BRAF、KRAS扩增等）有抑制作用。2022年8月世界肺癌大会（WCLC）上公布的数据显示：在接受RMC-4630联合Sotorasib治疗的4例KRAS G12C抑制剂初治NSCLC患者中，3例 (75%) 达到经证实的PR，4例 (100%) 得到疾病控制。2018年7月，Revolution与赛诺菲就RMC-4630达成独家授权许可协议。不过可能由于RMC-4630联合考比替尼治疗NSCLC的1b/2期研究、以及联合KRAS G12C抑制剂sotorasib的1b期临床结果不理想，2022年12月赛诺菲与Revolution分道扬镳。ERAS-601ERAS-601是一种潜在的同类最佳的口服选择性SHP2抑制剂，从NiKang引进。2022年Erasca宣布了其ERK1/2抑制剂ERAS-007和ERAS-601在BRAF驱动和RAS/MAPK改变的实体肿瘤中积极的初步1/1b期临床试验数据：23%（6/26）RAS/MAPK改变的非结直肠癌（CRC）实体肿瘤患者和44%（4/9）BRAF驱动的非CRC实体肿瘤患者对单药ERAS-007或ERAS-601有反应（包括已确认和未确认的PR）。而且，这两种药物具有良好的安全性和耐受性，且与治疗相关的不良事件基本不重叠，支持药物联用的开发。此外，2022年7月，Erasca与礼来达成临床试验合作和供应协议，评估ERAS-601和西妥昔单抗的组合疗法。PF-07284892宇宙第一大药厂辉瑞也拥有一款SHP2抑制剂，即PF-07284892。目前，该药正在晚期实体瘤患者中开展首次人体1期临床研究。该研究的目的是确定其最大耐受剂量，同时研究其作为单一药物以及与ALK抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂、抗EGFR抗体等药物联合疗法的药代动力学、安全性和初步临床活性。2023 ASCO上公布的1期临床研究结果显示：PF-07284892能联合靶向ALK、BRAF、ROS1等不同驱动基因的多种药物，有效缩小难治肿瘤。2023年2月，PF-07284892在国内获批临床，用于治疗晚期实体瘤。RLY-1971RLY-1971是一款口服、小分子、选择性SHP2抑制剂。2020年12月，Relay Therapeutics与罗氏就该药的开发和商业化签订全球许可和合作协议。加科思、圣和药业等国内药企积极布局SHP2靶点我国药企也积极布局SHP2抑制剂，其中加科思拥有两款SHP2抑制剂，即JAB-3312和JAB-3068，目前这两款药物均已进入2期临床。JAB-3068是第一代SHP2抑制剂，JAB-3312是第二代SHP2抑制剂，分子活性为第一代的10倍，具有以下三大优势：临床前数据优于同类，特别是结合动力学显着优于RMC-4550；更强大的抗肿瘤活性，更低的剂量(每日仅1-8毫克)；IC50仅1.5nM，显著低于同类产品。2020年5月，加科思与艾伯维签署合作协议，共同开发SHP2抑制剂，具体包括JAB-3068和JAB-3312。而加科思将收到最多8.1亿美元的里程碑付款，其中包括4500万美元的首付款。虽然现在两家企业分手，不过加科思对SHP2抑制剂继续研发有着明确的计划，将重点推进SHP2抑制剂与KRAS G12C、KRAS multi等确定性项目的联合用药，同时也会寻找联用伙伴推进与ALK、ROS1等项目的联合用药试验。而且，加科思将在2023年下半年的国际学术会议上公布SHP2抑制剂与KRAS的联用数据。此外，圣和药业、诺诚健华、奕拓医药、勤浩医药和贝达药业等企业在SHP2抑制剂领域也有布局，不过其在研药物多处于1期临床。除了上述进入临床试验阶段的SHP2抑制剂，还有多款SHP2抑制剂处于临床前试验阶段。而且，除了小分子化药，我国药企还研发出了SHP2靶向PROTAC降解剂，如同济医院的SP4、上海药物研究所的ZB-S-29、海创药业的HC-X035。总结作为PTP家族中唯一被证实的原癌蛋白，SHP2靶点历经近三十年的发展取得了很大的进展，从不可成药到多款在研药物进入临床试验阶段。不过在研SHP2抑制剂的临床试验数据并不亮眼，尤其是单药治疗数据。从当前研究来看，与KRAS G12C抑制剂、ERK抑制剂、BRAF抑制剂等药物联用或是SHP2抑制剂研发的新出路。除了自主研发，药企还积极从外部企业引进SHP2抑制剂。不过跨国药企赛诺菲、艾伯维先后退还引进的SHP2抑制剂，将在一定程度上打击企业对SHP2靶点的信心。新药研发本身就是一个高风险项目，企业若不抱有第一个吃螃蟹的决心，越挫越勇，很多潜力靶点将不会迎来新生。期待未来SHP2靶点可以早日走出低谷，再次迎来重大进展。END👇关注药渡数据媒体矩阵

寡核苷酸临床2期

2023-05-04

·药时代

全球TOP10 MNC在靶向蛋白降解剂领域的布局

干扰特定蛋白表达是研究蛋白质功能的重要途径，也是用于治疗由蛋白异常表达引起的相关疾病的重要措施。近年来，干扰特定蛋白表达技术的发展引起了生命科学技术领域的变革，从最早出现的通过封闭靶蛋白的活性位点发挥作用的化学抑制剂，到基于DNA与RNA水平发挥作用的RNAi技术与CRISPR-Cas9技术等，都在一定程度上发挥了敲低目标蛋白的功能。然而随着研究的深入也暴露了技术的局限性：化学抑制剂只有在高浓度化合物的作用下与目标蛋白的活性位点结合才能发挥效应，具有很高的细胞毒性。RNAi技术与CRISPR-Cas9 技术虽然在一定程度上解决了化学抑制剂的缺陷，但是容易产生脱靶效应；同时，作为一种间接方式，干扰特定蛋白表达所需的时间较长，导致细胞有足够长的时间激活补偿机制，恢复原有的蛋白质水平；另外，也无法确定目的蛋白表达量的下降是否与基因水平早期缺陷有关。靶向蛋白质降解技术（TPD）是近年来发展起来的干扰蛋白质功能、维持胞内蛋白质稳态的新技术。与上述技术相比，靶向蛋白质降解技术其可特异性地识别靶蛋白，利用细胞内固有的蛋白质降解途径直接在蛋白质水平降解靶蛋白，提高了敲除靶蛋白的效率以及省略了长时间调控过程中产生的中间效应，为研究由蛋白异常表达引起的疾病提供了新方法，逐渐受到研究者的关注。其中，泛素—蛋白酶体途径（UPS）是细胞内最重要的蛋白质降解途径，具有高度特异性和选择性，是细胞内环境稳定的关键调节因素，负责降解细胞80%的正常或异常的蛋白，并在细胞周期调控、信号转导、核酸密码翻译等多种生命过程中发挥重要作用，是目前细胞内参与靶向蛋白质降解技术的主要途径。其中，研究最多的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）、分子胶的作用机制都与UPS 有关，二者可通过E3 泛素连接酶，介导靶蛋白泛素化，使其被标记为缺陷或受损蛋白，进而被细胞内的蛋白酶体识别并降解。靶向蛋白质降解技术的发展历经了从无选择性的热休克蛋白抑制剂、到意外发现的选择性雌激素受体降解剂、到机理未知的疏水性标签（HyT）、再到被广泛应用于多种生物医学研究的PROTAC、分子胶，与溶酶体相关的技术包括溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）、自噬靶向嵌合体（AUTACs）、自噬连接化合物（ATTECs）等，以及基于抗体蛋白水解靶向嵌合体（AbTAC）等多种技术竞相开放，为TPD 药物研发提供了新思路。此外，全球顶级MNC也在该领域积极布局，现对10家MNC的部分重点管线和交易信息汇总如下：一辉瑞辉瑞在靶向蛋白质降解领域的布局，主要是引进Arvinas的ARV-471。2021年7月，辉瑞宣布与Arvinas达成一项超过 20 亿美元的合作，以开发ARV-471。根据协议条款，辉瑞将向 Arvinas 支付 6.5 亿美元的预付款，以及 3.5 亿美元的股权投资，获得 7% 的股份。除了在全球范围内分享 ARV-471的利润外，Arvinas 还有资格获得高达 4 亿美元的批准里程碑和高达 10 亿美元的商业里程碑。ARV-471是一款口服 PROTAC雌激素受体 (ER) 蛋白降解剂，用于治疗局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者。临床前研究中，ARV-471在肿瘤细胞中表现出近乎完全的ER降解；在多个ER驱动的异种移植模型中，作为单一药物给药时诱导了肿瘤缩小，且与标准护理氟维司群相比，无论是作为单一药物还是与CDK4 / 6抑制剂联合使用时，均显示出优越的抗肿瘤活性。2022年11月，Arvinas公布了ARV-471单药治疗ER+/HER2-乳腺癌剂量扩展临床试验（VERITAC）1/2期研究的初步结果。在VERITAC试验中，ARV-471显示出良好的耐受性，并显示出38%的临床获益率（CBR：确认完全缓解率、确认部分缓解率或疾病稳定率>24周），达到了试验的主要终点。二强生据不完全统计，目前强生布局的是一款靶向IRAK1的PROTAC药物JNJ-1013。IRAK1在固有免疫信号调控中起重要的调节作用, 通过调节其激酶活性和接头蛋白功能,参与调控一系列TLR信号途径。临床前研究显示，JNJ-1013可有效抑制IRAK1 ，并在MyD88突变的ABC DLBCL细胞中表现出强烈的抗增殖作用。三罗氏罗氏在该领域的布局较多，其中有三款来自收购基因泰克获得。1、利司扑兰（Evrysdi）：是罗氏和PTC Therapeutics合作开发的一款用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的分子胶药物，于2020年8月在美国获批上市。2022年，Evrysdi销量达到了11.19亿瑞士法郎（11.73亿美元），同比增长87%，是目前唯一一款患者可自行用药的SMA药物。2、CFT1946：是罗氏和C4 Therapeutics（“C4T”）共同开发的一款靶向BRAF V600X突变体的选择性蛋白降解药物，专门针对V600X 突变的黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌等实体瘤，预计将于2022年下半年提交IND申请，并开始1期试验。3、CFT8919：是罗氏和C4T共同开发的另一款靶向EGFR L858R突变的选择性BiDAC降解剂，EGFR L858R是超过三分之一突变型EGFR肺癌肿瘤的驱动突变。临床前数据显示，CFT8919单药在EGFR L858R驱动的NSCLC的体外和体内模型中均具有活性，而不会在EGFR中的发生耐药性继发性突变。4、GNE-987：是一种高效的、基于 VHL 的嵌合含溴结构域蛋白 4 (BRD4) 降解物的DAC偶联物，将ADC和PROTAC之间通过含二硫键的可切割接头连接。该DAC的抗体部分与肿瘤细胞表面的CLL1受体结合，随后偶联物被内化并转运至溶酶体；在该蛋白水解环境中，抗体被分解代谢成氨基酸成分，留下一个半胱氨酸残基，通过二硫键部分附加到接头的其余部分，然后二硫化物还原提供相应的硫醇，该硫醇经历自焚以释放降解剂，从而发挥作用。5、JMKX002992：是罗氏自济民可信旗下子公司济煜医药获取，根据协议条款：罗氏将向上海济煜支付6000万美元首付款，并在达到协议约定的里程碑时支付相应的开发和商业化里程碑款项，里程碑款项最高可达5.9亿美元。JMKX002992是一款全新口服AR降解剂，对于对现有疗法耐药的前列腺癌患者具有治疗潜力。四默沙东默沙东在蛋白降解领域的布局较早，但目前管线中尚未体现具体药物信息。1、与2015年7月，默沙东与Arvinas达成战略合作，合作将包括跨越多个治疗领域的多种疾病靶点，具体的财务安排尚未披露；如果所有研发、监管和商业里程碑付款都顺利完成，Arvinas将有望获得高达4.34亿美元的收入。此外，默沙东可自行决定扩大合作范围，包括其他疾病靶点；这一决定将触发额外的一次性付款，以及在产品的基础上支付里程碑和版税。2、近日，默沙东与Proxygen达成一项为期多年的研究合作和许可协议，以共同确定和开发针对多个治疗靶点的分子胶降解剂。根据协议条款，Proxygen将收到MSD的预付款，并根据所有项目的特定研究、开发和商业化的实现情况，有望获得高达25.5亿美元的里程碑付款，以及研发产品商业化后的特许权使用费。两家公司曾在2022年6月签订一项战略性合作与许可协议，根据协议内容，双方将共同开发分子胶并将产品推入临床。这一合作为Proxygen带来最高4.95亿欧元（5.54亿美元）的研发资金、多种里程碑付款和特许权使用费。五艾伯维2022年4月，艾伯维宣布与Plexium 签署独家战略合作伙伴关系，以开发和商业化针对神经系统疾病的新型靶向蛋白质降解 (TPD) 疗法。根据协议，Plexium 将为两家公司的合作项目进行临床前研究；完成后，AbbVie 可以选择其用于更多研发项目中。艾伯维向 Plexium 支付了一笔未公开的预付费用，除了商业化阶段的分级特许权使用费外，Plexium 还将有资格获得额外的里程碑及产品开发费用。此外，艾伯维将在全球范围内负责由合作伙伴关系产生的任何药物的开发和商业化。六诺华DKY709：是诺华开发的口服选择性靶向IKZF2药物，拟被研究用于治疗各种实体瘤。该药物正在作为单一疗法，或与诺华的抗PD-1项目PDR001联合使用正在进行针对晚期实体瘤的Ⅰ期试验。除此以外，在2021年11月，诺华与Dunad Therapeutics达成战略合作和许可协议，开发下一代口服靶向蛋白降解疗法。Dunad将应用其高选择性平台，生成多达4个药物靶点的新型共价和靶向蛋白降解小分子药物，还将负责筛选出先导化合物，并进行先导化合物的优化。诺华将贡献靶标和配体知识，以及其独特的分析和模型，并将全额资助研究合作。根据协议条款，Dunad将获得2400万美元的预付款和股权投资，以及大量的研究经费。Dunad还将有资格获得里程碑付款，总额高达13亿美元和特许权使用费。七百时美施贵宝（BMS）BMS是全球MNC中布局分子胶类药物最多的公司，下面针对公司多年来，在分子胶领域的部分药物进行简单的梳理：1、沙利度胺：俗称“反应停”，早在1956年就被德国批准试销，并相继在51 个国家获准上市，畅销全球。1962年，由于胎儿致畸病例的影响，沙利度胺被强制退市。持续的研究发现沙利度胺还有其他药理作用，对麻风结节性红斑、多发性骨髓瘤（MM）患者有显著疗效，因此在1998 年、2006 年，沙利度胺又被FDA批准并推荐用于上述疾病治疗。沙利度胺现在具有多种临床适应症，在美国的销售额每年超过2 亿美元。2、来那度胺：作为沙利度胺的衍生物，来那度胺疗效更佳，致畸风险和毒性更低，于2005 年12 月获美国FDA 和欧洲药品管理局（EMA）批准上市，临床用于MM 和骨髓增生异常综合征等，批准上市，临床用于MM 和骨髓增生异常综合征等。3、泊马度胺：是来那度胺的衍生品，属于第三代治疗MM 的免疫调节剂。2013 年2 月首次被美国FDA 批准上市，同年8 月获EMA 批准。相比前者，泊马度胺的治疗剂量以及不良反应发生率都进一步降低，主要用于来那度胺治疗失败的MM 患者。4、Iberdomide（伊比多胺，CC-220）：是一种在研的CRBN抑制剂，可诱导转录因子Aiolos和Ikaros降解，从而在体外抑制骨髓瘤细胞的生长。2018年12月，伊比多胺被FDA授予孤儿药资格，用于多发性骨髓瘤的治疗。目前，正针对复发/难治性多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、系统性红斑狼疮等适应症进行开发。5、Mezigdomide（CC-99282）：通过与CRBN E3连接酶结合降解IKZF1和IKZF3，目前也在临床上开展单药或者联合用药试验。6、Avadomide（CC-122）：是新型CRBN E3连接酶调节剂，与来那度胺相比，CC-122与CRBN的结合亲和力高20倍，能克服Ikaros轴依赖性IMiD耐药。CC-122通过提高对转录因子IKZF1/IKZF3的降解效率，调节T细胞和自然杀伤（natural killer，NK）细胞功能。目前，CC-122正处于临床研究阶段，Ⅰ期临床研究显示，在RRMM患者中，1/2（50%）RRMM患者疗效评估为病情稳定，安全性良好。7、CC-99282：是一款IKZF1/3降解剂，正在被开发治疗淋巴瘤。在一项在复发性/难治性（R/R）NHL 患者中开展的研究显示，CC-99282表现出良好的安全性特征，严重发热性中性粒细胞减少的发生率较低。单药治疗还使既往接受过大量治疗的患者的 ORR 达到42%，其结果与循环肿瘤DNA 减少相关。8、CC-885：作为5-取代异二氢吲哚-戊二酰亚胺衍生物，CC-885在各类肿瘤细胞系中广泛具有强CRBN依赖性抗增殖活性，与来那度胺和泊马度胺相比具有增强的抗增殖活性。免疫沉淀测定和免疫印迹测定表明，CC-885促进CRBN与新型底物GSPT1的结合，靶向其降解。八赛诺菲2020年7月，赛诺菲与Kymera达成多项合作协议，其中包括KT-474和KYM-001；Kymera获得1.5亿美元的预付款，并可能获得超过20亿美元的潜在开发、监管和销售里程碑，以及可观的特许权使用费。1、KT-474：是一款靶向IRAK4，正在开发用于炎症和自身免疫疾病的治疗，包括过敏性皮炎、化脓性汗腺炎和类风湿性关节炎等。2、KYM-001：是另一款靶向IRAK4的PROTAC，目前主要针对在炎症领域以及肿瘤领域的IRAK4蛋白进行降解。九阿斯利康AZ6421是一款靶向选择性降解雌激素受体 α的PROTAC，研究显示，AZ6421展示出有效的抗肿瘤潜力，可抑制由恶性疾病引起的不受控制的细胞增殖，目前正开发用于乳腺癌等癌症。十葛兰素史克（GSK）目前关于GSK215公开披露的信息并不多，GSK215作为一种基于VHL E3连接酶和已知FAK抑制剂的强效、选择性、FAK 蛋白降解靶向嵌合体。与抑制剂相比，GSK215 显示出差异化的体外药理学；在小鼠中，单剂量的 GSK215 诱导快速的FAK 降解，对FAK水平产生长期影响（约96 小时）。参考文献1、各公司官网2、Fu L, Zhang J, Shen B, et al. Discovery of highly potent and selective IRAK1 degraders to probe scaffolding functions of IRAK1 in ABC DLBCL[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2021, 64(15): 10878-10889.3、Law R P, Nunes J, Chung C, et al. Discovery and characterisation of highly cooperative FAK‐degrading PROTACs[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2021, 60(43): 23327-23334.4、BiG生物创新社封面图来源：123rf2023年1月1日至今，~14笔中国新药出海交易横空出世，总金额高达上百亿美元！一时间，喜讯频传，令行业、企业和每一位同药振奋！曾经提出“百靶竞技，百炼创新，百家上市，百药争先”的药时代团队再一次真切感受到：中国新药研发正当时！中国新药出海正当时！中国新药BD正当时！在这个BD如火如荼的好时代里，企业对于BD的要求不断提高，如何与时俱进，学习最新BD知识，掌握最新BD技能，成为摆在每一位BD同药面前的一个实际而迫切的问题。为了帮助企业培养优秀的BD高级人才，为了帮助BD人才成长进步，药时代学苑全力打造创新药BD高级研讨会，致力于成为中国制药界ZUI有实力和活力的学习平台。嘉宾阵容升级！药时代学苑「第3期」创新药BD高阶研讨会正式定档！药时代BD高阶研讨会火热报名中！

蛋白降解靶向嵌合体

100 项与 Spartalizumab 相关的药物交易

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外链

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D11605	-	-	DB14892

研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
黑色素瘤	临床3期	美国更多	Novartis Pharma AG 更多
不可切除的黑色素瘤	临床3期	美国更多	Novartis Pharmaceuticals Corp. 更多
复发性实体肿瘤	临床2期	法国更多	Novartis AG 更多
鼻咽癌	临床2期	中国更多	北京诺华制药有限公司更多
肝细胞癌	临床2期	中国更多	北京诺华制药有限公司更多

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04581343 (PanCAN-SR1, AACR2022) 人工标引	临床1期	胰腺继发性恶性肿瘤	10	Gemcitabine+Nab-paclitaxel+Canakinumab+Spartalizumab	製齋遞餘範鑰觸獵窪簾(積壓糧廠壓鬱範鑰網製) = The most common Grade 3/4 AEs were neutropenia (60%) and anemia (50%), with no fatal AEs. 鑰壓繭蓋鬱窪憲觸鏇糧 (夢獵齋構觸膚衊觸遞構 )	积极	2022-11-15
NCT04736485 (GASPAR, ESMO2023) 人工标引	临床2期	胃癌一线	67	spartalizumab + fluorouracil+leucovorin+oxaliplatin+ docetaxel	(窪壓襯鏇膚築願網壓憲) = 鹹遞構範願醖醖觸鑰蓋積鏇獵觸範鬱醖憲獵顧 (壓鏇糧選網糧鏇觸膚艱 ) 更多	积极	2023-10-23
				spartalizumab + fluorouracil+leucovorin+oxaliplatin+ docetaxel (operative)	(廠顧廠艱衊網鹹醖糧範) = 積獵壓網餘餘築壓窪鑰鹽築襯鏇繭鹽窪顧獵壓 (築網築顧製顧糧蓋廠顧 ) 更多
NCT03549000 (AACR2022) 人工标引	临床1期	肿瘤	105	NZV930(60-1000 mg Q2W) or NZV930(200-600 mg Q2W) + spartalizumab (400 mg Q4W) or NZV930(200-600 mg Q2W) + taminadenant (80-240 mg Q2W) or NZV930(200-600 mg Q2W) + spartalizumab (400 mg Q4W) + taminadenant (80-240 mg BID)	(夢積願構觸襯築鏇願壓) = 觸網鏇糧糧齋觸繭願範觸廠鏇繭窪鏇鹹網遞廠 (淵蓋範蓋選遞衊願醖夢 ) 更多	积极	2022-04-08
NCT02829723 (AACR2024) 人工标引	临床1/2期	胶质母细胞瘤 \| 实体瘤	-	BLZ945	(觸蓋獵鏇膚鏇餘鑰淵壓) = Downregulated genes have been noted as macrophage-specific genes, suggesting that treatment with BLZ945 is downregulating macrophages in the tumor microenvironment. 願簾夢壓顧願獵積鏇鹽 (願窪鏇構餘醖餘膚鏇鹹 )	积极	2024-04-05
				BLZ945 + spartalizumab
NCT02967692 (COMBI-i, ASCO2022) 人工标引	临床3期	BRAF V600 突变阳性黑色素瘤一线 BRAF V600 Mutation	532	Dabrafenib Mesylate+Trametinib dimethyl sulfoxide+Spartalizumab	(簾壓膚廠遞鏇壓製餘糧) = 網鹹鏇膚繭廠餘獵願膚鏇範齋構廠選鑰築製鏇 (鏇構齋願獵窪選積淵蓋 ) 更多	不佳	2022-06-02
				Trametinib dimethyl sulfoxide+Dabrafenib Mesylate+Placebo	(簾壓膚廠遞鏇壓製餘糧) = 壓鏇廠選壓襯醖壓衊鑰鏇範齋構廠選鑰築製鏇 (鏇構齋願獵窪選積淵蓋 ) 更多
NCT04323436 (ESMO2022) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌一线 MET exon 14 skipping mutation	31	Capmatinib 400 mg+Spartalizumab 400 mg	(憲壓夢顧製範製壓廠醖) = 網蓋蓋夢蓋夢醖構餘廠糧鬱簾襯蓋壓餘醖壓遞 (壓鹽壓鏇鏇鑰繭範簾顧, 21.8 ~ 57.8) 更多	不佳	2022-09-10
NCT03484923 (PLATforM, ESMO2021) 人工标引	临床2期	不可切除的黑色素瘤	175	ieramilimab+spartalizumab	(構鏇窪廠鏇淵願窪積糧) = 鹽鬱簾繭構顧蓋艱餘憲膚鑰繭遞廠鬱鬱壓鏇範 (衊遞鹽鏇蓋鏇構繭範網 ) 更多	不佳	2021-09-16
				capmatinib+spartalizumab	(構鏇窪廠鏇淵願窪積糧) = 觸繭積襯繭齋鬱淵壓積膚鑰繭遞廠鬱鬱壓鏇範 (衊遞鹽鏇蓋鏇構繭範網 ) 更多
NCT03785496 (KM-12, ESMO2021) 人工标引	临床2期	食管鳞状细胞癌	44	PDR001	(範繭廠醖蓋觸襯鏇餘齋) = 廠遞選壓醖糧構憲積構糧襯鬱範蓋願築築廠構 (齋鑰遞鑰顧窪鑰膚餘觸, 9.3 ~ 32.2) 更多	积极	2021-09-16
NCT04581343 (PanCAN-SR1, ASCO2022) 人工标引	临床1期	胰腺继发性恶性肿瘤	10	gemcitabine+nab-paclitaxel+canakinumab+spartalizumab	(齋顧繭願窪範壓夢鏇願) = gemcitabine (1000 mg/m2 IV) and nab-paclitaxel (125 mg/m2 IV) on day 1,8,15; canakinumab (250 mg via subcutaneous injection) and spartalizumab (400 mg IV) on day 1; of each 28 day cycle 鹽獵淵膚醖壓積廠簾鏇 (鹹觸夢選鹽餘選獵積鏇 )	积极	2022-06-02
NCT02967692 (COMBI-i, Pubmed \| J Urol) 人工标引	临床3期	转移性黑色素瘤一线 BRAF V600 Mutation	532	Spartalizumab+Dabrafenib+trametinib	(衊膚築憲憲窪憲選觸膚) = 膚衊艱鹹顧簾齋衊製廠積餘艱廠壓築鏇衊鬱醖 (蓋衊選醖範餘鬱獵糧構, 12.7 ~ 23.9) 更多	不佳	2022-01-14
				Dabrafenib+trametinib+Placebo	(衊膚築憲憲窪憲選觸膚) = 廠憲築餘遞齋餘壓廠顧積餘艱廠壓築鏇衊鬱醖 (蓋衊選醖範餘鬱獵糧構, 10.2 ~ 15.4) 更多