Pramipexole Dihydrochloride

约30%的抑郁症患者对至少两种抗抑郁药反应不佳，陷入“难治”困境，持续加用药物的疗效有限。新近发表在《柳叶刀-精神病学》上的研究带来潜在新选择：难治性抑郁症患者在当前抗抑郁药物的基础上联用普拉克索（pramipexole）作为强化治疗，第12周（约3个月）时可显著改善抑郁症状，近28%患者缓解。而且疗效在近一年的研究期间持续有效，对于这类慢性、易复发疾病而言值得关注。 截图来源：The Lancet Psychiatry 难治性抑郁症的一个核心症状是“欣快感缺失”，即从原本对情绪有正面作用的活动中体验到快乐的能力下降，而常用于治疗抑郁症的药物大多作用于血清素，难以解决这一症状。多巴胺（DA）是大脑“奖赏通路”关键递质，是抗抑郁疗法尚未充分开发的方向，普拉克索正是一款多巴胺D2/3激动剂，过去已经获批用于治疗帕金森病和不宁腿综合征。 此次研究是一项多中心、双盲、安慰剂对照的随机试验，151名患有难治性抑郁症且为中度及以上抑郁（QIDS-SR16评分>10）的成人患者被1:1随机分组，在他们当前正在接受的抗抑郁药物的基础上，加用普拉克索（逐渐调整至目标剂量2.5 mg/日，平均实际剂量2.3 mg/日）或安慰剂，持续48周。前12周基础抗抑郁药不变（除非必需）。 QIDS-SR16：抑郁症症状快速清单-16项自我报告版本，该量表得分范围0~27，分数越高表示抑郁症越严重。 普拉克索强化治疗在12周时对抑郁症状的改善（主要终点）显著优于安慰剂。研究开始前，普拉克索组和安慰剂组的平均QIDS-SR16评分分别为16.4和16.2分。治疗12周时，普拉克索组的平均QIDS-SR16评分较基线下降6.4分，显著优于安慰剂组的降幅2.4分，组间差异达3.91分（p<0.0001）。 普拉克索在次要疗效终点上显著优于安慰剂。治疗12周时，普拉克索组44%的患者对治疗有反应（QIDS-SR16评分改善≥50%），显著高于安慰剂组的16%。普拉克索组28%的患者缓解（QIDS-SR16评分＜5分），也显著高于安慰剂组的8%。 普拉克索的疗效在试验的近1年内都稳定维持。第48周是，普拉克索组的QIDS-SR16评分较基线平均降幅基本稳定（6.1分），但和安慰剂组的差异缩小（组间差异2.02分）。 ▲两组患者QIDS-SR16评分在48周期间的变化（图片来源：参考资料[1]） 此外，在患者整体功能体验、快感缺乏、焦虑、临床医生报告的抑郁症状和治疗满意度等方面，普拉克索都优于安慰剂。 论文指出，本研究中普拉克索的标准化抗抑郁效果与其他常用难治性抑郁症强化治疗的效果相当，但安慰剂组的症状改善低于同类研究，这提示这项研究招募的抑郁症患者的病情相对更难控制。 安全性方面，研究的发现与该药物已知的安全性特征一致。普拉克索组有20%的患者因不良反应提前终止治疗，是安慰剂组（5%）的4倍，常见不良事件包括恶心、头痛、睡眠障碍或嗜睡。尽管发生率低，但普拉克索尤其需要注意的副作是冲动控制问题（3% vs 0%，普拉克索减量后有所缓解）。 这些数据表明，对于初始治疗无效的抑郁症患者，普拉克索可能是一种有效的治疗策略。 点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问期刊官网阅读完整论文。 推荐阅读 吸一吸缓解抑郁，24小时就起效！JAMA子刊：单药即可改善难治患者病情 JAMA子刊：新药快效抗抑郁，1周症状即有所改善！ 有抑郁症状，但没确诊，要治吗？研究发现：提前干预，风险降低42% 《科学》新研究：一次用药，抗抑郁效果从几天延长至2个月！ 100%患者产生应答，疗效可维持1年，抑郁症突破性疗法添新证据 封面图来源：123RF 参考资料 [1] Michael Browning, et al., (2025). Pramipexole augmentation for the acute phase of treatment-resistant, unipolar depression: a placebo-controlled, double-blind, randomised trial in the UK. The Lancet Psychiatry, DOI: 10.1016/S2215-0366(25)00194-4 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。 如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com 分享，点赞，在看，传递医学新知

1996年亚特兰大奥运会开幕式，当拳王阿里颤抖的双手点燃圣火时，全球数亿观众屏息凝视。那双曾挥舞出世界最迅猛拳击的手，此刻却在帕金森病（PD）的侵蚀下无法自控。圣火点燃的瞬间，人类与这种神经退行性疾病的漫长对抗史，也在火光中无声展现。 帕金森病作为神经退行性疾病的“老二”，在中老年人群中肆虐，是威胁中老年人健康的“第三大杀手”，仅次于肿瘤和心脑血管疾病。从最初的震颤被当作衰老，到如今全球超1000万患者的沉重负担，人类在药物研发上投入了半个多世纪，却始终未能找到根治的 “钥匙”。 为何“棘手”的运动障碍疾病，至今仍是医学皇冠上难以摘下的荆棘？ 01 帕金森“疑云” 在拳王阿里颤抖地点燃奥运圣火之前，帕金森病早已在人类历史中潜伏了数千年。 古印度医典记载的“Kampavata”、古希腊盖伦手稿中描述的震颤，乃至《黄帝内经》提及的肢体颤动——这些跨越文明的医学观察，最终在1817年被英国医生詹姆斯・帕金森系统归纳。他在《简论震颤麻痹》中描述的六例患者，首次勾勒出这种疾病“静止性震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势失衡”的四大核心特征。 可是，这篇开创性论文却在半个世纪里少人问津，直到法国神经学之父Charcot重新审视这些症状。他敏锐发现肌强直与运动迟缓的独立性，纠正了“震颤麻痹”的片面命名，并于1877年正式将其冠名为 “帕金森病”。 20世纪初，科学家们开始对帕金森病的病理机制进行深入研究。1912年，德国神经病理学家Fritz Lewy首次在帕金森病患者的大脑中发现了嗜酸性包涵体（后称路易小体）；前苏联学者Konstantin Tretiakoff进一步锁定中脑黑质为病变核心区域。 至此，帕金森病的病理拼图逐渐清晰：黑质中密集的多巴胺能神经元大规模死亡，导致输往纹状体的多巴胺锐减，身体便会出现震颤、僵硬、动作迟缓等典型症状。这一发现为后续治疗奠定了基础，也让人们一度认为，补充多巴胺就是治愈帕金森病的“万能钥匙”。 但现实远比想象复杂。随着研究深入，科学家发现“路易小体”并非孤立存在——这种由α-突触核蛋白错误折叠形成的蛋白团块，如同细胞内的“异常信号源”，不仅直接损伤神经元，还会通过神经连接“扩散”至健康细胞，使病变从黑质逐步蔓延至大脑皮层、海马体等区域。这意味着帕金森病已超越单纯的“运动调节系统故障”，演变为一场全身性的神经损伤。 更棘手的是，帕金森病的发病并非单一因素导致，而是遗传与环境交织的结果。约10%的患者携带明确致病基因突变：LRRK2基因突变可导致激酶活性异常增高，引发蛋白质合成失控；GBA基因突变则干扰溶酶体功能，使α-突触核蛋白清除效率下降。但剩下 90% 的散发性患者中，环境因素的作用更为显著：长期接触农药（如百草枯）、重金属（如锰），或有头部外伤史、长期睡眠障碍，都会增加患病风险。 多重打击下，人体代偿机制悄然启动。当黑质多巴胺能神经元死亡超过70%，纹状体多巴胺浓度降至临界点，患者才会出现手抖等明显症状，此时神经损伤早已积重难返。 这种隐匿进展使帕金森病成为老龄化社会的沉默威胁：我国65岁以上人群患病率达1.7%，80岁以上超4%，总患者数突破300万，占全球近半数。更令人忧心的是，这些数字还在随着人口老龄化不断攀升，有预测显示，到 2040年，全球帕金森病患者可能突破1700万。 从詹姆斯・帕金森观察街边老人的震颤，到如今千万患者的困境，人类对这种疾病的认知虽已跨越两个世纪，却仍未触及核心。其复杂的致病机制注定了这场对抗不会是简单的 “攻坚战”，而是一场需要破解多重密码的“持久战”。 02 荣光与阴影 詹姆斯・帕金森描述“震颤麻痹”后的一个多世纪中，人类对这种疾病的治疗几乎都停留在“试错”阶段。 19世纪末，医生们尝试用颠茄提取物缓解震颤，这类抗胆碱能药物能平衡大脑中乙酰胆碱与多巴胺的失衡，短暂减轻手抖，却会引发口干、视力模糊甚至认知混乱，对肌肉僵直和运动迟缓收效甚微，始终未能突破对症缓解的局限。 真正的转折点出现在1967年。左旋多巴（L-DOPA）横空出世，作为多巴胺的前体，它能穿透血脑屏障，在黑质神经元中转化为多巴胺，直接弥补神经递质的缺失。临床数据显示，多数患者用药后震颤消失、僵硬缓解，甚至能重新站立行走。这种“起死回生”的效果让左旋多巴迅速成为治疗金标准，也让医学界一度坚信：只要持续补充多巴胺，就能攻克帕金森病。 可是，医学界很快发现，左旋多巴的疗效会随时间缩短：最初一次服药能维持8小时，几年后可能仅能维持2小时，甚至出现 “开关现象”——上一秒还能正常活动，下一秒突然僵住如雕塑。更可怕的是长期服药者陆续出现“异动症”，肢体如提线木偶般不自主扭动，反而比震颤更影响生活。 这些问题的根源，在于左旋多巴只能补充多巴胺，却阻止不了黑质神经元的持续死亡，也就是只能缓解症状无法治愈疾病。当神经元越来越少，大脑对多巴胺的“处理系统”逐渐失灵，药物浓度的微小波动都会引发剧烈的症状波动。 因此，为了延长药物疗效，科学家们开发出一系列辅助药物：MAO-B 抑制剂（如司来吉兰）能减少多巴胺降解，COMT 抑制剂（如恩他卡朋）可延长左旋多巴作用时间，多巴胺受体激动剂（如普拉克索）则试图直接激活多巴胺受体，推迟左旋多巴的使用。 这些药物确实可以优化症状控制，延长药物的疗效，但本质仍是对多巴胺系统的“修修补补”，既不能清除路易小体，也无法阻止α-突触核蛋白的扩散。 这种局限直接体现在药物市场的格局中。如今全球帕金森病药物市场规模已超百亿美元，但销量前三的产品仍是左旋多巴复方制剂、多巴胺受体激动剂和MAO-B抑制剂。这些药物的作用机制，与半个世纪前的左旋多巴并无本质区别。 03 新药研发的困境与微光 帕金森病新药研发的困局，源于其病理机制的复杂性与临床转化的多重壁垒，一度成为药企研发黑洞。 尽管全球现有超百款药物处于临床阶段，但近十年III期失败的案例屡见不鲜：2019年Intec Pharma的缓释左旋多巴药物因未达主要终点致股价暴跌81%，2018年辉瑞甚至因“高失败率”直接退出帕金森赛道。 这种复杂性首先体现在靶点验证的艰难上。帕金森病的病理机制复杂且相互关联：α-突触核蛋白的错误折叠与扩散、线粒体功能障碍、神经炎症反应、溶酶体清除能力下降……这些机制互为因果，形成恶性循环。过去三十年数十种神经保护剂在临床试验中折戟，关键原因就在于单一靶点干预如同杯水车薪。 “血脑屏障”如同难以逾越的高墙，阻挡了98%以上的小分子药物和几乎所有大分子药物进入脑组织。传统药物设计中，为穿透血脑屏障而增加脂溶性，往往导致水溶性骤降，使药物无法在血液中有效传输。更严峻的是，药物进入脑组织后的浓度难以直接测量，其药效与临床终点的关联如同黑箱。 临床前模型的局限性进一步放大了研发风险。动物模型能模拟部分运动症状，却无法复现人类疾病中α-突触核蛋白的“扩散”，更难模拟认知衰退等非运动症状的进展。这导致许多在动物实验中表现优异的药物，进入人体试验后便黯然失色。有统计显示，帕金森病新药从临床前到最终获批的成功率不足 5%，远低于其他疾病领域。 尽管挑战重重，可全球研发管线仍在缓慢推进。 在生物药领域，α-突触核蛋白作为帕金森病领域最有希望的靶点，已有多款抗体药物进入II期临床，2022年赛诺菲以7500万首付以及9.85亿美元里程碑从韩国公司ABL Bio收购的ABL301就是一款α-Syn/IGF1R双抗。在小分子领域，针对 LRRK2 激酶的抑制剂备受关注，这类药物能抑制突变基因引发的过度激酶活性，在携带 LRRK2 突变的患者亚群中显示出延缓神经元损伤的潜力，渤健与Denali Therapeutics的BIIB122已启动III期试验。 更前沿的疗法聚焦于“源头干预”，通过重编程或替代受损的神经系统元件，从根本上改变疾病进程。基因疗法通常利用病毒载体将治疗基因送入大脑细胞，以提高多巴胺合成或释放神经营养因子，例如AskBio/拜耳的AB-1005、渤健/Ionis的BIIB094等；细胞疗法则试图补充新的多巴胺能神经元以取代病变细胞，例如BlueRock/拜耳的Bemdaneprocel 、Aspen的ANPD001、睿健医药的NouvNeu-01等。 国内研发虽起步较晚，但正以差异化路径寻求突破。上海纽赛尔生物的自体iPSC源多巴胺神经元产品UX-DA001，2024年底获国家药监局临床批件，为中国首个、全球第二个iPSC帕金森细胞疗法；恒瑞医药的新型长效左旋多巴制剂HRG-2010，借助缓释技术平稳药效，正开展III期研究改善晚期患者“关期”波动；绿叶制药全球首创的罗替戈汀缓释微球注射剂，2020年中国获批，每日一次皮下给药替代传统贴片，减少用药不便。另有多家单位探索黄芩酮、藜芦生物碱等中医药来源创新，丰富研发管线。 与此同时，提前诊断与早期干预是突破治疗困局的关键。患者出现手部震颤时，黑质多巴胺能神经元已凋亡超70%，此时药物干预如同在废墟上修危楼。 图：帕金森病进程，来源：国金证券 近年发现，肠道菌群紊乱、快速眼动睡眠行为障碍（RBD）等前驱期标志物，可提前10-20年预警。德国基尔大学团队通过血液α-突触核蛋白种子扩增试验，能在确诊前1-10年检测到异常，打开超早期干预窗口。将干预时机从“震颤发生后”提前至“病理启动时”，将彻底重塑帕金森病治疗逻辑。 帕金森病药物研发的困境，本质是人类对大脑复杂性认知的局限。从靶点发现到临床转化，每一步都需跨越科学、技术与伦理的鸿沟。随着AI赋能的多学科协作逐渐瓦解机制迷雾，当基因编辑与细胞疗法重塑神经修复的可能，那把根治帕金森病的“钥匙”，或将在荆棘中浮现。  喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 信息来源：医曜 往期推荐 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。