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4月21日，第一三共和阿斯利康共同对外宣布，在一项名为ESTINY-Breast09，针对HER2阳性转移性乳腺癌患者设计的三期临床试验中，相比紫杉烷类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（THP）方案一线治疗，ENHERTU®（德曲妥珠单抗）联合帕妥珠单抗一线治疗，可显著延长患者的无进展生存期（mPFS）。ENHERTU联合帕妥珠单抗在所有预设亚组中均观察到PFS改善。关键次要终点总生存期（OS）数据尚未成熟，但中期分析显示ENHERTU组有早期获益趋势。评估ENHERTU单药对比THP的第二组别仍保持盲态，将继续进行最终PFS分析。该试验是一项全球多中心、随机、开放标签的III期试验，旨在评估ENHERTU（5.4 mg/kg）单药或联合帕妥珠单抗对比THP方案在HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗中的疗效与安全性。1,157例符合条件的入组患者按1:1:1随机分组，分层因素包括既往治疗史、激素受体状态及PIK3CA突变状态。主要终点为盲态独立中心评估的PFS。乳腺癌是全球第二大常见癌症。2022年新发病例超200万，死亡66.5万例。早期患者生存率较高，但转移性患者五年生存率仅约30%。HER2是一种酪氨酸激酶受体（人表皮生长因子受体-2），约20%乳腺癌存在HER2过表达。HER2阳性转移性乳腺癌是一种由HER2过表达或扩增驱动的侵袭性疾病，占转移性乳腺癌患者的15%-20%。尽管靶向治疗改善了预后，但多数患者在接受十余年标准治疗THP方案后两年内仍出现进展，约三分之一患者因疾病进展或死亡无法接受后续治疗。药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

©氨基观察-创新药组原创出品作者 | 武月DS-8201继续从胜利走向胜利。4月21日，阿斯利康/第一三共宣布，DS-8201联合帕妥珠单抗，在HER2阳性乳腺癌一线治疗的三期临床试验中，无进展生存期（PFS）显著优于当前一线标准治疗方案（紫杉烷+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，THP），总生存期（OS）也呈现出积极趋势。这意味着，DS-8201正式吹响进军乳腺癌一线治疗的号角。市场对此反应热烈。有分析师预测，DS-8201进军一线后，市场空间可以看三倍以上增长，有望成为史上首个跻身“百亿美金俱乐部”的ADC药物。虽然DS-8201上限如何还不得而知，但ADC的前景毋庸置疑。同一天，同样是ADC替代化疗的转折点：吉利德宣布其Trop2 ADC药物Trodelvy联合K药，在一线转移性三阴乳腺癌（mTNBC）的三期试验中击败化疗方案，成为该领域首个达到PFS终点的ADC+PD-1联合疗法。显然，ADC正以前所未有的速度重构肿瘤治疗版图。/ 01 /一线头对头胜利CLEOPATRA研究奠定了曲妥珠单抗（H）+帕妥珠单抗（P）+化疗（T），作为HER2阳性晚期乳腺癌的标准一线治疗方案的地位。然而，这一长达十多年的统治地位，正在被DS-8201瓦解。虽然数据尚未公布，但根据阿斯利康/第一三共所说，在DESTINY-Breast09中期分析中，DS-8201联合帕妥珠单抗组的中位PFS，相比THP方案显示出高度具有统计学意义和临床意义的改善。在所有预先指定的患者亚组中，DS-8201联合用药组均观察到PFS的改善。阿斯利康肿瘤血液学研发执行副总裁Susan Galbraith表示，这是十多年来首次在广泛的HER2阳性转移性乳腺癌患者群体中，取得此类疗效突破的研究。其次，也是更重要的，DS-8201联合组的OS呈现积极趋势。尽管这次中期分析中的OS数据尚不成熟，但阿斯利康/第一三共指出，DS-8201联合方案已表现出优于标准治疗的早期生存趋势。同时，联合治疗的安全性与每种产品单独治疗的已知安全性一致。要知道，此前市场一直存在审慎考量ADC前线应用的声音。比如在早期的新辅助治疗领域，尽管ADC初步展现出疗效优势，但市场人士认为，传统化疗联合靶向治疗仍是主流方案，尤其TNBC和HR阳性乳腺癌中，传统方案的（病理完全缓解）pCR率以及长期生存数据更为成熟。与之相比，ADC联合免疫治疗虽然能够提升pCR率，但仍未能突破现有瓶颈。并且，ADC的长期生存证据（如无病生存期、总生存期）仍待进一步积累，其潜在毒性（如间质性肺炎），也成为临床选择的重要制约因素。这种担忧也并非空穴来风。安全性一直是DS-8201逃不过的话题，尤其是间质性肺炎。而这一次，DESTINY-Breast09的临床数据（OS积极趋势），基本证明ADC药物对一线用药的影响是可控的。换句话说，这次的头对头三期临床成功，正式吹响了DS-8201进军乳腺癌一线治疗的号角，这也将彻底打开其天花板。/ 02 /百亿美金大冲刺此前，第一三共在财报中表示，DS-8201的适应症扩展是其核心增长驱动力，目标是“重新定义HER2靶向治疗标准”。过去几年，DS-8201也正式这样做的，其在乳腺癌适应症上层层推进，从末线不断向前推移，改写着乳腺癌的治疗格局。2019年：获批HER2阳性乳腺癌三线治疗，打破末线患者无药可用的困局；2022年：凭借DESTINY-Breast03试验，头对头T-DM1，稳固二线治疗地位；同年，凭借DESTINY-Breast04试验，将适应症扩展至HER2低表达人群，覆盖全球超50%乳腺癌患者；2024年：销售额突破37亿美元，再次登顶ADC药物销量榜首；2025年：凭借DESTINY-Breast06试验，获批HR+/HER2低表达晚期乳腺癌的二线治疗。眼下，随着DESTINY-Breast09试验的成功，DS-8201将进击HER2阳性乳腺癌一线市场。阿斯利康表示，THP作为一线治疗方案，虽然极大改善了乳腺癌患者预后，但大多数患者在接受一线治疗后，两年内会出现疾病进展。此外，大约三分之一的患者在一线治疗后，因疾病进展或死亡而无法接受后续治疗。而按照第一三共全球研发主管Ken Takeshita的说法，基于DS-8201在二线治疗中的阳性结果，加之临床新发现，表明在转移性诊断时开始使用DS-8201与帕妥珠单抗联合治疗可延迟疾病进展，推迟可能需要额外治疗的时间。换句话说，DS-8201和帕妥珠单抗的组合方案，有望重塑HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗标准。这无疑会为DS-8201带来更强劲的增长。2月底，第一三共在2024年肿瘤药物业务分析会上表示，基于前述新适应症在2025-2026年获批，2026年DS-8201在欧美市场的销售额或将翻倍，主要依靠2025年低HER2晚期乳腺癌增长，以及2026年HER2阳性早期乳腺癌的增长。2026年，DS-8201在全球的销售额也将翻倍，超过75亿美金。而在分析师看来，DS-8201进军一线后，市场空间将得到3倍以上增长，很可能成为首个销售额达100亿美金的ADC。/ 03 /精准化疗革命DS-8201冲击百亿美金的征程，既是ADC技术的胜利，也是临床治疗范式的转折，一场“精准化疗革命”随之而来。在乳腺癌领域，DS-8201还在通过DESTINY-Breast11和DESTINY-Breast05的两项临床，验证其在新辅助治疗和辅助治疗的可能性。这是一个更广阔的蓝海。有市场人士表示，如果DS-8201能够在辅助或新辅助治疗层面有临床进展，不止意味着本身的市场覆盖人群会增加，也意味ADC的市场“天花板”进一步打开。这也意味着，DS-8201越来越难以打败。其正在用联合策略一步步拓宽自己的适应症边界，将疗效优势转化为更大的市场份额。从ADC大的发展战略来看，未来必然是从末线治疗向前线治疗推进，一方面其相对化疗有着低得多的毒性，如果它能作为一线治疗药物，那么患者的身体机能下降将会减缓非常多，这对于患者整体生命周期的延长及生活质量提升，也是非常有意义的。另一方面，IO+ADC或将逐步取代IO+化疗，已经成为一个共识，相关突破进展不断。就在阿斯利康/第一三共宣布DESTINY-Breast09中期分析结果的同一天，吉利德宣布Trop2 ADC Trodelvy与K药联合一线治疗转移性三阴乳腺癌的关键三期临床获得成功，主要终点mPFS相比于化疗与PD-1联合治疗对照组显著延长。这也是mTNBC领域，首个达到PFS终点的PD-1+Trop2 ADC联合疗法的三期临床试验，再次验证了IO+ADC在提高响应率或深化疗效方面的协同效应。更早前，FDA加速批准了Padcev联合K药用于尿路上皮癌患者的一线治疗，成为首个获批的 PD-1+ADC疗法。理论上，ADC能替代当前所有包含化疗联用方案，巨大的临床潜力等特点，让这个赛道充满期待。未来，书写ADC传奇的不只会是海外药企，也包括诸多国内药企。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。