Urolithin A

导读 胃肠道拥有着大量化学多样性的小分子，包括膳食营养素、微生物来源的代谢物和宿主的代谢产物。最新证据表明，不同代谢物直接参与肠道疾病的多种病因，从炎症性疾病到代谢性疾病和肿瘤性疾病。胃肠道对口服干预的可及性表明，精细调节肠道代谢物水平可能是一种有前景且目前尚未充分利用的治疗策略。在本文中，作者提供了一个概念性概述，阐述代谢物通过反复出现的机制主题塑造胃肠道免疫细胞、上皮细胞和神经元生物学的方式。此外，作者根据可能的治疗干预类别对代谢物进行分类，并总结最新的临床前和临床数据，揭示肠道代谢物在主要胃肠道疾病病理生理学中的作用，包括炎症性肠病、肠易激综合征、结直肠癌、肠道感染、食物过敏、乳糜泻以及肥胖和代谢综合征。在每种情况下，作者概述了肠道代谢物与疾病病因相关的机制。此外，作者讨论了可能的基于代谢物的干预策略。本文的总体目标是提供一份路线图，以开发肠道疾病的代谢疗法。 论文ID 原名：Metabotherapy for intestinal disease: using metabolites to prevent and treat disorders of the gut 译名：肠道疾病的代谢疗法：利用代谢物预防和治疗肠道疾病 期刊：Nature reviews gastroenterology & hepatology IF：51.6 发表时间：2026年3月 通讯作者：Maayan Levy 通讯作者单位：美国宾夕法尼亚大学 DOI号：10.1038/s41575-026-01178-9 目录 1. 引言 2.炎症性肠病 3.肠易激综合征 4.结直肠癌 5.肠道感染 6.食物过敏与乳糜泻 7. 肥胖与2型糖尿病 8. 结论 主要内容 1 引言 代谢物是细胞和生物体代谢的典型效应分子。它们也是细胞间的信使，可以发挥重要的信号功能。代谢物的生物学通常表明进化上的功能扩展，即相同的分子被反复用于多种不同功能。例子包括ATP，它通过磷酸基团转移作为细胞能量货币，并通过嘌呤能受体作为信号分子；或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD），它在氧化还原反应中作为电子载体，并作为DNA修复中ADP-核糖基化反应的底物。 在全身器官中，胃肠道是代谢物多样性最丰富的部位之一。胃肠道作为身体"内部"与"外部"之间的界面，单层上皮细胞将身体的内环境与与外界相通的肠腔分隔开来。因此，在肠道中检测到的分子要么来源于膳食，由肠道不同部位的微生物产生，由宿主细胞分泌，或是宿主摄入的外源性物质。该领域研究的爆炸性增长不断发现肠道代谢组的新成员，这得益于改进的测量技术和计算注释工具。这一进展以发现众多新型胆汁酸修饰（如多胺胆汁酰胺）为例证。胃肠道的独特性在于其沿长度方向的生物地理多样性改变了在口咽、食管、胃以及小肠和大肠不同部位可发现的代谢物环境。 理解这些肠道代谢物的起源和功能具有重要临床意义，主要有两个原因。首先，研究已直接将肠道代谢物与胃肠道疾病的病理生理学联系起来。这些分子影响疾病发病机制的方式多种多样，反映了疾病相关分子的化学多样性。它们的作用范围从代谢失衡引发病理发生到作为炎症和代谢紊乱的调节因子促进疾病进展。理解各种代谢物在肠道疾病分子病因学中的作用对于改善对其病理生理学的理解至关重要。其次，胃肠道特别适合非侵入性干预。内源性代谢物是此类干预的有吸引力的靶点，因为它们毒性潜力低，且制造和储存相对便宜。从概念上讲，基于代谢物的治疗可分为六大类别（图1）：补充剂旨在增加给定代谢物的胃肠道浓度（当指微生物组来源的代谢物时有时称为"后生元"）；增加生物利用度的稳定剂，包括降解抑制剂；功能模拟物或受体激动剂；代谢物生产抑制剂；限制内源性生物利用度的诱饵或降解剂；以及受体拮抗剂或反向激动剂。前三种方法增强有益代谢物途径以对抗疾病，而后三种针对驱动病理生理学的代谢物途径。作者将这些方法统称为代谢疗法—利用和靶向代谢物预防和治疗疾病。某些形式的代谢疗法已成功使用数十年。例如，抑制尿酸酶促生产是痛风中使用的治疗原则，苯丙氨酸羟化酶的药理学激活于2007年获得FDA批准用于苯丙酮尿症。然而，代谢疗法原则在胃肠道中的应用仍然较为有限。 图1 代谢疗法的分类。肠道代谢物可分为宿主来源、膳食来源和微生物来源三类。不同类别的代谢疗法以粗体显示：补充剂、稳定剂和功能模拟物旨在增强有益代谢物的功能；生产抑制剂、降解剂和拮抗剂则针对驱动疾病发病机制的代谢物。基于微生物衍生分子的补充剂有时被称为"后生元"。稳定剂包括生物材料如聚合物水凝胶。激动剂、生产抑制剂、降解剂和拮抗剂通常属于药物疗法。生产抑制剂的典型例子是开发抑制共生菌产生三甲胺的分子，用于治疗动脉粥样硬化。 在本综述中，作者总结了关于不同肠道代谢物及其在各种疾病发病机制中作用的最新知识。作者重点讨论六种最常见的胃肠道疾病：炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）、结直肠癌（CRC）、肠道感染、食物过敏和乳糜泻，以及肥胖和2型糖尿病（表1）。针对每种疾病，作者总结了代谢物影响胃肠道细胞类型功能的常见机制（框1）。作者还研究了特定代谢物，作为前述某些治疗类别的例子。此外，虽然作者主要关注肠道代谢物如何在实验模型中影响疾病发生和进展的基本机制，但作者也简要概述了目前与肠道代谢物临床开发相关的前景（框2）和障碍（框3）。 表1 肠道代谢物及其对胃肠道健康影响的概述。 框1 代谢物-宿主相互作用的循环机制 肠道代谢物对肠道内不同细胞类型的影响可大致按以下类别进行分类。 ·代谢物作为信号分子 肠道代谢物作为关键信号传导介质，能够调节局部及全身的宿主生理功能。例如，短链脂肪酸（SCFAs）可作为配体与上皮细胞、免疫细胞及肠内分泌细胞表面表达的G蛋白偶联受体（如GPR41、GPR43）结合。通过受体介导的信号传导，SCFAs可调控肠道蠕动、免疫耐受及激素分泌。类似地，色氨酸衍生的吲哚类化合物能激活芳烃受体（AhR），从而调节黏膜免疫功能与屏障功能。值得注意的是，AhR表达下调在炎症性肠病和乳糜泻中均有文献记载，这表明对有益代谢物的反应缺失可能是疾病严重程度的驱动因素。胆汁酸（包括初级胆汁酸和微生物修饰的次级胆汁酸）通过与法尼醇X受体（FXR）及TGR5等宿主核受体相互作用，调控脂质代谢、炎症反应及肠道稳态。这些信号事件构成了微生物群落与宿主组织间密集的交叉通讯网络。 ·代谢物整合至细胞能量代谢 除了信号传导功能外，代谢物还能直接整合到宿主细胞的能量代谢通路中。以丁酸盐为例，它不仅是信号分子，更是结肠细胞的首选能量来源，既能驱动氧化磷酸化反应，又能维持上皮组织的完整性。丙酸盐参与肝脏的糖异生途径，而乙酸则促进脂质生物合成。这些微生物代谢物的可利用性及其代谢通量，能够影响肠道上皮细胞的代谢分区，从而调节能量平衡并调控细胞分化。在巨噬细胞和T细胞等免疫细胞中，微生物代谢物通过调控细胞在糖酵解和氧化代谢状态间的转换，影响代谢重编程，进而塑造免疫应答。这种受代谢物调控的代谢可塑性，对维持黏膜免疫稳态至关重要。 ·作为染色质修饰剂的代谢物 越来越多的证据表明，肠道代谢物可作为表观遗传调控因子发挥作用。代谢物影响表观遗传状态主要有两种方式：首先，代谢物能调控染色质修饰酶的活性。例如，丁酸盐等短链脂肪酸（SCFAs）是已知的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可改变染色质可及性并影响基因转录。通过抑制组蛋白去乙酰化酶活性，丁酸盐能促进上皮细胞和免疫细胞中抗炎基因的表达谱，从而增强肠道耐受性和修复能力。其次，代谢物可作为组蛋白修饰的前体物质。例如，微生物来源的叶酸和B族维生素参与一碳代谢，为DNA和组蛋白甲基化过程提供甲基基团。这些修饰可对基因表达产生持久影响，进而调控细胞命运决定和组织韧性。因此，代谢物不仅作为瞬时信号或能量来源，更是宿主表观遗传图谱的调控因子。 框2 代谢治疗研究的未来方向 ·技术创新与下一代治疗药物 未来的治疗成功可能取决于代谢物递送和监测系统的技术进步。优先领域包括开发能够响应肠道pH或炎症标志物的递送平台、设计用于靶向代谢物生产的益生菌菌株，以及创建可增强局部生物利用度的微生物组激活前药。技术开发领域包括开发可用于胃肠道代谢物递送的聚合物水凝胶，以及利用移动胶囊沿整个胃肠道长度纵向采样代谢物浓度的能力。 ·临床转化机遇 从临床前研究的潜力到实际应用的转化，需要对多种关键代谢物候选物进行系统性研究。丁酸盐、丙酸盐及特定色氨酸衍生物是目前最成熟的治疗靶点，现有安全性数据支持其在炎症性肠病和肠易激综合征患者中推进至I-II期临床试验。关键问题包括：建立能在肠道靶部位达到治疗浓度的最佳给药方案；根据疾病严重程度和微生物组构成确定合适的患者筛选标准；以及定义超越传统炎症标志物的临床意义终点。开发能够经受胃部转运并在特定肠道部位释放代谢物的稳定、生物可利用制剂，仍是亟待解决的关键技术难题。 ·扩展临床应用 除本综述涵盖的疾病外，基于代谢物的干预措施还可惠及更广泛的胃肠道及全身性疾病。研究方向包括探索代谢物疗法在术后恢复、抗生素相关并发症及增强癌症免疫治疗反应中的应用。鉴于其安全性特征与可及性，基于代谢物的预防策略在高危人群中的潜力值得特别关注。 ·个性化代谢治疗开发 个体间代谢物基线水平与微生物组构成的高度差异性，既为精准医疗带来了挑战，也提供了机遇。未来研究必须明确：个体代谢组学分析能否可靠预测治疗反应并指导治疗方案选择。这包括探究代谢物受体和转运蛋白的宿主遗传多态性如何影响治疗效果，以及识别可预测代谢物干预成功的微生物组特征。开发床旁代谢组学检测平台，将使临床实践能够实现实时治疗监测与剂量优化。 框3 肠道代谢疗法发展道路上的当前障碍 在评估生物活性代谢物的临床应用治疗潜力时，需承认若干重要局限性。这些局限性包括多种因素，如个体间代谢物合成的变异性、胃肠道内特定部位的功能差异、稳定性问题，以及高度个体化且基于疾病和患者特异性的生物活性谱。 ·代谢物生物活性的机制理解与联合用药策略 生物活性代谢物的治疗效果往往取决于特定细胞受体、酶、转运蛋白及信号传导通路的功能状态。当这些通路因疾病进程、基因变异或环境因素受损或下调时，预期的有益效应可能减弱甚至完全消失。此外，前体物质和介质（如参与代谢物生物合成与生物转化的微生物酶）的作用机制尚未完全阐明。这些酶促过程在个体和疾病状态间存在显著差异，进一步增加了治疗预测的复杂性。值得注意的是，尽管已有大量临床前数据，但作者对疾病与健康肠道环境中代谢物药代动力学和药效学的理解仍存在根本性空白。鉴于这些局限性，除了直接代谢物给药外，饮食干预或前体补充策略可能具有临床应用前景。这些方法或许能克服部分代谢物稳定性与生物利用度的挑战，同时在相关组织部位实现更符合生理需求的代谢物生成。其他关键研究领域包括：阐明肠道炎症如何改变代谢物吸收与生物利用度、明确代谢物协同与拮抗作用的分子机制、以及确定成功干预所需的最低有效微生物组多样性。开发整合多种代谢物及其互补作用机制的合理联合疗法，是提升治疗效果的极具前景的研究方向。 ·使用情境依赖性、区域特异性及给药途径 生物活性代谢物可能在特定解剖区域（如小肠、结肠）或全身吸收后产生有益作用，但同时可能对其他区域造成不良影响。这种区域性差异性活性对最佳给药途径和递送策略具有深远意义。因此，应审慎考虑靶向递送系统和特定给药途径方案，以在最大化治疗效益的同时，最大限度减少非靶向区域的潜在不良反应。 ·安全性、监管与实施科学 慢性代谢物补充剂的长期安全性特征仍缺乏充分研究，尤其在免疫功能低下人群中。为加速临床开发进程，需明确代谢物作为治疗药物与膳食补充剂的监管路径。实施科学研究应致力于确定与现有标准治疗的最佳整合策略、建立成本效益阈值，并开发用于患者分层和治疗选择的临床决策算法。 2 炎症性肠病 IBD是一种慢性的肠道炎症性疾病，可表现为溃疡性结肠炎或克罗恩病，并与腹痛、便血、腹胀、腹泻、疲劳、体重减轻和发热等症状相关。大型多组学研究揭示，IBD与肠道代谢谱的转变有关。鉴于肠腔分子在IBD发生和发展中的有力证据，饮食和微生物代谢物在IBD发病机制中的作用一直是研究的焦点。在这种背景下，代谢物通常被视为环境风险因素对IBD严重程度影响的介质。例如，无纤维的全肠内营养饮食的抗炎作用至少部分是由异丁酸（一种支链脂肪酸代谢物）介导的。同时，无纤维饮食会增加微生物黏液降解菌的丰度，由于肠道限制了微生物可接触的碳水化合物，从而加剧黏液侵蚀和炎症。这个例子说明了代谢物作为饮食、微生物组和哺乳动物宿主之间介质的复杂功能。胃肠道免疫细胞已成为肠道中代谢物效应的主要整合者（图2）。因此，在本节关于IBD的内容中，作者主要关注肠道代谢物的免疫调节作用，从那些总体具有抗炎作用、有望用于补充剂或功能性模拟物方法的饮食或微生物代谢物开始。 图2 IBD 中微生物代谢产物的抗炎作用。微生物代谢物和膳食代谢物具有抗炎作用，因此有望成为炎症性肠病（IBD）的潜在干预手段。初级和次级胆汁酸通过核激素受体维生素D受体（VDR）抑制结肠炎症，从而诱导RORγ+调节性T细胞（Treg细胞）。维生素A衍生代谢物视黄酸可诱导γδT细胞和3型先天性淋巴样细胞（ILC3s）产生IL-22、REG3β和REG3γ，以减轻肠道损伤和炎症。硒能抑制辅助性T细胞1（TH1）分化，并诱导T细胞合成嘌呤，进而调节肠道免疫应答。短链脂肪酸（SCFAs）通过G蛋白偶联受体作用于免疫细胞（包括巨噬细胞和树突状细胞），增加Treg细胞数量，进而促进IL-10和IL-18的产生以抑制炎症。SCFAs还通过PPARγ信号传导和增加管腔硝酸盐维持低氧状态来预防肠道炎症，同时促进Treg细胞生成。丁酸等SCFAs通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）调节巨噬细胞功能，从而降低一氧化氮（NO）、IL-6和IL-12水平。L-鸟氨酸通过结合EGR1并抑制IL-12Rβ1表达发挥抗炎作用，该作用可抑制TH17细胞中的IL-23–TYK2–STAT3轴。研究表明，甘露糖可促进肠上皮细胞（IEC）增殖，从而改善肠道屏障功能。芳香烃受体（AhR）信号传导是介导抗结肠炎保护作用所必需的。AhR配体已被证实能逆转导致IBD维持的受损屏障功能和炎症。色氨酸通过AhR信号传导，可减少促炎性趋化因子和细胞因子。色氨酸衍生的吲哚-3-丙酸（IPA）能增强肠道屏障完整性并减轻炎症。另一种色氨酸代谢物吲哚-3-乙酸（IAA）可诱导细菌R-雌醇的产生，并进一步增加Foxp3+调节性T细胞以减轻结肠炎。通过增加IDO1活性促进色氨酸分解，可促进犬尿氨酸（Kyn）的生成，这与结肠炎预后恶化相关。N-酰胺基化合物可激活GPR119，从而促进黏膜修复及免疫调节。维生素B和IL-10可增强硫化氢的生成，进而降低同型半胱氨酸水平，改善高同型半胱氨酸血症相关的IBD。硫化氢具有情境依赖性作用，其中硫酸盐还原菌（包括脱硫弧菌属）丰度的增加会提升硫化氢水平。硫化氢生成增加与乙酸盐的结合会加重结肠炎。GPCR，G蛋白偶联受体。 肠道微生物群对于膳食纤维的发酵至关重要，可产生短链脂肪酸（SCFAs）乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。SCFAs通过多种不同的机制影响宿主生理学（框1）。例如，丁酸盐由共生肠道细菌大量产生，是通过维持耐受性和防止对共生肠道微生物产生免疫反应来维持肠道稳态的重要代谢物。这种代谢物体外和体内均可降低肠道巨噬细胞的促炎功能，证据是一氧化氮、IL-6和IL-12水平降低。丁酸盐部分通过抑制组蛋白去乙酰化酶活性来介导这些抗炎作用，且不依赖于Toll样受体信号通路和G蛋白偶联受体（GPCRs）。在右旋糖酐硫酸钠（DSS）结肠炎模型中，给予丁酸盐可减轻小鼠症状，包括减少黏膜损伤和降低促炎细胞因子水平。此外，微生物来源的丁酸盐，以及乙酸盐和丙酸盐，通过PPAR信号和常驻调节性T（Treg）细胞预防肠道炎症，维持结肠的缺氧环境。丁酸盐减轻结肠炎的另一个机制是通过GPR109A信号传导，其中结肠巨噬细胞和树突状细胞发挥重要作用。在GPR109A被激活后，这些巨噬细胞和树突状细胞促进CD4⁺ T细胞分化为Treg细胞，并增加IL-10和IL-18的产生，所有这些共同促成了丁酸盐介导的结肠炎症抑制。微生物来源的N-酰基酰胺可作为GPR119（一种参与黏膜修复和免疫调节的GPCR）的激动性模拟物。这些生物活性分子通过利用微生物产生宿主受体激动剂，突显了一种有前景的IBD治疗策略。 另一类具有复杂但总体促稳态特性的代谢物是色氨酸代谢物，由肠道共生菌如产孢梭菌产生。与SCFAs一样，色氨酸代谢物通过几种不同机制影响宿主生物学（框1）。例如，由于微生物失调导致的色氨酸代谢受损和下游芳烃受体（AhR）信号传导被证明在缺乏IBD风险基因Card9的情况下增加小鼠对结肠炎的易感性。这种效应可通过外源性AhR激动剂或能够代谢色氨酸的细菌菌株（如乳杆菌）治疗而逆转。在DSS诱导的结肠炎模型中，膳食色氨酸补充减轻了野生型小鼠的疾病症状并减少了促炎细胞因子和趋化因子表达，但在AhR缺陷小鼠中没有这种效应。同样，在一项535名IBD患者的队列研究中，报告了循环色氨酸水平与IBD严重程度之间的负相关，研究者观察到活动性IBD患者血清色氨酸降低、通过IDO1的色氨酸分解增加以及犬尿氨酸途径代谢物增加。此外，粪便和循环中的色氨酸代谢物吲哚-3-丙酸（支持肠道屏障完整性并减少炎症）在IBD患者中显著降低。同样，吲哚-3-乙酸通过促进假长双歧杆菌的雌马酚产生并增加结肠组织中FOXP3⁺Treg细胞比例来缓解DSS诱导的结肠炎。此外，膳食和微生物来源的含噁唑化合物通过色氨酸代谢（特别是肠道上皮细胞中IDO1介导的AhR活性）抑制CD1d限制性反应。这种信号级联诱导不变自然杀伤T细胞主导的肠道炎症并限制IL-10产生，从而削弱肠道屏障完整性。总体而言，这些研究突显了色氨酸代谢作为肠道严重程度重要调节因子的作用。 在IBD背景下需要考虑的第三类常见肠道代谢物是胆汁酸。胆汁酸是一组在肠道炎症中具有多方面作用的代谢物（框1），以下例子证明了这一点。初级和次级胆汁酸的补充，包括胆酸、鹅去氧胆酸、石胆酸和3-氧代-石胆酸，已被证明可减轻DSS诱导的结肠炎小鼠模型中的炎症。机制上，这些初级和次级胆汁酸已被证明通过核维生素D受体（VDR）调节对结肠炎具有关键保护作用的结肠RORγ⁺Treg细胞。另一方面，膳食菊粉纤维诱导微生物来源的胆酸，后者触发IL-33产生，随后激活ILC2和ILC2来源的IL-5，诱导结肠嗜酸性粒细胞增多和2型炎症。这种菊粉诱导的2型炎症依赖于胆汁酸核受体法尼醇X受体（FXR）和非结合胆汁酸。 另一个说明肠道代谢物在IBD中多方面和情境依赖性作用的例子是硫化氢（H₂S），这是由硫酸盐还原菌进行的代谢的终产物。这些细菌，特别是脱硫弧菌属，在溃疡性结肠炎中富集，其中已报告粪便H₂S水平升高。H₂S也可能与共同产生的乙酸协同作用加重结肠炎。同时，已表明在实验性结肠炎中，维生素B缺乏饮食抑制结肠H₂S合成并恶化疾病，而H₂S供体则减轻严重程度。IL-10增强H₂S产生，突显了在这一特定背景下靶向IL-10-H₂S轴的治疗潜力。总体而言，H₂S在IBD中表现出双重作用，其中高微生物来源水平可造成损伤，而低H₂S产生可支持黏膜稳态并保护免受结肠炎，突显了其情境依赖性效应和作为治疗靶点的潜力。 除了微生物分子，膳食代谢物在调节胃肠道炎症基调方面同样至关重要。这类代谢物中一个研究充分的例子是维生素A代谢物视黄酸，其在小鼠中的补充通过结肠γδT细胞和ILC3分泌IL-22来减轻化学诱导的结肠炎引起的肠道损伤和结肠炎症，从而启动肠道修复过程。机制上，视黄酸增加其受体RXR与IL-22启动子的结合，促进IL-22转录。IL-22还促进抗菌肽REG3β和REG3γ的产生，有助于减少结肠炎症。硒是另一种调节T细胞反应和TH1细胞分化的关键代谢物。具体而言，硒通过清除细胞质活性氧抑制TH1细胞分化。此外，硒诱导嘌呤挽救途径和E3泛素连接酶介导的一碳代谢抑制，这对T细胞中从头嘌呤合成很重要。发现硒蛋白W是调节这些TH1抑制反应的核心参与者，随后减轻克罗恩病的症状和疾病严重程度。临床证据表明，克罗恩病患者通常血清硒水平较低，在一项20人的试点研究中，口服亚硒酸钠补充（每天360微克，持续8-10周）导致疾病活动减少、结肠镜检查结果改善和炎症生物标志物降低。生物活性单糖甘露糖已在两种小鼠结肠炎模型中显示可减轻结肠炎症和肠道上皮细胞损伤，并通过增加增殖性肠道细胞促进愈合。这一过程恢复紧密连接蛋白表达，同时增强结肠上皮细胞的溶酶体完整性和线粒体能量代谢，从而改善肠道屏障功能。 膳食代谢物在IBD背景下也可能发挥不利功能。2022年发表的一项研究确定了膳食多不饱和脂肪酸（PUFAs）在克罗恩病转基因小鼠模型和克罗恩病患者中的有害作用。当肠道上皮细胞中GPX4和XBP1活性受损时，ω-3和ω-6 PUFAs会加重上皮内质网应激和肠炎。这种内质网应激通过TLR2和JNK信号激活IRE1α，并触发趋化因子的产生，从而加重克罗恩病。 最后，该领域一个有趣的发展是探索代谢物与更传统药物之间的联合疗法。例如，非必需氨基酸L-鸟氨酸在自发性结肠炎和化学诱导的结肠炎模型中显著增强了乌司奴单抗（靶向IL-12和IL-23的单克隆抗体）的抗炎效果。L-鸟氨酸直接结合EGR1，阻断IL12rb1的转录，并抑制TH17细胞中的IL-23-TYK2-STAT3信号传导，从而抑制其促炎功能。在接受乌司奴单抗治疗的16名克罗恩病患者中口服补充L-鸟氨酸，增强了乌司奴单抗的治疗效果，并改善了临床结局。 3 肠易激综合征 IBS是一种常见的肠-脑互动紊乱表现，以前被称为功能性胃肠病。据估计，肠-脑互动紊乱影响着全球近四分之一的人口。IBS是一种多方面的疾病，其特征是腹痛、排便异常和腹胀。尽管对IBS确切的分子病理生理学尚缺乏精确理解，但肠道稳态的改变，特别是肠道微生物群失调和代谢物水平的变化，通常与IBS相关。为了更深入地理解IBS的潜在机制，亟需将鉴定出的微生物衍生代谢物作为IBS治疗的潜在靶点的研究（图3）。 图3 微生物代谢产物对IBS发病机制的影响。微生物代谢物在肠易激综合征（IBS）发病机制中的作用。微生物代谢物参与肠易激综合征（IBS）的病理过程，其特征包括结肠运动功能改变、肠道通透性受损、黏膜炎症及肠道菌群失调。短链脂肪酸（SCFAs）通过结肠上皮细胞及免疫细胞（包括巨噬细胞和树突状细胞）上的G蛋白偶联受体（GPCRs）传递信号，以调节上皮完整性及免疫应答。SCFAs还可差异性地调控便秘型IBS（IBS-C）和腹泻型IBS（IBS-D）的肌肉收缩。在肠易激综合征（IBS-D）中，短链脂肪酸（SCFAs）及氨基酸衍生的色胺和苯乙胺通过促进肠嗜铬细胞（ECs）中痕量胺相关受体1（TAAR1）介导的5-羟色胺分泌，从而诱发肌肉收缩并加快肠道转运速率。结肠5-氧代二十碳四烯酸（5-oxo-ETE）含量增加作用于背根神经节（DRG），引发躯体及内脏痛觉过敏。此外，作为肠道-脑轴关键调节因子的5-羟色胺，是IBS相关焦虑和情绪症状的主要诱因。5-羟色胺对肠道运动性存在差异性调节，因此在IBS-D与IBS-C中发挥相反作用。IEC：肠上皮细胞。 纵向代谢组学研究已识别与IBS不同亚型（如便秘型IBS（IBS-C）和腹泻型IBS（IBS-D））相关的肠道代谢物水平异常。一个突出发现暗示嘌呤代谢作为疾病中具有重要作用的可能途径。特别是，IBS-C和IBS-D都与肌苷分解代谢物次黄嘌呤的耗竭相关，可能是由于毛螺菌科等微生物物种的增加利用和分解。这些发现表明嘌呤代谢是可能的治疗干预靶点。 在IBS背景下受到广泛关注的另一种代谢物是色氨酸来源的神经递质血清素。血清素功能障碍是IBS的关键特征，在IBS的多种表现中具有情境依赖性作用，包括肠道运动、腹痛和精神神经表现。值得注意的是，IBS-C中观察到结肠血清素水平降低，而较高水平与IBS-D相关。肠道血清素主要由肠道肠嗜铬细胞产生，已知可启动分泌、蠕动、迷走神经、伤害感受和血管舒张反射。在某些IBS病例中，这些反射可能变得更加明显，通过刺激肌间神经元和内在初级传入神经元导致腹泻发作。活泼瘤胃球菌丰度增加可能在介导IBS-D患者血清素驱动的肠道运动障碍中发挥关键作用。具体而言，发现活泼瘤胃球菌促进膳食色氨酸和苯丙氨酸的分解，产生色胺和苯乙胺。这些代谢产物通过肠嗜铬细胞中痕量胺相关受体1（TAAR1）的功能刺激下游血清素的生物合成，也可能导致胰岛素抵抗。此外，色胺结合5-HT4受体增强肠道分泌。此外，产孢细菌促进肠嗜铬细胞释放血清素，调节肠道运动。重要的是，中枢血清素池在很大程度上独立于胃肠道产生进行调节，色氨酸羟化酶的两个不同同工型负责局部合成（肠道中为TPH1，大脑中为TPH2）。血清素在中枢神经系统中的功能与IBS相关的焦虑和情绪症状有关。值得注意的是，外周血清素水平可能通过影响迷走神经活动间接影响大脑功能，迷走神经对外周血清素水平变化高度敏感并调节脑干神经元的活动。总之，这些研究将血清素功能障碍定位为IBS病理学的潜在促成因素，因此血清素受体如5-HT3和5-HT4已成为调节IBS患者症状的有前景的靶点。然而，在解释现有血清素药理学数据（如IBS中选择性血清素再摄取抑制剂的使用）时应考虑血清素作用的情境依赖性。 新出现的证据表明其他代谢物也参与IBS的调节。例如，在IBS-C患者的结肠活检样本中发现多不饱和脂肪酸5-氧代二十碳四烯酸（5-oxo-ETE）的丰度增加。5-Oxo-ETE可直接作用于感觉神经元，通过MAS相关的G蛋白偶联受体D（MRGPRD）选择性刺激结合异凝集素B4的肽能背根神经节神经元，诱导内脏痛觉过敏。微生物组胺也在调节IBS症状中发挥作用。研究表明，IBS患者含有更多产组胺的克雷伯菌。通过组胺4受体信号传导，组胺可驱动内脏超敏反应，在小鼠模型中，受体抑制可改善疼痛超敏反应和肥大细胞积聚。 如前所述，SCFAs可通过结合和激活结肠上皮细胞和结肠免疫细胞（包括巨噬细胞和树突状细胞）中的GPCRs来调节炎症反应。SCFAs也可能影响IBS的病理发生，因为发现小鼠中SCFAs的实验性升高可模拟IBS-D，表现为更强的结肠收缩和转运速率。这一过程可能促成IBS的主要腹泻综合征。尽管越来越多的研究将代谢物识别为IBS的潜在生物标志物，但仍需深入理解它们参与IBS病理学的机制，以开发这种复杂疾病的基于代谢物的治疗（代谢物补充或受体抑制剂）。 4 结直肠癌 CRC是全球最常见的恶性肿瘤之一。症状可能出现较晚，可能包括便血、排便习惯改变、腹痛、贫血或不明原因的体重减轻。CRC风险因素包括年龄、生活方式、慢性炎症和家族史。城市化驱动的饮食转变已与肠道微生物群和代谢物谱的改变相关联，并与增加的CRC风险有关。这些变化包括微生物多样性减少和产胆汁酸细菌的富集，突显了饮食-微生物组相互作用在CRC发病机制中的关键作用。越来越多的证据表明，肠道代谢物发挥双重作用：一些代谢物，如次级胆汁酸和三甲胺N-氧化物（TMAO），促进肿瘤发生；而另一些代谢物，如SCFAs、色氨酸衍生物和酮体，通过调节免疫反应、维持上皮完整性、抑制癌细胞增殖和对抗致癌信号传导，在CRC中具有保护作用。在以下章节中，作者将重点介绍肠道代谢物影响CRC发展的功能类别：遗传毒性、免疫调节、致癌信号调节和代谢重编程（图4）。 图4 促进CRC发生与预防的微生物代谢产物。结直肠癌（CRC）促进代谢物（上图，红色高亮）：基因毒素如大肠杆菌的结肠杆菌素、空肠弯曲菌的细胞致死膨胀毒素（CDT）、克雷伯菌的替利霉素、摩根菌的吲哚胺类化合物以及脆弱拟杆菌毒素（BFT；产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF））可诱导DNA损伤、染色体不稳定性及慢性炎症。致癌代谢物包括次级胆汁酸（BAs）（脱氧胆酸（DCA））和三甲胺N-氧化物（TMAO），它们通过激活增殖与炎症信号通路（Wnt– β -catenin）发挥作用。DCA还通过抑制活化T细胞核因子（NFAT）来抑制CD8⁺ T细胞活性，从而促进免疫逃逸和肿瘤进展。TMAO还会损害屏障功能。CRC预防代谢物（蓝色高亮）：有益微生物代谢物通过免疫调节、致癌通路调控和代谢重编程来对抗致癌作用。(1)免疫调节代谢物，包括短链脂肪酸（SCFAs）、中链脂肪酸（MCFAs）和色氨酸衍生物，可增强抗肿瘤免疫应答。短链脂肪酸（SCFAs）通过激活GPR109A信号通路，促进结肠巨噬细胞和树突状细胞的抗炎表型，并促进调节性T细胞（Treg）和IL-10分泌T细胞的分化。色氨酸衍生物可支持CD8+ T细胞的功能和浸润。（2）致癌通路调节剂（如SCFAs、β-羟基丁酸（BHB）、色氨酸代谢物及维生素D）通过G蛋白偶联受体（GPCRs）和维生素D受体（VDR）等受体调控肿瘤增殖、凋亡及细胞周期阻滞。（3）代谢重编程可靶向调控癌细胞能量代谢与氧化还原平衡。雷特林通过活性氧（ROS）诱导氧化应激，从而抑制肿瘤生长。此外，代谢调节剂（如二甲双胍、二氯乙酸和尿石素A（UroA））通过调节线粒体代谢和逆转耐药性，增强化疗药物5-氟尿嘧啶（5-FU）的杀伤能力。FMO：含黄素单加氧酶；FXR：法尼醇X受体；PMCA：质膜Ca2+ATP酶；TMA：三甲胺。 4.1遗传毒性代谢物 几种细菌代谢物可作为驱动CRC发展的遗传毒素，包括大肠杆菌素、细胞致死膨胀毒素、替利霉素、吲哚胺和脆弱拟杆菌毒素（BFT）。大肠杆菌素由携带pks基因组岛的大肠杆菌菌株产生，烷基化DNA并诱导交联，通过G2-M检查点导致双链断裂。类似地，空肠弯曲菌产生的细胞致死膨胀毒素表现出I型脱氧核糖核酸酶活性，诱导宿主细胞周期停滞、细胞质膨胀和染色质片段化。克雷伯菌属产生的替利霉素通过增加干细胞突变、触发凋亡性糜烂和加重结肠炎来促进上皮损伤。摩根菌属的吲哚胺增强肠道上皮增殖、破坏染色体分离并在氧化偶氮甲烷/DSS小鼠模型中加剧CRC发展。此外，产肠毒素脆弱拟杆菌产生由bft基因编码的BFT，与结直肠肿瘤形成强烈相关，特别是在晚期CRC中。BFT诱导慢性肠道炎症和上皮损伤，从而在肿瘤促进中发挥关键作用。这些遗传毒素代表了针对原核生物的药理学方法的有吸引力靶点。 4.2免疫调节代谢物 癌细胞重塑其代谢环境以支持增殖并创造免疫抑制的肿瘤微环境。然而，一些微生物代谢物，包括SCFAs和色氨酸衍生化合物，已被证明可以恢复抗肿瘤免疫反应。SCFAs，如戊酸盐和丁酸盐，可增强CD8⁺ T细胞中代谢传感器mTOR的功能并抑制I类组蛋白去乙酰化酶的活性，从而导致抗肿瘤效应分子IFNγ和TNF的释放。SCFAs还通过其对CRC细胞的作用间接增强细胞毒性T细胞的功能。用丁酸盐和丙酸盐处理CRC细胞，可通过上调参与抗原加工、MHC I表达和细胞因子产生的基因，增强其激活抗肿瘤CD8⁺ T细胞的能力。此外，SCFAs作为GPCRs（如GPR43、GPR41和GPR109A）的天然配体，发挥与细胞增殖、凋亡和免疫反应相关的信号传导。如前一节所述，丁酸盐或烟酸激活GPR109A可促进树突状细胞和巨噬细胞的抗炎表型，并调节结肠上皮中IL-18的表达。值得注意的是，丁酸盐也被证明通过IL-12-ID2轴增强CD8⁺ T细胞介导的反应，从而提高奥沙利铂化疗的疗效。扩展到SCFAs之外，3-羟基十二烷二酸（一种中链脂肪酸衍生物）通过GPR84和IL-2信号传导增强CD8⁺ T细胞浸润并加强对5-氟尿嘧啶（5-FU）化疗的反应。色氨酸代谢物如植物乳杆菌产生的吲哚-3-乳酸通过表观遗传调节CD8⁺T细胞抑制肠道炎症、CRC发展和肠道微生物群失调。类似地，另一种色氨酸衍生代谢物吲哚-3-羧酸，已被证明可通过IDO1-AhR途径增强CD8⁺ T细胞功能并抑制CD4⁺ Treg细胞分化，从而增强PD1-PDL1检查点抑制剂在CRC治疗中的疗效。相比之下，某些微生物代谢物可以抑制抗肿瘤免疫。由具核梭杆菌产生的琥珀酸通过抑制cGAS-IFNβ途径限制CD8⁺ T细胞浸润到肿瘤微环境中。使用抗生素甲硝唑治疗可减少具核梭杆菌的丰度，从而恢复抗PD1免疫疗法的疗效。通过蛋白质发酵产生的肠道微生物源氨已被证明可减少T细胞活化和增殖，促进T细胞耗竭，并减弱CRC中对抗PD1免疫疗法的反应。通过鸟氨酸清除氨可恢复T细胞功能，增加总体T细胞浸润并减少CRC生长。次级胆汁酸，如脱氧胆酸（DCA）和石胆酸，因高脂饮食（HFD）和/或高蛋白饮食而升高，并与CRC相关。具体来说，DCA已被证明通过靶向质膜Ca²⁺ ATP酶（PMCA）抑制Ca²⁺-活化T细胞核因子2（NFAT2）信号传导，从而抑制CD8⁺ T细胞功能。 4.3致癌途径调节剂 除了免疫调节，几种代谢物还发挥直接抗增殖效应并调节CRC中的致癌信号通路。β-羟基丁酸是禁食或生酮饮食消费期间产生的酮体，结合GPR109A（也称为HCAR2）并通过激活HOPX信号在体内和体外抑制CRC细胞增殖。SCFAs也可直接抑制CRC细胞增殖。丁酸与丙酸和乙酸相比表现出最强的抗肿瘤效力，主要通过诱导CRC细胞G1期细胞周期停滞和促进凋亡。加氏乳杆菌已被证明通过在癌细胞和患者来源类器官中诱导凋亡的吲哚-3-乳酸产生，在Apcmin/+和氧化偶氮甲烷/DSS小鼠模型中减少肠道肿瘤负荷。此外，麦芽香肉杆菌是一种在女性CRC患者中耗竭的细菌，以雌激素依赖性方式定植肠道并促进维生素D代谢，激活维生素D受体（VDR）通路抑制肿瘤进展。在促癌代谢物中，DCA已被证明通过TGR5-STAT3-KLF5轴触发胃上皮细胞增殖、抑制凋亡并增加促炎细胞因子释放。另一种代谢物TMAO通过FXR抑制诱导DNA损伤、增殖和Wnt-β-catenin激活与CRC风险相关，同时损害肠道屏障完整性并降低微生物多样性。与TMAO类似，胆汁酸结合FXR激活Wnt-β-catenin信号通路并驱动肠道上皮细胞增殖。 4.4代谢重编程 CRC细胞与许多其他实体瘤一样，经常进行代谢重编程以提供能量支持快速增殖和肿瘤进展。靶向这些代谢适应为CRC治疗提供了一种有前景的方法。罗伊氏乳杆菌产生的代谢物罗伊氏菌素在小鼠和人类CRC组织中均显著下调。罗伊氏菌素治疗增加肿瘤中活性氧，改变氧化还原稳态并促进选择性蛋白氧化。这种氧化应激损害核糖体生物发生和功能，最终抑制癌细胞增殖和肿瘤生长。尽管原发性CRC肿瘤通常严重依赖糖酵解（Warburg效应），但转移灶（特别是化疗后）显示出向氧化磷酸化的显著转变。这种代谢转变与化疗耐药性和干细胞样癌细胞群的出现有关。使用二甲双胍等药物药理学抑制氧化磷酸化已被证明在体外与5-FU联合使用时逆转化疗耐药性并减少干细胞样特征。此外，代谢调节剂如二氯乙酸提供另一种代谢干预策略。二氯乙酸抑制丙酮酸脱氢酶激酶，重新激活线粒体丙酮酸利用并抑制糖酵解。在5-FU耐药的CRC细胞中，二氯乙酸通过p53-miR-149-3p-PDK2介导的通路恢复化疗敏感性。除了能量代谢，微生物代谢物如尿石素A及其类似物UAS03已被证明通过调节FOXO3-FOXM1轴、增加药物转运蛋白表达和增强肿瘤细胞杀伤来克服CRC中的5-FU耐药性。总之，这些研究突显肠道代谢物不仅调节免疫反应和致癌信号传导，还为靶向代谢脆弱性和化疗耐药性提供新机会。 5 肠道感染 肠道感染由胃肠道病毒、细菌、真菌或寄生虫引起，通常通过污染的食物或水传播，导致腹泻、胃痉挛、恶心、呕吐等症状，有时伴有发热或腹痛。定植抗性是指肠道微生物群通过宿主免疫激活、微生物-微生物相互作用以及营养和生态位竞争来防止病原微生物建立和过度生长的能力。小鼠代谢组学分析显示，大肠杆菌、肠道沙门菌、艰难梭菌等肠道感染引起粪便代谢物水平的实质性变化。在显示最显著差异（富集和耗竭）的代谢物组中，有糖类、氨基酸、SCFAs、胆汁酸和羧酸。类似地，在人类中，已记录持续肠道感染与感染后恢复状态之间粪便代谢物组成的变化。尽管现有数据库中许多代谢物仍未分类，但在病例和随访样本之间观察到特定代谢物簇的显著变化。特别是，在感染个体的样本中，与中心碳代谢、氨基酸代谢、脂质和脂肪酸生物合成以及甲萘醌产生相关的代谢途径高度活跃。这些发现突显了感染后发生变化并可在恢复后靶向以恢复健康代谢谱的代谢物。 代谢物补充已被证明支持宿主防御感染的几个方面。一方面，代谢物的给予可在病原体入侵前促进肠道定植抗性（图5）。在小鼠中，每日口服给予丁酸7天可增强肠道巨噬细胞的抗菌活性。此外，牛磺酸是一种胆汁酸结合物，其肠道丰度由共生细菌调节，在小鼠饮水中补充时作为黏膜炎症小体激活剂，并增加对肺炎克雷伯菌感染的抵抗力。这些发现强调了代谢物通过增强定植抗性和调节免疫反应预防肠道感染的潜力。 图5 肠道感染、乳糜泻及食物过敏中的代谢物-微生物与代谢物-宿主相互作用。肠道代谢物影响肠道感染结局的机制包括：对致病微生物的直接作用（如调控毒力因子表达）、调节宿主免疫（如激活炎症小体）以及上皮细胞重编程（包括调节抗菌活性）。肠道代谢物还与乳糜泻发病机制及食物过敏发展相关。C. difficile：Clostridioides difficile，C. rodentium：啮齿类柠檬酸杆菌，SCFAs：短链脂肪酸。 代谢物也成为治疗已建立肠道感染的有前景的治疗剂（图5）。一个突出例子是胆汁酸促进小鼠胃肠道艰难梭菌感染清除的能力。类似地，在饮水中给予SCFA丁酸可保护小鼠免受艰难梭菌感染，通过减少上皮损伤、保护杯状细胞和减少结肠固有层和黏膜下层的炎症细胞浸润来改善临床和组织学结果。另一种SCFA丙酸在通过创造不利于沙门菌生长的环境和调节宿主免疫反应来抑制病原体定植中发挥关键作用。给予菊粉丙酸酯（增加肠道丙酸水平）的小鼠与单独接受菊粉的小鼠相比，粪便中肠道沙门菌血清型鼠伤寒沙门菌脱落减少。色氨酸同样参与促进定植抗性。用色氨酸补充饮食治疗7天的小鼠在感染柠檬酸杆菌（一种广泛用作肠出血性大肠杆菌感染模型的小鼠病原体）时受影响较小。色氨酸喂养的小鼠表现出较低的病原体负荷、结肠炎症、柠檬酸杆菌生长和毒力因子基因表达。此外，色氨酸及其代谢物通过结合肠道上皮中的多巴胺受体D2（DRD2，一种神经递质受体）影响宿主，减少柠檬酸杆菌或肠出血性大肠杆菌在肠道定植早期阶段利用的关键宿主肌动蛋白调节蛋白的表达。另一项研究还发现，色氨酸衍生的微生物代谢物吲哚-3-甲醛可通过宿主先天免疫机制促进抗念珠菌抗性。吲哚-3-甲醛喂养的小鼠表现出低念珠菌定植水平、增加的IL-22和改善的结肠炎。总之，这些研究证明了胆汁酸、色氨酸和SCFAs等代谢物在支持肠道免疫和对抗肠道感染方面的潜力。 6 食物过敏和乳糜泻 食物过敏和乳糜泻以不同的病理生理机制为特征，但具有相似性，因为两者都涉及免疫系统对膳食成分的反应，并可导致严重的胃肠道表现。食物过敏通常伴有对膳食抗原的IgE介导反应，而乳糜泻是由麸质诱导的自身免疫性疾病，导致肠道损伤。肠道代谢物已被牵涉调节食物过敏和乳糜泻中的免疫反应，但深入的机制理解仍有待实现。作者不讨论前述不同代谢疗法类别的直接含义，而是关注可能值得更详细机制探索的潜在候选代谢物，作为食物过敏或乳糜泻严重程度的调节剂。 在一项18对食物过敏和健康双胞胎的人类队列中，识别出97种差异丰度的代谢物，其中二酰甘油亚途径在健康双胞胎中显著富集。二酰甘油是一种脂质信号分子，在各种细胞信号通路中发挥关键作用，有助于甘油脂质合成并调节蛋白激酶C活性，从而影响多种生物过程。对10名18个月大乳糜泻发病前婴儿与10名匹配未受影响婴儿代谢物的横断面分析识别出几种与未受影响婴儿相比丰度降低的代谢物，包括N-乙酰半乳糖胺、2-羟基异己酸和阿拉伯糖酸。月桂酸是一种先前与自身免疫相关的代谢物，在乳糜泻病例中也显示出降低的水平，这与早期研究表明月桂酸促进TH1和TH17分化导致自身免疫性疾病病程更严重的观点相反。这些发现突显了免疫系统、肠道微生物组和代谢物在食物过敏和乳糜泻中的复杂相互作用。 某些代谢物在显示可能影响食物过敏发展的免疫反应方面显示出潜力。一项动物研究表明SCFAs可保护免受食物过敏。在一组实验中，小鼠在花生过敏原暴露前和暴露期间在饮水中给予乙酸、丁酸或丙酸3周。用乙酸或丁酸治疗的小鼠显示出对食物过敏的保护，包括减少过敏反应症状和降低血清IgE水平，这些效应在无菌小鼠中未观察到，表明肠道微生物组参与这一过程。在花生诱导的过敏性休克小鼠模型中，丁酸给药以剂量依赖性方式有效减少对花生暴露的过敏反应。与磷酸盐缓冲盐水治疗的对照过敏小鼠相比，丁酸治疗的小鼠表现出较轻的过敏反应，体温下降减少，血清组胺、花生特异性IgE和IgG1以及肥大细胞蛋白酶1（MCPT1，一种由肥大细胞释放参与过敏反应和炎症的酶）水平降低。在另一项研究中，使用能够将丁酸靶向递送到胃肠道特定区域的聚合物纳米级系统，小鼠在短期治疗后免受花生过敏的过敏反应。在三种食物过敏动物模型中均发现丁酸给药减少过敏反应的有益效应。 另一组具有潜在治疗益处的代谢物涉及色氨酸代谢物。在乳糜泻小鼠模型中，色氨酸给药导致产生AhR配体的乳杆菌增加，从而减少麸质诱导的免疫病理。此外，在食物过敏模型中，吲哚衍生物对AhR的激活驱动保护性RORγt⁺Treg细胞反应以促进口服耐受。 代谢物对食物过敏和乳糜泻的复杂、情境特异性以及可能的区域特异性影响以视黄酸为例说明。视黄酸来源于维生素A，传统上与肠道调节反应的启动相关。然而，与IL-15（一种在乳糜泻患者肠道中显著升高的细胞因子）联合，视黄酸激活树突状细胞释放促炎细胞因子。因此，在应激的肠道环境中，视黄酸作为佐剂，促进对摄入抗原的炎症细胞和体液反应，而不是抑制它们。需要进一步研究探索这些和其他代谢物在食物过敏和乳糜泻管理中的治疗潜力，可能通过微生物组调节或直接免疫系统调节。 7 肥胖和2型糖尿病 慢性代谢性疾病，包括肥胖和2型糖尿病（T2DM），已达到全球流行程度，与多种合并症和每年数百万死亡相关。它们的特征是多因素代谢功能障碍，包括胰岛素抵抗、慢性低度炎症、改变的脂质代谢和肠道失调。缺乏膳食纤维并过量消费超加工食品、简单糖和饱和脂肪的西方饮食是改变宿主和微生物代谢组以及代谢健康下降的主要因素。一致地，代谢性疾病患者具有深刻的微生物组组成变化和代谢组扰动。因此，专注于重建代谢组的干预措施可能对减少代谢性疾病的健康负担至关重要。SCFAs是迄今为止在这些病理学中研究最充分的代谢物。本节重点介绍最近作为抗肥胖和T2DM潜在代谢疗法剂出现的宿主和微生物代谢物（图6），强调其主要依赖于肠-脑轴和/或能量代谢调节的机制。 图6 代谢物调控饮食诱导性肥胖中的肠-脑轴与能量代谢及葡萄糖稳态。乳酸杆菌属产生的细菌源性10-羟基顺-12-十八碳烯酸（HYA），通过FFAR信号通路诱导L细胞分泌厌食激素肽YY（PYY）和胰高血糖素样肽1（GLP1）。N-乳酰苯丙氨酸（Lac-Phe）在运动和二甲双胍治疗时于肠道产生，而N-β-羟基丁酰苯丙氨酸（BHB -Phe）则在生酮饮食时产生。PYY、GLP1、Lac-Phe和BHB-Phe通过向下丘脑和脑干（这两个调控摄食行为的区域）传递信号，抑制食物摄入从而改善能量稳态。拟杆菌属产生的琥珀酸作为底物诱导肠道糖异生（IGN），对肝脏产生代谢益处。乳酸杆菌属产生的苯乳酸（PLA）可挽救肠上皮细胞的PPARγ，减少肠道脂肪堆积。伯克霍尔德菌属从膳食色氨酸中产生的5-羟基吲哚-3-乙酸（5-HIAA）通过芳烃受体（AhR）信号通路改善肝脏葡萄糖稳态。由细菌基因tnaA从膳食色氨酸中产生的吲哚，通过抑制脂肪细胞中的microRNA miR-181来改善葡萄糖稳态并减少体重增加。生酮饮食可提高血清中牛磺脱氧胆酸（TDCA）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）的水平，并通过降低肠上皮细胞中CAR1的表达来减少肠道对脂质的吸收。袖状胃切除术后，TDCA水平在肠腔中升高，通过减少石胆酸（LCA）的生成来改善葡萄糖稳态并降低肥胖程度。二甲双胍治疗可产生甘氨熊去氧胆酸（GUDCA），其作为法尼醇X受体（FXR）拮抗剂可挽救葡萄糖耐量。总体而言，通过调节肠道-大脑轴及肠道和肝脏的能量代谢所实现的代谢改善，可降低小鼠的饮食诱导性肥胖。相比之下，细菌代谢物三甲胺（TMA）在西方饮食背景下由细菌 TMA 裂解酶产生，其通过肝脏含黄素单加氧酶3（FMO3）生成有害的三甲胺N-氧化物（TMAO），后者可直接抑制胰腺中葡萄糖刺激的胰岛素分泌。 7.1肠-脑轴调节食欲的代谢物 肠-脑轴将消化道与中枢神经系统连接起来，通过神经和激素通路调节饥饿和饱腹感。这种肠-脑通讯在肥胖和T2DM中失调，导致食欲控制受损和能量摄入失调。代谢疗法有潜力通过调节肠-脑轴促进体重控制和代谢益处。例如，主要由乳杆菌属成员产生的PUFA衍生代谢物10-羟基-顺-12-十八碳烯酸（HYA）在小鼠盲肠中响应HFD而降低。HYA补充已被证明增加两种抑制食欲的肠道激素——肽YY（PYY）和胰高血糖素样肽1（GLP1）的水平，从而减少HFD喂养小鼠的食物摄入。更具体地说，GLP1分泌依赖于HYA通过肠道L细胞上FFAR1和FFAR4（也称为GPR40和GPR120）的信号传导。HYA的这些效应最终导致HFD喂养小鼠体重和脂肪量减少以及葡萄糖稳态改善。 此外，人和小鼠内源性代谢物N-乳酰-苯丙氨酸（Lac-Phe）和N-β-羟基丁酰基苯丙氨酸（BHB-Phe）分别由肠道上皮细胞响应运动和生酮饮食产生。Lac-Phe和BHB-Phe的药理学给药可对抗HFD喂养小鼠的体重增加并通过抑制食物摄入改善葡萄糖稳态。Lac-Phe和BHB-Phe各自激活下丘脑和脑干中的神经元群，这两个区域与摄食行为有关，尽管具体机制仍有待阐明。此外，Lac-Phe由抗糖尿病药物二甲双胍通过抑制线粒体复合物I和诱导糖酵解通量诱导。Lac-Phe已被确定为二甲双胍抑制食欲和调节小鼠体重以及人类的关键介质。 7.2 能量代谢调节中的代谢物 能量代谢在肥胖和T2DM中受到破坏。胰岛素抵抗和受损的葡萄糖及脂质代谢导致能量利用效率低下和多余热量储存。代谢疗法有潜力通过靶向能量获取和消耗来重建稳态能量代谢。微生物发酵膳食纤维产生大量琥珀酸。有趣的是，琥珀酸补充以依赖于肠黏膜中糖异生酶G6PC表达的方式模拟高纤维饮食的代谢益处。琥珀酸实际上在肠道中用作糖异生底物。通过激活肠道糖异生，琥珀酸增加能量消耗、减少肝脏葡萄糖产生并防止小鼠对高脂高果糖饮食的体重增加。HFD和抗生素在幼鼠中的同时给药促进乳杆菌属的丧失并促进体重增加和过度肥胖。这些效应由肠道上皮细胞中肠道PPARγ的丧失、肠道上皮脂质代谢失调和过度肝脏脂肪积累驱动。主要由乳杆菌属产生的微生物代谢物苯乳酸（PLA）在HFD加抗生素治疗下降低，其补充显示通过肠道上皮细胞中PPARγ再激活保护幼鼠免受体重增加和脂质代谢失调。 膳食氨基酸色氨酸的微生物代谢已被证明是抗肥胖和T2DM的保护性代谢物的来源。发现色氨酸衍生代谢物5-羟基吲哚-3-乙酸（5-HIAA）和吲哚分别在T2DM患者和肥胖儿童中降低。5-HIAA由伯克霍尔德菌属产生，在HFD诱导的胰岛素抵抗小鼠粪便中耗竭。5-HIAA补充通过AhR激活和下游mTORC1通路（代谢的主要调节因子）失活减少小鼠体重增加和脂肪积累并改善葡萄糖不耐受和肝脏胰岛素信号传导。吲哚由细菌基因色氨酸酶（tnaA）合成，通过抑制脂肪细胞中的微RNA miR-181发挥其抗肥胖效应，导致HFD喂养小鼠体重增加减少和葡萄糖耐受改善。 结合胆汁酸牛磺脱氧胆酸（TDCA）、牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）和甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）在肝脏中以微生物组依赖性方式产生。TDCA和TUDCA水平降低与人类BMI增加相关，TDCA在T2DM患者中降低。重要的是，这些牛磺酸结合胆汁酸至少部分介导生酮饮食在肥胖和糖尿病小鼠中的体重控制和代谢益处。机制上，TDCA和TUDCA通过抑制吸收性肠细胞标志物CAR1减少肠道脂质吸收。此外，TDCA在接受袖状胃切除术患者的小肠中增加。TDCA可能通过降低石胆酸水平介导这种外科干预对宿主代谢的有益效应，石胆酸已被证明促进葡萄糖不耐受和肥胖。重要的是，GUDCA是另一种由二甲双胍药物诱导的代谢物。GUDCA是FXR拮抗剂，其活性驱动二甲双胍的代谢益处。 响应西方HFD产生的多种微生物代谢物已被发现加剧饮食诱导的肥胖和葡萄糖不耐受。反式不饱和脂肪酸反油酸在肠道菌属（Fusimonas intestini）响应膳食脂肪时大量产生，该菌高度定植于肥胖和糖尿病小鼠和人类。直接补充反油酸或用过表达反油酸产生酶FadR的大肠杆菌定植加剧小鼠代谢性疾病，尽管机制尚未确定。类似地，代谢物氧化三甲胺（TMAO）与小鼠和人类T2DM、肥胖和心血管疾病风险相关。TMAO由宿主酶含黄素单加氧酶3（FMO3）从微生物来源的三甲胺（TMA）产生，TMA完全由肠道微生物群从富含西方饮食的膳食磷脂酰胆碱、胆碱和L-肉碱产生。没有直接证据表明TMAO是肥胖的驱动因素，但已显示它通过抑制葡萄糖刺激的ATP产生和随后胰腺β细胞胰岛素分泌所需的钙瞬变直接损害葡萄糖刺激的胰岛素分泌。有趣的是，TMAO产生酶FMO3的抑制已被一致证明保护小鼠免受HFD诱导的肥胖并增强胰岛素分泌。总之，宿主-微生物代谢物的治疗性调节代表了肥胖和T2DM管理的有前景途径。这些代谢性疾病的常规治疗，如生活方式干预或二甲双胍、GLP1激动剂或胰岛素等药物，可能有效但有一些局限性。患者通常未能坚持治疗、有不良反应或可变反应，或最终体重反弹。前述临床前研究表明，微生物和宿主来源的代谢物为支持体重控制和代谢改善提供了有前景的替代治疗角度。因此，这些代谢物值得在人类临床试验中进一步研究，以确定观察到的效应是否转化为患者，作为独立治疗或与富含纤维的饮食、生酮饮食或其他目前使用的减肥药物如二甲双胍联合使用。此外，尽管这些代谢物是已整合到宿主代谢和内分泌途径中的内源性信号分子，但它们在人类中的安全性和有效性仍需确定。更重要的是，研究这些代谢物是否也可作为预防策略为有风险发展为肥胖和代谢性疾病的患者提供益处将非常有益。 8 结论 目前最常见胃肠道疾病的一线治疗有效但具有显著不良反应。利用膳食、微生物和宿主来源肠道代谢物之间的相互作用及其对宿主免疫和代谢的影响是未来研究的一个有吸引力的途径，原因有几个（框2）。代谢物是内源性分子，因此其毒性和免疫原性潜力低。胃肠道适合通过口服途径非侵入性给予代谢物。此外，作为膳食成分，代谢物易于给予和补充，这有助于长期依从性。此外，代谢物的多效性作用表明单一分子可通过多种机制对抗疾病发病机制。如前文使用色氨酸代谢物和SCFAs例子所讨论的，肠道代谢物可同时影响肠道免疫细胞、上皮细胞和微生物的生物学，从而重编程肠道生态和功能的多个方面。至关重要的是，代谢物生产、运输和储存成本效益高。这些特性降低了开发风险并可加速监管审批流程。作为内源性分子，代谢物通常具有良好的药代动力学特性，包括良好的口服生物利用度，因为它们被现有的细胞转运系统识别。代谢物为个性化医学提供了可操作的机会，因为其内源性水平在个体间差异很大，可在常规检测程序中测量。因此，它们适合生物标志物引导的治疗选择，其易于管理可实现个性化给药策略。最后，代谢物可与其他代谢物或常规药物联合使用以增强效力同时最小化不良反应。 同时，存在目前阻碍代谢物作为肠道治疗剂广泛使用的重大障碍，包括需要更深入理解其作用模式、其功能的强情境依赖性、代谢物生产、稳定性和递送方法的挑战，以及复杂的生物分布和药理学特性（框3）。尽管本综述中引用的大多数例子旨在在特定疾病背景下使特定代谢物的水平正常化，但代谢途径的相互依赖性使得某些胃肠道疾病可能需要恢复整个代谢物模式才能有效。代谢组工程方法仍处于起步阶段，但代谢物联合疗法可能优于单独补充方法。对不同肠道代谢物的物理、生化和生理特性的系统探索将是未来十年的重要目标。 总之，利用饮食、微生物和宿主之间的天然生化网络是预防和治疗胃肠道疾病未来干预的有吸引力途径；然而，仍存在重大障碍和知识缺口。本综述讨论的案例首次揭示了可能适用于治疗干预的代谢物，但候选分子的完整库仍有待探索，这为基础生物医学与胃肠道疾病临床管理的交叉领域提供了丰富的研究资源。 原文链接： https://doi.org/10.1038/s41575-026-01178-9 版权声明 本文转载“代谢组metabolome“，版权属于原作者所有，文章翻译和转载为学术传播。 团队水平有限，翻译和转载难免有不恰当之处，请批评指正，多多包涵！ 往期精彩回顾： #多组学研究 #感染与免疫 #生物医药与生态环境研究 #科技资讯与学术诚信 #衰老研究Aging #人工智能与大数据 点赞！分享！转发！

如果你已经50岁，现在开始“抗衰”还来得及吗？ 一项刚刚发表在《药物设计、开发与治疗》上的重磅研究给出了令人振奋的答案： 来得及，而且效果可能远超你的预期。 由美国Seragon Biosciences、清华大学及国药赛诺根科学家组成的联合团队，历时数年完成了一项堪称“硬核”的衰老干预实验。他们研发出一种名为SRN-901的新型口服组合药物，在18月龄（相当于人类50多岁）的小鼠身上实现了 剩余中位寿命延长33%、衰老速度减缓70%、肿瘤发生率降低30.53% 的惊人数据。 更值得注意的是，同期对比的“明星分子”雷帕霉素仅延长约21%，而近年备受追捧的NMN和NR，此次实验中 未能显示出显著的延寿效果 。 论文截图 不是“神药”，而是一套组合拳 衰老不是单一原因造成的。细胞能量枯竭、慢性炎症累积、蛋白质合成失调、DNA修复能力下降——这些过程交织在一起，形成了一张复杂的衰老网络。既往的单靶点干预策略，就像试图用一个开关控制整栋楼的电路系统，效果自然有限。 SRN-901的设计思路正是源于这一认知。它不是一个“新分子”，而是一个由 四种已知抗衰成分（尿石素A、槲皮素、烟酰胺核糖、α-硫辛酸）加上Seragon自研的mTOR调节剂SRN-820 组成的复合方案，同时作用于： mTOR营养感知通路 ——调节细胞生长与修复的平衡 自噬与线粒体自噬 ——激活细胞“自我清理”机制 NAD⁺代谢 ——维持线粒体能量工厂正常运转 炎症反应 ——抑制“炎性衰老”的慢性低度炎症 这种“多靶点协同干预”策略，在治疗糖尿病、高血压、癌症等复杂疾病的临床实践中已有成熟先例。用在衰老干预上，意味着从“修修补补”转向了“系统重构”。 图1 测试SRN-901对成年小鼠寿命和健康影响的实验设计。 不只是活得久，更是活得好 衡量一款抗衰干预的好坏，单看寿命是片面的。很多方案能让动物“苟延残喘”更久，却在晚年维持着糟糕的生活质量。SRN-901交出的答卷中， 健康寿命 的数据同样亮眼。 研究团队使用临床虚弱指数评估了小鼠的身体状态。18个月的药物治疗后，安慰剂组小鼠的虚弱指数从基线上升了57%，而SRN-901组 仅上升了17% ——这意味着衰老导致的虚弱进程被减缓了约70%。 照片记录下了直观的差异：治疗64周后，对照组小鼠毛发稀疏凌乱、脊柱明显弯曲，而治疗组小鼠依然毛发浓密、姿态挺拔。病理检查还发现，SRN-901组小鼠的肿瘤发生率从19%下降到了13.2%，降幅超过三成。 从分子层面看，这一结果得到了多组学数据的印证： 转录组层面 ，DNA修复通路被显著激活，而炎症反应、细胞凋亡、mTORC1信号等“促衰通路”被广泛抑制。值得注意的是，与阿尔茨海默病相关的疾病通路也出现了方向性下调——虽然这是基于血液转录组的数据，不能直接等同于认知功能的改善，但它表明SRN-901正在分子层面与神经退行性疾病相关的信号网络进行“对话”。 代谢组层面 ，SRN-901部分逆转了与年龄相关的代谢漂移，使中老年小鼠的血液代谢谱更趋近于年轻状态。谷胱甘肽代谢、AMPK信号、FoxO信号等长寿相关通路被显著上调。 蛋白组层面 ，与氨基酸分解代谢、能量缓冲相关的蛋白上调，而与细胞增殖、染色质重塑相关的蛋白下调，形成了一幅“生长减速、修复加速”的系统画面。 图3SRN-901 在成年小鼠衰老过程中防止虚弱。 从实验室到普通人的距离 严谨地说，这依然是一项临床前研究。小鼠不是人，高脂饮食诱导的衰老模型也不能完全模拟人类的复杂衰老过程。药物的长期安全性、最优剂量、给药频率等问题，都还需要更多研究来回答。 但SRN-901的故事之所以值得关注，不仅在于数据本身，更在于它验证了一条重要的技术路线： 当单靶点药物走到天花板时，系统性多靶点干预可能是破局的方向。 当前全球600亿美元的抗衰老赛道挤满了深陷“价格战”的单一成分补剂。NMN在人体临床试验中迟迟拿不出经得起检验的延寿证据，雷帕霉素的副作用风险又让它在健康人群中难以推广。在这种背景下，理性设计的多成分组合方案代表的是一条差异化路径——虽然它也面临更复杂的监管门槛（FDA对复方药物的审批要求远高于单一成分），但一旦走通，将建立真正的技术壁垒。 另一个值得玩味的信号来自产业端。SRN-901的技术转化产品瑞拓龄已由国药赛诺根引入国内市场。2026年《政府工作报告》首次将生物医药定位为“支柱产业”，明确将其与应对人口老龄化、保障全民健康等国家战略挂钩。这意味着，衰老干预正从实验室猜想加速进入政策视野和市场验证的双重轨道。 结语 衰老可以被干预——这一判断的科学依据正在以肉眼可见的速度累积。SRN-901的最新数据证明，即便从中年开始系统性地调控衰老相关通路，也仍可能获得显著的健康和寿命收益。 但我们也需保持清醒：从动物实验到人类应用，中间横亘着漫长的安全性与有效性验证。当前市面上大量声称“抗衰老”的产品缺乏严格循证依据，消费者需要理性甄别。 真正值得期待的是，我们或许正处于一个范式转换的前夜——从“得了病再治病”到“在衰老进程中系统性干预”，从单分子缝缝补补到多靶点协同重构。无论SRN-901最终能否成药，它所代表的这一理念转向，已经在重塑我们对衰老本身的想象。 免责声明： 本文内容仅基于已发表的学术论文及相关公开报道进行科学信息解读，不构成任何形式的医疗建议、用药推荐或商业推广。SRN-901目前为临床前研究阶段的候选化合物，其安全性、有效性尚未获得中国国家药品监督管理局（NMPA）或美国食品药品监督管理局（FDA）的批准用于人类衰老干预或疾病治疗。文中提及的转化产品“瑞拓龄”为衰老干预相关膳食补充剂，并非药品，不能替代药物治疗疾病。读者如有健康问题，请咨询专业医疗机构。 参考资料： Weiss B, Miranda DR, Arrazati D, et al. SRN-901, a Novel Longevity Drug, Extends Lifespan and Healthspan by Targeting Multiple Aging Pathways. Drug Design, Development and Therapy. 2026; Article 594895. https://doi.org/10.2147/DDDT.S594895 #抗衰老#  #延寿#  #健康科普#