Ligufalimab

此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。 近日，BionTech在完成普米斯双抗的BD交易后选择了更进一步：彻底收购了普米斯这家中国的多抗biotech。宣布收购的次日，BioNTech紧锣密鼓的举办了2024年研发日，汇报的大部分篇幅在描摹之后围绕普米斯研发的双抗PM8002为核心的癌症治疗战略，明确了收购PM8002是公司未来战略蓝图上浓墨重彩的一笔。 从研发日的汇报以及收购公告发出的时间差来看，本次收购显然是做了充足的准备；那么，这家靠新冠成就biopharma的公司之后有着怎样的计划，普米斯的双抗PM8002又会承担BionTech棋局中怎样的战略角色？ 目前可以看到的是，BioNTech向癌症治疗转型的决心，已经非常坚定。 1 PM8002——BioNTech的“backbone” BioNTech在新冠数年后捏着海量现金。但新冠时代已经过去，mRNA新冠方面的疫苗已经看到了头，那么如何将手上资金配置出最优质的研发资源，从而转化成下一个时代的商业化“重磅炸弹”，这就是BioNTech这两年内的最佳看点了。 从2023年起我们可以看到，BioNTech在频繁扫货国内管线。宜联和映恩两家优质biotech的总共四条ADC管线，以及普米斯的PM8002，都被BioNTech收入囊中。 从时间线上看，BioNTech在2023年先是进行了数条ADC管线的BD交易，随后才在2023年底，完成对普米斯双抗的BD。代入今天的视角去看，BioNTech是把PM8002这款双抗当做未来肿瘤联用疗法的主干的，而ADC则是化疗的延伸。这也和这个时代的癌症重磅炸弹适应症广度所能匹配：药物K药目前在FDA获批的适应症已经达到40项，以PD-(L)1单抗为代表的免疫疗法是现在癌症疗法的基石。 PD-1单抗能够拓展的适应症广度，比ADC更广。从上个时代的经验去看现在的战略，将普米斯的PM8002作为backbone（主干），将其与自身所拥有的多款ADC去联用到未来的大部分癌症上，大概率将是BioNTech下个时代的野望。 而PM8002这款药物本身如何？PD-(L)1×VEGF双靶点抗体，这不免让我们想起康方今年大出风头的AK112，去年BD时，还没有AK112在NSCLC一线中头对头击败K药的消息。没有类似药物临床数据的印证，因此可以看到普米斯给的BD的金额并不算很高：5500万美元的首付款，仅为康方首付款的九分之一。从今天的角度来看，或许BD时间点并不恰当导致首付款给的价格过低。 除了BD时间点外，首付款价格是否与药物疗效有关？ 从理论机制上说，靶向PD-L1与靶向PD-1之间各有优劣，安全性上来看前者更胜一筹。这大概与PD-L1是肿瘤上的靶点，PD-L1单抗阻断PD-L1与B7-1的结合，从而保留了自身免疫调节功能，以此来免疫相关不良事件的发生风险。此外，关于对PD-L2的影响，说法不一，理论上来说，PD-1单抗由于作用于T细胞，阻断T细胞上PD-1和肿瘤细胞PD-L1结合的同时，也将会阻滞PD-1和PD-L2的结合，而PD-L1单抗由于只作用于肿瘤细胞的PD-L1靶点，因此对PD-L2无影响。 但PD-L2靶点自身是一个有着双重作用的靶点，它不像PD-L1那样作用清晰，和PD-1结合就会导致T细胞免疫受到抑制；PD-L2这个靶点对T细胞既有抑制作用也有促进作用，因此最后叠加是究竟促进T细胞免疫效应还是抑制，并没有明确说法。 在抗体上，AK112和PM8002所选用的Fc端相同，而宜明昂科的IMM2510选用的Fc端则有着增强的ADCC杀伤效应，当然杀伤效应是一体两面的，疗效增强的同时也要注重安全性，很多时候没有绝对好坏，只是在疗效和安全性之间权衡。 机制无法阐述清楚之时，只能从疗效去看PD-L1和PD-1两条路线的对比，目前而言，可以将PM8002和AK112的肺癌数据去做对比了。由于后线治疗而言，患者的基线水平相差太大，比较没有太大价值，这里直接比较一线治疗NSCLC的数据。 根据今年ASCO大会上披露的PM8002治疗非小细胞肺癌的数据，在一线单药治疗NSCLC的亚组中，ORR为47.1%，而mPFS为10.9个月，对比康方III期临床的数据来看，其AK112组的ORR为50%，mPFS为11.14个月。对照下来，康方AK112疗效上有微弱优势，可以等三期临床的大样本数据继续进行对照。不良反应来看，PM8002三级以上的与治疗相关不良反应（TRAE）为18%，而Harmoni2——即AK112头对头K药的研究中，其TRAE达到了29.4%。PD-L1在机制上的安全性，在肺癌的疗效上有了初步体现，当然，后续III期试验将会是更大考验。 （图片来源：2024年ASCO大会） 此外，比较值得一提的是，PM8002目前在三阴性乳腺癌（TNBC）上领先AK112，率先做出了亮眼的早期临床数据。根据2024年ESMO上发布的数据，PM8002联用紫杉醇用于TNBC的一线治疗中，mPFS达到13.3个月，ORR为78.6%，包括1例CR与32例PR，cORR为73.8%。 AK112目前的战略是联用CD47单抗AK117用于TNBC的治疗，也非常期待之后的疗效展示。 PM8002在TNBC上率先做出了同类单抗中的过人疗效，可能是促成其后期收购的重要原因。而更为重要的是，作为一家还未上市的中小biotech，普米斯拓展适应症的速度自然无法和康方这样的600亿市值国内biotech巨头相比。 普米斯有双抗平台，有已经做出来的差异化临床初期数据，但没有能和康方竞争的充裕资金，而BioNTech现在最不缺的就是资金，普米斯全资收购，是对其资金面上进行的重要赋能，大大加快其拓展适应症的速度。毕竟AK112目前已经开了十几条适应症管线了。 这次收购带来的重要赋能，或许将会成为PM8002适应症拓展迎头赶上的重要催化剂。 2 ADC的精心筹备 此外，信达今年的半年报也明确指出，其肿瘤的主要战略方向就是IO+ADC。 而BioNTech进行的这些收购，手里握着的双抗和ADC管线组合，其战略目的已经昭然若揭。这也在其研发日PPT中对该战略进行了较大篇幅的描述。 目前BioNTech从中国Biotech收购了四条ADC管线，分别靶向her2、trop2、B7H3和her3。根据其研发日PPT，目前BNT325管线与PM8002的联用疗法已经在进行的过程中，BNT325是靶向trop2的ADC。之所以选该条管线去进行推进，合理猜测是因为Trop2是目前确定性和天花板权衡下来性价比最高的靶点。 除了Trop2之外，her2的ADC目前的天花板可以看到，主要是用于肺癌和三阴性之外的乳腺癌两个大癌种，但目前正在进入红海竞争的阶段，而trop2相对较晚，且目前能看到的癌种拓展比her2更广，这意味着未来的销售天花板要比her2靶点大概率更高。 此外，trop2靶点的ADC以科伦博泰的skb264为代表，首要推进的两个适应症就是三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌，这与PM8002的早期临床战略推进是基本一致的，从同类管线类比来看，这或许是首先选择Trop2 ADC去推进的重要原因，而另外两条ADC管线目前还处于早期阶段，没有产品做出三期临床数据，确定性并没有那么强。 BNT325也确实在NSCLC上做出了不错的初步数据。在I期临床非小细胞肺癌的患者亚组中，ORR达到了46.2%；DCR高达92.3%；科伦博泰的SKB264疗效来看，根据KL264的临床II期试验结果，其NSCLC中43名患者的ORR为43.6%。 从初步结果来看，二者差距并不算大。 除了该条ADC管线的联用正在进行外，PM8002联用her2和B7H3两条ADC管线的临床也正在计划当中。 （图片来源：BioNTech研发日PPT） 如图所示，从靶点表达量上来看，在主流癌症中，her2高表达癌症仅仅占到两种，而剩下的三个靶点，均占到了五个。但是SCLC在肺癌分型中占比较小，目前看到的ADC中，再鼎医药的DLL3 ADC疗效最好，B7H3 ADC疗效也很不错。这个不算大的适应症在TCE双抗/三抗扎堆进入之后，有红海化的趋势。 之后ADC的布局上来说，大概率会以高垂度布局为主：每一项ADC专注于3-4个癌种，在靶点高表达的癌种上抢占市场即可，这是癌症战略中的“枝叶”；而主干正如上文所说，仍然是PM8002。康方和BioNTech虽然都拿着类似的双抗，但二者的战略布局差别很大，康方的主干是AK112，枝叶是CD47单抗，化疗以及AK104类型的双抗，当然，其目前也在开发自己的ADC，但还处于较为早期的阶段。 BioNTech在ADC方向是抢到了先机的，也是一个非常不错的验证ADC联用双抗疗法的样本。 3 收购启示录 国外MNC垂涎于国内biotech的管线的话，一般来说以BD的形式为主，收购的案例是较少的，此前比较典型的是阿斯利康和亘喜生物。而今又多了一个比较典型的该案例。如果要对这场收购进行复盘，核心是两个问题，收购方和被收购方二者的情况。 BioNTech这家公司此前名不见经传，市值在新冠之前的19年连50亿美元都不到，在美股可以将它算作小型biotech的范畴，乘着新冠的东风与辉瑞合作，其赚到了海量现金，市值巅峰在21年突破1000亿美元。但新冠不是永恒的，疫苗也不需要每月都打，在美股这种市值被预期主导的市场中，BioNTech要抬高自己的市值，就要兜售自身新的预期。 一方面，它选择在mRNA疫苗方面继续深耕，去探索mRNA疫苗在肿瘤方向的应用，这与莫得纳是一样的，并且首要突破的肿瘤都是黑色素瘤。 另一方面，mRNA疫苗在肿瘤方向到底能够做到多大，目前而言不确定性很高，毕竟就连黑色素瘤，目前也没有到三期临床阶段。这个市场能不能抬升BioNTech身价？短期来看非常难。 开发自身的其它平台例如ADC平台呢？当然要去推进，但短期来说无法将其变现，即无法转化成二级市场中催化股价的关键因素。因此用手头丰厚的现金去买来管线，用买来的平台先去打造未来五到十年的预期，然后再用自身自研平台的管线去接力，将是一个性价比最高的选择。 这是BioNTech的特殊情况，这家大型biopharma的情况确实比较少见，有钱加自身平台单一，能够相提并论的大概也只有莫得纳。 而本次交易被收购方的情况如何？普米斯的PM8002递交专利时间为2020年，2021年与宜明昂科的IMM2510共同进入临床阶段。在PD-L1×VEGF双抗上二者进度大致类似。但后面PM8002的临床推进更为顺利，比IMM2510更早披露了在NSCLC和TNBC适应症上的数据，它在临床数据更早成熟的情况下，管线BD自然快人一步，这无可厚非。 如前文所述，BioNTech的问题之一在于此前平台较为单一，那么只有管线自然略显单薄，收购普米斯，等于拥有了普米斯的多抗研发平台，这对于未来开发其它方向，哪怕不错first in class，只做fast follow的双抗，也是大有好处的，至少在双抗上，有了快速跟进创新药大潮的研发基础。 此外，根据BioNTech研发日自身的说法，其收购还有一个原因是看中了普米斯的生产能力：普米斯拥有2000L的生产工厂，完全有支撑BioNTech全球临床开发和早期推进能力，IND文件也符合全球的监管标准，中美都符合。 最后从收购资金去看，收购价格8亿美金，不到60亿人民币就买到了普米斯目前的前沿双抗平台，还有CART疗法的研发平台，无论怎么看，都是较为合算的。毕竟上市之后，大概率就不止这个价格了。 结语：从上述的分析去总结，本次收购可能收购方自身的原因占主导，毕竟新冠吹来的钱是可遇而不可求的，但为什么收购的是双抗企业而不是ADC，正如前文所说，因为双抗可以作为“Backbone”去存在吧。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

HONG KONG, China I October 30, 2024 I Akeso Biopharma (9926.HK) is pleased to announce the enrollment of the first patient in its randomized, controlled, multicenter Phase III clinical study (AK117-302) for head and neck squamous cell carcinoma. This trial evaluates the innovative PD-1/VEGF bispecific antibody ivonescimab in combination with Akeso’s next-generation CD47 monoclonal antibody ligufalimab (AK117) against pembrolizumab for the first-line treatment of PD-L1 positive (CPS≥1) recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (R/M HNSCC). The AK117-302 study represents a significant milestone as the first Phase III clinical trial globally to investigate a CD47 monoclonal antibody therapy for solid tumors. This trial is the fifth Phase III study for ivonescimab, utilizing PD-1/L1 monoclonal antibody therapy as a positive control, and the third Phase III study comparing ivonescimab with pembrolizumab. The AK117-302 trial underscores Akeso’s commitment to advancing the field of cancer immunotherapy and establishing a global standard of care for cancer treatment. Furthermore, it highlights our capability to maximize the number of cancer patients globally that can benefit from our product portfolio through a strategic approach to clinical development. In 2022, there were 770,000 new cases of head and neck cancer globally, with 84,000 cases reported in China. Squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC) accounts for over 90% of these cancers. Unfortunately, the five-year survival rate for patients with recurrent/metastatic HNSCC (R/M HNSCC) is just 3.6%. While targeted therapies and immunotherapies have improved treatment options, the median overall survival (OS) remains below one year. Pembrolizumab has emerged as the first-line standard treatment for R/M HNSCC and is recommended in both CSCO and NCCN guidelines. There is a critical unmet need for more effective therapies to help HNSCC patients achieve long-term survival. At the 2024 European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress, Akeso reported initial positive data on its combination therapy of ivonescimab and ligufalimab. This combination demonstrated significant tumor reduction and survival benefits, particularly for HNSCC patients, who require rapid tumor shrinkage. The preliminary efficacy data from this therapy surpassed that of previously disclosed PD-1 studies, positioning it as a potentially new immunotherapy option for HNSCC patients. About Ligufalimab (AK117) AK117, independently developed by Akeso, is a next-generation humanized lgG4 anti-CD47 antibody without hemagglutination effect. AK117 can bind to CD47 expressed on tumor cells and block the interaction between CD47 and SIRPα, in order to enhance the phagocytic activity of phagocytes on tumor cells, thereby inhibiting the growth of tumors. Currently, several phase II clinical trials are underway to investigate the potential of AK117 in combination with azacitidine for hematological tumors, as well as AK117 alone or in combination with ivonescimab and cadonilimab for various solid tumors. Preliminary studies have shown promising efficacy and safety profiles, with no observed dose-limiting toxicity events. Additionally, the Chinese Phase II clinical study of the first-line treatment for unfit AML using AK117 in combination with venetoclax and zzacitidine, as well as the international multicenter Phase II clinical study of AK117 for treating MDS, are both ongoing with patient enrollment. About Ivonescimab (AK112/SMT112) Ivonescimab is a novel global first-in-class PD-1/VEGF bi-specific immunotherapy drug independently developed by Akeso. Ivonescimab is known as SMT112 in Summit Therapeutics’s license territories, including the United States, Canada, Europe, Japan, Central America, South America, the Middle East and Africa. Ivonescimab was granted marketing approval by NMPA for the treatment of EGFR mutated locally advanced or metastatic non-squamous NSCLC patients who have progressed after EGFR TKI treatment. Currently, ivonescimab’s first indication has been approved in China, and Akeso is conducting 6 registrational trials versus anti-PD-1/L1 therapeutics. Akeso is also conducting multiple clinical trials of ivonescimab covering 17 indications including gastrointestinal cancer, hepatocellular carcinoma and colorectal cancer. About Akeso Akeso (HKEX: 9926.HK) is a leading biopharmaceutical company committed to the research, development, manufacturing and commercialization of the world’s first or best-in-class innovative biological medicines. Founded in 2012, the company has created a unique integrated R&D innovation system with the comprehensive end-to-end drug development platform (ACE Platform) and bi-specific antibody drug development technology (Tetrabody) as the core, a GMP-compliant manufacturing system and a commercialization system with an advanced operation mode, and has gradually developed into a globally competitive biopharmaceutical company focused on innovative solutions.With fully integrated multi-functional platform, Akeso is internally working on a robust pipeline of over 50 innovative assets in the fields of cancer, autoimmune disease, inflammation, metabolic disease and other major diseases. Among them , 22 candidates have entered clinical trials (including 11 bispecific/multispecific antibodies and bispecific antibody-drug conjugates). Additionally, 5 new drugs are commercially available, and 5 new drugs across 7 indications are currently under regulatory review for approval. Through efficient and breakthrough R&D innovation, Akeso always integrates superior global resources, develops the first-in-class and best-in-class new drugs, provides affordable therapeutic antibodies for patients worldwide, and continuously creates more commercial and social values to become a global leading biopharmaceutical enterprise. SOURCE: Akeso