Coxsackievirus A21(Viralytics Pty Ltd.)

提起溶瘤病毒，2025年赵永祥团队改造的新城疫病毒NDV-GT让人们看到了中国科学家的创新实力——通过超急性排斥反应机制，这种改造病毒能精准杀伤癌细胞，让晚期癌症患者看到了新的希望。但溶瘤病毒的战场远不止于此，在全球范围内，一场围绕不同病毒平台的“科技竞赛”正悄然升温。 从已获批上市的单纯疱疹病毒疗法，到在脑瘤治疗中崭露头角的腺病毒平台，再到天然靶向肿瘤的柯萨奇病毒，五大主流平台各显神通。它们不仅在适应症上展开竞争，更在技术路线、给药方式、联合治疗策略上不断创新突破。这场竞赛的胜出者，或将重新定义癌症治疗的游戏规则。 五大主流溶瘤病毒平台全景扫描 单纯疱疹病毒1型（HSV-1）平台：商业化先驱的持续进化 单纯疱疹病毒1型平台是目前最成熟的溶瘤病毒技术路线之一。2015年，安进的T-VEC成为全球首个获得FDA批准的溶瘤病毒疗法，标志着这一平台正式进入商业化时代。T-VEC基于HSV-1病毒改造，通过在病毒基因组中插入人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子基因，实现了对黑色素瘤的选择性治疗。 这一平台的核心优势在于其天然嗜神经性，特别适合治疗脑部肿瘤。HSV-1拥有约152kb的大基因组容量，便于进行多重基因改造，可以携带多种治疗性基因，如细胞因子、免疫检查点抑制剂等，实现“一箭多雕”的治疗效果。 目前，HSV-1平台的主要适应症已从最初的黑色素瘤拓展到头颈癌、胶质母细胞瘤等多种实体瘤。2026年《细胞》杂志的研究显示，基于HSV-1改造的溶瘤病毒在针对胶质母细胞瘤的I期临床试验中表现突出，单次注射即可引发深度、持久的T细胞浸润，显著延长患者生存期。 中国企业在HSV平台上也取得重要进展。滨会生物开发的BS001（OH2注射液）是全球首个进入III期临床的II型单纯疱疹病毒载体溶瘤病毒候选药物，正在中、美、欧三地同步开展针对黑色素瘤的临床试验。 痘苗病毒平台：免疫激活的“强力引擎” 痘苗病毒平台以其强大的免疫激活能力在溶瘤病毒领域占据独特地位。这种病毒复制速度快、免疫原性强，能够在肿瘤细胞内高效表达外源基因，刺激全身抗肿瘤免疫应答。 Transgene公司研发的JX-594是这一平台的代表疗法。该病毒通过将胸苷激酶基因替换为人GM-CSF，实现选择性肿瘤复制和免疫激活。研究显示，JX-594在三阴性乳腺癌模型中显著抑制肿瘤生长，并伴随着CD4和CD8 T淋巴细胞浸润增加，以及微血管密度降低。 痘苗病毒的主要优势在于其三重抗肿瘤机制：直接溶瘤、免疫激活和抗血管生成。这种综合作用使得它在治疗肝癌、结直肠癌等实体瘤时表现出色，尤其擅长激发全身性免疫响应。 在临床进展方面，多项中期临床试验已证实了痘苗病毒平台的安全性与初步疗效。与其他疗法联合应用的探索也日益活跃，痘苗病毒与免疫检查点抑制剂的组合被认为具有很大潜力。 腺病毒平台：脑瘤治疗的“精准导弹” 腺病毒平台在遗传稳定性和工业化生产方面具有显著优势。这种病毒感染谱广，易于进行基因修饰，且生产工艺相对成熟，为大规模临床应用奠定了基础。 ONCOS-102和DNX-2401是腺病毒平台的代表疗法。DNX-2401特别针对胶质母细胞瘤设计，通过基因工程改造使其选择性地靶向和侵入胶质母细胞瘤细胞，同时避开正常细胞。 2023年《自然医学》杂志的研究显示，DNX-2401联合帕博利珠单抗治疗复发性胶质母细胞瘤，在I/II期临床试验中表现出良好安全性和有效性。12个月总生存率达到52.7%，高于预设的20%疗效阈值。随访45、48和60个月时，仍有3例患者存活。 腺病毒平台在脑瘤治疗中的优势明显，新一代武装化病毒已进入临床阶段。这些改造后的病毒不仅能够直接裂解肿瘤细胞，还能表达免疫调节分子，重塑肿瘤微环境。 新城疫病毒（NDV）平台：安全性与创新的平衡 作为本文的切入点，新城疫病毒平台以其出色的安全性特征在溶瘤病毒领域独树一帜。NDV对人间无致病性，在正常细胞中复制会受到I型干扰素通路抑制，而在癌细胞中则能选择性复制。 中国科学家赵永祥团队开发的NDV-GT通过植入α1,3GT基因，在癌细胞表面生成α-Gal抗原，触发人体的超急性排斥反应。在猴子肝癌模型实验中，这种疗法成功让肿瘤在3个月内完全消失。在包含20例晚期癌症患者的I期临床试验中，90%病情得到控制。 NDV平台的优势在于其良好的安全记录和较强的免疫激活能力。该平台在肺癌、乳腺癌等多种实体瘤治疗中展现出潜力，尤其在联合治疗策略中可能发挥重要作用。需要指出的是，目前NDV-GT疗法仍处于试验阶段，其确切疗效需要更大样本的随机对照试验进一步验证。 柯萨奇病毒平台：天然靶向的“智能武器” 柯萨奇病毒平台的最大特点是其天然的肿瘤靶向性。CVA21等柯萨奇病毒能够特异性识别肿瘤细胞表面高表达的细胞间粘附分子-1，实现精准感染。 在针对晚期黑色素瘤的II期临床试验中，CVA21瘤内注射治疗显示出令人鼓舞的结果。研究显示，免疫相关无进展生存率达到38.6%，客观缓解率为28.1%。即使在患者体内产生中和抗体后，仍然观察到肿瘤治疗反应。 柯萨奇病毒的主要适应症包括膀胱癌、黑色素瘤、脑瘤等。该平台复制能力强，能够引发溶瘤与免疫双重效应。在局部注射治疗中，柯萨奇病毒已取得一定突破，但其全身给药仍面临挑战。 平台对决：核心技术优势与适应症深度解析 在脑瘤治疗领域，各平台展开激烈竞争。胶质母细胞瘤作为“癌中之王”，一直是溶瘤病毒疗法的重要战场。HSV-1平台凭借其天然嗜神经性，在脑瘤治疗中具有先天优势。2026年《细胞》杂志的研究证实，基于HSV-1的溶瘤病毒单次注射即可在胶质母细胞瘤中引发持久的T细胞浸润。 腺病毒平台在脑瘤局部递送方面表现突出。DNX-2401通过立体定向技术直接注射到脑瘤部位，能够有效避开血脑屏障的限制。该病毒还被设计为只能在胶质母细胞瘤细胞中复制，对正常脑组织影响极小。 在实体瘤的广阔战场上，各平台根据自身特性寻找最适合的用武之地。黑色素瘤作为溶瘤病毒疗法的“起家之地”，HSV-1平台的T-VEC已获批上市，而柯萨奇病毒平台的CVA21也在临床试验中显示出潜力。 肝癌和结直肠癌治疗中，痘苗病毒平台凭借其强大的免疫激活能力备受关注。JX-594在临床前研究中显示出抑制肿瘤生长、增加免疫细胞浸润的多重效果。NDV平台则在安全性方面具有优势，适合与其他疗法联合应用。 安全性、给药方式和产业化难度是评估溶瘤病毒平台的重要维度。从安全性角度看，NDV平台因其对人间无致病性而备受青睐；从给药方式看，HSV-1和腺病毒平台在瘤内注射方面经验丰富；从产业化角度看，腺病毒平台的生产工艺相对成熟，便于大规模制备。 前沿突破：2026年《细胞》期刊亮点研究解读 2026年2月，《细胞》杂志发表了一项里程碑式的研究，揭示了溶瘤病毒疗法在胶质母细胞瘤治疗中的重大突破。这项由Dana-Farber癌症研究所和Mass General Brigham团队主导的研究显示，单次注射基于HSV-1改造的溶瘤病毒，能够在人类胶质母细胞瘤中引发深度、持久的T细胞浸润。 研究使用的rQNestin34.5v.2溶瘤病毒经过精心设计，只能在胶质母细胞瘤细胞内复制，而对正常健康细胞没有影响。在针对41名复发性胶质母细胞瘤患者的I期临床试验中，这种疗法显著延长了患者的生存期，尤其是在那些预先存在病毒抗体的患者中。 技术核心在于病毒的精妙改造。研究人员删除了病毒原有的受体结合区，引入了能够特异性识别肿瘤标志物的靶向模块，使病毒能更精准地结合胶质母细胞瘤细胞。同时，病毒还被设计为能够表达免疫调节分子，改变肿瘤微环境。 这项研究的行业意义深远，象征着溶瘤病毒疗法从“多次治疗”向“一次性治愈”愿景迈进。传统的癌症治疗往往需要长期、反复的给药，而这项研究表明，单次病毒注射可能足以引发持久的抗肿瘤免疫反应，为癌症治疗提供了新思路。 全球竞争格局与未来展望 在地域分布上，美国、中国和欧洲构成了溶瘤病毒研发的三大中心。美国在基础研究和早期临床转化方面保持领先，拥有多家专注于溶瘤病毒研发的生物技术公司。中国则凭借庞大的患者群体和快速发展的生物医药产业，在临床研究和产业化方面快速追赶。 截至2025年，全球在研的溶瘤病毒相关临床试验已超过200项。中国企业在这一领域的参与度显著提升，多款溶瘤病毒产品进入临床试验阶段。滨会生物的BS001成为全球首个进入III期临床的HSV-2溶瘤病毒候选药物，标志着中国在溶瘤病毒领域的创新实力。 联合治疗成为溶瘤病毒发展的重要趋势。溶瘤病毒与PD-1/PD-L1抑制剂的组合已在多个临床试验中显示出协同效应。这种组合能够克服单一疗法的局限性，溶瘤病毒可以改变“冷肿瘤”的微环境，使其对免疫检查点抑制剂更敏感。 此外，溶瘤病毒与CAR-T细胞疗法、放疗、化疗等其他治疗方式的联合也在积极探索中。这些组合策略有望发挥“1+1>2”的效果，提高癌症治疗的响应率和持续时间。 技术融合是下一代溶瘤病毒发展的重要方向。病毒工程化改造技术不断进步，使科学家能够更精确地调控病毒的复制能力、靶向特异性和免疫调节功能。人工智能辅助的病毒设计可能加速这一进程，帮助研究人员预测和优化病毒的结构与功能。 靶向递送系统的创新也值得关注。通过纳米颗粒、细胞载体等方式保护溶瘤病毒免受免疫系统清除，提高静脉给药的效果，是当前研究的热点之一。这些技术有望扩大溶瘤病毒的适应症范围，使其能够治疗更多类型的癌症。 结语：谁将引领下一个十年？ 回望五大溶瘤病毒平台的竞争态势，每个平台都有其独特的优势和发展路径。HSV-1平台商业化领先，积累了丰富的临床经验；痘苗病毒平台免疫激活能力强，适合联合治疗；腺病毒平台在脑瘤治疗中优势明显，技术成熟度高；NDV平台安全性突出，创新潜力大；柯萨奇病毒平台靶向精准，机制独特。 然而，溶瘤病毒领域仍面临诸多挑战。病毒递送效率、免疫原性、生产工艺标准化等问题需要进一步解决。监管政策的适应性和临床评价标准的完善也是行业发展的重要议题。 在众多平台中，你认为哪种技术路线最有希望成为下一个“爆款”？是基于其独特的作用机制、广泛的适应症覆盖，还是卓越的临床数据表现？这场竞赛的答案，不仅关系到企业的商业成功，更关乎无数癌症患者的治疗选择。 溶瘤病毒领域正处在“百家争鸣”的黄金时期，多平台并进、技术融合创新为癌症治疗带来了更多可能性。从单药治疗到联合策略，从局部注射到全身给药，从多次治疗到一次性治愈，溶瘤病毒正在不断突破边界。未来十年，这一领域或将迎来更多突破性进展，为癌症患者点亮新的希望之光。

从瘤内 “精准点射” 到全身 “精准爆破”，溶瘤病毒正迎来静脉给药的临床爆发期。作为能选择性裂解肿瘤、激活全身抗肿瘤免疫的 “活药物”，静脉注射突破了瘤内注射仅适用于局部肿瘤的局限，可覆盖全身转移灶，成为晚期难治性癌症治疗的核心方向。截至 2026 年 3 月，全球已有新城疫病毒（NDV）、呼肠孤病毒、腺病毒、甲病毒、疱疹病毒（HSV）、痘苗病毒等多类溶瘤病毒进入静脉临床，中国原创项目领跑全球，多项 II/III 期数据验证了静脉给药的安全性与突破性疗效。一、静脉注射：溶瘤病毒的 “进化必由之路”1. 为什么必须走向静脉？瘤内注射的天然局限 仅适用于浅表 / 可穿刺肿瘤，对脑转移、骨转移、腹腔广泛转移等深部 / 全身病灶无效；操作侵入性强、反复穿刺风险高。 静脉注射的核心价值全身覆盖 一次给药抵达所有肿瘤（原发 + 转移），是晚期 / 转移性癌症的唯一可行全身溶瘤方案。 免疫激活最大化 病毒随循环扩散，系统性释放肿瘤抗原与危险信号，将 “冷肿瘤” 转为 “热肿瘤”，诱导持久全身免疫记忆。 临床便捷性 标准化静脉输注，无需影像引导穿刺，适合大规模临床应用与联合治疗。 2. 静脉给药的核心挑战（已逐步攻克）中和抗体 预先存在 / 治疗后产生的抗体清除循环病毒，降低疗效（NDV、呼肠孤病毒等 RNA 病毒天然抗性更强；HSV、腺病毒通过基因改造突破该瓶颈）。 非特异性清除 肝脾网状内皮系统截留、补体激活导致病毒半衰期短。 安全性 全身细胞因子释放风险（经改造与剂量优化后已可控）。 二、全球静脉溶瘤病毒临床项目全景（按病毒类型分类，2026 最新）（一）新城疫病毒（NDV）：静脉临床最成熟、中国领跑1. NDV-GT（广西医科大学 + 柳药集团）改造 插入猪 α1,3 - 半乳糖转移酶（α1,3GT），触发肿瘤超急性排斥反应。 给药 静脉注射（IV），每周 1 次，共 8–12 周。 临床数据（Cell 2025，I 期完成） 23 例晚期难治癌（肝癌、卵巢癌、肺癌、黑色素瘤等），DCR 90%，1 例 CR，6 例 PR，无 3 级以上严重不良反应，无临床意义中和抗体。 研发主体 广西医科大学赵永祥团队原创，柳药集团为核心产业化企业，上海医药、乐普医疗参与临床推进。 阶段 II/III 期临床进行中，计划入组 500 例患者。 2. MEDI5395（阿斯利康）改造 NDV 表达 GM-CSF，增强免疫激活。给药 静脉注射，6 剂 / 15–18 天，联合度伐利尤单抗。阶段 II 期，用于晚期实体瘤，I 期显示安全可控、部分患者肿瘤缩小。 3. PV701（NDV-HUJ，美国）类型 NDV 野生型（HUJ 株）。给药 静脉注射（两步脱敏方案）。意义 2006 年完成 I 期（79 例晚期癌），验证 NDV 静脉安全性，奠定 NDV 静脉临床基础。 （二）呼肠孤病毒：天然溶瘤、无基因改造、静脉经典Pelareorep（Reolysin，Oncolytics Biotech）类型 呼肠孤病毒血清 3 型，天然溶瘤、无基因改造。给药 静脉注射，联合化疗 + 贝伐珠单抗 / 免疫检查点抑制剂。核心突破 2026 年获 FDA快速通道资格，二线治疗 KRAS 突变转移性结直肠癌，ORR 33%（历史标准方案仅 10%），中位生存期达 27 个月（历史 11.2 个月）。阶段 II 期（快速通道），全球多中心推进。 （三）腺病毒：基因改造成熟、静脉优化加速1. VG201（中生复诺健 + 梁廷波团队）类型 第四代溶瘤腺病毒，专为静脉注射优化（抗中和抗体、肿瘤靶向增强）。给药 静脉注射，携带 IL-12、PD-L1 抗体等多免疫因子。特点 逆转免疫耐药，可用于肝癌、实体瘤等多癌种。阶段 I 期临床。 2. CVA21（Coxsackievirus A21，美国）类型 柯萨奇病毒 A21（小 RNA 病毒），天然靶向 ICAM-1 高表达肿瘤。给药 静脉注射，联合帕博利珠单抗。临床数据（2025，Clinical Cancer Research） 10 例晚期非小细胞肺癌，临床获益率 80%，2 例既往 PD-1 耐药患者实现 PR。阶段 II 期。 （四）甲病毒：中国原创、静脉精准靶向VRT106（威溶特，M1 溶瘤甲病毒）类型 甲病毒 M1（中国原创，全球首个基于 M1 骨架的溶瘤病毒）。给药 静脉注射，联合卡瑞利珠单抗 + 阿帕替尼。最新进展 2026 年 3 月获批II/III 期，用于免疫耐药晚期肝癌，获 FDA 孤儿药资格。机制 精准靶向 ZAP 缺陷肿瘤细胞，静脉给药可穿透血脑屏障，治疗脑转移瘤。 （五）疱疹病毒（HSV-1）：静脉破冰者，亦诺微领跑1. MVR-T3011 IV（亦诺微医药）病毒类型 改造 HSV-1（三合一设计：溶瘤骨架 + 表达 PD-L1 抗体 + IL-12）。给药方式 静脉注射（IV），全球首个在 FDA 完成静脉 I 期的 HSV-1 溶瘤病毒。核心突破 通过病毒骨架优化解决 HSV-1 静脉给药的两大痛点 ——抗中和抗体清除与全身毒性，实现安全全身递送；自带双免疫因子，溶瘤与免疫激活协同增效。临床数据 美国 I 期（10 例晚期实体瘤：胰腺癌、结直肠癌、肺癌等），1×10⁶–1×10⁸ PFU 多次静脉输注，无 3 级以上 AE、无剂量限制性毒性（DLT），多例患者肿瘤缩小、外周血 IFN-γ 升高（免疫激活标志）；中国 I 期同步完成，验证中国人群安全性。研发主体 深圳亦诺微医药（中国原创头部企业），上海医药获大中华区瘤内商业化权（总金额 11.5 亿元，创国内溶瘤病毒授权纪录）。阶段 I 期完成，静脉版 II 期筹备中，计划联合 PD-1 / 化疗布局多癌种。 2. G47Δ（第一三共，日本）类型 第三代溶瘤 HSV-1，ICP34.5、ICP6、α47 三基因缺失。给药 静脉注射（探索性），联合免疫治疗，用于胶质母细胞瘤。获批 2021 年日本获批瘤内注射治疗胶质母细胞瘤，静脉临床正在推进。 3. T-VEC（Imlygic，Amgen）类型 溶瘤 HSV-1，表达 GM-CSF。现状 2015 年 FDA 获批瘤内注射治疗黑色素瘤；静脉给药临床终止（中和抗体清除 + 全身毒性未控制），反衬 MVR-T3011 IV 的技术突破价值。 （六）痘苗病毒（VV）：静脉探索、肝癌潜力JX-594（Pexa-Vec，SillaJen）类型 重组痘苗病毒，TK 基因缺失，表达 GM-CSF。给药 静脉注射，用于晚期肝癌。临床数据 II 期肝癌，肝内应答率 62%，高剂量组中位 OS 14.1 个月（低剂量 6.7 个月）。阶段 III 期临床推进中。 （七）项目核心对比表（2026 最新） 三、临床趋势与未来展望（2026–2030）1. 技术迭代：从 “能静脉” 到 “优静脉”抗中和抗体改造 HSV（MVR-T3011 IV）、腺病毒（VG201）通过衣壳修饰降低免疫清除；NDV、呼肠孤病毒利用天然低免疫原性优势。靶向递送升级 血小板 / 巨核细胞载体、纳米包裹、细胞膜包被（iNV-GOV 平台），实现肿瘤精准富集，减少肝脾截留。多免疫因子武装 携带 IL-12、GM-CSF、PD-L1 抗体、CTLA-4 抗体，溶瘤 + 免疫双效，提升全身疗效（MVR-T3011 IV、VG201 为典型代表）。 2. 临床策略：联合治疗成主流溶瘤病毒 + 免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1） 解除 T 细胞耗竭，放大免疫应答（MEDI5395、VRT106、CVA21、MVR-T3011 IV 均采用此方案）。溶瘤病毒 + 化疗 / 靶向 逆转耐药，协同杀伤（Pelareorep 联合 FOLFIRI + 贝伐珠单抗、VRT106 联合阿帕替尼）。“三明治疗法” 标准治疗→溶瘤病毒→标准治疗，逆转耐药、延长生存期（VG161 临床验证）。 3. 中国优势：原创领跑、产业化加速技术标杆 亦诺微 MVR-T3011 IV 是全球 HSV-1 静脉给药破冰者，NDV-GT 是全球首个进入 II/III 期的静脉 NDV 项目，VRT106 是全球首个静脉甲病毒项目，三大中国原创覆盖 DNA/RNA 病毒核心路线。产业化提速 柳药集团、亦诺微、威溶特、中生复诺健等企业推进 GMP 生产，静脉溶瘤病毒有望 2028–2030 年在中国率先获批上市。 四、总结 溶瘤病毒静脉注射已从临床探索走向成熟应用，NDV、呼肠孤病毒、腺病毒、甲病毒、疱疹病毒、痘苗病毒六大技术路线齐头并进，覆盖多癌种、多机制。中国原创项目（MVR-T3011 IV、NDV-GT、VRT106、VG201）领跑全球，其中亦诺微 MVR-T3011 IV 作为疱疹病毒静脉给药的 “破冰者”，与 NDV-GT、Pelareorep 共同构成全球静脉溶瘤病毒三大标杆案例。 关注「CellTech 细胞技术与生产（CTM）」，第一时间获取生物医药 & 合成生物学前沿技术。 商务合作与咨询方式 邮箱：leo09032024@163.com 微信二维码：