Coxsackievirus A21(Viralytics Pty Ltd.)

正文共：6771字 14图预计阅读时间：17分钟作者 | 辰公子文章来源 | 药时代公众号封面图来源 | 电影《少林足球》经历了漫长的2022年后，TIGIT领域呈现出了一种了“万物复苏”的迹象。作为继PD-1后最有希望的免疫检查点之一，TIGIT本来有望掀起新一轮的免疫疗法热潮，但3家跨国药企一年内4个坏消息接踵而至，给这条赛道狠狠泼了一盆冷水。不过仔细复盘后会发现，所有折戟的都是TIGIT在肺癌上的开发，而其他癌种的数据并未出炉，给TIGIT的复苏留下了希望。在即将到来的ASCO上，罗氏重整旗鼓，将自家TIGIT产品tiragolumab在肝癌上的早期数据以摘要形式公布，效果可以用“相当惊人”来形容。结果显示，tiragolumab+PD-L1+VEGF三药联用治疗组，相较于安慰剂+PD-L1+VEGF的对照组，在ORR上高了近4倍（42.5% vs 11.1%），PFS高了2.6倍（11.1个月 vs 4.2个月）。其他专攻TIGIT的biotech也是与有荣焉，上周五股价纷纷大涨，iTeos涨了近30%、Arcus涨了近26%，充分反应了资本市场的极端与盲目。这种态度也同样体现在创新药企的立项上。3年前，罗氏在ASCO上首次披露tiragolumab的早期数据时，也引起了热烈的反响。时至今日，全球在研TIGIT药物超过90款，其中八成以上都是follower。但TIGIT不是PD-1。同样是免疫疗法，TIGIT单用的效果不能说好，只能说几乎没有，与其他PD-(L)1联用是已经摸索出来的必要手段。对研发者来说，这意味着成本的激增。每一个受试者都需要基础的PD-（L）1甚至更多药物，试验药物的采购是一大笔费用。同时，联用药物的增加也意味着不确定性的增加，每个PD-(L)1在不同癌种里的表现是有区别的，如何选择最合适的研发策略，对每个药企都是巨大的挑战。罗氏带头杀向肺癌，却折戟沉沙，又在肝癌领域找到出路，那么跟随的follower怎么办呢？立项太多，成本负担不起，立项少了，万一选错了癌种呢？回看TIGIT这些年的发展，或许在免疫疗法出现，联用方案越来越多后，fast-follow策略的风险就从根本上增加了。我们能做的，也只是尽可能对临床数据多一些分析，给follower们提供一些帮助。免疫检查点第二站，为何执着于肺癌？对于曾经的肿瘤界最强王者罗氏来说，错过了PD-1是巨大的损失。尽管在PD-L1上扳回一城，开发出的T药（Tecentriq，阿替利珠单抗）在2022年销售额也超过了40亿美元，但相比K药（Keytruda，帕博利珠单抗）、O药（Opdiveo、纳武利尤单抗）“合砍”284亿美元的战绩，还是逊色不少。昔日荣光让罗氏势要在下一个免疫检查点上抢占先机，凭借基因泰克这个巨大的引擎，成功在短时间里把TIGIT做了出来，还凭借惊艳的早期数据带火了TIGIT赛道，无论大小企业纷纷跟进。其中跟进速度最快的两家跨国药企，恰好是K药和O药的所有者——默沙东和BMS。这很好理解，多年的PD-1研发经验也让两家跨国药企对免疫检查点非常熟悉，有能力快速跟进，另外，作为PD-1龙头企业，他们也不想失去免疫疗法的巨大市场。而三家药企都不约而同得将首战放在了肺癌上。这样的选择有两点原因：1、商业考量。肺癌市场巨大，常年位居全球第一大癌种，K药的销售额反超O药，也是从拿下NSCLC适应症开始的。2、科学因素。在即将到来的ASCO会议上，默沙东披露了一份研究的摘要，通过对涉及735例涉及35个癌种的样本分析，对TIGIT表达程度按癌种排序。结果显示，在肺癌患者里观察到了最高的中值表达。此外，TIGIT表达水平与细胞增殖状态显著相关，TIGIT高表达的患者，Ki67（细胞增殖标记物）水平也存在更多高表达的情况。TIGTI同时也与PD-1、PD-L1等免疫治疗靶点显著共表达。TIGIT高表达的患者对K药的反应更显著。这意味着，肺癌可能是抗TIGIT抗体的首选癌种，就如同HER2之于乳腺癌，PD-1之于黑色素瘤一样。而TIGIT与PD-(L)1联用，还增强免疫治疗的效果。因此，无论是三大MNC，还是第一批杀入TIGIT的药企，首先开发的都是肺癌适应症，罗氏几乎都成功了。三大MNC接连折戟，肺癌还有戏吗？1、罗氏——2、3期试验呈现巨大反差在2021年12月披露的2期研究CITYSCAPE的结果中，135例PD-L1阳性的NSCLC患者经过了2.5年的中位随访，治疗组为tiragolumab+PD-L1联用，对照组为PD-L1单用。结果显示，相较于对照组，tiragolumab所在治疗组ORR高了1.88倍（38.8% vs 20.6%），mPFS高了1.44倍（5.6个月 vs 3.9个月），mOS高1.6倍（23.2个月 vs 14.5个月）。在PD-L1高表达人群（TPS≥50%）里，ORR高了2.86倍（69% vs 24.1%），mPFS高了4.04倍（16.6个月 vs 4.1个有），mOS未达到。在PD-L1中表达人群（TPS 1-49%）里，除了mPFS比对照组高了0.4个月外，mOS和ORR均不如对照组。来源：罗氏官网但随后的两项三期临床试验却未能延续神奇表现。SKYSCRAPER-02试验研究了tiragolumab+PD-L1+化疗在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）里的治疗效果。对490例患者随访13.9个月后，未与安慰剂做出差别，OS都是13.6个月，PFS还少了0.2个月（5.4个月 vs 5.6个月）。T药是首个在ES-SCLC的患者里做出生存获益的癌症免疫疗法，与tiragolumab联用后竟然没变化，是在令人难以接受。NSCLC同样在3期研究SKYSCRAPER-01里未做出PFS获益。要知道，这项研究入组的534名患者均为PD-L1高表达的患者，2期研究做出的4倍PFS效果竟然不翼而飞了。由于OS终点尚不成熟，不甘心的罗氏决定将研究继续下去，但现在又过了一年，也未见披露OS数据，情况不容乐观。2、默沙东——K药+TIGIT联用，没打过安慰剂另一边的默沙东也未成功，拿到手的数据同样尴尬，甚至在Ib期就面对了挑战。默沙东一共做了2个Ib期试验。一个面向未经PD-(L)1治疗的NSCLC患者，一个面向经PD-(L)1治疗后进展的NSCLC患者。对于未经PD-(L)1治疗的患者（n=41）[5]，TIGIT抑制剂Vibostolimab联合K药还取得了29%的ORR，在PD-L1 TPS≥1%的患者中（n=13），ORR为46%，中位PFS为8.4个月，发挥稳定。而在经治组[6]，vibostolimab单药治疗的ORR为7%，vibostolimab+K药联用的ORR却只有5%。ORR低不是问题，本来就是难治性的，但是联用效果比单用低，这和模型给出的数据不一致，很难为后续的临床开发提供有效指导。默沙东的选择是直接上最高难度，在KeyVibe-002[7]试验里挑战经免疫疗法和铂类双药化疗后进展的NSCLC患者。试验方法很鸡贼，试验组直接上复方制剂MK-7684A（vibostolimab+K药）联合多西他赛，对照组是安慰剂+多西他赛。想着3打1的成功率总归大一些。没想到结果不仅没做出PFS的统计学差异，数值上还比安慰剂组低，K药+TIGIT被安慰剂暴打。某种从程度上也算是验证了Ib期试验的结果。3、BMS——起手“三免”联用，因毒性放弃肺癌与默沙东和罗氏相比，BMS干脆了很多。在旗下TIGIT抑制剂BMS-986207面向IV期未接受全身抗癌治疗的NSCLC患者的2期临床试验里，直接上O药+Y药+TIGIT的三免疫检查点抑制剂联用的方案，争取大力出奇迹。结果因为毒性太大，还没披露结果就直接终止了。目前在clinicaltrials的检索里，已经看不到BMS-986207针对肺癌的试验了。大概是看到罗氏和默沙东的惨败，直接放弃了肺癌的开发。4、谁还能一战？三大MNC，无论是SCLC还是NSCLC，无论是经治还是初诊，无论是2药还是3药联用，都没能在肺癌领域做出一丁点数据。而一开始被带进肺癌领域的biotech们，也进行到了3期阶段，目前进展最快的是百济神州。在2022年WCLC上，百济神州公布了自家TIGIT（欧司珀利单抗）联合PD-1的Ib期临床试验AdvanTIG-105的数据[7]，入组人群为未经治疗的、PD-L1呈阳性的转移性NSCLC患者。39名患者经过28.1周随访后，总人群ORR达53.8%，PD-L1 TC ≥50%的高表达人群，ORR达到了惊人的71.4%。横向对比罗氏的2期研究CITYSCAPE研究，数值上的优势比较明显。当然，由于未设对照组，所以这样直接对比只能用作参考。来源：百济神州官网如果百济的TIGIT能在肺癌领域做出成绩，那就不仅仅是在TIGIT领域大获全胜，替雷利珠单抗甚至都可能力压K、O，成为最强PD-1的种子选手。从这个角度看，欧司珀利单抗确实担得起“最受百济期待药物”的地位。此外，2022年12月，吉利德与Arcus也披露了在研TIGIT药物domvanalimab的2期临床结果。入组人群为未经治疗的PD-L1阳性NSCLC患者。打配合的药除了自家的PD-1赛帕利单抗外，还加入了Arcus管线内的腺苷A2a/A2b双重受体拮抗剂etrumadenant，以提高免疫细胞活性。样本量151，试验分了三组：PD-1单药治疗组，PD-1+TIGIT联合治疗组，PD-1+TIGIT+A2a/A2b双重受体拮抗剂三药联用组。结果显示，双药联用组ORR为41%，PFS达到12个月，效果显著。不过三药联用组效果反而不如双药组，再一次说明，单纯的免疫疗法叠加不一定能获得直接收益。来源：参考资料8已进入临床2期的TIGIT产品肝癌的希望有多大？在肺癌领域尚不明朗的情况下，罗氏在肝癌率先做出突破。对于这份肝癌的数据，我们可以多一些解读，因为这很有可能是目前TIGIT领域最强的早期数据。这是一项针对局部晚期或转移性肝细胞癌（uHCC）患者的Ib/II期研究，名为Morpheus-Liver。试验探究了tiragolumab+PD-L1（阿替利珠单抗）+VEGF（贝伐珠单抗）的治疗效果。共纳入58例患者，其中对照组（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+安慰剂）18例，试验组（三药联用治疗组）40例。对照组中位随访时间11.8个月，试验组为14.0个月。结果显示，相较于对照组，tiragolumab所在治疗组患者的ORR高了3.83倍（42.5% vs 11.1%），PFS高了2.6倍（11.1个月 vs 4.2个月）。对患者的PD-L1表达情况进行细分后，发现PD-L1呈阳性的患者有更为显著的获益，但无论是PD-L1表达水平如何，试验组与对照组的差距都很明显。在PD-L1呈阳性的患者里，试验组与治疗组的ORR差距，相较于全人群又有了进一步提升，达到3.93倍（56.3% vs 14.3%），PFS显著提升至近5倍（13.6个月 vs 2.8个月）。而在PD-L1呈阴性的患者里，ORR也实现了从无到有的质变（27.8% vs 0%），PFS为2.17倍（9.1个月 vs 4.2个月）。相较于当初引发热捧的肺癌早期研究CITYSCAPE的结果，此次肝癌的早期数据无疑是更具希望的。让我们把两个早期数据做一个对比。尽管样本量、适应症全都不一样，但好在试验方案是类似的，都是TIGIT vs 安慰剂，没有出现KeyVibe-002里联用 vs 安慰剂的变化。可以看到，在肝癌试验里TIGIT组相较于对照组的ORR、PFS提升都要远大于NSCLC试验。而且NSCLC试验的人群全部都是PD-L1阳性的患者，肝癌试验里还混入了一部分PD-L1呈阴性的患者。如果我们把PD-L1阳性患者的数据拿出来在进行对比，差异会更显著。当然，样本量差距也很显著。变化可能源自癌种的转变，肝癌或许就是更适合TIGIT的适应症；也有可能是VEGF与TIGIT产生了微妙的化学反应。不过这个肝癌数据依然是不够充分的，除了样本量太小之外，PD-L1+VEGF的治疗组合在PD-L1呈阴性患者里的PFS还要高于PD-L1呈阳性的患者，虽然是对照组，但这个不合理的数据，可能会给治疗的前景增加一丝不确定性。百济、默沙东、BMS各自的出路除了罗氏在肝癌领域的突破，其实百济神州、默沙东和BMS也都在其他治疗领域取得了一定进展。1、百济神州——出击胃癌！在在即将到来的ASCO上，百济神州也公布了TIGIT+PD-1在 IV 期胃癌或胃食管交界性癌症里的早期研究数据。结果显示，TIGIT+PD-1+化疗的联用方案使患者mPFS达到了8.2个月。由于没有对照组，我们参照此前RATIONALE 305里替雷利珠单抗的治疗数据。作为胃癌里数据最好的试验之一，替雷利珠单抗联合化疗在RATIONALE 305里的mPFS为7.2个月，单独化疗组为5.9个月。换句话说，在晚期胃癌试验里，百济神州的TIGIT+PD-1取得PFS数据可能是目前最好的。2、默沙东——不忘初心，回归黑色素瘤黑色素瘤是PD-1的“大本营”，K药也因治愈了前美国总统卡特的黑色素瘤而破圈。默沙东把TIGIT带到黑色素瘤里，也算是不忘初心。在一个多月前的AACR 上，默沙东公布了vibostolimab在黑色素瘤里的1/2期临床研究KEYMAKER-U02-02C的临床数据[9]。联用搭档除了K药，还有溶瘤病毒产品gebasaxturev。入组人群为IIIB-D 期黑色素瘤患者，样本量66，分成三组：TIGIT单药治疗组，TIGIT+K药联用治疗组，TIGIT+K药+gebasaxturev。结果显示，三组的ORR分别为32%，50%和27%。K药+TIGIT联用疗法又站起来了，多免联用效果依然不佳。3、BMS——三免联用，卵巢癌成果初显BMS找的方向可以说是另辟蹊径。免疫疗法在卵巢癌的效果一贯不好，患者的响应率较低。在试验面向的铂类耐药上皮性卵巢癌患者中，K药的响应率只有约8%。这可能也是三种免疫疗法联用能取得效果的原因。在2022 ESMO上，BMS公布了BMS-986207 +O药+COM701治疗铂耐药卵巢癌患者的 1/2 期试验结果。COM701是一种在研的PVRIG抑制剂。该试验对患者此前接受的治疗没有限制，但不能接受过免疫疗法的治疗。结果显示，在接受三免联用治疗的患者里，总体缓解率（ORR）达到了20%，对于有响应的患者，疾病控制率为45%。虽然BMS依旧迷信免疫叠加疗法，但在卵巢癌里，还是取得了一定进展。Follower们怎么办？写到这里，我相信依旧有很多读者跟我一样是迷茫的。我们在前文对5款TIGIT产品的13个临床试验的数据进行了简单分析。这13个试验里，适应症包含了NSCLC、SCLC、肝癌、胃癌、卵巢癌、黑色素瘤；治疗方法包含了TIGIT单用、TIGIT+PD-1、TIGIT+PD-L1、TIGIT+PD-L1+VEGF、TIGIT+PD-1+第三种免疫疗法。呈现的数据各有矛盾，免疫疗法的叠加有胜有败。对于follower来说，如何做选择是巨大的考验，尤其是对基础研究薄弱的企业。由于中国创新药起步晚，底子差，在靶点验证、模型验证上一直存在短板。一些biotech在做fast follow时往往只是对结构进行微调，在已经经过验证的适应症或赛道上做出些微创新。但这样的操作，只是知其然，而不知其所以然。以至于经常出现先发产品失利，赛道面临危机的情况。根据智慧芽数据库，全球在研TIGIT产品高达94款，有43款药物进入了临床阶段，其中有41款抗体药物，包括24款单抗、15款双抗、2款单抗复方制剂。其中大部分产品在研适应症数量不超过3个，罗氏通过早期的惊人数据、令人咂舌的失败、极快的反应速度转战赛道，把follower们甩开一大截。让这些企业陷入观望状态，已经立项肺癌适应症的则骑虎难下。TIGIT是少见的，既展现了巨大治疗潜力，又存在巨大不确定性的靶点。就拿基础联用的PD-(L)1来说，国内已上市的PD-（L）1产品有十几款，全球超过20款。选择不同的搭档，很可能效果大相径庭。如果再叠加第三个治疗产品，把选择的的范围扩大到ADC、靶向药、免疫检查点抑制剂、免疫疗法、VEGF等等，组合可能多达数百种。如果不能在临床前经过有效验证，到了临床阶段的费用投入将是巨大的，成本远超其他赛道的fast follow。且在肉眼可见的未来，随着抗肿瘤药种类进一步增加，临床成本将继续提升，最终拖垮仿创新药企。这可能会成为fast follow模式的终极挑战。当然，这也可能会成为真创新药企的机会，如果做出了效果惊人的TIGIT，所有做PD-(L)1的药企都会上门求合作，把组合疗法绑定在一起。例如，K药和仑伐替尼的“可乐组合”，K药和奥拉帕利的联用，都是默沙东出钱又出力。总的来说，follwer们或将面临更极端的处境：要求更高、容错更低、成本更大、收益也会更多。参考资料：https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219773https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/220977https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219041https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2021-12-10https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-virtual-congress-2020/safety-and-efficacy-of-vibostolimab-an-anti-tigit-antibody-plus-pembrolizumab-in-patients-with-anti-pd-1-pd-l1-naive-nsclchttps://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-virtual-congress-2020/vibostolimab-an-anti-tigit-antibody-as-monotherapy-and-in-combination-with-pembrolizumab-in-anti-pd-1-pd-l1-refractory-nsclchttps://www.beigenemedical.com/CongressDocuments/Kumar_BGB-900-105_WCLC_Poster_2022.pdfhttps://www.businesswire.com/news/home/20221218005053/en/https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/8_Supplement/CT002/725267https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2023.101184各药企官网其他公开资料2023年1月1日至今，~20笔中国新药出海交易横空出世，总金额高达上百亿美元！一时间，喜讯频传，令行业、企业和每一位同药振奋！曾经提出“百靶竞技，百炼创新，百家上市，百药争先”的药时代团队再一次真切感受到：中国新药研发正当时！中国新药出海正当时！中国新药BD正当时！在这个BD如火如荼的好时代里，企业对于BD的要求不断提高，如何与时俱进，学习最新BD知识，掌握最新BD技能，成为摆在每一位BD同药面前的一个实际而迫切的问题。为了帮助企业培养优秀的BD高级人才，为了帮助BD人才成长进步，药时代学苑全力打造创新药BD高级研讨会，致力于成为中国制药界ZUI有实力和活力的学习平台。点击阅读原文，报名参加，一起快乐学习！

来源：药渡撰文：小时光    编辑：丸子溶瘤病毒（Oncolytic Virus，OV）是一类经过特殊设计的病毒，它能够特异性地在肿瘤细胞内复制并造成细胞裂解但对正常细胞的毒性很弱。由于病毒的特性，这种疗法既可以系统施用，也可以局部施用，对原发和转移性肿瘤进行治疗。OV不仅能对肿瘤细胞进行直接杀伤，还能改变肿瘤的微环境，刺激人体的免疫反应，增强抗肿瘤效果。溶瘤病毒兼具杀伤效率高、靶向性强、副作用小、成本低廉等优势，有望成为继肿瘤免疫检查点抑制剂后癌症治疗的下一个重大突破。1溶瘤病毒的类型和作用机制通常来说，一个理想的溶瘤病毒应该具备以下特征：1.OVs应具有免疫原性，在感染的恶性肿瘤细胞中发挥溶解活性，不应导致慢性或传染性疾病。2.这些病毒必须对多样化的人群具有广泛的安全性。目前已经有20余种病毒被用于溶瘤病毒研究，包括DNA病毒和RNA病毒。具体来说，溶瘤病毒的类型包括：腺病毒、疱疹病毒、牛痘病毒、粘液瘤病毒、麻疹病毒、新城疫病毒、痘苗病毒、呼肠孤病毒、柯萨奇病毒等。溶瘤病毒治疗癌症的基本思路是，将天然或经过基因改造的病毒，选择性地感染肿瘤细胞，通过病毒自身的复制杀死并裂解癌细胞，释放出的病毒继续侵入癌细胞发挥作用，且肿瘤细胞裂解后释放的肿瘤抗原能够引起免疫应答，引导免疫系统对其他肿瘤细胞展开攻击。以腺病毒破坏肿瘤细胞的过程为例，首先，肿瘤细胞的感染始于腺病毒与肿瘤细胞表面的受体相结合，病毒的戊糖蛋白与肿瘤细胞整联蛋白之间发生第二次相互作用，病毒内化，并在肿瘤细胞内部复制，导致肿瘤细胞裂解和免疫原性细胞死亡。肿瘤细胞的破裂又会释放出抗原，从而刺激抗肿瘤免疫反应。2溶瘤病毒的发展史溶瘤病毒的探索始于19世纪末，期间陆续有关病毒感染的肿瘤患者病情缓解或痊愈的报道，由此诞生了溶瘤病毒的相关概念。刚开始，研究人员利用变异后的天然弱病毒株进行溶瘤治疗，但天然溶瘤病毒对肿瘤细胞杀伤力有限，且易被宿主免疫系统清除，再加上化疗药物的崛起，溶瘤病毒的发展一度陷入低谷。20世纪90年代，随着分子生物学和生物技术的发展，使重组病毒基因组改造技术逐渐成熟，溶瘤病毒取得了显著发展。至今，全球共获批上市5款溶瘤病毒产品。分别是赛百诺的今又生、Latima的Rigvir、三维生物的安科瑞、安进的Imlygic以及第一三共的Delytact。2003年，赛百诺的重组腺病毒-p53抗肿瘤注射液（今又生）获原CFDA批准，成为世界上首款获批上市的溶瘤病毒产品。2004年，拉脱维亚批准了溶瘤病毒产品Rigvir，用于黑色素瘤的治疗。这是Latima公司研发的一款遗传修饰性ECHO-7肠道病毒，目前已在波兰和亚美尼亚等多个国家获批。2005年，FDA批准了上海三维生物技术有限公司的重组人5型腺病毒注射液（商品名：安柯瑞）上市，用于晚期鼻咽癌患者的治疗。公开信息显示，安柯瑞是利用基因工程技术删除人5型腺病毒E1B-55kD基因片段和E3-19kD基因片段后重新获得的一种溶瘤腺病毒，其在p53基因缺乏或异常的肿瘤中能特异性复制并产生复制依赖性细胞毒作用，而对正常人体细胞无明显的细胞毒作用。2015年，安进公司开发的携带GM-CSF基因的疱疹病毒T-VEC（商品名：Lmlygic）获FDA批准，用于治疗复发难治的晚期黑色素瘤患者。它可以在肿瘤细胞内复制并表达免疫激活蛋白粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。将其直接注射到黑色素瘤病灶中可造成肿瘤细胞的溶解，从而使肿瘤细胞破裂，并释放出肿瘤源性抗原和GM-CSF，加速抗肿瘤的免疫应答。Lmlygic是首款获FDA批准上市的溶瘤病毒疗法。第二年，Lmlygic又分别在欧洲和加拿大获批上市，标志着溶瘤病毒技术的成熟和人们对溶瘤病毒治疗肿瘤的正式认可。2021年，第一三共宣布其溶瘤病毒产品Delytact（teserpaturev/G47∆）获日本厚生劳动省批准，用于胶质母细胞瘤的治疗，这是一款基于I型单纯疱疹病毒（HSV-1）开发的第三代溶瘤病毒产品，在保持G207基因组原有安全性的同时，在第二代HSV-1的G207基因组中引入额外的缺失突变，来增强抗肿瘤效果。研究还发现，Delytact在神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、结直肠癌等中均有效。3溶瘤病毒的国内外布局这几款溶瘤病毒产品的上市给布局溶瘤病毒的企业带来了信心，同时也吸引了国内外药企的注意。由于溶瘤病毒的前景有目共睹，目前全球已有近200款溶瘤病毒产品在研。近年来， BMS、强生、默沙东等大型药企都已通过收购或合作的方式布局溶瘤病毒领域。2016年12月，BMS与PsiOxus Therapeutics达成协议，获得后者抗肿瘤溶瘤病毒候选产品NG-348。2017年10月，艾伯维宣布与专注于新一代溶瘤病毒疗法的Turnstone Biologics公司达成协议，获得后者旗下三项下一代溶瘤病毒免疫疗法的独家开发权。2018年2月，默沙东以3.94亿美元收购Viralytics，这是一家专注于开发癌症溶瘤免疫疗法的公司。其主要候选产品CAVATAK是普通感冒柯萨奇病毒A21型（CVA21）的专有制剂，它会与在多类癌细胞上高度表达的特定受体蛋白结合，通过细胞裂解和潜在针对癌细胞的免疫应答，来杀死局部和转移性癌细胞。2018年9月，勃林格殷格翰收购ViraTherapeutics公司，这是一家致力于开发溶瘤病毒疗法的生物医药企业，其主要候选产品VSV-GP是含有改良糖蛋白的囊泡性口炎病毒（VSV）。2019年12月，武田公司与开发溶瘤病毒疗法的Turnstone公司达成协议，以共同开发和推广后者的新型病毒免疫疗法RIVAL-01。我国虽然起步较早，但由于后期重视度不高，导致溶瘤病毒的研发工作沉寂了相当长一段时间。如今随着基因工程技术的进步以及监管政策的鼓励，我国在溶瘤病毒领域又开启了一轮研发热潮，多家药企的溶瘤病毒产品已进行了临床试验。其中天士力、阿诺医药、恒瑞医药、乐普生物等公司通过授权引进的方式，引进了不同种类的溶瘤病毒产品。而三维生物、亦诺微医药、复诺健生物、滨会生物、天达康基因、达博生物等，则采取自主研发的方式入局溶瘤病毒领域。亦诺微医药的核心产品T3011疱疹病毒注射液于2019年获得临床批件，该产品是国内首个获批临床的编码PD-1抗体的溶瘤病毒产品，该药通过瘤内注射给药，在小鼠实验中显示出疗效，预期毒性低于单独使用免疫调节剂全身给药。复诺健生物的溶瘤病毒产品VG161是一款新型抗肿瘤免疫增强型Ⅰ型单纯疱疹溶瘤病毒，同时携带IL12、IL15/15RA和PD-L1阻断肽的基因，是全球最早实现一个病毒表达4个具有协同性抗肿瘤免疫刺激作用的基因的溶瘤病毒。VG161在肝癌、软组织肉瘤和胰腺癌模型上显示了显著的抗肿瘤疗效。滨会生物的BS001注射液选择了II型单纯疱疹病毒作为载体，与传统基因改造溶瘤毒株相比，系统性地将溶瘤活性提升了一个数量级以上。Ib/II期临床数据显示，BS001单药治疗黑色素瘤的客观缓解率（ORR）达到了30%，疾病控制率（DCR）为50%，1年生存率（OS）高达93%。溶瘤病毒作为当前肿瘤免疫治疗领域的一个重要手段，由于其复杂的生物学机制，探索之路稍显漫长。已上市的溶瘤病毒产品，商业化表现一直平平，主要由于该技术还存在一些挑战亟待解决。比如由于病毒是外源性物质，注射后如何躲避免疫系统的攻击，肿瘤细胞溶解后如何及时清除体内残留的病毒；病毒进入人体后会不断复制，经过几代复制后可能发生突变导致无效，如何提高病毒的稳定性；溶瘤病毒疗法的生物安全性还需进一步研究，基因重组的溶瘤病毒是否存在基因重排、基因突变；病毒是否会与人体细胞存在基因整合，以及是否会引起细胞因子风暴等。尽管挑战重重，但不可否认，溶瘤病毒在肿瘤治疗领域前景光明。据《中国溶瘤病毒行业发展趋势分析与投资前景预测报告(2022-2029年)》数据显示，在2017年至2021年期间，中国溶瘤病毒市场从1134万元增长到4599万元，复合年增长率为19.13%。未来随着技术进步、政策利好、临床需求推动，预计到2029年中国溶瘤病毒行业整体市场规模将达到191亿元。未来，溶瘤病毒的发展方向将倾向于与化疗、免疫检查点抑制剂以及CAR-T疗法联合使用，成为肿瘤组合疗法中重要的组成部分。其次，通过对免疫机制的进一步了解，有望开发出更好的溶瘤病毒，进一步拓展其潜力。总之，随着溶瘤病毒产品研究的不断深入、治疗方案的不断完善，溶瘤病毒疗法的临床安全性和有效性提升，未来该疗法必将会为更多的肿瘤患者带来希望。参考：1.Fukuhara, H., Ino, Y., & Todo, T. (2016). Oncolytic virus therapy: A new era of cancer treatment at dawn. Cancer Science. doi:10.1111/cas.13027.2.Twumasi-Boateng, K., Pettigrew, J. L.,et al. (2018). Oncolytic viruses as engineering platforms for combination immunotherapy. Nature Reviews Cancer. doi:10.1038/s41568-018-0009-4.3.《溶瘤病毒行业研究与报告》，求实药社，2022-09-27.4.《溶瘤病毒的研究现状与临床进展》，药学进展，2022-01-21.5.《速览溶瘤病毒最新进展》，星耀研究院，2022-11-22.6.Lin, C., Xiang, G., Zhu, X et al. Advances in the mechanisms of action of cancer-targeting oncolytic viruses. Oncology Letters. 2018;15, 4053-4060.亲爱的读者，您好！感谢您一直以来对药时代的支持和关注，我们非常珍惜你的每一次阅读和反馈。为了能够更好地了解你的喜好和需求，提供更优质的内容和服务，我们特别设计了一份调研问卷，希望您能抽出几分钟的时间填写一下。您的意见和建议对药时代非常重要，也将帮助我们不断进步和改进。请点击下方小程序卡片进入问卷页面，填写完成后，点击抽奖按钮，即有机会抽取由药时代准备的1more蓝牙耳机一份（价值399元）！感谢您的参与和配合，祝您生活愉快！点击在看，共济新药研发浪潮