Coxsackievirus A21(Viralytics Pty Ltd.)

2023 年度美国癌症研究协会（AACR）已于 4 月 14 日至 19 日在美国弗罗里达奥兰多举办，作为全球肿瘤领域学术盛会之一，本次大会上披露了诸多重磅临床治疗的最新进展，如 NSCLC、RCC、CRC 等领域临床疗效。Insight 根据摘要内容特别整理分析了 10 项值得关注的临床试验，以洞察新药研发趋势，详细数据均可查询 Insight 数据库。免疫疗法最新进展   AEGEAN 研究全球每年估计有 220 万人被诊断出肺癌，其中 80～85% 被诊断出非小细胞肺癌。大约 25-30% 的 NSCLC 患者被诊断为可能治愈、可切除的早期 NSCLC，但 stage II 的 5 年生存率仅为 56-65% 。此外，IIIA 期和 IIIB 期的比率分别降至 41% 和 24%。AEGEAN 研究是一项抗 PD-L1 抗体度伐利尤单抗新辅助/辅助治疗可切除（IIA、IIIB）的 NSCLC 的 3 期临床试验，目前取得了积极结果。作为全球首款 NSCLC 围手术期免疫治疗，在去年 6 月阿斯利康就宣布该研究中期结果积极，相较于对照组新辅助化疗，联合化疗方案显著改善了主要终点病理完全缓解（pCR），主要病理反应（MPR）的统计学也显著改善。今年 3 月，结果显示达到了无进展生存期（EFS）的主要终点。AEGEAN 研究结果来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）目前默沙东也在 3 月宣布了 KEYNOTE-671 III 期试验帕博利珠单抗联合化疗用于 NSCLC（II，IIIA，or IIIB）的中期阳性结果，达到主要终点之一 EFS。在 AEGEAN 研究中，802 位患者随机接受每三周一次的 1500 mg Imfinzi+含铂化疗或安慰剂+含铂化疗，持续 4 个周期，术后每 4 周接受 Imfinzi 或安慰剂治疗，每周给药一次（最多 12 个周期）。患者按疾病分期（II 期 vs III 期）和 PD-L1 表达水平（<1% vs ≥ 1%，Ventana SP263）。EGFR/ALK 异常的患者被排除在改良意向治疗 (mITT) 人群之外。主要终点为 pCR 及 EFS，关键次要终点为 MPR、DFS（BICR）、OS 及安全性。该试验在美国、加拿大、欧洲、南美和亚洲等超过 25 个国家的 264 个中心进行。AEGEAN 试验设计来自：AACR（无特殊标注下同）研究结果显示在 2019 年 1 月 2 日至 2022 年 4 月 19 日期间，802 名患者被随机分配到 ITT 人群（mITT 人群中 n = 740），其中 799 人接受了治疗（D 组，n = 400；PBO 组，n = 399）。截至 2022 年 11 月 10 日，中位 EFS 随访时间为 11.7 个月（mITT），D 组与 PBO 组（mITT）的 pCR 率显著提升，EFS 显著延长。安全性方面，D 组和 PBO 组的最大 3/4 级全因 AE 发生率分别为 42.3% 和 43.4%。AEGEAN 试验结果Insight 补充：AEGEAN 试验达到了改善 pCR 和 EFS 的两个主要终点。围手术期 D 加新辅助 CT 与可控的安全性相关。AEGEAN 是第一个围手术期免疫加新辅助化疗获益的 III 期研究，该研究为可切除 NSCLC 患者带来潜在新治疗方案，也为将来在此获益基础上设计新的联合用药方案奠定了基础，未来的随访研究结果值得期待。   IMbrave050 研究据估计，多达 70-80% 的早期 HCC 患者会发生术后复发，目前尚无标准的手术切除或消融后的治疗方式，因此亟需新的辅助治疗手段。「T+A」疗法开启了晚期肝癌免疫治疗的新时代，在一线肝细胞癌治疗中已被广泛运用。而 IMbrave050 研究旨在评估该方案对手术切除或消融后高复发风险的 HCC 辅助治疗的疗效。作为首个高复发风险肝细胞癌患者中的辅助治疗，该疗法曾获 FDA 突破性疗法认定。罗氏在今年 1 月初步公布的中期结果显示，与主动监测相比，「T+A」疗法在以治愈为目的的切除或消融后复发风险增加的肝癌患者意向治疗人群中，无复发生存期方面有统计学意义的改善，且没有新的安全问题。同样为免疫疗法的帕博利珠单抗在 KEYNOTE-937 试验（登记号：NCT03867084）也将会在辅助治疗肝细胞癌中的应用带来关键性循证证据支持。 KEYNOTE-937 临床试验来自：Insight 数据库网页版该研究纳入了手术切除或消融术后高复发风险的 HCC 患者，高复发风险的评估标准是基于肿瘤负荷（肿瘤大小和数量）、血管侵袭和肿瘤分化的程度。668 位患者随机分配至 A 组（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）或 B 组（主动监测）。分层因素包括：地域（除日本以外的亚太地区 vs. 全球其他地区）以及综合性因素（涵盖高风险特征数量、治疗方法、选择性辅助 TACE）。A 组患者接受阿替利珠单抗 1200 mg+贝伐珠单抗 15 mg/kg IV q3w 治疗 1 年或 17 个周期；B 组患者接受 1 年主动监测，并在独立评审机构（IRF）确认复发后允许交叉至 atezo + bev 组治疗。研究主要终点为 IRF 评估的无复发生存期（RFS），次要疗效终点包括 OS、研究者评估的 RFS、根据 PD-L1 表达水平评估的 RFS 和 OS、以及肝外扩散和/或大血管侵袭的时间。IMbrave050 试验设计本次中期结果显示中位随访时间为 17.4 个月（截止日期：2022 年 10 月 21 日），主要终点 IRF-RFS HR 为 0.72（95% CI，0.56～0.93；P = 0.0120），结果在临床亚组中基本一致。INV-RFS 与之类似（HR 为 0.70；95% CI，0.54～0.91；P = 0.007），且 A 组疾病复发风险较 B 组降低 33%。atezo + bev 的安全性整体可控，与每种治疗药物和潜在疾病的既往安全性一致。IMbrave050 试验结果Insight 补充：作为全球首个在肝癌辅助治疗领域获得阳性结果的大型 III 期临床研究，填补了 HCC 辅助治疗的空白，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗方案有望成为肝细胞癌辅助治疗的新标准。由于部分数据尚不成熟，其他次要终点尚在评估当中，后续分析 Insight 数据库也会持续跟踪。   ORIENT-15 研究ORIENT-15 研究（登记号：NCT03748134）评估了信迪利单抗联合化疗（紫杉醇，顺铂）与安慰剂联合化疗作为不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌。在预先指定的中期分析中，这项研究达到了所有患者的 OS 的主要终点。NCT03748134 试验中期结果来自：Insight 数据库网页版在该项研究中，符合条件的患者按 1:1 随机分配接受长达 24 个月的信迪利单抗/安慰剂加上化疗（紫杉醇加顺铂作为 TP 方案，或顺铂加 5-FU 作为 CF 方案）。分层因素为 PD-L1 表达（TPS <10% 或 ≥ 10%）、ECOG PS、肝转移和化疗方案（TP 对 CF）。主要终点是 PD-L1 CPS ≥ 10% 的患者和所有患者的 OS。此次报告了更新的 OS 结果，并延长了随访时间。总体而言，690 名患者被随机分配并接受 Sin+Chemo（N = 341）或 Chemo（N = 349）。截至 2022 年 8 月 28 日，中位随访时间为 32.2 个月。在 Sin+Chemo 组中观察到 231 次 OS 事件，在 Chemo 组中观察到 278 次。与化疗相比，Sin+Chemo 在所有患者中继续显示 OS 获益（mOS = 17.4 个月），PD-L1 CPS ≥ 10 的患者（mOS = 18.4 vs 14.5 个月）。12 个月和 24 个月时，Sin+Chemo 与 Chemo 在所有患者中的估计 OS 率分别为 64.0% vs 53.5%，以及 41.4% vs 22.9%。所有患者的 OS 亚组分析与之前的报告大体一致，显示 OS 结果的同质性。CTCAE ≥ 3 级 TRAE 发生在 Sin+Chemo 组的 60.7% 患者和 Chemo 组的 56.2% 患者中。没有观察到新的或意外的安全信号。NCT03748134 试验最新结果来自：Insight 数据库网页版Insight 补充：信迪利单抗联合化疗在总体和 PD-L1 CPS ≥ 10 人群中继续证明在晚期 ESCC 中具有显着的 OS 益处，随着时间的推移具有可接受的安全性。这些数据进一步支持使用 信迪利单抗联合化疗作为这些患者一线治疗的标准护理。新型疗法最新进展   Keynote-942 研究黑色素瘤是最严重的皮肤癌，发病率在过去几十年一直在上升，2020 年全球新诊断病例近 325000 例。T 细胞靶向突变衍生的表位已被证明可以驱动抗肿瘤免疫反应。mRNA-4157/V940 是一种基于 mRNA 的新型研究性个性化癌症疫苗，由编码多达 34 种新抗原的单一合成 mRNA 组成，该疫苗是根据患者 DNA 序列的独特突变特征设计和生产的瘤。在进入体内后，算法衍生和 RNA 编码的新抗原序列被内源性翻译并经历自然细胞抗原加工和呈递，这是适应性免疫的关键步骤。mRNA-4157 可以与辅助 Pembrolizumab 协同作用，以改善已切除的 IIIB/IIIC/IIID 和 IV 期黑色素瘤患者的无复发生存期（RFS）。2022 年 10 月，默沙东行使了联合开发和商业化 Moderna 公司基于 mRNA 的个性化癌症疫苗的选择权，并向 Moderna 支付了 2.5 亿美元的预付款。两个月后，双方宣布了积极的临床试验数据，彼时 Moderna 股价飙升超过 70%。2023 年 3 月，该 mRNA 疫苗获得了 FDA 的突破性疗法认证。mRNA-4157 医药交易来自：Insight 数据库网页版在该项研究中，符合条件的完全切除的高危皮肤黑色素瘤患者被随机分配为 2:1 接受 mRNA-4157 联合帕博利珠单抗或帕博利珠单抗单药治疗。mRNA-4157（1 mg）每 3 周肌肉注射一次，共 9 个剂量，帕博利珠单抗（200 mg）每 3 周静脉注射一次，最多 18 个周期。安全性作为次要终点进行评估。总体意向治疗人群中的 RFS 为主要终点。当总共观察到 40 个 RFS 事件时，该研究设计有 80% 的功效来检测 0.5 的风险比和 0.1 的总体单侧 I 型错误。RFS 的主要分析指定在所有患者完成至少 12 个月的研究并观察到至少 40 个 RFS 事件后进行。研究结果显示，107 名患者接受了 mRNA-4157 帕博利珠单抗的联合治疗，50 名患者接受了帕博利珠单抗单药治疗。22.4% 联合治疗组患者和 40% 的单药治疗组报告复发或死亡。联合治疗组和单药治疗组的 18 个月 RFS 率分别为 78.6% 和 62.2%。与帕博利珠单抗相比，该组合显示了协议定义的统计显着性和临床意义的 RFS 改善，复发或死亡风险降低了 44%。大多数与治疗相关的不良事件为 1/2 级。两组报告治疗相关 ≥ 3 级不良事件的患者数量总体相似。最常见的 mRNA-4157 相关 3 级事件是疲劳。没有报告与 mRNA-4157 相关的 4 级或 5 级事件。将 mRNA-4157 添加到帕博利珠单抗后，未观察到免疫介导的不良事件的增强。与帕博利珠单抗相比，mRNA-4157 联合帕博利珠单抗作为辅助治疗切除的高危黑色素瘤显着延长了 RFS，而没有增加具有临床意义的不良事件。这些结果首次证明在切除的高危黑色素瘤中 RFS 优于辅助护理标准 PD-1 阻断，并提供了第一个随机证据表明个性化新抗原方法可能对癌症患者有益。KEYNOTE-942 研究结果来自：Insight 数据库网页版Insight 补充：Moderna 和默沙东表示，他们计划在今年晚些时候将 mRNA 个性化癌症疫苗推进到黑色素瘤患者的 III 期临床，然后会迅速扩展到其他癌症类型，包括非小细胞肺癌。而在上个月，Moderna 总裁 Stephen Hoge 博士表示，公司正在考虑加速批准基于 mRNA 的个性化癌症疫苗。未来，有关 PD-1 和 mRNA 疫苗联合治疗，或将带来癌症治疗新突破，mRNA-4157 也有望成为首个获批的用于治疗癌症的 mRNA 疫苗。   VT3989-001 研究TEAD 抑制剂 VT3989 是 Vivace Therapeutics 开发的全球首款靶向 Hippo 通路的癌症药物。Hippo-YAP/TAZ 信号通路是一种肿瘤抑制性信号通路，参与了细胞增殖、存活及细胞迁移的调节。该信号通路主要的效应因子为 TEAD（转录增强子），其与 YAP/TAZ 结合后被转录激活以调节基因表达。TEAD 抑制剂破坏 YAP/TAZ-TEAD 蛋白相互作用，抑制 TEAD 转录活性，从而抑制肿瘤生长，在增强化疗及靶向肿瘤疗效方面有广阔的应用场景。2022 年 AACR 大会公布了 VT3989 临床前研究结果，在 EGFR 突变的肿瘤模型中，与单独使用奥希替尼相比，VT3989 提高了 EGFR-TKI 奥希替尼的疗效并且增加了疗效的持久性。本次 AACR 主要公布恶性间皮瘤富集的晚期实体瘤及其他具有神经纤维瘤病 2（NF2）突变的肿瘤患者中首次人体Ⅰ期临床试验的积极结果。NF2 缺陷型肿瘤，通常是由于 NF2 突变失活 ( NF2m )，其生长主要依赖于 YAP。Hippo 信号通路来自：DOI：10.1146/annurev-pathol-030420-105050该试验采用了 3+3 剂量递增设计，评估 VT3989 每日 25 mg-200 mg QD 或间歇性 50-200 mg 。67 名难治性实体瘤患者（42 名间皮瘤患者、9 名脑膜瘤患者和 16 名其他实体瘤患者）被纳入。患者接受了大量的预先治疗，先前中位治疗线数为 3 线，34 名患者有 NF2 突变。该试验主要评估 VT3989 的安全性、耐受性、RP2D 以及抗肿瘤活性。结果显示 VT3989 安全且耐受性良好，没有剂量限制毒性。最常见的不良事件是白蛋白尿（尿液中白蛋白的可逆性增加）、四肢肿胀、疲劳和恶心。只有七例 3 级 TRAE，包括蛋白尿、肿胀、疲劳和肝酶丙氨酸转氨酶和天冬氨酸氨基转移酶升高，以及 1 例 4 级心肌病。7 例患者（6 例难治性 MM 和 1 例 NF2m 肉瘤）实现了部分缓解（PR）。间皮瘤患者中，3 例 PR 持续时间长达 18 个月以上，临床获益反应率（PR + SD > 8 周）达 57%。Insight 补充：VT3989 在晚期恶性间皮瘤和 NF2 突变的肿瘤患者中具有良好的耐受性和持久的抗肿瘤活性，为有效治疗 Hippo-YAP-TEAD 通路提供了第一个早期临床概念验证，试验在恶性间皮瘤和 NF2 突变肿瘤患者中的进一步评估和扩展队列的 RP2D 优化还在进行当中。   TRAVERSE 研究肾透明细胞癌（RCC）是一种泌尿系统常见的高度 T 细胞浸润性肿瘤，目前的疗法尚有一定的局限性，而且完全缓解率较低。转移性肾癌患者的五年生存率低于 15%。ALLO-316 是 Allogene Therapeutics 公司开发的一款靶向 CD70 的同种异体 CAR-T 产品（AlloCAR T™）。CD70 是一种 II 型跨膜糖蛋白，被证明在多种恶性肿瘤中高度表达，包括 RCC、胶质母细胞瘤及 AML 等。肿瘤细胞通过表达 CD70 结合 T 细胞受体 CD27，慢性共刺激导致 T 细胞表达 PD-1，TIM-3 等免疫检查点，从而导致免疫功能耗竭。Allogene 发现 CD70-CAR 以顺式表达的方式掩盖了细胞自身的 CD70 受体，从而防止 CAR-T 介导的自相残杀。多种 CAR-T 细胞构建体在 RCC 细胞系和患者来源的小鼠肿瘤模型中表现出了强大的抗肿瘤活性（AACR 2022)。ALLO-316 已获得 FDA 授予的快速通道认定（FTD），治疗标准治疗失败的晚期/转移性肾透明细胞癌。本次大会展示了晚期或转移性肾透明细胞癌（ccRCC）患者在预处理方案后接受 ALLO-316 治疗的安全性和有效性结果。ALLO-316 结构来自：Allogene 官网2L/3L+RCC 疗法最新结果对比来自：Insight 数据库网页版（放大查看大图）该研究采用 3+3 剂量递增设计，入组的 18 例患者接受 ALLO-316 ，以递增剂量（40～240x106 个同种异体 CAR+ 细胞 IV）给药。既往接受过免疫检查点抑制剂治疗和血管内皮生长因子靶向治疗，有证据表明治疗期间/之后进展或因毒性而停药。主要终点是在输注 ALLO-316 后的 28 天内，剂量限制性毒性（DLT）<33% 的目标发生率。该研究初步疗效数据显示，截止 2023 年 3 月 23 日，在总体人群中，ORR 为 17%（3/18），疾病控制率为 89%（16/18）。在 10 名 CD70+ RCC 的患者中，ORR 为 30%，DCR 为 100%。安全性方面，65% 经历了 CRS，除 1 例 Gr3 外，其他均为低级别。没有观察到 ICANS 或 GVHD。1 例 DLT（升高的 LFT）并且需要剂量扩展。TRAVERSE 试验结果来自：Allogene 官网Insight 补充：Dagger 技术是 ALLO-316 的独特性所在，旨在抵抗宿主免疫细胞对 AlloCAR T 细胞的排斥，从而增强 AlloCAR-T 细胞靶向并杀死癌细胞的持续性。TRAVERSE 试验的初始临床转化数据表明，尽管细胞剂量水平相对较低，但 ALLO-316 的峰值显著扩增，宿主 T 细胞受到抑制。未来 TRAVERSE 还将继续探索不同的细胞剂量和清淋方案，提示我们新型 CAR-T 产品也可能为晚期 RCC 患者提供了一种安全有效的临床选择。   KEYMAKER-U02 研究（亚组分析 02C）Vibostolimab 是默沙东开发的抗 TIGIT 抗体，可通过阻断 TIGIT 受体与其配体如 CD112 和 CD155 的相互作用，来恢复抗肿瘤活性，从而激活 T 细胞杀伤肿瘤细胞。Cavatak（柯萨奇病毒 A21，CVA-21）是一款靶向 ICAM-1 的免疫治疗性柯萨奇病毒 A21 溶瘤制剂，优先结合在多种肿瘤上高度表达的特定受体蛋白，通过细胞裂解和针对癌细胞的免疫反应来杀死局部和转移性癌细胞。今年 3 月 16 日，默沙东公布了 PD-1+TIGIT 复方制剂 MK-7684A 治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的非注册 II 期 KEYVIBE-002 研究失败，未达到 PFS 统计学意义改善的主要终点，且疗效不如多西他赛。而本次 AACR 大会公布了 1/2 期 KEYMAKER-U02 的子研究 02C 部分结果。该部分试验旨在评估 Pembro 联合抗 TIGIT 抗体 Vibostolimab 或联合溶瘤病毒产品 gebasaxturev 或单独 Pembro 用于新辅助治疗 IIIB-D 期黑色素瘤的安全性和有效性。TIGIT 抑制机制来自：DOI: 10.3389/fimmu.2021.699895该研究共纳入可切除 IIIB-D 期黑色素瘤患者 66 例，随机分配到研究组中，切除前，试验组 1，Pembro（200 mg Q3W）+vibo（200 mg Q3W）治疗（n = 22）；研究组 2，Pembro（400 mg）+geba（n = 25）；研究组 3，Pembro（400 mg）（n = 15）。治疗 6 周后进行手术切除，在第 12 周 Pembro 辅助治疗，间隔给药（400 mg，Q6W），给药次数 ≤ 8 次（整体治疗时间约 1 年）。主要终点为安全性和耐受性以及 pCR（INV）。分析数据截止到 2022 年 9 月 9 日，结果显示，研究组 1/2/3 的 pCR 分别为 38%、28%、40%。所有组患者均未达到中位无复发生存期（RFS）。安全性方面，TRAE（Gr 3/4）三个组分别为 8%、24%、7%，无 5 级治疗相关的不良事件。KEYMAKER-U02（02C）试验结果来自：Insight 数据库网页版Insight 补充：三种治疗方案的新辅助治疗在 IIIB-D 期黑色素瘤患者中具有可控的安全性和有前景的抗肿瘤活性，而帕博利珠单抗联合抗 TIGIT 抗体 vibostolimab 最具治疗前景，未来进程如何还有待进一步探索。   MCLA-158-CL01 研究EGFR 活性促进不受控制的细胞生长，而富含亮氨酸、含有重复序列的 G 蛋白偶联受体 5 (LGR5) 是一种在癌症干细胞上表达的跨膜受体这些细胞负责肿瘤扩张。MCLA-158 是一种人类共同轻链 IgG1 双特异性抗体，具有 ADCC 增强活性，靶向 EGFR 和 LGR5，可降解具有 LGR5 标记的癌症干细胞中的 EGFR 蛋白，从而阻断引发和扩散癌症的细胞的生长和存活途径。然而，此类抗体不会干扰健康干细胞的功能，而健康干细胞对组织的正常功能至关重要。Merus 用 Biclonics 平台对双特异性抗体进行大规模功能筛选，最终筛选出了一种针对表皮生长因子受体 (EGFR) 和含有 G 蛋白的富含亮氨酸重复序列的双特异性抗体-偶联受体 (LGR5)，MCLA-158 也是第一个在靶向实体瘤癌症干细胞的类器官中筛选的临床候选药物。MCLA-158 作用机制来自：Merus 官网这是一项 1/2 期开放标签、多中心、国际多中心研究（登记号：NCT03526835），其中初始剂量递增部分用于确定 MCLA-158 单药在 mCRC 患者中的 RP2D。目前剂量递增部分已经完成，RP2D 将在研究的扩展部分进一步评估有 EGFR 依赖性和对 EGFR 抑制的潜在敏感性证据的选定实体瘤适应症的队列。此次 AACR 会议公布了在晚期头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 中的临床活性。在先前接受过铂类化疗和检查点抑制剂治疗的 HNSCC 患者中观察到有希望的活性。截至 2023 年 02 月 01 日，49 名 HNSCC 患者接受了治疗。患者接受过中位数为 2 线（1-4）的既往全身治疗。在 43 名可评估疗效的患者中，每位研究者的 ORR 为 37.2%，DCR 为 72.1%，mDOR 为 6.0 个月。中位 PFS 为 5.3 个月。安全性方面，在 RP2D（升级和所有扩展队列）治疗的 78 名患者中，最常见的 AE 是皮疹 (33%/0%)、低血压 (26%/6%)、呼吸困难 (26%/4%)、恶心 (26%/1%)、痤疮样皮炎 (24%/1%)、血镁下降 (19%/5%)、红斑 (19%/0%)、腹泻 (19 %/0%)；74%/21% 的患者中报告 IRR，大部分在第一次输注时，并且全部解决。5 名患者 (6%) 由于第 1 天的 IRR 而停止治疗。1 名食管癌患者死于不相关的 G5 GI 出血。NCT03526835 试验结果来自：Insight 数据库网页版Insight 补充：Petosemtamab 在预处理的 HNSCC 患者中显示出有前途的临床疗效和可控的安全性，HNSCC 的进一步临床开发计划采用 Petosemtamab 单一疗法并与 SOC 联合使用。类器官作为最前沿的体外模型，在精准医疗、再生医学、药物开发等多个领域展现出独特的优势。该研究首次使用来自癌症患者的类器官库对 500 多个双特异性抗体进行筛选，从中发现了名为 MCLA-158，该研究为医药公司使用类器官进行药物发现奠定了基础。   GO42144 研究GDC-6036 是一种口服、高效和选择性 KRAS G12C 抑制剂，在 KRAS G12C 阳性晚期实体瘤患者中显示出抗肿瘤活性。在先前报道的单药队列中，GDC-6036 在 35% 的患者中实现了部分缓解或完全缓解的最佳缓解，在 KRAS G12C 阳性 CRC 患者中 ORR 为 24%。在 KRAS G12C 阳性中的子研究试验结果来自：Insight 数据库网页版在正在进行的 I 期研究（登记号：NCT04449874）中，晚期或转移性 KRAS G12C 阳性 CRC 患者接受 GDC-6036（每天一次口服 200-400 mg）和西妥昔单抗（最初静脉注射 400 mg/m2，然后静脉注射 250 mg/ m2 每周）直到无法耐受的毒性或疾病进展。终点包括安全性、PK、和初步抗肿瘤活性。截至 2022 年 11 月 21 日，29 名患者已接受 GDC-6036 和西妥昔单抗治疗。既往转移治疗的中位线数为 2（1-8）。所有患者都经历过至少一次与治疗相关的不良事件 (TRAE)；最常见的 TRAE (≥ 15%) 是皮疹、腹泻、恶心、呕吐、皮肤干燥和甲沟炎。11 名患者发生了 3-4 级 TRAE。5 名患者经历了至少一次 SAE，其中没有一例与治疗相关（包括 2 名在安全性随访期间死于 CRC 进展的患者）。AE 导致 13 名 （45%）患者的 GDC-6036 中断和/或减少剂量，3 名患者的剂量减少，没有患者因 AE 停药。11 名患者停止研究治疗。66%（19/29）的患者实现了部分缓解，确认的 ORR 为 62%。NCT04449874 试验结果来自：Insight 数据库网页版Insight 补充：从治疗的角度来说，KRAS 曾一度被视为「不可成药」的难治靶点。直到 KRAS G12C 抑制剂的诞生，才打破了 KRAS 难治的「魔咒」。事实上，目前正在进行临床试验的 KRAS G12C 抑制剂非常多。D-1553 的 ORR 为 39.7%；JAB21822 的 ORR 为 56.3%；MRTX849 的整体缓解率为 42.9%；而根据本次 AACR 公布的结果，GDC6036 联合西妥昔单抗的 ORR 最高可以达到 62%，显示出可控的安全性和有前途的临床活性。这些数据支持在 GDC-6036 中加入抗 EGFR 疗法可能会给 KRAS G12C 阳性 CRC 患者带来强大的临床益处。    FIGHT-207 研究佩米替尼 （Pemigatinib）是 Incyte 原研的 FGFR1、2、3 的选择性口服小分子抑制剂，成纤维细胞生长因子受体 ( FGFR ) 是多种癌种的潜力靶点。FGFR 靶点药物疗效对比 来自：Incyte 官网佩米替尼最早于 2020 年 4 月 17 日获 FDA 批准用于胆管癌，目前已获批胆道癌、胆管癌、8p11 骨髓增生综合征三个适应症。Incyte 于 2019 年开展针对局部晚期/转移性或手术无法切除的实体瘤的 Ⅱ 期临床试验（登记号：NCT03822117）。在该项研究中，患者被分配到队列 A（FGFR1-3 融合）、B（FGFR1-3 激活非激酶结构域突变）和 C（FGFR1-3 激酶结构域突变和未知意义的改变）并每天一次连续接受 13.5 mg pemigatinib。禁止先前的 FGFR 抑制剂治疗。主要终点为 ORR。研究结果显示，共 107 名患者被纳入并分配到队列 A（n = 49）、B（n = 32）和 C（n = 26）。队列 A、B 和 C 中的 ORR 分别为 26.5%、9.4% 和 3.8%。观察到多种肿瘤类型的反应，包括神经胶质瘤和妇科肿瘤和胰腺肿瘤。值得注意的是，我们看到了对几种不常见的 FGFR 突变的反应，包括 FGFR1 激酶结构域突变（K656E）和 FGFR2 细胞外框内缺失。在队列 A+B 中具有集中确认的 FGFR 改变的患者中，在 47% 的反应者中观察到 BAP1 共同改变，在 43% 的无反应者中观察到 TP53 共同改变。安全性与之前的报告一致。除胆管癌外，Pemigatinib 在神经胶质瘤、妇科肿瘤和胰腺癌中显示出临床活性，安全性与之前的报道一致。NCT03822117 试验最新结果 来自：Insight 数据库网页版Insight 补充：试验结果显示，佩米替尼在先前治疗的 FGFR 突变或融合/重排实体瘤 （包括胆管癌、中枢神经系统肿瘤、妇科肿瘤和胰腺癌）患者中产生了疗效和耐受性。免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

来源：药渡撰文：小时光    编辑：丸子溶瘤病毒（Oncolytic Virus，OV）是一类经过特殊设计的病毒，它能够特异性地在肿瘤细胞内复制并造成细胞裂解但对正常细胞的毒性很弱。由于病毒的特性，这种疗法既可以系统施用，也可以局部施用，对原发和转移性肿瘤进行治疗。OV不仅能对肿瘤细胞进行直接杀伤，还能改变肿瘤的微环境，刺激人体的免疫反应，增强抗肿瘤效果。溶瘤病毒兼具杀伤效率高、靶向性强、副作用小、成本低廉等优势，有望成为继肿瘤免疫检查点抑制剂后癌症治疗的下一个重大突破。1溶瘤病毒的类型和作用机制通常来说，一个理想的溶瘤病毒应该具备以下特征：1.OVs应具有免疫原性，在感染的恶性肿瘤细胞中发挥溶解活性，不应导致慢性或传染性疾病。2.这些病毒必须对多样化的人群具有广泛的安全性。目前已经有20余种病毒被用于溶瘤病毒研究，包括DNA病毒和RNA病毒。具体来说，溶瘤病毒的类型包括：腺病毒、疱疹病毒、牛痘病毒、粘液瘤病毒、麻疹病毒、新城疫病毒、痘苗病毒、呼肠孤病毒、柯萨奇病毒等。溶瘤病毒治疗癌症的基本思路是，将天然或经过基因改造的病毒，选择性地感染肿瘤细胞，通过病毒自身的复制杀死并裂解癌细胞，释放出的病毒继续侵入癌细胞发挥作用，且肿瘤细胞裂解后释放的肿瘤抗原能够引起免疫应答，引导免疫系统对其他肿瘤细胞展开攻击。以腺病毒破坏肿瘤细胞的过程为例，首先，肿瘤细胞的感染始于腺病毒与肿瘤细胞表面的受体相结合，病毒的戊糖蛋白与肿瘤细胞整联蛋白之间发生第二次相互作用，病毒内化，并在肿瘤细胞内部复制，导致肿瘤细胞裂解和免疫原性细胞死亡。肿瘤细胞的破裂又会释放出抗原，从而刺激抗肿瘤免疫反应。2溶瘤病毒的发展史溶瘤病毒的探索始于19世纪末，期间陆续有关病毒感染的肿瘤患者病情缓解或痊愈的报道，由此诞生了溶瘤病毒的相关概念。刚开始，研究人员利用变异后的天然弱病毒株进行溶瘤治疗，但天然溶瘤病毒对肿瘤细胞杀伤力有限，且易被宿主免疫系统清除，再加上化疗药物的崛起，溶瘤病毒的发展一度陷入低谷。20世纪90年代，随着分子生物学和生物技术的发展，使重组病毒基因组改造技术逐渐成熟，溶瘤病毒取得了显著发展。至今，全球共获批上市5款溶瘤病毒产品。分别是赛百诺的今又生、Latima的Rigvir、三维生物的安科瑞、安进的Imlygic以及第一三共的Delytact。2003年，赛百诺的重组腺病毒-p53抗肿瘤注射液（今又生）获原CFDA批准，成为世界上首款获批上市的溶瘤病毒产品。2004年，拉脱维亚批准了溶瘤病毒产品Rigvir，用于黑色素瘤的治疗。这是Latima公司研发的一款遗传修饰性ECHO-7肠道病毒，目前已在波兰和亚美尼亚等多个国家获批。2005年，FDA批准了上海三维生物技术有限公司的重组人5型腺病毒注射液（商品名：安柯瑞）上市，用于晚期鼻咽癌患者的治疗。公开信息显示，安柯瑞是利用基因工程技术删除人5型腺病毒E1B-55kD基因片段和E3-19kD基因片段后重新获得的一种溶瘤腺病毒，其在p53基因缺乏或异常的肿瘤中能特异性复制并产生复制依赖性细胞毒作用，而对正常人体细胞无明显的细胞毒作用。2015年，安进公司开发的携带GM-CSF基因的疱疹病毒T-VEC（商品名：Lmlygic）获FDA批准，用于治疗复发难治的晚期黑色素瘤患者。它可以在肿瘤细胞内复制并表达免疫激活蛋白粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。将其直接注射到黑色素瘤病灶中可造成肿瘤细胞的溶解，从而使肿瘤细胞破裂，并释放出肿瘤源性抗原和GM-CSF，加速抗肿瘤的免疫应答。Lmlygic是首款获FDA批准上市的溶瘤病毒疗法。第二年，Lmlygic又分别在欧洲和加拿大获批上市，标志着溶瘤病毒技术的成熟和人们对溶瘤病毒治疗肿瘤的正式认可。2021年，第一三共宣布其溶瘤病毒产品Delytact（teserpaturev/G47∆）获日本厚生劳动省批准，用于胶质母细胞瘤的治疗，这是一款基于I型单纯疱疹病毒（HSV-1）开发的第三代溶瘤病毒产品，在保持G207基因组原有安全性的同时，在第二代HSV-1的G207基因组中引入额外的缺失突变，来增强抗肿瘤效果。研究还发现，Delytact在神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、结直肠癌等中均有效。3溶瘤病毒的国内外布局这几款溶瘤病毒产品的上市给布局溶瘤病毒的企业带来了信心，同时也吸引了国内外药企的注意。由于溶瘤病毒的前景有目共睹，目前全球已有近200款溶瘤病毒产品在研。近年来， BMS、强生、默沙东等大型药企都已通过收购或合作的方式布局溶瘤病毒领域。2016年12月，BMS与PsiOxus Therapeutics达成协议，获得后者抗肿瘤溶瘤病毒候选产品NG-348。2017年10月，艾伯维宣布与专注于新一代溶瘤病毒疗法的Turnstone Biologics公司达成协议，获得后者旗下三项下一代溶瘤病毒免疫疗法的独家开发权。2018年2月，默沙东以3.94亿美元收购Viralytics，这是一家专注于开发癌症溶瘤免疫疗法的公司。其主要候选产品CAVATAK是普通感冒柯萨奇病毒A21型（CVA21）的专有制剂，它会与在多类癌细胞上高度表达的特定受体蛋白结合，通过细胞裂解和潜在针对癌细胞的免疫应答，来杀死局部和转移性癌细胞。2018年9月，勃林格殷格翰收购ViraTherapeutics公司，这是一家致力于开发溶瘤病毒疗法的生物医药企业，其主要候选产品VSV-GP是含有改良糖蛋白的囊泡性口炎病毒（VSV）。2019年12月，武田公司与开发溶瘤病毒疗法的Turnstone公司达成协议，以共同开发和推广后者的新型病毒免疫疗法RIVAL-01。我国虽然起步较早，但由于后期重视度不高，导致溶瘤病毒的研发工作沉寂了相当长一段时间。如今随着基因工程技术的进步以及监管政策的鼓励，我国在溶瘤病毒领域又开启了一轮研发热潮，多家药企的溶瘤病毒产品已进行了临床试验。其中天士力、阿诺医药、恒瑞医药、乐普生物等公司通过授权引进的方式，引进了不同种类的溶瘤病毒产品。而三维生物、亦诺微医药、复诺健生物、滨会生物、天达康基因、达博生物等，则采取自主研发的方式入局溶瘤病毒领域。亦诺微医药的核心产品T3011疱疹病毒注射液于2019年获得临床批件，该产品是国内首个获批临床的编码PD-1抗体的溶瘤病毒产品，该药通过瘤内注射给药，在小鼠实验中显示出疗效，预期毒性低于单独使用免疫调节剂全身给药。复诺健生物的溶瘤病毒产品VG161是一款新型抗肿瘤免疫增强型Ⅰ型单纯疱疹溶瘤病毒，同时携带IL12、IL15/15RA和PD-L1阻断肽的基因，是全球最早实现一个病毒表达4个具有协同性抗肿瘤免疫刺激作用的基因的溶瘤病毒。VG161在肝癌、软组织肉瘤和胰腺癌模型上显示了显著的抗肿瘤疗效。滨会生物的BS001注射液选择了II型单纯疱疹病毒作为载体，与传统基因改造溶瘤毒株相比，系统性地将溶瘤活性提升了一个数量级以上。Ib/II期临床数据显示，BS001单药治疗黑色素瘤的客观缓解率（ORR）达到了30%，疾病控制率（DCR）为50%，1年生存率（OS）高达93%。溶瘤病毒作为当前肿瘤免疫治疗领域的一个重要手段，由于其复杂的生物学机制，探索之路稍显漫长。已上市的溶瘤病毒产品，商业化表现一直平平，主要由于该技术还存在一些挑战亟待解决。比如由于病毒是外源性物质，注射后如何躲避免疫系统的攻击，肿瘤细胞溶解后如何及时清除体内残留的病毒；病毒进入人体后会不断复制，经过几代复制后可能发生突变导致无效，如何提高病毒的稳定性；溶瘤病毒疗法的生物安全性还需进一步研究，基因重组的溶瘤病毒是否存在基因重排、基因突变；病毒是否会与人体细胞存在基因整合，以及是否会引起细胞因子风暴等。尽管挑战重重，但不可否认，溶瘤病毒在肿瘤治疗领域前景光明。据《中国溶瘤病毒行业发展趋势分析与投资前景预测报告(2022-2029年)》数据显示，在2017年至2021年期间，中国溶瘤病毒市场从1134万元增长到4599万元，复合年增长率为19.13%。未来随着技术进步、政策利好、临床需求推动，预计到2029年中国溶瘤病毒行业整体市场规模将达到191亿元。未来，溶瘤病毒的发展方向将倾向于与化疗、免疫检查点抑制剂以及CAR-T疗法联合使用，成为肿瘤组合疗法中重要的组成部分。其次，通过对免疫机制的进一步了解，有望开发出更好的溶瘤病毒，进一步拓展其潜力。总之，随着溶瘤病毒产品研究的不断深入、治疗方案的不断完善，溶瘤病毒疗法的临床安全性和有效性提升，未来该疗法必将会为更多的肿瘤患者带来希望。参考：1.Fukuhara, H., Ino, Y., & Todo, T. (2016). Oncolytic virus therapy: A new era of cancer treatment at dawn. Cancer Science. doi:10.1111/cas.13027.2.Twumasi-Boateng, K., Pettigrew, J. L.,et al. (2018). Oncolytic viruses as engineering platforms for combination immunotherapy. Nature Reviews Cancer. doi:10.1038/s41568-018-0009-4.3.《溶瘤病毒行业研究与报告》，求实药社，2022-09-27.4.《溶瘤病毒的研究现状与临床进展》，药学进展，2022-01-21.5.《速览溶瘤病毒最新进展》，星耀研究院，2022-11-22.6.Lin, C., Xiang, G., Zhu, X et al. Advances in the mechanisms of action of cancer-targeting oncolytic viruses. Oncology Letters. 2018;15, 4053-4060.亲爱的读者，您好！感谢您一直以来对药时代的支持和关注，我们非常珍惜你的每一次阅读和反馈。为了能够更好地了解你的喜好和需求，提供更优质的内容和服务，我们特别设计了一份调研问卷，希望您能抽出几分钟的时间填写一下。您的意见和建议对药时代非常重要，也将帮助我们不断进步和改进。请点击下方小程序卡片进入问卷页面，填写完成后，点击抽奖按钮，即有机会抽取由药时代准备的1more蓝牙耳机一份（价值399元）！感谢您的参与和配合，祝您生活愉快！点击在看，共济新药研发浪潮