Vibostolimab

关注并星标CPHI制药在线 2025年12月16日，基因泰克（罗氏）与分子诊断公司 Caris Life Sciences 宣布达成一项多年期合作协议，发现和验证难治性实体瘤的全新治疗靶点。该协议包含2500万美元的预付款及近期付款，整体里程碑金额最高可达11亿美元，并附带未来商业化产品的分级版税。 值得注意的是，这并不是一笔围绕单一分子、单一适应症或既定技术路径的传统授权交易。合作框架中，Caris 的研究部门将利用其积累的近50万例肿瘤样本及配套的分子与临床数据，结合人工智能和高通量分子分析手段，系统性地识别并验证潜在肿瘤靶点；而基因泰克则提供药物发现、临床开发及后续商业化能力。这种靶点先行、分子后置的合作模式，本身就构成了交易价值的核心。 这一交易结构所传递出的信号十分清晰：在当下的肿瘤药物研发环境中，真正稀缺、且最早被资本和大型药企定价的，已经不再是某一种工程化技术或递送平台，而是靶点是否成立。无论最终产品形态是单抗、ADC、双抗，还是更新的治疗模式，其成功概率与商业上限，都首先取决于靶点是否具备可验证的生物学因果关系、明确的患者分层基础，以及向多个适应症扩展的潜力。 近年来，大额肿瘤学授权交易中，围绕靶点层面的前端投入持续抬升，而围绕单一候选分子的“事后溢价”正在收缩。靶点证据越充分，交易中可前置支付的比例越高；靶点生物学尚存争议，即便分子设计成熟、早期数据亮眼，估值也往往被后移至里程碑节点。这种变化使得肿瘤学资产的成败，在很大程度上被提前锁定在靶点选择与验证阶段，而非仅由后期临床结果来决定。 正是在这一背景下，理解肿瘤学交易，已无法绕开靶点这一圭臬。无论是被证明成功的授权案例，还是最终以失败告终的高价交易，其分水岭往往并不在分子工程或临床执行，而是在更早之前，对靶点本身的判断是否成立。 TIGIT靶向药开发：同向春风各自愁 2025 年 12 月，Arcus Biosciences 宣布终止其抗 TIGIT 抗体 domvanalimab 的一项关键 III 期临床研究。该研究为 STAR-221，用于评估 domvanalimab 联合PD-1单抗zimberelimab（赛帕利单抗） 及化疗，作为局部晚期不可切除或转移性上消化道腺癌患者的一线治疗方案。中期分析结果显示，试验组在总体生存（OS）方面未能优于对照组，即百时美施贵宝 Opdivo（nivolumab）联合化疗的标准方案。独立数据监察委员会据此建议停止试验，Arcus 随后宣布终止 STAR-221，并同步停止另一项使用相同方案的中期研究（EDGE-Gastric）。 Domvanalimab 是一款靶向 TIGIT 的单抗药物，由 Arcus 与 吉利德合作开发。尽管该项目此前在一项小规模 II 期研究中曾观察到一定的生存信号，但在覆盖超过 1000 名患者、以生存终点为核心的 III 期研究中，这一优势并未得到验证。Arcus 在公告中表示，试验组与对照组获得的临床获益相当，且未观察到新的安全性问题，终止研究的原因是疗效不足而非安全性风险。 消息公布后，市场反应迅速而直接。Arcus 股价当日下跌超过 14%。分析师也普遍认为，这一结果并未超出预期；在此之前，随着多家大型药企在 TIGIT 项目上的接连受挫，市场对 domvanalimab 乃至整个 TIGIT 路径的商业前景已显著降温。与此同时，Arcus 宣布将研发重心转向其他管线，包括其口服 HIF-2α 抑制剂 casdatifan 以及多项炎症和自身免疫疾病相关的小分子项目。 Arcus 终止domvanalimab，并不是一项孤立的临床失败。事实上，在这一决定之前，围绕 TIGIT 靶点的开发已经在多家公司、多条管线中反复遭遇瓶颈。不同项目在不同肿瘤类型、不同联合方案下推进，但一个共同特征逐渐显现：当研究被放大到以生存结局为核心、并与成熟免疫治疗方案正面对比时，TIGIT 所带来的额外获益往往难以稳定体现。正是在这样的背景下，Arcus 的最新进展更像是这一靶点开发轨迹中的又一个佐证。 在 Arcus 之前，罗氏是将 TIGIT靶向肿瘤学候选药系统性推进至后期临床阶段的公司之一。其抗 TIGIT 单抗 tiragolumab 与 PD-L1 抗体 Tecentriq 的联合方案，曾在一项 II 期随机研究中显示出相较单药更好的疗效信号，并据此进入更大规模的验证阶段。随着项目推进，tiragolumab 被纳入多项 III 期研究，覆盖非小细胞肺癌等核心实体瘤适应症，试图在以免疫检查点抑制剂为标准治疗的背景下，进一步提升生存结局。但在随后读出的关键研究中，tiragolumab 联合方案未能在主要终点上稳定体现出相较对照方案的优势。公开披露的信息显示，这些研究并未暴露新的安全性问题，项目受限的核心在于疗效差异不足以支撑继续放大。随着这些结果逐步明确，罗氏对 TIGIT 路径的推进节奏明显趋于谨慎，其在整体免疫肿瘤布局中的优先级也随之下调。 在罗氏之后，默沙东也曾将 TIGIT 纳入其免疫肿瘤联合策略之中。公司推进的抗 TIGIT 抗体 vibostolimab，主要与自有的 PD-1 抗体 Keytruda 组合开发，探索在多种实体瘤中进一步放大免疫治疗获益的可能性。与其他同类项目类似，这一路径的早期探索并未出现明显的安全性障碍，开发重点始终放在疗效增量的验证上。随着临床研究逐步推进，vibostolimab 相关项目未能建立起清晰、可复制的疗效优势。公开披露的信息显示，在关键研究中，该联合方案未能形成足以支撑后续投入的临床证据。到 2024 年底，默沙东宣布终止 vibostolimab 的进一步开发，并对相关免疫项目进行管线调整。这一决定并未指向单一试验的失败，而更像是在多轮数据评估后，对 TIGIT 路径整体投入价值的重新权衡。 在同一时期，GSK 也通过与 iTeos Therapeutics 的合作推进 TIGIT 路径。双方联合开发的抗 TIGIT 抗体 belrestotug（EOS-448），被寄予通过不同抗体设计与联合策略，在竞争激烈的免疫治疗格局中找到位置的期待。该项目随后进入多项早期和中期临床研究，探索其在实体瘤中的应用潜力。随着数据逐步读出，belrestotug 的开发进展未能形成足以支持继续放大的疗效证据。公开信息显示，相关研究并未因安全性问题受阻，而是在疗效层面难以建立清晰优势。到 2025 年，GSK 与 iTeos 先后对该项目作出调整，最终终止了 TIGIT 相关开发计划。这一过程同样体现出，在多轮数据评估后，TIGIT 路径在资源配置中的优先级被下调。 百时美施贵宝（BMS） 对 TIGIT 的态度更多体现在交易层面。2021 年，BMS 曾与 Agenus 达成一项潜在规模可观的合作协议，获得其 TIGIT 相关资产的开发权。这笔交易发生在 TIGIT 受到广泛关注的阶段，反映了当时对该靶点长期潜力的认可。但随着外部同类项目的数据逐渐积累、公司内部研发重点发生调整，BMS 最终选择退出这一合作，将相关权利返还给 Agenus。公开披露的信息并未将这一决定归因于某一项具体试验的失败，而是作为整体管线取舍的一部分。 TROP2靶向药开发：兴尽而悲 TIGIT 的经历，并不是今年肿瘤学交易中唯一滞后的靶点。在这个靶点上，问题更多出现在反复放大后难以兑现稳定的生存增益，交易层面的退潮也随之提前发生。但在同一时期，另一批靶点所面临的处境却并不完全相同。TROP2 正是在这种对比中显得尤为典型。TROP2曾经是2023年最炙手可热的交易靶点，并带动了数比价值可观的ADC交易。然而当时间进入2025年，TROP2却在授权与合作层面迅速降温。值得注意的是，这个靶点并未因机制本身受到集中质疑，临床活性也在多项研究中得到验证，但市场反应却展现出兴致阑珊的趋势。 TROP2 曾随着 ADC 技术路线的成熟迅速被推到肿瘤学开发的中心位置。作为一种在多种上皮来源肿瘤中高表达的跨膜糖蛋白，TROP2 具备明确的组织分布基础，也较早被证明可以作为抗体递送细胞毒载荷的锚点。正是在这一背景下，随着新一代 ADC 在连接子、载荷和药代特性上的持续优化，TROP2 在 2022–2023 年间成为授权与合作中最受追捧的靶点之一，相关项目迅速覆盖乳腺癌、肺癌等多个高发实体瘤适应症。 随着临床数据不断累积，TROP2 的开发边界开始逐渐清晰。阿斯利康的 datopotamab deruxtecan（Dato-DXd） 是其中最具代表性的项目之一。该药物在 HR+/HER2- 乳腺癌中获得监管批准，证明了 TROP2 作为 ADC 靶点在特定人群中的可行性。但与此同时，其在更广泛人群中的生存获益并未形成一致优势，相关研究的关注点也逐步从“是否能成为通用 ADC 靶点”转向“在哪些亚型和治疗线别中仍具价值”。在肺癌领域，Dato-DXd 的开发策略亦经历了从较宽人群向 EGFR 突变人群收敛的过程。 吉利德的 sacituzumab govitecan（Trodelvy） 则提供了另一种视角。作为最早实现商业化的 TROP2 ADC 之一，Trodelvy 已在部分乳腺癌适应症中建立了明确的临床与商业地位，并在年度销售层面进入重磅药物行列。然而，在膀胱癌、肺癌以及乳腺癌一线治疗等研究中，其并未持续达到以生存为核心的主要终点。这些结果并未否定 TROP2 的临床活性，但也使得该靶点在不同肿瘤类型和治疗阶段中的适用范围被进一步细化。 类似的情况也体现在默沙东的 sacituzumab tirumotecan（sac-TMT） 项目中。尽管该资产仍在大规模临床开发中，并依托合作伙伴的数据保持推进，但其商业风险也促使默沙东通过与 Blackstone Life Sciences 的合作，将部分后期开发成本外部化。这类精兵简政的安排并不等同于对靶点的否定，却反映出在真实临床不确定性存在的情况下，企业对 TROP2 项目风险回报结构的重新权衡。 正是在这些具体项目的反复验证中，TROP2 从高度通用的 ADC 靶点逐渐回归为在特定人群、特定线别中具备明确价值的工具型靶点。与 TIGIT 不同，它并未因疗效缺失而失速，但其授权热度的降温，同样源于对可扩展性的重新认识。 花开堪折直须折：2025年肿瘤学热点交易背后的靶点 2025 年的肿瘤领域交易，并未呈现出押注全新靶点的激进特征，相反，大额资金更多流向了生物学路径已被验证、临床开发路径相对清晰、能够在既有体系中放大确定性的资产类型。这一趋势在免疫治疗、激酶靶点、抗体工程平台以及放射性配体等多个方向上反复出现。 最典型的例子是 PD-(L)1 × VEGF。2025 年 6 月，BMS 与 BioNTech 围绕 BNT327（PD-L1 × VEGF-A 双抗） 达成总价约 110 亿美元的重磅合作。BNT327 已在小细胞肺癌和非小细胞肺癌中推进全球 III 期临床，并计划于 2025 年底启动三阴性乳腺癌 III 期研究。紧接着，辉瑞为中国三生制药（3SBio）的 SSGJ-707（PD-1 × VEGF 双特异性抗体） 支付 12.5 亿美元首付款和最高 48 亿美元里程碑付款。该资产已在中国开展多项针对非小细胞肺癌、转移性结直肠癌及妇科肿瘤的临床研究，并被纳入全球 III 期开发规划。这两笔交易共同指向一个清晰信号：在免疫检查点这一成熟赛道中，引入已被验证的协同通路，仍然可以支撑十亿美元级别的重新定价。 除了 PD-(L)1 × VEGF 之外，经典受体靶点在双抗开发中寻求新的突破也成为了交易的热点方向。2025 年 9 月，丹麦 Genmab 以 80 亿美元收购 Merus，交易中心资产是后者处于 III 期临床阶段的 petosemtamab（EGFR × LGR5 双特异性抗体），主攻头颈癌。作为已被反复验证的经典靶点，EGFR 的生物学成立性早已不构成交易的主要不确定因素。在此背景下，市场仍愿意以 80 亿美元级别的对价推进并购，核心押注在于：在既有 EGFR 生物学框架之上，通过双特异结构是否能够引入新的选择性与可复制的临床差异化。 在精准靶向领域，KRAS 变体靶点也在 2025 年进入高额交易定价区间。拜耳在当年与 Kumquat Biosciences 达成围绕 KRAS G12D 抑制剂的全球合作协议，交易总价值最高可达 13 亿美元，由首付款及多阶段里程碑构成。该交易的定价结构清楚反映出，在 KRAS 这一长期被视为难以成药的靶点家族中，特定变体一旦在生物学和药理学层面获得突破，即可迅速进入大型药企的重点布局范围。 在免疫治疗之外，激酶靶点在分型明确肿瘤中的确定性价值同样被并购市场确认。2025 年，赛诺菲 以最高 95 亿美元的对价完成对 Blueprint Medicines 的收购。尽管该交易覆盖的是一组罕见肿瘤及免疫相关疾病管线，但其中 BLU-808 被明确界定为一款口服选择性的 c-KIT（CD117）抑制剂，使 KIT 这一成熟激酶靶点成为交易中可以被清晰锚定的核心。 围绕 KIT 的定价逻辑在胃肠道间质瘤（GIST）领域表现得尤为集中。2025 年 1 月，GSK 以最高 11.5 亿美元收购 IDRx，其核心资产 IDRX-42 为一款处于 III 期临床阶段的 KIT 选择性酪氨酸激酶抑制剂，适应症为胃肠道间质瘤。约 80% 的胃肠道间质瘤由 KIT 突变驱动，患者分型和致病机制高度集中，使该类资产具备清晰的临床终点和可预期的开发路径。类似的并购逻辑也体现在 Merck KGaA 以 39 亿美元收购 SpringWorks 的交易中，其关键资产 mirdametinib 为 MEK（mitogen-activated protein kinase kinase）抑制剂，主要用于神经纤维瘤病 1 型等罕见肿瘤。MEK 同样属于成熟靶点，在罕见病这一高度分型的人群中，支撑起了高水位的并购定价。 今年另一类重要交易集中在抗体工程与免疫结构升级方向。艾伯维在 2025 年连续出手，一方面以 7 亿美元首付款 获得 Ichnos Glenmark Innovation 的三特异性抗体 ISB 2001 的区域权益。该分子同时靶向 CD38、BCMA 和 CD3，用于复发或难治性多发性骨髓瘤，其设计思路是在已被验证的 BCMA × CD3 框架之上，通过引入 CD38 增强肿瘤结合能力并降低耐药风险。与此同时，艾伯维还与 Xilio Therapeutics 达成总规模约 21 亿美元 的合作，围绕肿瘤激活型 T 细胞接合器展开布局，定价重点落在降低系统毒性、扩大治疗窗口的工程化能力上。 与此并行，机制平台型交易在 2025 年同样获得高额定价。强生以 30.5 亿美元 收购 Halda Therapeutics，交易核心并非单一靶点，而是其 RIPTAC（regulated induced proximity targeting chimera） 平台及由此衍生的“hold-and-kill”小分子项目组合。这类并购的价值基础在于平台是否具备跨适应症复用能力。 分子胶和蛋白降解平台继续获得大型肿瘤学药企的持续投入。基因泰克与 Orionis Biosciences 在 2025 年 3 月达成第二笔合作，交易总规模超过 20 亿美元，聚焦单价态分子胶在肿瘤领域的发现与优化；艾伯维与 Neomorph、Eli Lilly 与 Magnet Biomedicine 的合作，也均围绕分子胶发现平台展开，体现出对不可成药靶点系统性解决方案的长期投入。这类交易的估值核心不在单一靶点，而在平台持续产出候选分子的能力。 放射性配体领域则呈现出“诊断与治疗一体化”的清晰路径。RayzeBio 以 3.5 亿美元首付款获得 Philochem 的 OncoACP3 项目权益，该资产靶向 ACP3，同时覆盖前列腺癌的诊断性 PET 成像和治疗性放射性配体开发，交易结构中包含最高 10 亿美元的里程碑付款，显示出对路径清晰度的高度重视。 将这些交易放在一起可以看到，2025 年的并购与合作，并非围绕新颖靶点展开，而是持续向成熟靶点、已验证机制以及具备复制潜力的工程化能力集中。当资产能够被清晰解释、临床路径能够被提前预判时，即便是老靶点或成熟技术，依然可以被反复写入十亿美元级别的交易合同。这种以确定性为核心的定价逻辑，正在重塑当下肿瘤领域的资本流向。 总结 回顾 2025 年的肿瘤学交易，很难用某一个单一因素去概括其全部动因。但如果从多笔重磅合作与并购的共同特征入手，可以看到一个逐渐浮现的变化趋势：交易价值的判断正在整体前移，靶点层面的成立性与可验证性，被放在了比以往更靠前的位置。在研发成本持续上升、临床失败代价显著放大的背景下，大型药企与资本对资产风险的定价，不再主要集中于分子工程是否精巧或技术路径是否新颖，而是更早地回到生物学本身：靶点是否具备清晰的因果证据、患者分层是否足够明确、以及是否具备向多个适应症延展的空间。正是在这一背景下，TIGIT 与 TROP2 在肿瘤学交易中的式微，以及 PD-(L)1 × VEGF、EGFR、激酶等靶点在 2025 年交易中的反复出现，呈现出内在一致的逻辑：靶点在交易中的权重，正在被重新放大。 Ref. Caris signs Genentech deal worth up to $1.1 billion for rare cancer targets. Reuters. 16. 12. 2025. Bratulic, A. Arcus cuts losses on upper GI cancer study in fresh blow to TIGIT class. FirstWord Pharma. 12. 12. 2025. Shah-Neville, W. 10 oncology deals in 2025 spotlight where industry leaders are betting big. Labiotech. 05. 08. 2025. Flanagan, M. Spotlight On: Arcus, Gilead’s gastric cancer readout is tentative step toward TIGIT resurrection. FirstWord Pharma. 12. 12. 2025. Simon, B. Vital Signs: Finding the next oncology failure in the wake of TIGIT's demise. FirstWord Pharma. 15. 12. 2025. Simon, B. Vital Signs: Top targets in oncology licensing. FirstWord Pharma. 13. 03. 2024. END 智药研习社近期直播 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

导语： 2025年12月12日，Arcus Biosciences宣布其TIGIT抗体domvanalimab在上消化道癌一线3期试验中未能带来生存获益，项目宣告终止。这一消息不仅让Arcus股价暴跌14%，也标志着TIGIT单抗几乎走到了临床验证的尽头。本文将探讨TIGIT靶点的研发历程、失败原因及其未来可能的发展方向。 一、TIGIT单抗接连折戟，市场信心受挫 Domvanalimab的失败 背景：Arcus与吉利德合作开发的domvanalimab曾被视为“唯一有可能走到终点的TIGIT抑制剂”，但在上消化道癌一线3期STAR-221试验中未能带来生存获益，项目终止。 影响：Arcus股价当日暴跌14%，投资者对TIGIT靶点的信心降至冰点。 其他药企的失败案例 罗氏：tiragolumab在多项研究中失败，肝癌3期临床仍在进行但前景不被看好。 GSK与iTeos：belrestotug在关键研究中折戟。 默沙东：vibostolimab同样未达预期。 百济神州：ociperlimab项目彻底放弃。 二、TIGIT单抗为何屡战屡败？ 药物设计问题 早期TIGIT单抗保留Fc功能：可能导致误伤效应性T细胞，加重免疫刹车效应。 Domvanalimab尝试改进：采用Fc沉默设计，试图规避毒性问题，但在大规模3期试验中仍未取得成功。 疗效与安全性表现不佳 单药ORR低：TIGIT单药治疗的客观缓解率（ORR）普遍低于15%，远低于PD-1抑制剂的20%-40%。 联合治疗效果有限：尽管转向联合治疗，但并未显著超越PD-1单药治疗的效果。 三、双抗与融合蛋白：TIGIT靶点最后的希望 阿斯利康的rilvegostomig 多线推进：正在进行多达11项3期研究，包括NSCLC和胆管癌等适应症。 初步数据积极：ARTEMIDE-01研究显示，在PD-L1阳性转移性NSCLC患者中表现出较好的疗效与安全性。 国内企业的探索 恒瑞医药：TIGIT/PVRIG双抗正在推进1期临床。 康方生物：TIGIT/TGF-β融合蛋白已在多项实体瘤中开展研究，并启动了与依沃西单抗联合治疗局部晚期或转移性胰腺癌的临床试验。 四、巨额投入换来的是什么？ 研发投入巨大 首付款超14亿美元：吉利德、诺华、GSK等企业在TIGIT项目上的首付款投入合计超过14亿美元。 后期临床费用高昂：以GSK与iTeos的合作为例，承诺为后者的TIGIT药物全球开发计划投入9亿美元。 沉没成本警示 机制认知不足：TIGIT靶点的研发失败反映了对该靶点的认知程度不足，先前基于此靶点的一些预测可能是错误的。 过度追捧的风险：创新药研发中，真正昂贵的不是临床失败，而是对机制尚不清晰的靶点过度追捧。 结语：TIGIT靶点的未来何去何从？ 尽管TIGIT单抗几乎全军覆没，但双抗与融合蛋白仍为该靶点留有一线生机。阿斯利康的rilvegostomig及国内企业的多样化设计，或许能为TIGIT找到新的突破口。然而，面对多次失败的经验教训，行业需要更加谨慎地评估每一个新靶点的潜力，避免重蹈覆辙。 免责声明：所载内容、图片来源互联网，微信公众号等公开渠道，我们对文中观点保持中立，仅供参考、交流之目的。转载的稿件版权归原作者和机构所有，如有侵权，请联系我们删除。本公众号原创文章，欢迎转载，转载时请注明出处。