LIGHTBEAM-U01 Substudy 01B: A Phase 1/2 Substudy to Evaluate the Safety and Efficacy of Pembrolizumab in Combination With Investigational Agents in Pediatric and Young Adult Participants With Hematologic Malignancies or Solid Tumors

This study is a rolling arm study of pembrolizumab in combination with investigational agents in pediatric participants with relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma (cHL) solid tumors with microsatellite instability-high (MSI-H)/mismatch repair deficient (dMMR) or tumor mutational burden-high (TMB-H). This study will have 2 parts: a safety lead-in to demonstrate a tolerable safety profile and confirm a preliminary recommended phase 2 dose (RP2D) (Part 1) followed by an efficacy evaluation (Part 2). Participants will be assigned to a treatment arm (either Part 1 or Part 2) that is open for enrollment.
There will be no hypothesis testing in this study.

开始日期2025-01-15

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

NCT04305054

/ Active, not recruiting临床1/2期

A Phase 1/2 Open-Label Rolling-Arm Umbrella Platform Design of Investigational Agents With or Without Pembrolizumab or Pembrolizumab Alone in Participants With Melanoma (KEYMAKER-U02): Substudy 02B

Substudy 02B is part of a larger research study where researchers are looking for new ways to treat advanced melanoma that has not been treated before. The larger study is the umbrella study. Researchers want to know if adding other treatments to pembrolizumab can treat advanced melanoma. The goals of this study are to learn:
* About the safety and how well people tolerate pembrolizumab given with other treatments
* How many people have melanoma that responds (gets smaller or goes away) to treatment

开始日期2020-07-01

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

NCT04305041

/ Completed临床1/2期

A Phase 1/2 Open-label Rolling-arm Umbrella Platform Design of Investigational Agents With or Without Pembrolizumab or Pembrolizumab Alone in Participants With Melanoma (KEYMAKER-U02): Substudy 02A

Substudy 02A is part of a larger research study that is testing experimental treatments for melanoma, a type of skin cancer. The larger study is the umbrella study.
The goal of substudy 02A is to evaluate the safety and efficacy of investigational treatment arms in participants with PD-1 refractory melanoma to identify the investigational agent(s) that, when used in combination, are superior to the current treatment options/historical control available.
As of Amendment 4 (effective date: 05JAN2022), a third arm has been opened to participant enrollment, treatment with pembrolizumab and all-trans retinoic acid (ATRA). Enrollment into the first two arms, treatment with pembrolizumab + quavonlimab+ vibostolimab and treatment with pembrolizumab + quavonlimab + lenvatinib has been completed per protocol as of September 2021.

开始日期2020-06-26

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

100 项与维博利单抗相关的临床结果

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100 项与维博利单抗相关的转化医学

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100 项与维博利单抗相关的专利（医药）

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项与维博利单抗相关的文献（医药）

2026-03-01·LANCET ONCOLOGY

Vibostolimab coformulated with pembrolizumab versus pembrolizumab alone as adjuvant therapy for high-risk stage IIB–IV melanoma (KEYVIBE-010): a randomised, double-blind, phase 3 study

Article

作者: Khattak, Muhammad A ; Luke, Jason J ; Ribas, Antoni ; Dummer, Reinhard ; Schadendorf, Dirk ; Villarroel, Rodrigo U ; Mujika, Karmele ; Hauschild, Axel ; Coetzee, Corlia ; Markel, Gal ; Chen, Jing ; Rivalland, Gareth ; Carlino, Matteo S ; Shin, Sang Joon ; Long, Georgina V ; Grebennik, Dmitri ; Krepler, Clemens ; Rutkowski, Piotr ; Donovan, Kevin ; Luo, Zhiguo ; Dizdar, Omer ; Chen, Yu ; Ascierto, Paolo A ; Guo, Jun ; Caglevic, Christian

BACKGROUND:

Combination therapy with vibostolimab plus pembrolizumab has previously shown promising antitumor activity in melanoma. We aimed to evaluate the efficacy and safety of vibostolimab coformulated with pembrolizumab as adjuvant therapy for high-risk resected melanoma.

METHODS:

This randomised, double-blind, phase 3 study was done at 205 global sites (hospitals and cancer centres). Participants aged 12 years or older with surgically resected, stage IIB-IV cutaneous melanoma per the American Joint Committee on Cancer Cancer Staging Manual 2017 (8th edition), with no evidence of metastatic disease after resection, were randomly assigned (1:1) to receive vibostolimab 200 mg coformulated with pembrolizumab 200 mg or pembrolizumab 200 mg alone intravenously every 3 weeks. Randomisation was done using an interactive response technology system and was stratified by risk-based staging and geographical region. Participants, investigators, and site staff were masked to group assignment. The primary endpoint was recurrence-free survival assessed in the intention-to-treat population. Safety was assessed in all participants who received at least one dose of the study treatment. The protocol-prespecified first interim analysis was an event-driven nonbinding futility analysis of recurrence-free survival that was planned for when 111 events had occurred (futility bar of observed HR 0·95). This study is registered with ClinicalTrials.gov (NCT05665595), and is closed to recruitment.

FINDINGS:

Between Jan 19, 2023, and March 6, 2024, 1402 participants were randomly assigned to receive coformulated vibostolimab-pembrolizumab (n=701) or pembrolizumab (n=701). At the first interim analysis, median study follow-up, defined as time from randomisation to data cutoff, was 4·2 months (IQR 1·9-6·7). The median age was 61·0 years (IQR 51·0-70·0), 829 (59%) of 1402 participants were male and 573 (41%) were female. 1107 (79%) of participants were White, 273 (19%) were Asian, and 22 (2%) were of other race or race was missing. At the time of the first interim analysis, a total of 119 (8%) of 1402 participants had had a recurrence-free survival event, including 67 (10%) of 701 in the vibostolimab-pembrolizumab group and 52 (7%) of 701 in the pembrolizumab alone group. The median recurrence-free survival was not reached in either group; the hazard ratio for recurrence-free survival in the vibostolimab-pembrolizumab group versus pembrolizumab alone group was 1·25 (95% CI 0·9-1·8). The most common (occurred in more than five participants) grade 3 or higher treatment-related adverse events were adrenal insufficiency in 13 (2%) participants, hepatitis in 11 (2%) participants, rash in 9 (1%) participants, maculopapular rash in 7 (1%) participants, and pruritus in 6 (1%) participants in the vibostolimab-pembrolizumab group and increased alanine aminotransferase in 7 (1%) participants in the pembrolizumab alone group. Treatment-related serious adverse events occurred in 74 (11%) participants and 30 (4%) participants, respectively. Treatment-related adverse events led to death in two (<1%) participants in the vibostolimab-pembrolizumab group (myasthenia gravis and myocarditis) and one participant (<1%) in the pembrolizumab group (myositis). The external data monitoring committee decided to discontinue the study according to prespecified futility criteria.

INTERPRETATION:

Vibostolimab coformulated with pembrolizumab did not provide additional clinical benefit versus pembrolizumab as adjuvant therapy in participants with resected stage IIB-IV melanoma. Pembrolizumab monotherapy remains a standard of care for resected high-risk melanoma.

FUNDING:

Merck Sharp & Dohme, a subsidiary of Merck & Co.

2026-03-01·European Urology Focus

Vibostolimab Coformulated with Pembrolizumab in Participants with Docetaxel-pretreated Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: KEYNOTE-365 Cohort G

Article

作者: Zedan, Ahmed H ; Arranz Arija, José A ; Wiechno, Pawel ; Goh, Jeffrey C ; Imai, Kentaro ; Li, Chunde ; Huang, Yi-Hsiu ; Laguerre, Brigitte ; Kuć, Kamil ; Zhu, Pengfei ; Daugaard, Gedske ; Mosca, Alessandra ; Osipov, Mikhail ; Kwiatkowski, Mariusz ; Liu, Yingjie ; Fong, Peter C ; Gonzalez-Billalabeitia, Enrique ; Valderrama, Begona P ; Şener Dede, Didem

Novel therapeutic options are needed to extend disease control and survival for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) after docetaxel. Cohort G of the phase 1b/2 KEYNOTE-365 study evaluated the efficacy and safety of vibostolimab coformulated with pembrolizumab in participants with docetaxel-pretreated mCRPC. Eligible participants with mCRPC whose disease progressed following docetaxel received vibostolimab 200 mg coformulated with pembrolizumab 200 mg intravenously every 3 wk for up to 35 cycles. Primary endpoints were the prostate-specific antigen (PSA) response rate, the objective response rate (ORR) according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 by blinded independent central review, and safety. Forty participants received the study treatment. The median follow-up was 10.2 mo (interquartile range 9.5-12.2). The confirmed PSA response rate in the overall cohort was 18% (95% confidence interval [CI] 7.3-33%). The ORR in the subgroup with RECIST-measurable disease (n = 29) was 6.9% (95% CI 0.80-23%). Treatment-related adverse events (TRAEs) occurred in 25 participants (63%); pruritus (25%), nausea (10%), and rash (7.5%) were the most common. Grade 3-5 TRAEs occurred in nine participants (23%). One treatment-related death (due to pulmonary embolism) occurred. Vibostolimab coformulated with pembrolizumab had limited antitumor activity in participants with mCRPC previously treated with docetaxel. The AE profile was manageable and consistent with the profiles of each agent. PATIENT SUMMARY: There is a need for new treatments for patients with metastatic prostate cancer that no longer responds to hormone therapy. We looked at whether a combination of two immunotherapy drugs called vibostolimab and pembrolizumab has antitumor activity with manageable side effects in a group of these patients who had already received chemotherapy. We found that this combination had limited antitumor activity, with side effects as expected for the two drugs individually. The KEYNOTE-365 trial is registered on ClinicalTrials.gov as NCT02861573.

2025-08-01·Journal for ImmunoTherapy of Cancer

Pharmacological and structural characterization of vibostolimab, a novel anti-TIGIT blocking antibody for cancer immunotherapy

Article

作者: Blumenschein, Wendy ; Keenan, Tanya ; Chien, Ellen ; Chakravorty, Srishti ; Fayadat-Dilman, Laurence ; Seghezzi, Wolfgang ; Ban, David ; Pradhan, Komal ; McCoy, Mark A ; Bahmanjah, Soheila ; Wilson, Douglas ; Yuan, Jing ; Williams, Sybil M G ; Baker, Jeanne ; Wong, Janica C ; Beaumont, Maribel ; Grein, Jeffery ; Malashock, Daniel ; Hsieh, Mark ; Fischmann, Thierry O ; Mayhood, Todd ; Han, Jin-Hwan ; Ahn, Eunseon ; Wang, Hongmei ; Cai, Mingmei

Background:

Vibostolimab is a humanized anti-T cell immunoreceptor with immunoglobulin (Ig) and ITIM domains (TIGIT) antibody was recently investigated in late-stage clinical trials. Vibostolimab was developed based on its specific binding property to the human and cynomolgus monkey TIGIT protein and its functional blocking activity of the TIGIT:CD155 interaction.

Methods:

The biochemical properties of vibostolimab, in a comparison with tiragolumab, were assessed with Biacore, nuclear magnetic resonance (NMR), and X-ray crystallography, while the T-cell activation was examined using engineered Jurkat cells in an in vitro co-culture system by measuring interleukin (IL)-2 production as a readout of T-cell activation. The mouse surrogate anti-TIGIT antibodies were identified and used to extensively investigate the mechanism of action of anti-TIGIT antibodies as monotherapy or in combination with anti-programmed cell death protein-1 (PD-1) antibody in vivo by gene expression profiling and flow cytometry analyses with a mouse syngeneic tumor model.

Results:

Structural analyses with solution NMR and X-ray crystallography revealed that vibostolimab binds the CC’C’’FG loop interface of TIGIT, completely competing for the binding site of CD155 with a larger coverage area than another anti-TIGIT antibody tiragolumab, consistent with surface plasmon resonance analysis, though mouse models with similar antibodies revealed no functional difference in antitumor efficacy. Biacore-based binding data indicate that both vibostolimab and tiragolumab bind on TIGIT with comparable binding affinity (KD), but different binding kinetics characterized by faster on and off rates, which may contribute to enhanced T-cell activation with vibostolimab, as evidenced by greater IL-2 production in an in vitro cell-based assay. Functional experiments in mouse models demonstrated additional detailed biological mechanisms of the mouse equivalent of vibostolimab, including the differentiating role of myeloid cell activation in addition to improved T cell cytolytic activity, both of which are further enhanced by anti-PD-1 combination therapy.

Conclusions:

Vibostolimab is a novel anti-TIGIT antibody that completely blocks CD155 binding and induces T-cell activation. From experiments using a mouse tumor model and mouse surrogate anti-TIGIT antibody, we demonstrate direct evidence where it not only activates cytotoxic T cells but also induces the activation of antigen-presenting cells. The clinical relevance of vibostolimab, based on these mechanisms, in combination with pembrolizumab was recently tested in registrational trials.

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项与维博利单抗相关的新闻（医药）

2026-04-15

·西柚行记

Mol Cancer|癌症免疫治疗中TIGIT与PD-1/PD-L1的共抑制：机制与临床试验

免疫检查点抑制剂（ICIs）的问世，彻底改写了肿瘤治疗的历史进程，以 PD-1/PD-L1 抑制剂为代表的免疫疗法，凭借持久的抗肿瘤效应与显著的生存获益，成为晚期肿瘤治疗的核心手段。但临床实践中，单药应答率有限、原发性 / 继发性耐药、获益人群局限等问题，成为制约免疫治疗进一步突破的关键瓶颈。近期，发表于《Molecular Cancer》的重磅综述《Co-inhibition of TIGIT and PD-1/PD-L1 in Cancer Immunotherapy》，系统阐释了 TIGIT 与 PD-1/PD-L1 联合抑制的分子机制、临床进展与未来前景，为破解免疫治疗困境提供了全新思路。一、TIGIT：肿瘤免疫抑制的核心调控分子 TIGIT（T 细胞免疫球蛋白和 ITIM 结构域蛋白）是 2009 年新发现的 I 型跨膜免疫抑制受体，隶属于脊髓灰质炎受体家族，广泛表达于 CD8+T 细胞、CD4+T 细胞、NK 细胞及调节性 T 细胞（Tregs）表面，其配体包括 CD155、CD112、CD113 等，在肿瘤细胞中呈高表达状态。作为 T 细胞耗竭的关键标志物，TIGIT 通过直接抑制免疫细胞毒性与重塑肿瘤微环境双重途径，介导肿瘤免疫逃逸，其作用机制贯穿肿瘤免疫循环全周期。 1. 直接抑制：阻断效应细胞抗肿瘤活性 TIGIT 对 T 细胞与 NK 细胞的直接抑制，是其介导免疫逃逸的核心机制。一方面，TIGIT 胞内段的 ITT 样基序与 CD155 结合后，招募 SHIP1 磷酸酶，抑制 PI3K、MAPK、NF-κB 等关键信号通路，直接下调 T 细胞受体（TCR）复合物及下游信号分子表达，阻断效应细胞的增殖、活化与细胞因子分泌，降低 IFN-γ 等抗肿瘤细胞因子的释放。另一方面，TIGIT 以远高于共刺激受体 CD226 的亲和力竞争性结合 CD155，阻断 CD226 介导的 Akt 信号激活与 FOXO1 磷酸化，抑制 NK 细胞与 CD8+T 细胞的细胞毒性，加速免疫细胞耗竭。研究证实，TIGIT+NK 细胞的肿瘤杀伤能力显著低于 TIGIT-NK 细胞，阻断 TIGIT 可快速恢复 NK 细胞的细胞毒性作用。 2. 间接调控：构建免疫抑制微环境 TIGIT 可通过调控树突状细胞（DCs）、Tregs、巨噬细胞等免疫细胞，重塑肿瘤微环境（TME）形成免疫抑制屏障。其一，TIGIT 结合 DCs 表面的 CD155，诱导 DCs 呈未成熟耐受表型，促进 IL-10 分泌、抑制 IL-12 产生，削弱抗原呈递能力，无法有效激活 T 细胞免疫应答；其二，TIGIT 可促进初始 T 细胞向 Tregs 分化，上调 Foxp3 表达，增强 Tregs 的免疫抑制功能与谱系稳定性，在肿瘤微环境中大量富集，持续抑制效应 T 细胞活性；其三，TIGIT/CD155 通路激活可诱导巨噬细胞向促肿瘤 M2 表型极化，上调 IL-10 表达，抑制抗肿瘤免疫，而阻断 TIGIT 可将 M2 型巨噬细胞重编程为 M1 型，恢复其吞噬功能。临床研究证实，TIGIT 在肺癌、胃癌、结直肠癌等实体瘤及白血病、淋巴瘤等血液肿瘤中均呈高表达，且与 T 细胞耗竭、疾病进展、预后不良密切相关。荟萃分析显示，实体瘤患者中 TIGIT 高表达与更差的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）显著相关，风险比（HR）分别为 1.73 和 1.53，印证了 TIGIT 作为肿瘤治疗靶点的核心价值。二、协同制胜：TIGIT 与 PD-1/PD-L1 联合抑制的分子基础 PD-1/PD-L1 抑制剂作为临床应用最广泛的免疫检查点抑制剂，其疗效受限的核心原因之一，是TIGIT 与 PD-1 的共表达与协同抑制。二者在 CD8 + 耗竭 T 细胞上高度共表达，形成双重免疫抑制轴，单阻断 PD-1 无法完全逆转免疫耗竭，这为联合抑制提供了关键理论依据。 1. 共表达与协同抑制：双重阻断的必要性 PD-1 主要通过胞内段 ITSM 基序招募 SHP2 磷酸酶，抑制 TCR 与 CD28 信号通路，介导 T 细胞耗竭；而 TIGIT 则通过竞争性结合配体、抑制信号通路实现免疫抑制。研究发现，PD-1 阻断可上调 CD8+T 细胞表面 TIGIT 表达，导致单药治疗后免疫抑制通路代偿性激活，引发耐药。同时，TIGIT 与 PD-1 共表达的 T 细胞，呈现最显著的耗竭表型，细胞因子分泌能力、增殖活性大幅下降，仅通过双重阻断才能有效逆转这一状态。 2. converging mechanism：共同调控 CD226 共刺激通路最新研究揭示，TIGIT 与 PD-1 通过不同机制协同抑制 CD226 活性，这是二者联合阻断产生 1+1>2 效应的核心分子机制。CD226 是关键的共刺激受体，可激活效应细胞抗肿瘤免疫，TIGIT 通过胞外竞争性结合 CD155 阻断 CD226 二聚化，PD-1 则通过胞内 SHP2 磷酸酶直接去磷酸化 CD226，二者从胞内、胞外双重抑制 CD226 功能。只有同时阻断 TIGIT 与 PD-1，才能完全解除对 CD226 的抑制，最大化激活效应 T 细胞与 NK 细胞的抗肿瘤活性，这一机制在结直肠癌、胶质瘤等动物模型中均得到验证。临床前研究证实，TIGIT 与 PD-1/PD-L1 联合抑制可显著增强抗肿瘤免疫：在非小细胞肺癌（NSCLC）、胰腺癌、黑色素瘤模型中，联合治疗组的肿瘤抑制率、小鼠生存率均显著优于单药组，可有效逆转 PD-1 抑制剂耐药，扩大获益人群。在血液肿瘤中，联合阻断可恢复 AML 患者 CD8+T 细胞的细胞因子分泌功能，增强 CAR-T 细胞的抗肿瘤活性，降低复发风险。三、临床转化：TIGIT 与 PD-1/PD-L1 联合治疗的突破性进展基于坚实的临床前数据，全球范围内已启动百余项 TIGIT 抑制剂单药或联合 PD-1/PD-L1 抑制剂的临床试验，覆盖肺癌、食管癌、胃癌、黑色素瘤等多种实体瘤及血液肿瘤，形成单抗联用、复方制剂、双特异性抗体三大研发方向，多项研究取得突破性成果。 1. 核心临床研究数据非小细胞肺癌：CITYSCAPE 研究是首个证实 TIGIT 联合 PD-L1 抑制剂疗效的 II 期随机对照试验，纳入 135 例 PD-L1 阳性晚期 NSCLC 患者，对比 Tiragolumab（抗 TIGIT）+Atezolizumab（抗 PD-L1）与 Atezolizumab 单药疗效。结果显示，联合组客观缓解率（ORR）达 31.3%，显著高于单药组 16.2%；中位 PFS 延长至 5.4 个月，优于单药组 3.6 个月（HR=0.57）；在 PD-L1 TPS≥50% 亚组中，联合组获益更显著，ORR 高达 66%，中位 PFS 与 OS 均大幅提升。AdvanTIG-105 研究显示，Ociperlimab+Tislelizumab 联合治疗晚期 NSCLC，ORR 达 57.5%，PD-L1 高表达患者获益更明显。其他实体瘤：ARC-7 研究显示，Domvanalimab+Zimberelimab 治疗 PD-L1 高表达 NSCLC，ORR 达 40%，中位 PFS 12.0 个月，显著优于 Zimberelimab 单药。在食管癌、胃癌、黑色素瘤等癌种中，联合治疗均展现出可控的安全性与更优的抗肿瘤活性，ORR 较单药提升 15%-30%。血液肿瘤：针对多发性骨髓瘤、淋巴瘤的早期临床研究显示，TIGIT 联合 PD-1 抑制剂可恢复 T 细胞与 NK 细胞功能，降低 Tregs 比例，初步展现出抗肿瘤活性，目前多项 II 期研究正在推进中。 2. 药物研发格局目前全球已有多款 TIGIT 抑制剂进入临床阶段，主要分为三类：一是抗 TIGIT 单克隆抗体，如 Tiragolumab（罗氏）、Vibostolimab（默沙东）、Ociperlimab（百济神州）等；二是固定剂量复方制剂，如 MK-7684A（Vibostolimab+Pembrolizumab）；三是PD-1/TIGIT 双特异性抗体，如 AZD2936（阿斯利康）、IBI321（信达生物）等。其中，双特异性抗体可同时靶向两个靶点，具有更高的亲和力与更低的免疫原性，成为未来研发的核心方向。安全性方面，TIGIT 联合 PD-1/PD-L1 抑制剂的治疗相关不良事件（TRAEs）以 1-2 级为主，主要包括皮疹、瘙痒、疲劳、甲状腺功能异常等，3 级以上 TRAEs 发生率与单药组无显著差异，未出现新增安全信号，整体安全性可控。 3. 挑战与思考尽管联合治疗前景广阔，但仍面临诸多挑战：其一，癌种异质性，如 SKYSCRAPER-02 研究显示，Tiragolumab+Atezolizumab + 化疗治疗广泛期小细胞肺癌，未显著改善 PFS 与 OS，提示联合治疗并非适用于所有肿瘤类型；其二，获益人群筛选，目前 PD-L1 表达是主要的分层标志物，但仍缺乏精准预测疗效的生物标志物；其三，最优联合方案，联合化疗、放疗、靶向治疗的协同机制与最佳配伍，仍需进一步探索。四、未来展望：精准联合，开启免疫治疗新时代 TIGIT 与 PD-1/PD-L1 联合抑制，作为突破免疫治疗瓶颈的核心策略，未来将朝着精准化、联合化、创新化方向发展，为肿瘤患者带来更多生存获益。 1. 精准生物标志物开发未来需基于 TIGIT/CD155 表达、PD-L1 表达、T 细胞耗竭特征、肿瘤微环境免疫评分等，构建多维度预测模型，精准筛选获益人群，实现个体化治疗。例如，TIGIT 与 PD-1 共表达、CD226 低表达的患者，可能是联合治疗的优势人群。 2. 拓展联合治疗边界 TIGIT 抑制剂与放疗、化疗、靶向治疗的联合，有望进一步提升疗效。研究证实，放疗可上调肿瘤细胞 CD155 表达，与 TIGIT 抑制剂协同增强抗肿瘤免疫；8Gy×3 分次放疗联合 TIGIT 与 PD-L1 双重阻断，可实现 90% 以上的肿瘤完全缓解率。此外，与 CAR-T、TIL 细胞治疗联合，可逆转免疫耗竭，提升细胞治疗疗效。 3. 创新药物研发双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）、小分子抑制剂等创新剂型，将成为突破方向。双特异性抗体可同时阻断两个靶点，降低给药剂量与不良反应；小分子 TIGIT 抑制剂具有口服便捷性，可突破抗体药物的局限性，未来有望成为临床主流选择。结语从基础机制到临床转化，TIGIT 与 PD-1/PD-L1 联合抑制已成为肿瘤免疫治疗的核心研究方向。这一策略通过双重阻断免疫抑制通路、全面激活抗肿瘤免疫，有效破解单药耐药、应答率低的临床难题，为肺癌、胃癌、黑色素瘤等多种肿瘤提供了全新治疗选择。随着精准标志物的开发、联合方案的优化与创新药物的问世，TIGIT 联合 PD-1/PD-L1 免疫治疗必将开启肿瘤免疫治疗的新篇章，让更多肿瘤患者从免疫治疗中持久获益。点点关注，谢谢大家！原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37291608/

2026-02-03

·靶点圈

比PD-1更全能？一文带你了解TIGIT靶向治疗的临床战局与下一个千亿靶点之争

01 TIGIT的生物学特性 TIGIT的分子基础 ●表达分布特征 ①表达细胞：主要表达于活化的CD4⁺T细胞、CD8⁺细胞毒性T细胞、γδT细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）及调节性T细胞（Treg），不表达于初始T细胞、DC细胞、巨噬细胞或B细胞。表1 表达TIGIT受体和配体的细胞 ②异常表达：肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中TIGIT表达量显著高于外周血免疫细胞，且与肿瘤分期、不良预后相关，常与PD-1共表达（>70%TIGIT⁺细胞同时表达PD-1），在实体瘤和血液瘤中均有广泛分布。 ③调控因素：表达受TCR激活、炎症微环境调控，慢性抗原刺激会进一步升高其表达，标记免疫细胞耗竭。化疗、I型干扰素（IFN-I）、维生素D可下调其表达；微波消融、缺氧、CCL23细胞因子、IL-10等可上调其表达。图1 TIGIT的表达受多种因素影响 ●分子结构特点 ①基因定位：编码TIGIT的基因定位于人类3q13.31染色体，编码含244个氨基酸的跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族和脊髓灰质炎病毒受体（PVR）/nectin家族。 ②结构组成：胞外免疫球蛋白可变区（IgV）结构域、I型跨膜域、胞内抑制域，胞内抑制域含ITIM（免疫受体酪氨酸抑制基序）和ITT样（免疫球蛋白酪氨酸尾样）基序，二者是介导抑制信号的核心。 TIGIT的配体与信号通路 ●配体 ①核心配体CD155（PVR）：亲和力最高，广泛表达于肿瘤细胞及抗原呈递细胞（APC），与TIGIT结合是免疫抑制的关键，IFN-γ可上调其在血管内皮细胞的表达。 ②次要配体：CD112、CD113的亲和力较低，分布于造血/非造血组织及部分肿瘤。其中CD112-TIGIT轴在神经母细胞瘤中被证实为重要免疫调控通路。 ③专属配体Nectin-4：仅与TIGIT结合，不与CD226/CD96相互作用，在乳腺、膀胱、肺癌中高表达。 ④特殊配体：具核梭杆菌分泌的Fap2蛋白，可直接结合TIGIT并抑制NK细胞功能。图2 TIGIT相关配体和受体的相互作用 ●信号通路机制 ①直接抑制信号：TIGIT与配体结合后，ITT样基序（Y225）磷酸化，招募Grb2、β-arrestin2及SHIP-1磷酸酶，阻断PI3K/MAPK、NF-κB信号，抑制免疫细胞增殖和细胞因子分泌。 ②CD155介导抑制：DC细胞表面CD155与TIGIT结合后，上调IL-10、下调IL-12，诱导DC向免疫耐受表型转化；巨噬细胞则向M2型极化，增强免疫抑制。 ③竞争共刺激信号：TIGIT与CD226（共刺激受体）竞争结合CD155/CD112，且亲和力更高，同时破坏CD226二聚化，阻断其下游激活信号。 ●与PD-1信号协同：PD-1通过SHP-2直接抑制TCR近端信号，TIGIT通过extracellular竞争CD226配体、破坏CD226二聚化，二者共同抑制CD226介导的共刺激信号，需双阻断才能完全恢复免疫功能。图3 TIGIT相互作用和信号传递 02 TIGIT的免疫抑制功能 TIGIT的核心免疫抑制作用源于直接调控T细胞代谢（尤其是葡萄糖代谢）与协同肿瘤微环境（TME）中缺氧、腺苷等代谢因素，通过双重机制削弱CD8⁺T细胞、NK细胞功能，同时增强Treg免疫抑制活性；单药治疗疗效有限，需联合PD-1抑制剂、代谢调节剂（如A2AR拮抗剂）等方案才能有效逆转免疫抑制，其与代谢通路的交互作用是优化治疗的关键靶点。图4 TIGIT在调控免疫反应中的作用 TIGIT对T细胞代谢的核心调控机制 ● 抑制葡萄糖代谢，阻断T细胞活化 ①TIGIT可显著下调CD8⁺T细胞中葡萄糖转运体（GLUT1）及己糖激酶（HK1、HK2）的表达，直接抑制葡萄糖摄取和糖酵解功能。 ②结直肠癌、胃癌中，TIGIT⁺CD8⁺T细胞因糖酵解受损，增殖能力和细胞因子（IFN-γ、TNF-α）分泌减少，效应功能缺陷，与患者不良预后相关。 ③联合PD-1阻断+促糖酵解药物（如二甲双胍）可恢复TIGIT⁺CD8⁺T细胞的细胞毒性，验证代谢调控的可逆性。 ●与TME代谢因素的协同作用 ①缺氧-HIF-1α轴：HIF-1α（缺氧核心转录因子）与TIGIT协同抑制免疫，双阻断可降低肿瘤侵袭、抑制血管生成（下调VEGF、MMP2/9），诱导肿瘤细胞凋亡。 ②腺苷-A2AR轴：TME中腺苷通过A2AR信号抑制CD8⁺T细胞，而A2AR刺激是TIGIT⁺Treg产生的必要条件；联合阻断TIGIT与A2AR可增强NK细胞对AML细胞的杀伤活性。 ③IDO-色氨酸代谢：IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶）降解色氨酸产生犬尿氨酸，与TIGIT在葡萄膜黑色素瘤、胶质母细胞瘤中高共表达，共同营造“营养剥夺+免疫抑制”微环境。图5 TIGIT信号传导与T细胞代谢的相互作用 ●关联化疗诱导的衰老与代谢失衡 ①奥沙利铂等化疗方案可诱导食管腺癌（OAC）细胞衰老，衰老细胞表面A2AR和TIGIT表达同时上调，形成“衰老相关免疫抑制”环路。 ②衰老T细胞因CD28缺失导致脂质代谢紊乱，而TIGIT阻断可改善衰老T细胞的功能，提示TIGIT是衰老相关免疫抑制的关键靶点。 ③肿瘤细胞intrinsic-TIGIT表达可抑制NK细胞IFN-γ分泌和细胞毒性，CRISPR敲除后肿瘤生长显著受阻，揭示其自主调控代谢免疫的作用。图6 TIGIT抑制T细胞的机制 TIGIT对免疫细胞功能的调控（代谢关联机制） ●对CD8⁺T细胞：代谢缺陷+功能耗竭 ①TIGIT与PD-1共表达于耗竭CD8⁺T细胞，不仅直接传递抑制信号，还通过代谢缺陷加剧耗竭表型（高表达TIM-3、LAG-3）。 ②滤泡淋巴瘤中，TIGIT⁺CD8⁺T细胞的代谢和功能缺陷与不良预后相关，且对PD-1阻断治疗的响应率降低。图7 TIGIT和PD-1的双重阻断对肿瘤内CD8+T细胞有协同效应 ●对NK细胞：直接抑制+代谢协同 ①TIGIT通过ITIM基序直接抑制NK细胞脱颗粒和细胞毒性，同时与A2AR、CD39等代谢相关分子协同，进一步削弱其抗肿瘤活性。 ②老年AML患者中，TIGIT⁺NK细胞因代谢适应能力下降，功能耗竭更为显著，是疾病复发的危险因素之一。图8 阻断NK细胞上的TIGIT增强抗肿瘤免疫 ●增强Treg的免疫抑制活性 ①TIGIT⁺Treg高表达FOXP3、CTLA-4，通过分泌IL-10、FGL2选择性抑制Th1/Th17反应，且其抑制功能依赖A2AR信号。 ②TIGIT可促进Treg的代谢适应，使其在葡萄糖匮乏的TME中存活并维持免疫抑制功能。图9 TIGIT在Tregs上的连接有助于抑制抗肿瘤免疫 ●调控B细胞免疫，放大免疫抑制 ①TIGIT+记忆B细胞可抑制树突状细胞（DC）的促炎功能，间接抑制Th1、Th2、Th17及CXCR5+ICOS+T细胞应答，同时高表达IL-10、PD-L1等抑制分子。 ②肿瘤浸润的TIGIT+CD20+B细胞与患者生存率及辅助化疗应答相关，参与肿瘤免疫微环境（TME）的免疫抑制重塑。 ●调控抗原呈递细胞（APC）功能 ①结合DC细胞表面CD155，诱导DC细胞向免疫耐受表型转化，上调IL-10、下调IL-12分泌，间接抑制T细胞活化。 ②促进巨噬细胞M2型极化，增强免疫抑制性肿瘤微环境（TME）形成。 ●协同其他分子放大免疫抑制 ①与PD-1共表达：二者协同下调肿瘤内T细胞功能，是双靶点阻断治疗的理论基础；PD-1还可通过降低CD226磷酸化，增强TIGIT的抑制效应。 ②反馈调节环路：CD8+T细胞分泌的IL-10可上调TIGIT表达，形成“IL-10→TIGIT升高→免疫抑制增强”的正反馈，加剧TME的免疫抑制状态。 ●竞争共刺激受体CD226：TIGIT与CD226竞争结合CD155，且亲和力更高，优先占据配体，阻止CD226介导的T/NK细胞激活；同时破坏CD226二聚化，进一步阻断其信号传导。 03 TIGIT靶向治疗策略单克隆抗体（mAb） ●Fc功能型抗体 ①机制：依赖抗体Fc段与免疫细胞表面FcγR结合，通过ADCC/ADCP效应耗竭Treg、激活髓系细胞（巨噬细胞、DC细胞），增强抗肿瘤免疫。 ②代表药物：tiragolumab（罗氏）、ociperlimab（百济神州）、vibostolimab（默克）。 ③特点：临床前模型（如CT26结直肠癌）中显示活性，但人类临床试验易“误伤”高表达TIGIT的效应T/NK细胞，多数III期试验失败（如tiragolumab的SKYSCRAPER-01/02）。 ④临床进展：tiragolumab联合atezolizumab在II期CITYSCAPE试验中，NSCLC患者ORR达31%（单药16%），但III期SKYSCRAPER-01/02试验未达PFS/OS终点；ociperlimab联合tislelizumab治疗宫颈癌（PD-L1⁺）ORR26%，胆道癌ORR49%（TIGIT⁺/PD-L1⁺人群69%）。 ●Fc沉默型抗体 ①机制：Fc段改造后无效应功能，专注阻断TIGIT与CD155的结合，避免效应细胞耗竭，降低治疗相关不良反应。 ②代表药物：domvanalimab（Gilead）。 ③临床进展：联合zimberelimab（PD-1抑制剂）+FOLFOX化疗治疗晚期胃食管癌，PD-L1高表达人群客观缓解率（ORR）达80%，12个月无进展生存期（PFS）率60%，显著优于传统方案。双/三特异性抗体 ●双特异性抗体（bsAbs） ①机制：同时靶向TIGIT与PD-1/PD-L1，既阻断双免疫检查点，又能桥接免疫细胞与肿瘤细胞，增强T细胞浸润和活化，疗效优于单药联合。 ②代表类型：PD-L1×TIGIT双抗（如BiPT-23）、PD-1×TIGIT双抗（如rilvegostomig）。 ③临床前结果：PD-L1×TIGIT双抗在MC38结直肠癌模型中，显著增加细胞毒性T细胞浸润，减少Treg比例，肿瘤抑制效果优于单药联合。 ●三特异性抗体（tsAbs） ①机制：覆盖TIGIT+PD-L1+LAG-3多免疫抑制通路，进一步突破免疫耐受，适用于多靶点共表达的难治性肿瘤。 ②代表药物：GB266T（AbTherapeutics）。 ③优势：临床前研究显示，其抗肿瘤活性优于双特异性抗体组合，可克服PD-1耐药。表2 抗TIGIT药物正在进行中的临床试验小分子与肽类抑制剂（替代抗体的潜力方向） ●小分子抑制剂（SMIs）：组织穿透性强、无免疫原性、成本低、易储存，可弥补抗体药物“穿透差、利用率低”的缺陷。 ①信号通路抑制剂：elraglusib（9-ING-41），通过抑制GSK-3β，下调TIGIT/PD-1/LAG-3表达，增强CD8+T细胞细胞毒性，联合PD-1抑制剂可抑制B16黑色素瘤生长。 ②配体结合阻断剂：Gln(TrT)，通过分子对接同时阻断TIGIT与CD155、PD-1与PD-L1的结合，恢复Jurkat细胞IL-2分泌，在MC38模型中促进IFN-γ分泌，抑制肿瘤增殖。 ③ferroptosis诱导剂：hemin，结合TIGIT/PVR轴并诱导肿瘤细胞铁死亡，联合PD-1抑制剂可逆转B16黑色素瘤的PD-1耐药。 ④药代动力学（PK）特征：口服生物利用度高，主要经肝脏CYP450代谢，通过优化结构可延长半衰期、降低脱靶毒性。 ●肽类抑制剂 ①机制：通过镜像噬菌体展示技术设计D-肽（避免血清降解），与TIGIT特异性结合，阻断其与CD155的相互作用，依赖CD8+T细胞介导抗肿瘤效应。 ②代表药物：DTBP-3（序列：GGYTFHWHRLNP）。 ③特点：在PD-1耐药模型中仍能抑制肿瘤生长和转移，安全性优于抗体和小分子药物。表3 针对TIGIT的不同策略 CAR-T细胞改造策略（针对实体瘤的突破方向） ● 阻断TIGIT表达 ①机制：通过慢病毒载体将双shRNA（靶向PD-1和TIGIT）整合至CAR-T细胞，同时下调两个免疫检查点，减少CAR-T细胞耗竭，增强增殖和肿瘤浸润能力。 ②效果：CD19靶向CAR-T细胞经改造后，CD226依赖的免疫活性增强，naive/中枢记忆表型（IL7R、BCL6）表达升高，葡萄糖代谢基因（HK2、PFKFB4）激活，复发率降低。 ● 自分泌scFv设计 ①机制：构建含“分泌型抗TIGIT scFv”的CAR结构（如MT CAR-T），CAR-T细胞可自主分泌抗TIGIT单链抗体，自分泌阻断TIGIT，无需外源性抗体联合。 ②优势：在间皮素（MSLN）靶向CAR-T治疗实体瘤模型中，MT CAR-T组无肿瘤复发，疗效优于“普通CAR-T+抗TIGIT抗体”联合组。 ● 开关受体改造 ①机制：将TIGIT胞外域（ECD）与CD28/4-1BB胞内激活域融合，使TIGIT结合肿瘤细胞表面CD155后，触发激活信号而非抑制信号，将“抑制信号”转化为“促杀伤信号”。 ②效果：改造后的CAR-T细胞在CD155高表达肿瘤模型中，细胞因子（IFN-γ、TNF-α）分泌增加，抗肿瘤细胞毒性的增强，且无明显脱靶毒性。图10 阻断TIGIT的CAR-T治疗联合治疗策略（提升疗效的关键手段） ● 核心组合：TIGIT阻断+PD-1/PD-L1抑制剂 ①协同机制：TIGIT在胞外竞争CD226配体，PD-1在胞内抑制CD226磷酸化，双阻断可完全恢复CD226共刺激信号，激活T/NK细胞功能。 ②临床数据：domvanalimab+zimberelimab治疗PD-L1高表达NSCLC，ORR达41%（单药组27%），PFS延长至12个月（单药组5.4个月）。图11 TIGIT和PD-1免疫检查点及共抑制疗法的协同效应 ● 拓展组合：联合化疗/放疗/疫苗 ①联合化疗：TIGIT阻断+PD-1抑制剂+FOLFOX化疗，适用于晚期胃食管癌、胆道癌，可通过化疗重塑TME，增加免疫细胞浸润。 ②联合放疗：放疗可上调肿瘤细胞CD155表达，增强TIGIT抗体结合效率，同时诱导免疫原性细胞死亡，协同增强抗肿瘤免疫。 ③联合肿瘤疫苗：TIGIT阻断+PD-1抑制剂+neoantigen疫苗，适用于低肿瘤突变负荷（TMB）“冷肿瘤”，疫苗可诱导肿瘤特异性T细胞，双检查点阻断可避免T细胞耗竭。 04 TIGIT在多领域的临床应用实体瘤 ● 单药治疗的作用机制与疗效 ①激活CD8⁺T细胞：抗TIGIT抗体可逆转CD155介导的CD8⁺T细胞代谢抑制（如葡萄糖代谢受限），增强其细胞毒性、IFN-γ/TNF-α分泌能力，减少G2/M期肿瘤细胞滞留，诱导肿瘤细胞凋亡。例如，在胃癌细胞模型中，TIGITblockade可恢复CD8⁺T细胞增殖和细胞因子分泌，延长荷瘤小鼠生存期。 ②增强NK细胞功能：抑制TIGIT可预防NK细胞耗竭，提升CD56ᵈⁱᵐNK细胞对肿瘤细胞的杀伤活性。在乳腺癌模型中，TIGIT封锁可最大化曲妥珠单抗诱导的NK细胞抗肿瘤效应；在卵巢癌模型中，可增强腹腔NK细胞功能，改善肿瘤浸润NK细胞的DNAM-1/TIGIT/CD96检查点的分子表达失衡。 ③调控Treg细胞：部分抗TIGIT抗体（如具有功能Fc段的抗体）可通过Fcγ受体激活髓系细胞，分泌促炎细胞因子，间接减少FoxP3⁺Treg浸润；或直接降低Treg的免疫抑制功能，解除对效应T细胞的抑制。 ● 代表药物与模型数据： ①Ociperlimab（BGB-A1217）：对人TIGIT的亲和力达0.135nM，可竞争性阻断TIGIT与CD155/CD112结合，诱导Treg的ADCC效应，激活NK细胞和单核细胞。在CT26（结直肠癌）、MC38（结直肠癌）、Renca（肾癌）小鼠模型中，单药或联合抗PD-1抗体可显著增强T细胞应答，降低Treg浸润，抑制肿瘤生长。 ②COM902：在CT26和Renca模型中，单药或联合抗PVRIG/PD-L1抗体可抑制肿瘤生长，延长荷瘤小鼠生存期。 ● 联合治疗策略（协同增效核心方向） ● 关键生物标志物关联 ①CD226高表达：CD226ʰⁱCD8⁺T细胞是TIGIT靶向治疗的关键效应细胞，TIGITblockade可增强CD226酪氨酸322位点磷酸化，激活下游信号；CD226缺失时，TIGIT靶向治疗无效。 ②CD155表达：肿瘤细胞或肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）高表达CD155时，TIGIT靶向治疗疗效更显著（CD155是TIGIT的高亲和力配体）。 ● TIGIT在不同癌症中的进展关联血液瘤 ● 主要适应症与疗效 ①多发性骨髓瘤（MM）：抗TIGIT抗体可恢复MM患者CD8⁺T细胞免疫功能，降低肿瘤负荷，延长Vk12653/Vk12598/5TGM1荷瘤小鼠生存期；在干细胞移植（SCT）后MM模型中，TIGIT封锁可预防T细胞耗竭，减少肿瘤复发。 ②急性髓系白血病（AML）：抑制TIGIT可增强NK-92细胞对AML细胞的杀伤活性，联合抗CD39或A2AR抑制剂时效应放大；可介导AML相关TIGIT⁺M2型巨噬细胞向M1型极化，增加促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α）分泌，增强抗CD47介导的吞噬作用；TIGIT⁺CD226⁻γδT细胞亚群与AML患者预后相关，靶向该亚群可改善疗效。 ③骨髓增生异常综合征（MDS）：TIGIT/CD155通路是髓系来源抑制性细胞（MDSCs）抑制NK细胞功能的关键机制，阻断后可恢复NK细胞活性，抑制疾病进展。 ● 独特机制与临床转化潜力 ①表达：血液瘤中TIGIT主要表达于NK细胞、CD8⁺T细胞和Treg，其高表达与免疫细胞耗竭、疾病进展密切相关； ②与实体瘤不同：AML模型中TIGITblockade可直接作用于白血病相关巨噬细胞（LAMs），重塑骨髓免疫微环境，该机制为血液瘤特有的治疗靶点； ③基因编辑策略：CRISPR敲除NK-92细胞的CBLB和TIGIT基因，可显著增强其对AML和B-ALL细胞的细胞毒性，为“通用型CAR-NK”提供新思路。自身免疫疾病 ● TIGIT在主要自身免疫疾病中的作用表4 TIGIT在自身免疫疾病中的表达特征及潜在作用 ● 临床应用表5 治疗自身免疫疾病的TIGIT的相关研究抗体发现服务 & 产品 01 羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场 02 万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。公司主营业务： ◆ 全人源/纳米抗体定制；◆ 噬菌体展示抗体库定制； ◆ 多肽/多肽库定制；◆ 羊驼/骆驼免疫服务； ◆ 文库相关产品经销商。 protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，小编将持续更新相关内容～参考文献 Cui H, Hamad M, Elkord E. 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2026-01-16

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1. 药明生物/多禧生物/Aadi就三款创新ADC达成研究服务合作 2. 和黄医药申报，「赛沃替尼」肺癌联合疗法拟纳入优先审评 3. 我国首款！iPS细胞来源神经细胞治疗帕金森病获批临床 4. 第一三共：靶向TA-MUC1 ADC新药申报临床 5. 全球首款：信达生物TROP-2 ISAC药物申报临床 6. 首款国产ALK抑制剂恩沙替尼获FDA批准上市 7. 首款！潜在“first-in-class”LAG-3激动剂首个人体临床试验结果积极 8. CDK4/6抑制剂“三足鼎立”，齐鲁制药率先杀入首仿 9. 云顶新耀「伊曲莫德」申报上市，治疗结肠炎 10. 华东医药：GLP-1/GIP双靶点长效激动剂，获FDA临床试验批准 11. 宜明昂科：PD-L1/VEGF+CD47"三靶"联用IND获NMPA受理 12. 礼来与信达生物再达成一项商业化协议 13. 和誉医药FGFR4抑制剂获CDE批准开展注册性临床研究 14. 默沙东：终止两个肿瘤项目 15. 先为达偏向型GLP-1R激动剂新适应症申报上市 16. 20亿元！重庆一药企获投资 17. 安龄生物完成新一轮融资 18. 希格生科获超7000万元Pre-A轮融资，加速推进类器官+AI驱动的癌症创新药研发 1. 药明生物/多禧生物/Aadi就三款创新ADC达成研究服务合作 12月20日，药明生物宣布和杭州多禧生物与Aadi Bioscience达成研究服务合作协议，赋能Aadi公司研发三款处于临床前阶段的新一代抗体偶联药物（ADCs）。根据协议条款，Aadi公司将向药明生物和多禧生物支付4400万美元首付款，最高达2.65亿美元的开发里程碑付款和5.4亿美元的商业里程碑付款，以及个位数比例的销售提成。Aadi（（纳斯达克股票代码：AADI））是一家专注于肿瘤精准医疗的公司，致力于FYARRO®（(白蛋白西罗莫司)）商业化，用于治疗局部晚期不可切除或转移性恶性血管周围上皮样细胞肿瘤（PEComa）成人患者。 2. 和黄医药申报，「赛沃替尼」肺癌联合疗法拟纳入优先审评 12月20日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，和黄医药申报的1类新药赛沃替尼片拟纳入优先审评，适应症为赛沃替尼联合奥希替尼治疗经EGFR-TKI治疗失败伴MET扩增的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。公开资料显示，奥希替尼是一种不可逆的第三代EGFR-TKI；赛沃替尼片是一种强效、高选择性的口服间充质上皮转化因子(MET) -TKI。赛沃替尼片针对该适应症此前已经被CDE纳入突破性治疗品种。 3. 我国首款！iPS细胞来源神经细胞治疗帕金森病获批临床 12月20日，上海跃赛生物科技有限公司（简称“跃赛生物”)自主研发针对帕金森病的诱导多能干细胞（iPSC）来源细胞候选药物UX-DA001注射液（人中脑多巴胺能神经前体细胞注射液）获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的临床试验默示许可。这一突破标志着国内在神经退行性疾病治疗领域的一项重要进展，也为帕金森病患者带来了新的希望。值得一提的是，UX-DA001注射液是中国第一&全球第二款IND申报获批临床试验默示许可的针对帕金森病的自体iPS衍生细胞治疗候选药物。帕金森病的细胞治疗技术正处在全球临床试验的关键时期，这一突破性疗法将为帕金森病的治疗开辟新的道路，并最终造福病患。 4. 第一三共：靶向TA-MUC1 ADC新药申报临床 12月19日，CDE官网公示，第一三共（Daiichi Sankyo）申报的1类新药DS-3939a临床试验申请已获得受理。DS-3939a正在全球范围内处于1/2期临床研究阶段。此次为该产品首次在中国申报临床。 DS-3939a是一种靶向TA-MUC1的抗体偶联药物（ADC）。MUC1（CD227)是粘蛋白家族（Mucins）的一员，一种I型跨膜糖蛋白，由两个亚基组成。肿瘤相关MUC1主要通过阻断免疫细胞和癌细胞之间的相互作用、通过共刺激或共抑制分子调节免疫细胞信号和调节促炎细胞因子的产生等机制介导肿瘤免疫逃逸。 5. 全球首款：信达生物TROP-2 ISAC药物申报临床 12月19日，CDE官网显示，信达生物递交的一类新药IBI3007注射液的临床试验申请获得受理。 IBI-3007是信达TROP-2靶点的ISAC,今年AACR上信达展示了自己的ISAC药物，是一款偶联TLR7/8的具有first-in-class的TROP-2 ISAC，抗体增强了ADCP功能，技术平台应来源于bolt。IBI-3007在体内药效显著，在小鼠移植瘤模型中，单次给药5mg/kg就能达到抑制肿瘤目的。并且将IBI-3007低剂量1mg/kg与ADC联用，也具有很好的疗效。安全性方面，5 mg/kg QW给两次，IBI-3007安全性良好，比silverback TLR7 ISAC安全性高很多,第二次给药后如果有过敏反应就会体温下降。并且最高可以给到45mg/kg QW*2. 6. 首款国产ALK抑制剂恩沙替尼获FDA批准上市 12月18日，FDA批准贝达药业ALK抑制剂恩沙替尼上市，用于治疗ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌，商品名为Ensacove。恩沙替尼是贝达药业与Xcovery公司共同开发的新一代高选择性ALK抑制剂。此前，该药已在中国获批上市，是中国首款用于治疗ALK突变晚期NSCLC的国产1类新药，也是ALK领域首款进入国家医保目录的国产创新药，也是首款申请用于ALK阳性的NSCLC术后靶向辅助治疗临床试验的国产药物。 7. 首款！潜在“first-in-class”LAG-3激动剂首个人体临床试验结果积极 12月18日，Immutep宣布，其潜在“first-in-class”LAG-3激动剂IMP761在含安慰剂对照、双盲的首个人体1期临床试验中获得初步积极安全性数据。在健康受试者中，前三个单次递增剂量队列中均未观察到与治疗相关的不良事件。新闻稿指出，IMP761是全球首款LAG-3激动性抗体。 IMP761这款潜在“first-in-class”的激动性LAG-3抗体旨在通过增强LAG-3的抑制功能，平衡免疫系统，抑制导致多种自身免疫性疾病的自身抗原特异性记忆T细胞，从而从根本上解决多种自身免疫性疾病的病因。 8. CDK4/6抑制剂“三足鼎立”，齐鲁制药率先杀入首仿 12月18日，据CDE官网最新公示，齐鲁制药提交的4类仿制药阿贝西利片上市申请获得受理。据摩熵医药数据库显示，阿贝西利片在国内暂无仿制药企获批，而齐鲁制药则是首家提交该品种仿制申请的药企。若齐鲁制药能顺利获得批准，有望斩获国内首仿。目前，阿贝西利是唯一同时覆盖早期和晚期乳腺癌患者治疗，并纳入国家医保范围的CDK4/6抑制剂。在全球CDK4/6抑制剂市场中，长期以来形成了“三足鼎立”的竞争态势，其中辉瑞凭借2015年推出的哌柏西利率先占据市场；而礼来的阿贝西利与诺华的瑞波西利均在2017年获得美国监管批准，三者最初均聚焦于晚期HR+/HER2-乳腺癌的治疗。 9. 云顶新耀「伊曲莫德」申报上市，治疗结肠炎 12月17日，云顶新耀发布公告，国家药监局已正式受理伊曲莫德（VELSIPITY®）用于治疗中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）患者的新药上市许可申请（NDA）。伊曲莫德（VELSIPITY®，etrasimod）是一种每日一次口服的高选择性鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂，采用优化的药理学设计，与S1P受体1、4和5结合。 10. 华东医药：GLP-1/GIP双靶点长效激动剂，获FDA临床试验批准 12月17日，华东医药股份有限公司（以下简称“公司”）全资子公司杭州中美华东制药有限公司收到美国食品药品监督管理局（FDA）通知，由中美华东申报的HDM1005注射液药品临床试验申请已获得美国FDA批准，可在美国开展I期临床试验，适应症为用于射血分数保留心力衰竭（HFpEF）合并肥胖患者的治疗。 HDM1005注射液是由杭州中美华东制药有限公司研发并拥有全球知识产权的1类化学新药，是多肽类人GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）受体的双靶点长效激动剂。临床前研究显示，HDM1005可通过激活GLP-1受体和GIP受体，促进环磷酸腺苷（cAMP）产生，增加胰岛素分泌，抑制食欲，延迟胃排空，改善代谢功能，进而改善血浆容量、减少氧化应激和全身炎症、改善心血管适应性；具有降糖、减重、代谢相关脂肪性肝炎（MASH）及射血分数保留心力衰竭（HFpEF）改善的作用。同时，现有数据显示HDM1005具有良好的成药性和安全性。 11. 宜明昂科：PD-L1/VEGF+CD47"三靶"联用IND获NMPA受理 12月16日，宜明昂科生物医药技术(上海)股份有限公司（简称“宜明昂科”，香港交易所股票代码：01541.HK）宣布，PD-L1xVEGF双特异性抗体IMM2510联合替达派西普(Timdarpacept，IMM01)的Ib/II期临床研究申请(IND)获得国家药品监督管理局(NMPA)受理。替达派西普(IMM01)是中国首个进入临床阶段的SIRPα-Fc融合蛋白，计划开发用于与其他药物联合治疗多种血液肿瘤和实体瘤。目前分别针对初治的CMML和既往PD-1抗体治疗失败后的cHL适应症的III期注册研究正在积极推进中。 12. 礼来与信达生物再达成一项商业化协议 12月16日，礼来宣布与信达生物就礼来的BTK抑制剂捷帕力®（匹妥布替尼100毫克和50毫克片剂）在中国大陆的权益达成合作协议。根据协议，信达生物拥有捷帕力®（匹妥布替尼片）在中国大陆的进口、销售、推广和分销权利，礼来将负责该产品在中国大陆的持续研发和上市后医学事务相关工作。匹妥布替尼片是一种高选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，可以在既往接受过共价BTK抑制剂治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）患者中重新建立BTK抑制作用，并持续获益，有效解决这部分患者未被满足的临床需求。 13. 和誉医药FGFR4抑制剂获CDE批准开展注册性临床研究 12月16日，和誉医药宣布FGFR4抑制剂依帕戈替尼（Irpagratinib，ABSK011）获中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准开展注册性临床研究（ABSK-011-205）。当前，全球尚无FGFR4抑制剂获批上市，依帕戈替尼有望成为首个上市的FGFR4抑制剂，并且也将可能是首个治疗FGF19过表达晚期或不可切除HCC患者的突破性药物。依帕戈替尼是和誉医药自主研发的一款强效的高选择性小分子FGFR4抑制剂，被开发用于治疗FGF19过表达的晚期或不可切除肝细胞癌（HCC）。研究表明，全球约30%的HCC患者存在FGF19过表达，研发针对该信号通路的分子靶向药物成为治疗HCC的前沿领域。 14. 默沙东：终止两个肿瘤项目 12月16日，默沙东(MRK.US)发布公告，宣布终止开发抗TIGIT抗体Vibostolimab和抗LAG-3抗体Favezelimab。这两个项目旨在探索两种免疫肿瘤药物的组合，以期在多种癌症类型中提高患者的生存率。两个项目的终止也标志着公司在这些特定癌症治疗研究领域努力的结束。终止这些项目的决定是在几个月来出现安全性担忧（特别是TIGIT组合）以及免疫肿瘤（IO/IO）组合历史上的失败记录之后做出的。在预先计划的分析中，KeyVibe-003研究和KeyVibe-007研究都达到了OS这一主要终点的预先设定的无效标准。基于现有的KeyVibe系列研究的全部数据，默沙东决定终止III期KeyVibe-006研究和Vibostolimab的其他临床研究。此外，基于现有的所有临床数据，默沙东也决定终止Favezelimab的临床开发项目，并将终止III期KEYFORM-008研究。 15. 先为达偏向型GLP-1R激动剂新适应症申报上市 12月16日，先为达生物宣布，其在研的1类新药伊诺格鲁肽注射液（Ecnoglutide Injection）新适应症上市许可申请获CDE受理，用于在控制饮食和增强体力活动的基础上对成人患者的长期体重管理。伊诺格鲁肽是先为达生物自主研发的全球首个具有cAMP偏向性的新型长效GLP-1受体激动剂，能激活cAMP信号传导，减少β-抑制蛋白(β-arrestin)介导的内吞和脱敏，从而达到更好血糖控制和体重减轻的效果。与其他GLP-1类似物相比，伊诺格鲁肽具有优异的体外活性，且生产工艺更为简化，可实现每周给药一次。 16. 20亿元！重庆一药企获投资 12月16日，迈威生物发布公告显示，拟与重庆高新区管委会、重庆中新医药大健康私募股权投资基金合伙企业（简称“大健康基金”）签订《迈威生物骨健康创新药项目合同》，以迈威生物全资孙公司迈威（重庆）生物医药有限公司（简称“迈威重庆”）作为运营本项目的项目主体，在重庆高新区直管园范围内，共同投资建设“迈威生物骨健康创新药项目”。根据公告，项目在依托西部（重庆）科学城生物药CDMO先进制造基地的基础上，使用约3500平米厂房/楼宇，以骨健康领域为核心，将相关管线创新药的研发、药品批文（含药品生产许可B证）、商业化生产、商业化权益及销售等落地至重庆高新区。本项目计划总投资20亿，其中迈威生物总投资为不低于16亿（本轮投资10.08亿）、以无形资产方式出资；大健康基金拟总投资4亿（本轮投资2亿），以货币方式出资。 17. 安龄生物完成新一轮融资近日，安龄生物完成新一轮融资，本轮投资方为专注于医疗大健康产业投资的华医资本领投，东方美谷股权基金参与。融资完成后，安龄生物将进一步深化其间充质干细胞外泌体技术的自主研发，推动相关产品的技术突破与市场化进程。作为外泌体治疗领域的行业领导者，安龄生物已掌握两大核心工业化技术：外泌体细胞修复药物ANEXT Smart EX®和外泌体药物递送载体ANEXT Super Delivery®，并构建了涵盖研发到生产的全链路合成生物制造平台。公司技术研发平台已通过ISO9001-2015质量管理体系认证，并获得美国FDA的双重认可，展现出强大的技术实力和全球化发展潜力。 18. 希格生科获超7000万元Pre-A轮融资，加速推进类器官+AI驱动的癌症创新药研发近日，希格生科（深圳）有限公司（以下简称“希格生科”）宣布，公司获得超过7000万元人民币的Pre-A轮融资及项目资助。此次融资用来支持首条管线SIGX1094的一期临床试验以及加速第二条管线的IND申报进程。此外，公司将进一步优化和升级公司的类器官疾病模型平台，以赋能更广泛的新药开发需求。公司的A轮融资正在进行。希格生科成立于2020年底，公司创始人全球范围首次发现弥漫性胃癌全新的靶标，并且利用类器官疾病模型结合AI技术开发全球首个针对弥漫性胃癌的靶向药物SIGX1094，该药物目前已获得美国FDA和国家药监局NMPA的IND批件，进入一期临床，并且于近日获得美国FDA孤儿药资格认定。免责声明：本文部分内容根据网络信息整理，推送旨在积善利他，如涉及作品内容、版权和其它问题，请跟我们联系删

优先审批抗体药物偶联物引进/卖出上市批准申请上市

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D11795	-	-	DB16420

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非小细胞肺癌	临床3期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
非小细胞肺癌	临床3期	中国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
非小细胞肺癌	临床3期	智利	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
非小细胞肺癌	临床3期	危地马拉	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
非小细胞肺癌	临床3期	俄罗斯	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
非小细胞肺癌	临床3期	韩国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
非小细胞肺癌	临床3期	土耳其	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
非小细胞肺癌	临床3期	乌克兰	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
Turcot综合征	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme LLC	2025-01-15
Turcot综合征	临床2期	韩国	Merck Sharp & Dohme LLC	2025-01-15

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02964013 (MK-7684-001 \| KEYVIBE-001 \| 7684-001, CTgov)	临床1期	晚期恶性实体瘤	474	vibostolimab (Vibostolimab)	夢壓鹽醖廠壓鹽製艱獵 = 餘壓膚鹽遞憲製簾艱鹽製網網鹹壓觸鏇醖鑰糧 (遞願醖鬱願觸顧壓蓋鏇, 獵壓蓋鹽鬱壓襯齋膚願 ~ 網鬱廠網範製齋網壓餘) 更多	-	2025-10-14
				vibostolimab+pembrolizumab (Vibostolimab + Pembrolizumab)	夢壓鹽醖廠壓鹽製艱獵 = 積糧積遞築鹹獵夢襯遞製網網鹹壓觸鏇醖鑰糧 (遞願醖鬱願觸顧壓蓋鏇, 齋艱範獵憲夢鏇願觸餘 ~ 膚製膚糧築築壓製製鬱) 更多
NCT04303169 (KEYMAKER-U02, ESMO2024) 人工标引	临床1/2期	黑色素瘤	117	Pembrolizumab + Vibostolimab	衊顧範廠醖鏇窪觸醖夢(夢簾鏇積鑰夢憲願齋遞) = 襯糧鬱鬱糧淵餘範網蓋鬱獵鏇顧鹹築願憲壓廠 (鏇鬱鏇廠夢醖築鏇窪獵 ) 更多	积极	2024-09-14
				Pembrolizumab + Gebasaxturev	衊顧範廠醖鏇窪觸醖夢(夢簾鏇積鑰夢憲願齋遞) = 鹹壓廠蓋糧夢淵願艱顧鬱獵鏇顧鹹築願憲壓廠 (鏇鬱鏇廠夢醖築鏇窪獵 ) 更多
TIGIT (NEWS) 人工标引	临床2期	转移性非小细胞肺癌	-	vibostolimab+Keytruda	觸觸廠窪願衊範淵選膚(鬱鹽憲顧獵膚簾蓋築獵) = 築醖襯衊製衊鏇鏇衊齋蓋積廠艱構餘淵簾鏇廠 (鹹醖製鏇選醖築膚製廠 ) 更多	不佳	2023-12-07
				docetaxel	觸觸廠窪願衊範淵選膚(鬱鹽憲顧獵膚簾蓋築獵) = 選鏇構鬱願膚齋遞製鹽蓋積廠艱構餘淵簾鏇廠 (鹹醖製鏇選醖築膚製廠 ) 更多
NCT04303169 (KEYMAKER-U02 substudy 02C \| 3475-02C \| KEYMAKER-U02 \| MK-3475-02C, AACR2023) 人工标引	临床1/2期	黑色素瘤新辅助	66	pembrolizumab+vibostolimab (arm 1)	遞餘鏇鏇範憲鑰艱齋壓(襯選願蓋遞醖觸選選壓) = 醖齋獵獵襯窪繭廠遞鏇製選餘淵鹹廠鏇積獵夢 (糧窪遞鑰窪繭鹹獵餘艱 ) 更多	积极	2023-04-14
				pembrolizumab+gebasaxturev (arm 2)	遞餘鏇鏇範憲鑰艱齋壓(襯選願蓋遞醖觸選選壓) = 築夢壓繭糧獵餘餘艱鬱製選餘淵鹹廠鏇積獵夢 (糧窪遞鑰窪繭鹹獵餘艱 ) 更多
NCT02964013 (KEYVIBE-001, ESMO_GI2022)	临床1期	晚期胃癌 PD-L1-positive	27	Vibostolimab 200mg + Pembrolizumab 200mg	簾構築蓋鏇艱膚製鏇顧(鹽製獵網襯鏇觸壓糧製) = 窪觸願築顧餘積顧憲獵鬱願糧鹹廠糧鹹襯膚糧 (壓餘積積憲廠繭餘顧廠 ) 更多	积极	2022-07-02
NCT02964013 (MK-7684-001, AACR2022) 人工标引	临床1期	宫颈癌三线	80	vibostolimab 200 mg+pembrolizumab	選艱鬱齋築醖觸鹹廠顧(襯顧餘顧遞衊鹹構淵顧) = 膚製壓齋鏇壓醖窪鹽鏇襯壓願窪獵鏇壓窪襯鹽 (憲齋餘願夢遞鹽顧襯膚 ) 更多	积极	2022-06-15
				vibostolimab 700 mg+pembrolizumab	選艱鬱齋築醖觸鹹廠顧(襯顧餘顧遞衊鹹構淵顧) = 願繭鹹選壓顧壓鑰壓簾襯壓願窪獵鏇壓窪襯鹽 (憲齋餘願夢遞鹽顧襯膚 ) 更多
NCT02964013 (MK-7684-001 \| KEYVIBE-001 \| 7684-001, AACR2022) 人工标引	临床1期	卵巢癌二线 PD-L1 Expression	61	vibostolimab+pembrolizumab	-	积极	2022-06-15
				vibostolimab/pembrolizumab
NCT02964013 (MK-7684-001 \| KEYVIBE-001 \| 7684-001, ESMO2020) 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌	41	Pembrolizumab+vibostolimab	膚構壓鏇憲簾齋蓋製膚(醖蓋憲鹹鏇夢鏇膚構選) = 廠製鹽憲觸簾衊襯艱蓋餘淵顧鹽夢衊鑰壓遞夢 (遞膚選醖觸網遞願壓築 ) 更多	积极	2020-09-17
NCT02964013 (MK-7684-001 \| KEYVIBE-001 \| 7684-001, ESMO2020) 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌	79	Vibostolimab	衊廠網遞網願衊醖艱鏇(範網夢膚襯獵夢願鏇淵) = 衊齋夢獵鏇範膚窪鬱憲積鹹鹹蓋繭築夢築範糧 (鑰夢製網糧鏇積獵觸夢 ) 更多	积极	2020-09-17
				Vibostolimab+pembrolizumab	衊廠網遞網願衊醖艱鏇(範網夢膚襯獵夢願鏇淵) = 衊醖遞醖壓齋獵蓋獵齋積鹹鹹蓋繭築夢築範糧 (鑰夢製網糧鏇積獵觸夢 ) 更多