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点击上方蓝色，关注稳妥少年 author: 稳妥少年 date: "2026/08/14" 版权声明： 本文为原创，欢迎分享，转载请注明出处 导语 碳青霉烯类抗生素曾被视为抗感染治疗的“最后一道防线”，然而，随着碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）的全球蔓延，这道防线正面临失守的危机。WHO已将CRAB列为亟需新抗生素的“关键优先”病原体。近日，一项发表于 International Journal of Molecular Sciences 的研究，通过网络药理学与分子模拟的联合策略，从26种FDA已上市的非甾体抗炎药（NSAIDs）中筛选出柳氮磺胺吡啶（Sulfasalazine），发现其与OXA-23 β-内酰胺酶的结合亲和力（−8.3 kcal/mol）显著优于传统碳青霉烯类药物亚胺培南（−5.7 kcal/mol），为破解碳青霉烯耐药提供了全新的候选方案。全文总结 本研究针对碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌中关键的耐药酶——OXA-23 β-内酰胺酶，采用网络药理学引导的药物重定位策略，系统评估了26种FDA已上市的NSAIDs。研究首先通过KEGG通路分析确认了OXA-23在β-内酰胺耐药中的核心地位，随后通过网络药理学从26种药物中优先筛选出9种候选药物。分子对接分析发现，柳氮磺胺吡啶展现出最强的预测结合亲和力（−8.3 kcal/mol），与OXA-23活性位点中的SER126、VAL128、LEU166等多个关键残基形成稳定的相互作用。相比之下，参考药物亚胺培南的结合亲和力仅为−5.7 kcal/mol。100纳秒的分子动力学模拟进一步证实了柳氮磺胺吡啶-OXA-23复合物的结构稳定性。ADMET分析表明，柳氮磺胺吡啶具有良好的口服生物利用度、较高的胃肠道吸收、较低的中枢神经系统穿透性以及可接受的安全性预测。该研究为应对碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌感染提供了一个有前景的药物重定位候选分子，并为抗微生物药物发现建立了一套系统的计算框架。研究亮点 亮点一：老药新用，加速转化。 柳氮磺胺吡啶已获FDA批准上市，其安全性、药代动力学和毒性特征已有充分的人体数据支持，有望大幅缩短从实验室到临床的转化周期。 亮点二：双重作用，协同获益。 柳氮磺胺吡啶兼具抗炎与抗菌潜力，在治疗重症或免疫功能低下患者的鲍曼不动杆菌感染时，可能提供抗感染与抗炎的双重获益。 亮点三：计算驱动，高效筛选。 研究整合了网络药理学、KEGG通路分析、分子对接、分子动力学模拟和ADMET预测等多种计算方法，形成了一套系统、高效的计算药物发现流程。 亮点四：靶点明确，机制清晰。 研究聚焦于驱动碳青霉烯耐药的核心酶OXA-23，从分子层面揭示了柳氮磺胺吡啶与酶活性位点的结合模式和作用机制。方法学一、靶点结构获取 研究首先从蛋白质数据库（PDB）中获取了OXA-23 β-内酰胺酶的高分辨率晶体结构（PDB ID: 4K0X，分辨率1.61 Å）。该高分辨率结构为后续的基于结构的计算分析提供了可靠的基础，确保了配体相互作用预测的准确性。二、FDA已上市NSAIDs数据集的构建 研究者通过DrugBank数据库进行了系统性检索，从132种NSAIDs中筛选出26种获得FDA批准的药物。这些药物的三维结构从PubChem数据库中以SDF格式获取。入选药物涵盖了广泛的化学类别和结构骨架，包括阿司匹林、巴柳氮、溴芬酸、塞来昔布、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奈帕芬胺、奥沙普秦、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、舒洛芬、托美丁和伐地考昔。每种药物的DrugBank ID、PubChem CID、分子式、分子量和SMILES结构式均被系统记录。三、网络药理学分析 研究采用网络药理学方法，利用Cytoscape软件构建药物-靶点相互作用网络，从26种NSAIDs中初步筛选出与OXA-23具有潜在相互作用能力的候选药物。该方法通过整合药物-靶点相互作用数据与生物通路分析，有效地将大规模化合物库缩减为生物学相关的候选分子。最终，网络药理学分析从26种药物中优先筛选出9种候选NSAIDs，进入后续的基于结构的分子对接研究。四、KEGG通路分析 研究者采用KEGG通路分析方法，深入解析OXA-23在β-内酰胺耐药通路中的功能和位置。分析结果确认了OXA-23在β-内酰胺类抗生素耐药中的核心地位——该酶通过水解β-内酰胺环使抗生素失活，同时与外膜通透性改变和外排泵过表达等其他耐药机制形成协同网络，共同赋予鲍曼不动杆菌对包括碳青霉烯在内的强效β-内酰胺抗生素的抵抗能力。这一发现进一步明确了OXA-23作为治疗靶点的重要性。五、分子对接分析 分子对接分析采用AutoDock Vina 1.1.2（通过PyRx平台）对网络药理学筛选出的9种候选NSAIDs进行评价。每种药物被对接到OXA-23的活性位点中，结合亲和力以kcal/mol为单位计算。对接分析不仅计算了结合能，还详细记录了每种药物与OXA-23活性位点残基之间形成的分子间相互作用类型，包括常规氢键、π-供体氢键、π-σ键、π-烷基键和碳-氢键等。六、分子动力学模拟 对表现最佳的候选药物——柳氮磺胺吡啶与OXA-23的复合物，研究采用GROMACS 2026.2进行了100纳秒的分子动力学模拟。模拟过程中系统评估了多个关键参数：均方根偏差用于评估蛋白质-配体复合物的整体结构稳定性；均方根波动用于分析各氨基酸残基的柔性程度；回转半径用于监测蛋白质结构的紧凑性；氢键相互作用用于追踪配体与蛋白质之间持续的非共价键合；溶剂可及表面积用于评估配体结合引起的蛋白质表面暴露变化；主成分分析用于揭示蛋白质在模拟过程中发生的构象转变。七、ADMET分析与毒性预测 ADMET分析采用SwissADME网络工具对柳氮磺胺吡啶进行全面的药代动力学评估。分析内容包括：利用BOILED-Egg模型预测胃肠道吸收和血脑屏障通透性；评估脂溶性、拓扑极性表面积等关键理化参数；检验Lipinski类药五规则的符合情况；预测水溶性；评估P-糖蛋白底物特性；检测对主要细胞色素P450亚型的抑制作用；计算生物利用度评分和皮肤渗透性。毒性预测采用ProTox-II网络工具进行。结果详细解读一、OXA-23靶点蛋白结构的成功获取 研究首先从蛋白质数据库（PDB）中成功获取了来源于鲍曼不动杆菌的OXA-23 β-内酰胺酶的三维晶体结构，其登录号为4K0X。该结构通过X射线晶体衍射法解析，分辨率高达1.61 Å，为基于结构的药物发现提供了精确的原子级别信息。从结构拓扑来看，该蛋白由多个α-螺旋和β-折叠片构成，呈现出典型的紧凑球状构象，这完全符合D类β-内酰胺酶的结构特征。二、KEGG通路分析揭示OXA-23介导的多层级耐药网络 通过KEGG β-内酰胺耐药通路（map01501）分析，研究系统地揭示了鲍曼不动杆菌抵御β-内酰胺类抗生素（包括碳青霉烯类、青霉素类和头孢菌素类）的复杂多层级防御机制。 该耐药网络从细菌外膜开始启动：首先，外膜孔蛋白（如OmpF和OmpC）的表达下调或完全缺失，限制了抗生素向周质空间的渗透，有效降低了药物在菌体内的胞内浓度。其次，耐药结节分化家族（RND）外排泵被激活，主动将进入胞内的β-内酰胺抗生素泵出细胞外，从而阻止药物到达作用靶点。 在周质空间中，β-内酰胺类抗生素的关键靶点是青霉素结合蛋白（PBPs），这些蛋白对于细菌细胞壁的合成至关重要。然而，PBPs（如PBP1a、PBP2和PBP3）的结构性修饰会降低抗生素与靶点的结合亲和力，从而削弱药物的杀菌效果。而整个耐药网络中最核心、最关键的环节，则是β-内酰胺酶的产生——特别是以OXA-23为代表的D类β-内酰胺酶。该酶能够直接水解β-内酰胺抗生素结构中最关键的β-内酰胺环，使药物在发挥抗菌效应之前即被彻底灭活。KEGG通路分析还表明，这一耐药体系在基因水平上受到多种调控蛋白和可移动遗传元件的调控，这些元件能够增强耐药基因的表达或促进其在不同菌株之间的水平基因转移。这一综合分析明确将OXA-23确立为介导碳青霉烯耐药的核心因子，进一步验证了其作为抗多重耐药感染治疗靶点的重大战略意义。三、FDA已上市NSAIDs数据集的系统构建 研究者通过DrugBank数据库进行了系统性检索，从最初的132种NSAIDs中，依据FDA批准状态进行严格筛选，最终确定了一个包含26种FDA已上市非甾体抗炎药的数据集。这些药物的三维结构均从PubChem数据库中以SDF格式获取。入选药物覆盖了广泛的化学类别和结构骨架，具体包括：阿司匹林、巴柳氮、溴芬酸、塞来昔布、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奈帕芬胺、奥沙普秦、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、舒洛芬、托美丁和伐地考昔。每种药物均被系统地记录了DrugBank ID、PubChem CID、分子式、分子量和SMILES结构式。这种化学结构的高度多样性被认为是在后续筛选中发现具有良好结合构效关系的候选药物的有利条件。四、网络药理学分析：从26种药物中精准锁定9种候选药物 研究采用Cytoscape（v3.9.1）构建了药物-靶点相互作用网络，以评估26种NSAIDs与OXA-23之间的相互作用潜力。该网络共包含27个节点和26条边，平均邻居数为1.9，分析在0.58秒内即完成计算。研究采用度中心性、介数中心性、紧密中心性和边分数等多个拓扑参数来量化每个药物在网络中的重要性。 筛选的阈值设定为：度中心性 ≥ 10，介数中心性 ≥ 0.05，紧密中心性 ≥ 0.5，边分数 ≥ 0.80。依据这一严格标准，共有9种NSAIDs展现出与OXA-23的强相互作用潜力，在网络图中以绿色节点突出显示。这9种药物分别为：酮洛芬、舒林酸、酮咯酸、奈帕芬胺、奥沙普秦、美洛昔康、塞来昔布、柳氮磺胺吡啶和依托度酸。 与之相对，其余17种药物（包括临床广泛使用的布洛芬、阿司匹林、萘普生等）的拓扑参数值较低，落入中等到弱的相互作用类别，在网络中以粉色节点表示。OXA-23蛋白作为核心靶点以橙色节点位于网络中心。这一结果有力地表明，这9种被锁定的NSAIDs与OXA-23具有显著的相互作用潜力，因此被顺利推选进入下一阶段的分子对接分析。五、分子对接分析：柳氮磺胺吡啶以−8.3 kcal/mol高居榜首 利用AutoDock Vina 1.1.2（通过PyRx平台），研究对网络药理学筛选出的9种候选药物进行了精准的分子对接分析，以评估它们与OXA-23（PDB ID: 4K0X）活性位点的结合亲和力及相互作用谱。 结果显示，全部9种药物的结合亲和力均达到强至中度结合阈值（≤ −7.0 kcal/mol），充分验证了其作为靶向OXA-23的潜在抑制剂的可行性。其中： 柳氮磺胺吡啶（Sulfasalazine）以−8.3 kcal/mol的对接分数高居榜首，展现出最强的预测结合亲和力。 紧随其后的依次为：舒林酸（−8.1 kcal/mol）、奈帕芬胺（−8.0 kcal/mol）、美洛昔康（−7.8 kcal/mol）和奥沙普秦（−7.7 kcal/mol）。 酮洛芬和塞来昔布均为−7.5 kcal/mol，依托度酸和酮咯酸分别为−7.4和−7.1 kcal/mol。 尤为值得关注的是柳氮磺胺吡啶的精细结合模式。它与OXA-23活性位点形成了多重且复杂的分子间相互作用，涉及的关键残基多达7个，包括SER126、VAL128、LEU166、THR217、ALA220、ASP222和ARG259。相互作用的类型极为丰富，涵盖了常规氢键、π-供体氢键、π-σ键、π-烷基键以及碳-氢键。这种多方位、多类型的结合机制预示着其强大的抑制潜力。六、与亚胺培南的对比分析：优势具有显著性 为了进一步验证柳氮磺胺吡啶的抑制优势，研究者以临床上广泛用于鲍曼不动杆菌感染的亚胺培南（一种代表性碳青霉烯类抗生素）作为阳性参考药物，在完全相同的对接条件下进行了对比分析。 对比结果呈现出了显著的差异：亚胺培南与OXA-23的结合亲和力仅为−5.7 kcal/mol，远弱于柳氮磺胺吡啶的−8.3 kcal/mol。更关键的是，亚胺培南仅与OXA-23的2个残基（TYR131和TRP165）形成了极其有限的分子间相互作用，且作用类型仅为单一的π-烷基键。 反观柳氮磺胺吡啶，它不仅结合能更低（更稳定），且涉及7个关键活性位点残基，形成了包括强氢键在内的多种作用力。这一对比在结合强度和相互作用复杂性两个维度上清晰地表明，柳氮磺胺吡啶作为OXA-23抑制剂的潜力显著优于传统碳青霉烯类药物，为老药新用对抗碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌提供了极具说服力的结构生物学证据。七、分子动力学模拟：100纳秒尺度下的复合物稳定性验证 为了评估柳氮磺胺吡啶-OXA-23复合物在接近生理条件下的动态稳定性和 conformational 行为，研究进行了100纳秒的分子动力学模拟，并系统分析了六项核心参数： 均方根偏差（RMSD）分析：蛋白质的RMSD（RMSD-Pro）在模拟过程中逐渐增加并最终在约2.5 nm处趋于平稳，表明复合物达到了稳定的结合构象。配体的RMSD（RMSD-Lig）则始终稳定在约0.1 nm附近，强有力地证实了配体在活性位点内的牢固结合。 均方根波动（RMSF）分析：绝大多数残基的波动幅度极小（低于1.5 nm），仅少数末端残基呈现出超过2.5 nm的较高柔性。这反映出蛋白质整体结构具有高度的刚性，仅在环区保留了必要的局部柔性。 回转半径（Rg）分析：Rg值在2.8至3.4 nm之间波动，并随时间呈现逐渐减小的趋势，这表明配体的结合诱导了蛋白质整体结构趋向更加紧凑的状态。 氢键相互作用分析：在整个模拟期间，柳氮磺胺吡啶与靶点之间形成了持续的氢键网络，数量维持在约400至600个之间，虽有轻微波动但总体保持稳定，标志着配体与蛋白靶点之间存在强韧且持久的非共价键合力。 溶剂可及表面积（SASA）分析：SASA从初始的约16,000 Ų逐渐下降至约14,500 Ų，这一显著减少的趋势进一步证实了配体结合诱导了结构的紧缩，减少了蛋白质表面的溶剂暴露。 主成分分析（PCA）：沿PC1和PC2轴的分析显示了蛋白质在模拟过程中发生了显著的构象转变，说明蛋白质执行了功能相关的本质运动，并采用了多种不同的构象状态，这是功能动态学的典型特征。 上述多维度的模拟数据从动态层面共同支撑了柳氮磺胺吡啶能够与OXA-23蛋白稳定且高效地相互作用。八、ADMET分析：优异的药代动力学与安全性特征 研究利用SwissADME网络工具对柳氮磺胺吡啶进行了全面的药代动力学（ADMET）评估，以判断其类药性和成药适宜性。 胃肠道吸收与血脑屏障通透性（BOILED-Egg模型）：柳氮磺胺吡啶位于模型的白色区域，预示着具有较高的被动胃肠道吸收概率，这对口服给药极为关键。同时，它位于蛋黄区域之外，表明其不太可能穿透血脑屏障。对于靶向外周感染（如鲍曼不动杆菌引起的感染）的抗菌治疗而言，这反而是一个优势——避免了不必要的中枢神经系统穿透带来的副作用风险。 理化性质与类药性：共识LogP值为2.3，完美落在最佳膜渗透性范围（1–3）内。拓扑极性表面积为149.69 Ų，略高于血脑屏障穿透的典型阈值，与其中枢神经系统非活性预测一致。该分子符合Lipinski类药五规则，仅因高极性而有1个允许的违规（氢键受体8个，供体3个，摩尔折射率100.95）。生物利用度评分预测为0.56，提示口服生物利用度良好。 溶解性与外排：根据ESOL模型预测，Log S值为−3.76，提示具有中度至高度水溶性。该药物未被鉴定为P-糖蛋白（P-gp）底物，意味着它不易被肠道上皮细胞外排，从而有助于增强系统暴露量和治疗效果。 代谢与毒性：柳氮磺胺吡啶对主要细胞色素P450亚型（包括CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4）均无抑制活性，这大幅降低了药物-药物相互作用的风险，使其成为联合治疗策略中的安全候选药物。皮肤渗透性（Log Kp）值为−7.18 cm/s，提示经皮吸收较差——这对于需要系统起效而非局部起效的药物而言同样是完全合适的。 雷达图最终确认，柳氮磺胺吡啶在脂溶性、分子大小、极性、溶解度、饱和度及分子柔韧性等多个类药性维度上均处于有利的“适宜区”。综合上述结果，柳氮磺胺吡啶具备与口服给药和系统作用高度兼容的药代动力学特征，为其作为抗多重耐药鲍曼不动杆菌的重定位候选药物提供了坚实的计算药理学支撑。结语 本研究通过整合网络药理学、KEGG通路分析、分子对接、分子动力学模拟和ADMET预测等多种计算方法，成功从26种FDA已上市NSAIDs中筛选出柳氮磺胺吡啶作为OXA-23 β-内酰胺酶的潜在抑制剂。柳氮磺胺吡啶不仅展现出优于亚胺培南的结合亲和力，而且具有良好的药代动力学特征和安全性预测。该研究为应对碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌这一全球性公共卫生威胁提供了一个有前景的药物重定位候选方案，同时也为抗微生物药物发现建立了一套可推广的计算框架。当然，研究者也明确指出，柳氮磺胺吡啶的抑制活性和治疗潜力仍需进一步的实验验证。课程推荐 淘宝官方： 温馨提示：稳妥少年所有课程都有售后服务，学习期间有问题可以交流学习！另外，课程视频都需要专用播放器观看，维护版权所有，如果不喜欢用专用播放器的，就不用来打扰啦！感谢大家的支持 认准稳妥少年，官方淘宝或者闲鱼店铺。其他途径一律不要购买，我们没有授权任何合作平台，谨防上当受骗稳妥少年——单细胞分析实战课程目录 本课程系统介绍了单细胞RNA测序数据分析的全流程方法学体系。从原始数据读取开始，详细讲解了三种常见格式（标准10X输出、HDF5文件和稀疏矩阵）的处理策略，并统一转换为Seurat对象进行分析。质控阶段通过检测基因数、UMI总数和线粒体基因百分比等指标过滤低质量细胞，确保数据可靠性。标准化环节采用对数归一化和高变基因识别方法，通过主成分分析降维，使用JackStraw检验和肘部图确定最佳维度。 细胞聚类分析采用共享最近邻算法和Louvain聚类，在UMAP降维空间可视化细胞亚群。基于经典标记基因表达模式，对细胞类型进行系统注释。差异表达分析采用多层次策略，包括整体水平比较、细胞类型特异性分析和功能富集评估。细胞比例分析通过统计检验评估实验组间细胞组成的差异。 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本课程专门设置网络毒理学分析模块，系统讲解如何利用生物信息学方法评估毒物与疾病之间的分子关联。该模块涵盖从数据准备到分子模拟的完整分析链条，帮助学习者掌握网络毒理学的核心流程与实操技能。 分析流程首先从疾病转录组数据的准备入手，结合毒物的毒理学评估，分别获取毒物靶点基因与疾病靶点基因。在此基础上，通过差异表达分析进一步筛选关键基因，并取交集获得候选基因。 针对候选基因，课程讲解GO与KEGG富集分析，并构建毒物-基因-通路-疾病调控网络。随后，利用蛋白质相互作用网络（PPI）与Cytoscape筛选核心基因，再通过表达水平验证锁定关键基因。 在功能与调控分析层面，课程涵盖相关性与功能相似性分析，以及转录因子-基因-miRNA调控网络的构建。进一步对关键基因进行富集分析，开展GeneMANIA多基因互作分析、亚细胞定位与染色体定位分析。 最后，课程引入分子对接技术，评估毒物与关键靶蛋白的结合模式，并进阶讲解分子动力学模拟，用于验证结合稳定性与动态行为。以上内容共同构成完整的网络毒理学分析流程，为化学物毒性预测与机制研究提供系统解决方案。淘宝（若失效及时联系） 【淘宝】https://e.tb.cn/h.7INTsgyv2Iulc20?tk=BC4iURpwibt HU287 「稳妥少年【网络毒理学全流程视频课】」点击链接直接打开 或者 淘宝搜索直接打开咸鱼（若失效及时联系） 【闲鱼】https://m.tb.cn/h.7sBWlNW?tk=4QFxURpwrXV CZ028 「我在闲鱼发布了【稳妥少年【网络毒理学全流程视频课】】」点击链接直接打开分子对接、动力学模拟课程推荐课程一：《分子对接零基础教学课程上线 | ADT/Vina/Maestro全流程详解》 介绍： 本课程系统讲解从原理到实操的全流程操作，配套三大常用工具教学，助你快速掌握药物设计核心技能。 课程主要内容包括：分子对接原理、全流程梳理、软件下载、蛋白质小分子数据库介绍、ADT受配体结果预处理、对接口袋预测及设置、vina\qvina分子对接计算、结果可视化相互作用力分析、Maestro软件安装介绍、Maestro分子对接计算、高通量分子对接、Maestro蛋白质-蛋白质对接计算课程目录 咸鱼平台购买链接（若失效及时联系） 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