Valdecoxib

编者语：本文主要从纳米喷雾干燥药物口服给药输送系统、纳米喷雾干燥机的组成、口服给药的挑战、纳米喷雾干燥药物口服给药的应用实例、难溶性药物的制备、药物包封、固体分散体的形成、提高生物利用度等方面，对纳米喷雾干燥药物口服给药的机理、应用等方面进行概括。同时，讨论了纳米喷雾干燥口服给药系统的形态、粒径、粒径分布、表面分析、生物利用度、药物释放、释放动力学以及固态表征等，为难溶性药物的纳米喷雾干燥制剂开发及制备提供了思路及成功范例，进一步拓宽了研发人员的思路。 本文来源见以下截图： 摘要：许多药物，如药片、胶囊和片剂，都是以干燥制和粉末的形式制备的。在这一领域，喷雾干燥在将液体药物制剂转化为粉末形式的固体制剂中起着至关重要的作用。喷雾干燥是一项快速、简单、可重现性、可放大化的重要技术。他的应用范围很广，在食品、化工、药品的包装等方面都有应用。该技术可分为常规喷雾干燥和纳米喷雾干燥。本文重点综述了纳米喷雾干燥生产的用于口服给药的纳米尺寸药物输送系统。最后，讨论了纳米喷雾干燥生产的口服给药系统的形态、粒径、粒径分布、表面分析、生物利用度、药物释放、释放动力学以及固态表征（通过差示扫描量热法、X射线衍射、傅里叶变换红外光谱、核磁共振）等主题。该综述试图为制药技术和纳米技术领域，特别是纳米喷雾干燥领域的研究人员提供一个具有当前文献和前瞻的综合知识库。 关键词：纳米喷雾干燥、药物传递系统、药物、口服给药、胶囊 简介 在制药领域，一种观点是，一种新药的活性成分往往表现出非常强的生物活性，但水溶性差或循环半衰期短等问题，可能会存在较大的制剂开发挑战或最终失败。另一种观点是，药物活性较低但性能更优的化合物可能更适合开发为制剂。在这两种情况下，可能会存在生产出不太理想的药物[1]。如今，更有效地发挥药物活性的最重要的方法之一是纳米技术。这在纳米医学/载体/制药和纳米药物输送系统中尤为突出，在这些领域，基于纳米技术的颗粒制剂引起了极大的关注[2]。在文献和临床中有许多关于使用多功能纳米药物的例子，如聚合物纳米颗粒（NPs）、脂质体、固体脂质纳米颗（SLNs）、量子点（Qdots）、氧化铁纳米颗粒、金纳米颗粒、树枝状聚合物、胶束和碳纳米管[3]。 纳米作为药物载体的重要优势包括高稳定性（即保质期长），高包封率，亲、疏水物质的加入以及多种给药途径的可行性。这些纳米载体也可以设计用于控制（连续）药物从基质中的释放[4]。纳米药物输送系统有不同的给药途径，例如口服、鼻、眼、肠外、皮肤、透皮、肺等[5]。在常规和纳米给药系统中，最优选的给药方法之一是口服给药。口服给药简单、无创、无痛，因此患者依从性高。纳米医学和纳米疗法的发展，对喷雾干燥机提出了更高的要求，要求其可以制备出具有高产量和窄尺寸分布的纳米级颗粒。目前已有几篇关于纳米喷雾干燥技术的相关综述发表[6-8]。 首先，需要通过了解设备的关键要素以及工艺参数对最终粉末性能的影响（如粒径、形态、包封率、载药量和释放动力学等）来解释纳米喷雾干燥的概念。此外，还需要考虑了纳米喷雾干燥产品的固态特征。 纳米喷雾干燥机的组成 BUCHI Labortechnik AG公司开发的B-90纳米喷雾干燥机的主要部件如下[18,19]。 a) 喷头：喷头是纳米喷雾干燥机非常重要的组成部分，它包含了雾化器，以及为溶液喷出并提供的电气连接以及旁路，其从蠕动泵接收溶液然后传递给雾化器。 b) 雾化器：从乳化液中产生控制良好的微滴，喷射到喷雾缸中。它由一个压电驱动器和一个薄的不锈钢膜组成。膜的中心包含一个微米大小的孔，并在超声波频率下振动，从而使具有精确尺寸大小的液滴高速喷出。 c) 静电粒子收集器：它由高压（HV）电极和收集电极组成。它的形状是管状的，由一堆光滑的圆柱式电极和星形放电电极组成。高压电极位于粒子收集器的底板上，并设有保护装置，便于拆卸和清洗。在金属圆柱体上施加15-20 kV非常高的电压，使其在放电电极和收集电极之间产生电场。固体颗粒通过高压电极产生的强电场聚集在圆柱颗粒的表面上。 d) 蠕动泵：是一种提供具有可变速度控制的蠕动泵，使进料从料液罐经喷头均匀地循环到喷雾网并返回后部接收器。 e) 干燥室：干燥过程发生在干燥室内，其中从雾化器喷射出的亚微米大小的乳化液液滴与热干燥气体层流接触。腔室的长度决定了停留时间。模块化玻璃组件允许修改干燥室的长度，并且易于清洁。箱体采用耐高温高透明硼硅玻璃。垂直配置引导亚微米颗粒朝向静电颗粒收集器，同时将颗粒在干燥室侧壁的粘附性降至最低，产生较高的收集效率。干燥气体随腔室中的层流流动，其速度在0.05 ~ 0.1 m/s范围内。干燥室内空气停留时间约为12-20 s。 f) 加热器：加热器提供了将入口干燥气体温度升高到所需温度（通常为120°C）的最佳能量。加热器组件由嵌入电加热线圈的多孔结构组成。多孔结构也保证了干燥气体在腔室内的层流流。 g) 出口过滤器：出口过滤器从存在的空气中回收细小的粉末颗粒，以避免它们被夹带到周围的大气中。 h) 引风机：起到泵的作用，以层流形式保证干燥气体的持续供应。进入纳米喷雾干燥机的加热空气流速可以通过设置引风机速度调节到80到160 L/min之间。在开环模式下，引风机直接连接到纳米喷雾干燥机的入口，无需压力调节阀。如果空气湿度太高，则颗粒收集器中的电流可能过低。在这种情况下，可以使用除湿机降低环境湿度。在“闭环”模式下，气流是通过引风机建立起来的。然后，通过除湿机，惰性回路和引风机将干燥气体插座连接到纳米喷雾干燥机的干燥气体入口。 纳米喷雾干燥药物给药途径的实例 口服给药 口服给药途径的挑战 口服给药是首选的给药途径，但是常规给药系统往往难以实现有效地药物输送，并最大程度地减少常规药物给药系统的副作用，而口服给药途径与其他给药途径相比，其吸收机制相对复杂。口服药物必须能溶于胃液，这样才能被胃、小肠或结肠吸收。口服药物可通过四种途径吸收：跨细胞、细胞旁、载体介导的跨细胞和促进转运。在这些途径中，跨细胞途径是主要机制。纳米药物在口服给药方面取得了重大进展，列出如下[9-14]。 通过多种机制提高疏水药物、亲水药物和生物药物的口服生物利用度； 保护生物不稳定药物免受胃肠道系统（GIS）恶劣环境的影响； 药物在GIS中的持续时间较长，具有较强的黏附性； 改进设计为受体介导运输的特定纳米载体； 根据所需区域（如胃、小肠、肠淋巴系统、结肠）的靶向设计，以及 针对GIS特异性疾病区域（如胃溃疡、幽门螺杆菌感染、溃疡性结肠炎）或GIS中的细胞进行针对性设计HPMC：羟丙基甲基纤维素；羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯；二硬脂酰磷脂酰胆碱[19-26]。 表1：FDA批准的使用喷雾干燥技术作为制备方法的药物示例 纳米喷雾干燥口服药物的应用实例 低水溶性药物的直接转化 纳米喷雾干燥特别适用于将纯的、水溶性差的药物直接转化为亚微米粉末，如： 地塞米松/抗炎，58 呋喃苯胺酸/利尿剂，33 吲哚美辛/抗炎，85 甲喹酮/甾体激素，153 尼麦角碱/血管扩张剂，154以及 尼美舒利/镇痛药，15 药物的封装 纳米喷雾干燥所制备药物的囊材主要为水溶性聚合物，如阿拉伯胶、海藻酸盐、明胶、羧甲基纤维素、壳聚糖、山俞酸甘油脂、酪蛋白酸钠、果胶、卡波醇、聚乙稀吡咯烷酮、Eudragi等。囊材的选择标准与微胶囊一样多样，包括水溶性、可食用性、与被包裹活性成分的相容性、易乳化、包封率高、机械强度、贮存稳定性和适宜的释放性能[15]。 固体分散体的形成 Valdecoxib是一种选择性环氧化酶-2抑制剂，是一种口服镇痛和抗炎类药物。它相对不溶于水[16]。通过喷雾干燥工艺开发了Valdecoxib和亲水性聚合物的固体分散体。选择的亲水性载体为聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP）和羟丙基纤维素（HPC）。对喷雾干燥药物、固体分散体及其相应的物理混合物的饱和溶解度、溶出率和稳定性与纯原料药进行了比较。所有喷雾干燥的样品以及物理混合物都表明经处理后立即增加了药物的饱和溶解度和溶解速率。此外，喷雾干燥的伐地昔布和固体分散体的DSC和XRPD实验结果表明药物已形成无定形形式。 提高生物利用度 喷雾干燥可提高难溶性药物的溶解度和溶出率。这通常通过药物复合物的形式或通过固体分散体的开发[17]。最终得到干燥的药物产品。 参考文献 略 药事纵横征稿启事

关注并星标CPHI制药在线FLT3是急性髓系白血病（AML）中经常出现的突变基因。当AML患者的FLT3基因发生突变时，他们的疾病预后往往较差，且更容易复发。因此，及时识别FLT3基因的突变情况，并选择恰当的治疗策略，对AML患者的治疗效果具有重要意义。       Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）在细胞信号传递路径中起着关键作用，作为一种受体酪氨酸激酶。实际上，AML中出现的最常见的基因突变，其中一个就是在FLT3。这一基因的突变在成人AML患者中约占了30%的比例。其突变形式主要有两种，即FLT3的内部串联重复序列（FLT3-ITD）和酪氨酸激酶结构域（FLT3-TKD）突变。在这些突变中，FLT3-ITD是最常见的，其在AML中的检出率达到了25% [1]。       FLT3突变急性髓系白血病（AML）患者的临床特点通常为年纪偏大、白细胞与血小板计数偏高，以及骨髓原始细胞比例偏高。尽管这些患者的缓解率较低，且治疗后容易复发，但常规化疗的复发率也相对较高，且往往伴随着其他基因突变。特别值得关注的是，一些最常见的共存基因突变包括NPM1、DNMT3A、WT1、TET2、RAS、RUNX1以及PTPN11。对于FLT3-TKD突变，其预后仍然存在争议；相比之下，FLT3-ITD突变具有较强的异质性，预后受其等位基因比率（AR）、插入位点、ITD长度、核型以及其他伴随基因突变如NPM1、DNMT3A、WT1、RUNX1的影响而有所不同。值得关注的是，与NPM1突变同时出现的FLT3-ITD AML的预后相对较好，然而，当与IDH1/2、TET2、DNMT3A、WT1突变同时出现，或者同时合并NPM1和DNMT3A突变时，FLT3-ITD AML的预后则较差。随着对FLT3突变AML发病机制的深入了解、新的检测技术的出现以及FLT3抑制剂的广泛应用，其预后已得到显著改善。因此，根据欧洲白血病网（ELN 2022）的最新指南，所有FLT3-ITD AML现已被归类为中危。       FLT3抑制剂属于酪氨酸激酶抑制剂，通过竞争激酶活性区域的ATP结合位点抑制FLT3蛋白发生磷酸化，进而抑制相关下游生长信号通路（PI3K/Akt、Ras/MAPK和STAT5等）发挥治疗作用。根据FLT3抑制剂与FLT3结合的程度，可将FLT3抑制剂分为第一代和第二代抑制剂和新型FLT3抑制剂。       一代FLT3抑制剂       索拉非尼       索拉非尼是一种能够同时抑制RAF、VEGFR、KIT和FLT3等多个靶点的小分子药物。南方医科大学血液病研究院的刘启发教授领导的研究团队进行了一项临床研究[7]，他们评估了将索拉非尼与维奈克拉、阿扎胞苷和高三尖杉酯碱（简称VAH方案）联合使用，在患有FLT3-ITD阳性的复发/难治性急性髓系白血病（AML）患者中的治疗效果和患者的耐受程度。研究数据表明，患者接受这一治疗方案后的总缓解率高达82.4%。中位随访期为17.7个月，研究尚未观察到中位复合完全缓解（CRc）的持续时间。这些患者的总生存期（OS）平均为18.1个月，无事件生存期（EFS）平均为11.4个月。在接受治疗的患者中，出现3-4级不良事件（AE）的情况包括中性粒细胞减少症、血小板减少导致的贫血、发热性 中性粒细胞减少症、肺炎和脓毒症等。其中，有2名患者因治疗相关原因不幸去世。       米哚妥林欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）共同批准了米哚妥林与标准化疗相结合，作为针对FLT3突变成年急性髓系白血病（AML）患者的首选治疗策略。除此之外，对于经历过异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者，米哚妥林在维持治疗方面也表现出显著效果，它不仅能够优化患者的预后，而且其安全性也得到了充分验证[8]。这些进展为患有急性髓系白血病（AML）的患者提供了新的治疗选择和更好的康复机会。       二代FLT3抑制剂       吉瑞替尼（Gilteritinib）       2018年11月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准吉瑞替尼作为治疗FLT3突变型复发或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者的药物。随后，在2021年，吉瑞替尼获得中国批准并上市，用以治疗患有复发或难治性FLT3突变型AML的患者[9]。       由中国医学科学院血液病医院王健祥教授率领的团队，联合多个国家包括中国、俄罗斯、新加坡、泰国和马来西亚等，开展了一项名为COMMODORE的III期开放、多中心临床试验，对比了吉瑞替尼与挽救性化疗（SC）在治疗FLT3突变复发难治AML患者上的疗效[10]。研究显示，吉瑞替尼组（包含116名患者）的完全缓解（CR）率达到了16.4%，这一数据超过了挽救性化疗（SC）组（包含118名患者，CR率为10.2%）。此外，吉瑞替尼组患者的1年中位总生存期（mOS）也显著长于挽救性化疗（SC）组，分别为9个月和4.7个月（P=0.001 26）。这一研究成果再次确立了吉瑞替尼在针对FLT3突变复发难治AML治疗上的显著优势。       奎扎替尼（Quizartinib）       2023年7月20日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准了奎扎替尼联合标准阿糖胞苷、蒽环类药物的诱导治疗与阿糖胞苷巩固治疗，以及在巩固化疗后单独使用奎扎替尼作为维持治疗，这一治疗方案针对的是新诊断的FLT3-ITD阳性急性髓系白血病（AML）成年患者。这项医疗进展意味着对白血病治疗的一个重要突破，可以为这些患者提供更好的治疗效果和生存率。       QuANTUM-First（NCT02668653）试验是一项双盲随机、安慰剂对照的研究，共纳入了539名新诊断的FLT3-ITD阳性急性髓系白血病患者。通过对奎扎替尼组与安慰剂组之间的对比分析，结果显示，奎扎替尼组在总生存期（OS）上具有显著的统计学意义改善[风险比（HR）0.78，95%置信区间（CI）0.62-0.98，两组比较p=0.0324]。这一数据进一步证明了奎扎替尼在治疗FLT3-ITD阳性急性髓系白血病患者中的疗效和安全性，为这一病症的治疗提供了新的选择。       Crenolanib       Richard M. Stone教授的研究团队，隶属于美国丹娜法伯癌症研究所，进行了一项关键性的II期研究[7]，旨在评估在新发现的FLT3突变急性髓系白血病（AML）病患中结合使用Crenolanib的治疗成效。       该研究涉及了44名患者（男性占22名），他们的中位数年龄是57岁（年龄范围：19-75岁）。结果显示，总体复合完全缓解（CRc）率高达73%（32/44）。特别是在经过两个周期的治疗后，总CRc率跃升至86%（38/44）。年轻患者的总体缓解率表现尤为突出，达到了90%，且其MRD阴性率高达89%。相较之下，尽管年长患者的总体缓解率为80%，但他们的MRD阴性率相对较低，为45%。此外，值得注意的是，超过70%的年轻患者在接受治疗后的三年时间里仍然存活。       这项研究的结果为FLT3突变急性髓系白血病的治疗提供了新的方向，尤其是对于那些年轻的患者，Crenolanib联合治疗方案展现出了显著的效果。       新型FLT3抑制剂       Tuspetinib       Tuspetinib，这是一种新兴的可口服FLT3抑制剂，凭借其强大的能力，被公认为一种高效的髓系激酶抑制药物。它的作用机制在于能够抑制导致AML细胞增殖异常的多种激酶，这当中就包括了SYK、FLT3、JAK1/2、RSK1/2、突变型KIT和TAK1-TAB1激酶等。       一项涉及I/II期的研究[13]对Tuspetinib单独使用（TUS）和与维奈克拉联合使用（VEN/TUS）治疗复发性或难治性AML（R/R AML）的安全性和疗效进行了评估，并确定了II期推荐剂量（RP2D）。该研究的结果表明，Tuspetinib单药治疗的安全性较高，总体完全缓解/完全缓解伴部分血液学恢复（CR/CRh）的比率为36%。对于FLT3突变型AML患者，这一比率高达50%，而对于FLT3野生型AML患者，这一比率则为25%。这些结果为Tuspetinib在AML治疗中的潜在应用提供了重要的临床依据。       EmavusertibEmavusertib作为一种创新型的FLT3抑制剂，其独特之处在于可以口服使用，为治疗提供了便利。它能够精确地针对IRAK4和FLT3进行作用，表现出令人满意且可管理的安全性。目前，TakeAim Leukemia试验正在深入研究Emavusertib在治疗复发/难治性急性髓性白血病（R/R AML）和高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）方面的安全性、临床疗效以及潜在的生物标志物，为未来的治疗策略提供更为坚实的科学依据。       EP0042       EP0042是一款口服型的药物，它能够有效抑制FLT3和Aurora激酶。研究表明，Aurora激酶在急性髓系白血病（AML）的发病过程中扮演着关键角色，并与FLT3抑制剂耐药性的产生密切相关。因此，EP0042通过同时针对FLT3和Aurora激酶，有望克服对选择性FLT3抑制所产生的获得性耐药性。为了探索EP0042的最 佳给药方案，一项I/IIa期研究采用了标准的3+3剂量递增设计，并纳入了复发/难治性AML或骨髓增生异常综合征（MDS）的患者进行临床试验[15]。       总结       FLT3抑制剂的研发成功，为那些罹患FLT3突变急性髓性白血病（AML）的患者提供了全新治疗策略。在临床应用中，目前已有一线和二线的FLT3抑制剂可供选用。不仅如此，新型的FLT3抑制剂，如Tuspetinib、Emavusertib和EP0042，也正在接受临床试验的检验，其初步成果显示出了良好的治疗潜力。随着对FLT3突变机制的深入研究以及药物研发的持续进步，我们有理由期待更多高效、精准的靶向治疗药物的出现。这些药物的问世，将为AML患者带来更加显著的治疗效果，帮助他们更好地战胜疾病。       参考文献：       [1] 邱林，马军. 急性髓系白血病靶向治疗研究进展[J]. 白血病·淋巴瘤， 2022,31(4):197-203. 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Blood Cancer J, 2022, 12(5): 77.【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~