Rofecoxib

（点击上图查看详细内容） 撰文：Sarah 编辑：Organoids 排版：Sarah Introduction 前言 新药研发十年磨一剑，最终毁于未能提前识别的心血管风险——这是如今仍悬在药企头顶的达摩克里斯之剑。 围绕 hERG 通道阻断与 QT 间期延长的心脏毒性评价已相对成熟，但这道防线守住的是一扇窄门。心肌损伤、收缩力下降、血管内皮异常和瓣膜病变，仍可能绕过它发生。万络（Vioxx） 留下的警示便来自窄门之外。这款曾经畅销的止痛药被意外证实存在心肌梗死、卒中风险，相关严重事件据估算达数万例，包括大量死亡；默沙东为此吞下了48.5亿美元的诉讼和解金。 Vioxx 撤市十五年后，监管仍在补齐防线：FDA 曾坦言，传统评价只能提供“不完整、且常不准确”的临床风险图景，并明确鼓励基于人源细胞的新型体外方法。 沿着这条正在打开的新路，科研界开始将一句笼统的“心脏毒性”拆解成多个维度的问题，并为其分别构建了对应的心脏类器官、工程化心脏组织（EHT）、心脏器官芯片等模型。 这些新兴技术的商业化落地，可能比你想象的还要快。 2022 年，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）与欧洲一家以心脏类器官（Cardioid）为核心平台的 TechBio 公司合作，开展药物早期安全性评价；2025 年双方再度携手，Cardioid 平台进一步切入其研发深水区。三年内从试水走向加码，标志着该领域正在走出概念验证的温室，尝试跻身药企真实的决策链条。 本文将从心脏毒性的递进式评估体系入手，逐一梳理体外心脏建模相关的科研突破，解析它们如何回应不同维度的心脏毒性问题。同时，我们也将结合真实行业案例进一步追问：体外心脏模型还需补齐哪些能力拼图，方能从实验室里的技术构想，落地为药企广泛认可的安全性评价工具？ 01 Organoids 从一句“心脏毒性”到七类“故障模式”、四层评估步骤 2024 年，HESI 全球心脏安全委员会于 Frontiers in Toxicology 发表综述，直指传统心血管安全评价体系 “风险发现滞后、动物依赖度高、机制阐释不足”，对行业长期遵循的范式提出挑战 [1]。 文章提出，与其笼统讨论“心脏毒性”，不如先判断心血管系统会以哪一种方式失灵。基于这一思路，HESI 将药物相关心脏毒性拆解为七类“故障模式（failure modes）”，而模型的设计思路应围绕具体需求倒推：验证的是哪些故障模式？需要哪些细胞类型和指标读数？这些证据又最终服务于哪一类决策？ 七种故障模式 节律失常（Rhythmicity）：心脏电活动和节律发生异常，包括传导、复极或搏动节律改变。 收缩功能异常（Contractility）：心肌收缩能力改变，通常表现为收缩力下降，也可能涉及舒缩协调异常。 心肌损伤（Myocardial injury）：心肌细胞或心肌组织成分受到损伤、死亡，并进一步引发炎症、细胞浸润或组织重塑。 内皮损伤（Endothelial injury）：血管内皮细胞受到损伤，伴随凝血状态改变或炎症信号升高。 血管壁损伤（Vascular injury）：血管壁相关细胞和结构受损，可能涉及平滑肌、基质重塑或血管炎症。 血管舒缩异常（Vasoactivity）：血管张力改变，表现为异常收缩或舒张，进而影响血压和组织灌注。 瓣膜病变（Valvulopathy）：瓣膜结构、细胞组成或功能发生异常，影响瓣膜开闭和血流动力学。 在这张风险地图之上，HESI 给出了从“发现风险”到“形成决策”的四层递进式评估思路： Tier I: bioactivity/secondary pharmacology screening（生物活性与次级药理筛查） 第一层可被理解为发现潜在可疑信号。研究者通过受体、酶、离子通道、基础细胞健康等适配高通量筛查的监测项目，快速判断候选药物是否触及心血管相关靶点、是否出现广泛细胞毒性。 hERG 等离子通道相关检测可被理解 Tier I 的典型例子。 Tier II: in vitro failure mode evaluation（体外故障模式评估） 以 hERG 通道阻断为例，阳性结果听起来骇人，却并不直接宣判候选分子死刑。综述指出，潜在风险往往需要被引入更复杂、通量较低的模型，以判断它是否对应组织层面的“故障模式”。 心脏类器官、EHT、微流控血管模型和其他三维组织体系最适合在这里发挥作用。 Tier III: concentration and IVIVE（浓度相关性与体内外推） 这一层将体外证据推演至真实世界的临床风险。 研究者需要结合体外毒性浓度、预期人体血药浓度、游离药物比例、代谢清除、给药剂量和暴露时长，并通过 IVIVE（in vitro to in vivo extrapolation，指将体外模型中观察到的药物效应，结合人体药代和暴露数据推导真实风险） 或 PBPK 等方法进行外推，判断这一风险是否可能在真实用药场景下发生。 Tier IV：候选化合物的研发决策 第四层关心如何将证据链转化为可靠的项目判断。 当前三层证据暴露出风险时，研发团队需要决定：候选分子是否该继续推进，如何优化，是否追加体内研究、重点监测哪些指标。 在这一框架之下，工程化心脏组织（EHT）、心脏类器官与器官芯片的定位非常清晰：不必苛求复刻完整心脏，也无需穷尽所有心血管功能；它们只需锚定特定场景，将前端筛查捕捉到的可疑风险信号转化为组织层级的证据。 目前，这类模型主要用于探究与心肌细胞直接相关的三类风险：节律失常、收缩功能异常与心肌损伤；而内皮、血管和瓣膜相关风险，还需要更“对口”的模型体系来承接。 这与 FDA 等监管体系所强调的“使用场景（Context of Use）”与“按需适配（Fit-for-Purpose）”形成了互文。放眼科研领域，前沿技术的演进脉络亦循着同一逻辑铺展：体外心脏模型并未收敛为单一的“标准答案”，而是围绕具体问题生出多元分支；各异的技术路径，各有其适配的应用场景，也各有清晰的能力边界。 02 Organoids 走进心肌组织：细胞警报如何变为功能异常 新冠疫情爆发后，“老药新用”成为快速响应临床需求的捷径。但不少 COVID-19 患者存在基础心血管疾病，候选药物的潜在毒性可能被病理背景进一步放大。 张冬卉教授与曹楠教授团队针对这一临床空白展开了研究 [2]。团队用二维人多能干细胞来源心肌细胞（hCMs）筛查了 21 种新冠候选药物。其中， apilimod、瑞德西韦 (remdesivir)、利托那韦(ritonavir) 和洛匹那韦 (lopinavir)  4 种药物拉响了警报：hCMs被给药后，细胞活性下降，凋亡增加；落到分子层面，线粒体膜电位受损，α-actinin 标记的肌节结构变得紊乱，钙处理能力也受到影响。 细胞层面的损伤，如何改变心肌整体收缩功能？为打通这一证据链条，研究团队构建了人源工程化心脏组织（hEHT）：他们将 hCMs 与 fibrinogen、Matrigel 和培养基混合，再加入 thrombin 促使凝胶聚合，最终在 PDMS 模具中形成一条可自主搏动的微型心肌束。 在这一三维结构中，心脏毒性被转译成一条条直观的收缩曲线：2 μM 和 5 μM 药物处理 3 天后，hEHT 的规律搏动被打乱；梯度拉伸测试下主动收缩力下降，apilimod 与瑞德西韦还会抬升组织被拉伸时的被动张力——单细胞层面的损伤，最终叠加成了心肌收缩功能的异常。 图｜hEHT 揭示新冠候选药的组织层面心脏毒性 该论文的研究思路与 HESI 提出的递进式评价步骤不谋而合： 二维 hCMs 承担大范围的初步筛查，高效识别细胞损伤； hEHT 则把少数可疑信号带进心肌组织，观察其对组织功能的影响。 值得一提的是，同一套筛查逻辑也可被反向用于保护性化合物的筛选。 03 Organoids 引入病理背景：已有损伤如何放大心脏毒性 上述研究为特殊人群敲响了用药警钟：在 COVID-19 本身已加重心血管负荷的前提下，药物诱导的心肌功能异常可能带来不可逆转的后果。不过，心脏毒性如何被已有损伤放大？我们一度只能靠逻辑推演。 心肌梗死发生数天后，组织急剧重塑；但临床上能获得的样本往往来自慢性、终末期缺血性心肌病患者；动物模型又始终与我们隔着物种差异。学界缺少趁手的工具，证据链上长期存在一段空白；直到来自克莱姆森大学 Ying Mei 与 Tong Ye 团队独辟蹊径，将心脏类器官诱导为“心肌梗死样”模型，终于打通了这条受阻的研究通路 [3]。 该研究中，心梗样类器官的构建巧妙运用了自然规律：氧气从外部培养基向三维组织内部扩散时，会不断被细胞消耗，使类器官内部形成“外层氧气较充足、中心更缺氧”的氧浓度梯度；而心梗的真实表型恰好与这种物理现象相呼应：同一层心肌的受损程度并不均一，反倒呈现出某种梯度。 研究团队不仅复现了这种低氧梯度，还使用去甲肾上腺素、模拟相关交感神经兴奋，最终在类器官中复现了「外层功能保留 — 中间区功能障碍 — 核心低氧凋亡」的分层结构，精准对应心梗的三个病理区域。 图｜心梗样心脏类器官的构建逻辑 Doxorubicin（DOX）是肿瘤治疗中最典型的心脏毒性药物之一。团队让健康类器官（指未经心梗化诱导）和心梗类器官同时暴露于 DOX，并用收缩功能下降衡量毒性强弱。结果显示，DOX 在对照类器官中的 IC50 约为 0.41 μM，而在心梗类器官中降至约 0.35 μM。与此同时，0.1 μM DOX 已在心梗类器官内部造成更明显的 αSA 阳性收缩结构减少；1 μM DOX 下，心梗类器官的 TUNEL 标记凋亡显著增加；而 vimentin 阳性区域的增加也在心梗类器官中更早出现。至此，“已有损伤会放大药物毒性”的推测终于被转化成了可量化的证据。 该模型的切入点，与 FDA 在 NAMs 相关文件中反复强调的几个原则高度契合。心梗类器官中的空间梯度与真实心梗的病理相呼应，提供了人体生物学相关性（Human Biological Relevance）；模型也有清晰的使用语境（Context of Use）：某一药物是否会在已有心脏损伤背景下造成更强的心脏毒性。 04 Organoids 追踪失序源头：电活动、供能与收缩如何脱节 有一些药物的心脏毒性并不始于细胞死亡、也不见明显的结构损伤；心肌组织仍在收缩，但节律已然紊乱。 米托蒽醌 (Mitoxantrone) 就是一个典型案例。这款化疗药物的心脏毒性早已写入临床规范：用药前需要评估心电活动和心脏泵血功能，治疗后也可能出现迟发性心脏损伤。但临床监测只能捕捉风险，却难以给出机制层面的解读：为什么心脏还在跳动，节律已经开始失控？ 针对这一“故障模式”，耶路撒冷希伯来大学 Yaakov Nahmias 团队与合作者构建了多腔、血管化、自发搏动的心脏类器官，为后续检测提供了稳定的结构、功能基础；随后，团队为三种常被分开监测的指标，设计了一个同步读数的平台 [4]： 微电极阵列记录场电位，用来捕捉心肌电活动； 嵌入式氧传感器记录氧消耗变化，用来反映线粒体呼吸供能； 光学信号同步追踪组织位移，用来读取机械收缩。 图｜心脏类器官的同步功能读数系统 结果显示，正常跳动的心脏类器官中，氧消耗出现约 1 Hz 的节律性波动，这种代谢节律会跟随心肌电活动快速调整，这意味着线粒体呼吸在为随后的收缩提供能量。 而米托蒽醌打断了心脏类器官中的这套同步关系。它显著降低了线粒体钙水平和钙振荡幅度，使电活动与线粒体供能脱节；随后，场电位、氧消耗和收缩节律一起失序，类器官表现出心律失常样。 该研究反映了模型设计前期需要考虑的另一个底层问题：问题需要怎样的读数作为证据？这篇论文的创新点不仅在于一个相对成熟的心脏类器官，还包括它对“节律失常”这一问题构建了一套新的读数体系，将一个具体的“故障模式”拆解成了具体的“故障机制（failure mechanism）”。 05 Organoids 放回人体语境：代谢、循环与标志物连成证据链 药物进入真实人体后，会经历代谢、分布、屏障转运和器官间信号传递；心脏最终承受的风险可能来自原药本身，也可能受到其他器官代谢产物的共同影响。例如，上文多次提到的 doxorubicin 被肝脏代谢后产生 doxorubicinol，后者经循环暴露于心脏，被认为参与并加重其心脏毒性。 不过，在带来暴露风险的同时，循环系统也提供了监测的窗口：临床通常无法直接取用心脏组织来判断药物毒性；心肌受损后释放进血液的信号便成了判断依据。 单一的心脏组织模型缺乏这种“生理上下文”。哥伦比亚大学的 Gordana Vunjak-Novakovic 团队与合作者因此构建了一个由成熟心脏、肝脏、骨和皮肤组织组成的多器官芯片 [5]。各组织保留自己的培养微环境，同时通过带有内皮屏障的循环血管流相连，将心脏毒性重新放回代谢、循环和屏障共同参与的语境中读数。 图｜带有血管屏障的多器官芯片系统 DOX 处理后，这套系统读出了清晰的代谢与损伤链条：肝组织产生了代谢产物 doxorubicinol；心脏组织兴奋性下降，并释放更多 cardiac troponin I，提示心肌损伤已经发生。与此同时，研究团队在循环灌流液中检测到了 miR-1 上调。临床研究已告诉我们，循环 miR-1 与 DOX 心脏毒性风险相关，有望作为血液中的预测性生物标志物。 图｜多器官芯片捕捉 doxorubicin 心脏毒性相关 miRNA 信号 对应 HESI 提出的四条评估步骤，该研究在 Tier II 的基础上开始向Tier III 延伸：心脏毒性被放入原药暴露、肝代谢、循环分布、组织损伤和血液生物标志物之间的证据链条中理解，为后续 IVIVE 和真实用药风险判断提供更完整的证据基础。 06 Organoids 将毒性“可视化”：当心腔本身成为读数 体外心脏毒性评价已有一套成熟的读数指标：电活动是否异常，节律是否紊乱，收缩能力是否下降。但毒性有时也会以另一种更具象的形式出现：心肌仍在搏动，腔室结构却无法正确建立或维持。 西湖大学裴端卿团队沿着这条路径向前推进了一步：让心腔本身成为异常读数 [6]。 研究团队从人多能干细胞出发，通过整合 FGF、WNT、BMP、RA、Activin A 等发育信号，构建出腔室样心脏类器官（chamber-like cardiac organoids，CCOs）。 在 8 批独立实验、600 余个类器官中，约 95% 能在培养第 11.5 天左右稳定成腔；部分结构可以维持至 90 天以后。这些 CCO 能够自主收缩，也会出现钙瞬变。 类器官经 DOX 处理后，团队在明场下看见了直观的变化：原本清晰、饱满的中央腔室逐渐缩小；另一种蒽环类药物柔红霉素（DNR）也引发了相似的腔室面积变化。进一步监测显示，DOX 处理会降低细胞活力、增加 LDH 释放，并上调 ANP、TNFA 和 IL6 等心脏应激与炎症相关指标，拆解了结构变化所对应的细胞与分子异常。 图 | 药物处理后，CCO 腔室变小 CCO 稳定可控、明场可辨的腔室结构，架起了与高通量筛选平台对接的桥梁 —— 它将原本复杂的类器官表型，拆解为可直接读取、连续追踪的指标；未来，药物造成的腔室损伤或许可以被标准化、自动化的监测系统所捕捉。 07 Organoids 走近研发链条：从模型构建到证据交付 2021 年，奥地利科学院分子生物技术研究所（IMBA）Sasha Mendjan 团队在 Cell 发表论文，首次将人源心脏类器官构建成可自组织、形成腔室、可延伸至疾病研究与药物反应的模型 [7]。该技术随即被授权给初创公司 heartbeat.bio，后者有一个开创性的行业野心：要将这项诞生于实验室的心脏类器官技术，转化成跨国药企所认可的商业化平台。 2023 年，IMBA 团队再次于 Cell 发表论文，将原有模型拓展至“多心腔、多区域、多读数” [8]；这项技术被再度授于 heartbeat.bio，而后者已逐步集齐产业化落地的几块关键拼图： 2022 年 9 月，与 Molecular Devices 签署 co-development agreement，补齐AI辅助的自动化、高通量和成像分析能力，旨在规模化生产人源心脏类器官以构建商业化平台。 2022 年 10 月，与 Boehringer Ingelheim 合作，使用跨国药企提供的化合物库进行平台验证。 同时，heartbeat.bio 也为其产品找到了一个更容易被药企与监管接受的用途定位；它将心脏类器官技术拆成了一套适配不同问题的“研发工具箱”，并强调产品的“可定制性”： 以心肌细胞为主的单腔结构，用于监测心肌细胞本身的功能变化，如电活动、钙瞬变、急性/慢性心肌毒性等； 加入心肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞的进阶单腔模型，适合监测纤维化等组织层面的心室病变； 将心房样与心室样 Cardioid 融合的多腔模型则将读数推进至心房 - 心室之间的电耦联、节律传播和心腔特异性药物效应。 模型复杂度的提升往往伴随通量下降和成本上升。通过分层配置，药企可以根据具体研发问题选择合适的模型深度，以此平衡证据充分性与时间经济成本。 而从监管视角出发，心脏毒性并非一个单一终点；它是覆盖多种“障碍模式”的复杂风险谱系。因此，单一心脏类器官模型无需模拟全部风险场景，更重要的是在研发证据链中找到最具解释力、预测力的位置。 图 | 高通量、自动化、成像能力与化合物库是心脏类器官走向商业化药物筛查的基础；图片来源: heartbeat.bio heartbeat.bio 走向成功的底层逻辑可被归结为一句话：它在“模型构建能力”的基础上，铸就了“证据交付能力”。模型复杂度、自动化、成像能力和参考化合物验证，最终都指向同一个目标：让心脏类器官成为研发链条中可信、可验证、可被反复组合的证据模块。 对类器官赛道上的诸多竞争者而言，这是一个可供参考的范本：要从实验室技术落向产业化落地，或该跳出 “堆砌模型复杂度” 的技术内卷；清晰的应用定位、分层的产品矩阵、可验证的交付能力，才是走向药企决策链条时必须跨过的门槛。 参考资料 1. Berridge, B., Pierson, J., Pettit, S. & Stockbridge, N. Challenging the status quo: a framework for mechanistic and human-relevant cardiovascular safety screening. Frontiers in Toxicology 6, 1352783 (2024). https://doi.org/10.3389/ftox.2024.1352783 2. Xu, H., Liu, G., Gong, J. et al. Investigating and resolving cardiotoxicity induced by COVID-19 treatments using human pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes and engineered heart tissues. Advanced Science 9, e2203388 (2022). https://doi.org/10.1002/advs.202203388 3. Richards, D. J., Li, Y., Kerr, C. M. et al. Human cardiac organoids for the modelling of myocardial infarction and drug cardiotoxicity. Nature Biomedical Engineering 4, 446–462 (2020). https://doi.org/10.1038/s41551-020-0539-4 4. Ghosheh, M., Ehrlich, A., Ioannidis, K. et al. Electro-metabolic coupling in multi-chambered vascularized human cardiac organoids. Nature Biomedical Engineering 7, 1493–1513 (2023). https://doi.org/10.1038/s41551-023-01071-9 5. Ronaldson-Bouchard, K., Teles, D., Yeager, K. et al. A multi-organ chip with matured tissue niches linked by vascular flow. Nature Biomedical Engineering 6, 351–371 (2022). https://doi.org/10.1038/s41551-022-00882-6 6. Zou, X., Wang, F., Zheng, H. et al. Self-assembled chamber-like cardiac organoids for modeling cardiac chamber formation and cardiotoxicity assessment. Nature Communications (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-73822-6  7. Hofbauer, P., Jahnel, S. M., Papai, N. et al. Cardioids reveal self-organizing principles of human cardiogenesis. Cell 184, 3299–3317.e22 (2021). https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.034  8. Schmidt, C., Deyett, A., Ilmer, T. et al. Multi-chamber cardioids unravel human heart development and cardiac defects. Cell 186, 5587–5605.e27 (2023). https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.10.030 扫码添加 Organoids 主编，备注单位姓名 加入类器官培养交流群 技术支持答疑解惑，前沿进展定期分享 Organoids 近岸蛋白相关产品 近岸蛋白提供多种类器官体外培养全方案，包括基质胶、培养基、相关细胞因子等： 经类器官培养验证的完全培养基 经类器官培养验证的细胞因子 NovoMatrix®基质胶 产品名称 货号 规格 产品应用 NovoMatrix® Standard NM-G005 5ml 细胞侵袭/血管生成 NovoMatrix® Standard NM-G010 10ml 细胞侵袭/血管生成 NovoMatrix® Organoids Validated,GFR NMO-G005  5ml 类器官专用 NovoMatrix® Organoids Validated,GFR NMO-G010 10ml 类器官专用 NovoMatrix® Organoids Validated, GFR, Phenol-red Free NMO-G005-PF 5ml 类器官专用 NovoMatrix® Organoids Validated, GFR, Phenol-red Free NMO-G010-PF 10ml 类器官专用 NovoMatrix® Stem Cell Validated NMS-G005 5ml 干细胞专用 NovoMatrix® Stem Cell Validated NMS-G010 10ml 干细胞专用 NovoMatrix® High Concentration NM-G005-HC 5ml 体内成瘤 NovoMatrix® High Concentration NM-G010-HC 10ml 体内成瘤 咨询产品购买/类器官培养方案 👇扫码添加近岸产品经理 【END】 免责声明 本公众号发布的文章旨在分享、传递生物医药行业信息。文章内容仅代表作者观点，关于文中陈述、观点判断，本公众号均保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证，亦不构成任何价值判断、投资建议或医疗指导，如有需求请咨询专业人士。本文仅作信息交流之目的，请读者仅作参考。如有侵权请联系我们，我们将会删除。如需原创文章授权请私信联系。 关注我们掌握类器官行业最新资讯 往期推荐 警惕幸存者复发！埃博拉可在脑样组织中“藏毒”120天 | Nature子刊 超18亿，10家类器官+器官芯片企业获融资：资本青睐AI平台，抗癌仍是主战场 Cell：小鼠体内长出人类器官？平衡“吃我”与“别吃我”信号，异体移植新思路！ 欧盟、FDA接连出手：动物实验加速退场，中国企业该如何布局类器官？ 脊髓损伤难修复？剑桥团队：一种避孕药成分或可促进轴突再生 | Cell子刊 FDA再出手：肿瘤药非临床研究，动物实验不再是“默认标配” 耶鲁团队构建人杏仁核样类器官，揭示灵长类特异性“皮质醇-应激”通路 Cell子刊：视神经横断如何修复？人视网膜类器官异位移植，搭建视觉信号“中转站” 从一管血到脑类器官：阿尔茨海默症体外模型如何捕捉个体差异？ 补上类器官研究“报告规范”一环：REFORM 国际工作组今日正式成立 类器官之父亲述：他们本想养活干细胞，却意外养出了迷你肠道 从“建得成”到“建得可信”：解读《肿瘤类器官构建通用规范专家共识（2026年版）》 延缓黄斑病变？2万个视网膜类器官，指出小鼠模型会“说谎” 大脑皮层类器官“学会”了玩游戏 阅读原文，了解经验证的类器官培养产品 Organoids