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此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。展位/报告火热征集中！ 默沙东2024年Q3业绩新鲜出炉，K药（帕博利珠单抗）依旧强势，前三季度销售额高达216亿美元，同比增长18%，预计全年销售额接近300亿美元，已然蝉联药王之位。 对于MNC们来说，最担心的莫过于”眼见他起高楼，眼见他宴宾客，眼见他楼塌了“。 K药拯救了2015年销售额跌到谷底的默沙东，为其重铸辉煌。但在辉煌之下，却似乎埋藏着默沙东的一场大败局。 1 逝去的黄金年代与涅槃 1953年，美国默克（Merck& Co.）与沙东（Sharp & Dohme）公司合并，诞生了未来的制药巨头默沙东。合并而来的默沙东开启了对于创新药品研发与商业化的不断深耕，并成功开发出了一系列重磅首发产品。 如1977上市的Pneumovax（肺炎球菌疫苗多价），这是第一种肺炎疫苗。如1985年获得FDA批准的依那普利（Vasotec），依那普利是一种用于治疗高血压和充血性心力衰竭的血管紧张素转换酶 （ACE）抑制剂。由于强大的疗效，依那普利于1988年成为默沙东的第一个价值10亿美元的产品。 随后，1986年、1987年默沙东还分别推出了第一种FDA获批的人用重组乙型肝炎疫苗（Recombivax Hb）以及第一种FDA获批的他汀类药物洛伐他汀。 1985年-2000年间，由于重磅新药和疫苗的热销，默沙东如愿坐上了全球药企榜首的位置，进入了属于其最辉煌的黄金时代。 辉煌之下，暗藏杀机。 黄金时代后半程，默沙东的销售增速明显下滑。一方面是由于医药创新领域的“低垂之果“已被摘取以及监管趋严，导致默沙东的研发产出显著下降。另一方面，则是由于其许多现金牛产品由于专利到期销售额已经大幅缩水。 尽管默沙东在90年代陆续开发出了如辛伐他汀（Zocor）、顺尔宁（Singulair）、福善美（Fosamax）等新品，但并不能抵挡默沙东的颓势，最终默沙东在2001年跌下了药企之王的宝座。 图1：默沙东历年来制药营收情况 来源：公开财报整理 对于曾经的王者默沙东而言，2000年到2009年可谓是一段屈辱的历史。其销售额将近十年几乎没有增长，曾经的小弟辉瑞由于选择了外延扩张（收购华纳兰伯特、法玛西亚和惠氏等企业）的策略，2009年其销售额竟已几乎高达默沙东两倍。且与辉瑞、赛诺菲的”4字头“销售额相比，”2字头“的默沙东已然掉出了药企的第一梯队。 图2：2009年全球TOP10企业销售额 来源：参考来源2 此外，2004年8月25日，FDA药物安全部公布了一项令人吃惊的结果：大剂量的万络（Vioxx，属于昔布类药物）服用者会导致患心肌梗塞和心脏猝死的危险增加3倍。这一消息导致默沙东年销售额高达25亿美元的治疗风湿性关节炎的王牌药物Vioxx召回退市，且面临高额赔偿。 内忧外患之下，默沙东终于下定决心与先灵葆雅牵手，进行一场凤凰涅槃。 2009年3月10日，默沙东以411亿美元的巨额交易，宣布收购先灵葆雅。这一场收购为默沙东带来的不仅仅是并表后重新跟上第一梯队的销售额（2010年并表后，默沙东销售额约400亿美元，大涨58%），更主要的是为默沙东带来了一个新的契机。 说来好笑，一个本被打入冷宫的PD-(L)1产品，不仅成就了后来闻名全球的新药王帕博利珠单抗（Keytruda），也为默沙东带来了进入一个新时代的机会。 尽管收购了先灵葆雅获取了不少管线产品与并表后所带来的销售额提升，但随着辛伐他汀、顺尔宁、福善美等重磅产品专利到期，默沙东的销售额从并表后的高值约410亿美元，一路下跌至2015年的约347亿美元。 K药入市，默沙东的销售额终于止住了颓势。虽然K药是第二个上市的PD-(L)1药物，但其凭借着优异的疗效（2016年，K药在非小细胞癌一线治疗领域击败O药）与高速扩张的商业策略，在2018年后”适应症+销售额“双双碾压先发者纳武单抗（Opdivo，也称O药），奠定了自己的PD-(L)1药物龙头地位。 图3：K药历年销售额及其制药营收占比 来源：公开财报整理 其后，随着K药销售额一路直线上涨，最终在2023年以250亿美元销售额击败蝉联10年“药王”桂冠的修美乐(144亿美元),夺下全球药王之位。默沙东的制药销售额也屡破新高，2023年已经高达约536亿美元。 药王K药的起势，不仅开创了PD-(L)1药物市场的黄金盛世，更是见证了默沙东的成功涅槃。 2 默沙东的隐伤 盛世之下，必有危卵。 K药的崛起让默沙东重铸荣光，但随着时间的推移，默沙东”单品抗大旗“的隐痛也逐渐显现。 自入市以来K药在默沙东制药销售额中的占比不断提升，目前已经接近50%。而其核心专利将于2028年到期，届时将陷入大量生物类似药的围攻。虽然默沙东已经通过如联合用药、快速拓展适应症的方式来延缓专利悬崖，但失去专利保护的药王就如同没有牙的老虎，前任药王修美乐已是前车之鉴。 目前，K药占据了全球PD-(L)1药物市场约60%的份额。而随着专利到期时间临近，PD-(L)1药物市场的竞争者们已开始躁动不安。 从全球来看，FDA目前已经批准超12个PD-(L)1产品，其中包括两款国产药物，,君实生物的特瑞普利单抗与百济神州的替雷利珠单抗，分别于2023年10月与2024年3月获批。 从国内来看，截至2024年8月，国内已上市20个PD-(L)1产品，约50%为国产药物。其中最为惊艳的药物便是全球首个且唯一在单药头对头III期临床研究中证明疗效显著优于帕博利珠单抗的药物，即康方生物的依沃西单抗。9月8日结果公布当天，默沙东股价应声下跌，困境已显。 图4：中国已上市PD-(L)1 来源：参考来源3 从研发端口来看，据2022年Nature上一篇文献的数据，PD-(L)1单抗作为单一疗法或与其他疗法联合使用已有超5000项临床实验在进行中。 图5：PD-(L)1临床实验分布 来源：参考来源4 一张勒住K药的大网正在收紧，一旦专利悬崖来临竞争者们就会将K药的市场残忍的分食待尽。 对于默沙东而言，悲催之处还不止如此。其另外一款23年销售额超80亿美元的重磅药物HPV九价疫苗Gardasil/Gardasil 9已经先于K药进入失速状态。据Q3业绩报告，HPV疫苗销售额同比下滑10%，主要是由于竞争对手的蜂拥而至以及疫苗品类的非重复消费性质，导致HPV疫苗已经进入惨烈的内卷。 图6：默沙东HPV疫苗2024年Q3业绩 来源：参考来源1 对于默沙东而言，一场大败局似乎已在酝酿之中。 3 合纵连横：跑起来 默沙东早该明白，作为巨头，纯粹基于研发、基于内生生长的商业效率是不够的。 虽然在先灵葆雅的收购中尝到甜头之后，默沙东也陆续并购了一些企业如IOmet、ArQule、VelosBio。但在2021年以115亿美元的天价收购了Acceleron（一家专注于抗癌药和针对罕见病的孤儿药研发公司）之后，默沙东似乎才真正走向了大幅外延扩张这一道路。 2022年默沙东开启了围猎ADC的大战役。先是通过三次交易超百亿美元的首付款和里程碑款从科伦博泰处拿下了近10款ADC产品的海外权益，创下了国产药企海外授权金额的记录。进入2023年，默沙东更是于10月20日宣布与第一三共达成220亿美元的合作协议，获取三款新ADC药物，并包括40亿美元的首付款和未来可能达成的额外165亿美元的销售款。 进入2024年，默沙东加快了并购的步伐，已经完成了包括与Modifi Biosciences达成的13亿美元收购（2024年10月23日最新一笔）在内的六笔并购交易。 图7：默沙东24年主要扩张情况 来源：参考来源5 除此之外，默沙东还通过与其他制药巨头如阿斯利康、卫材、拜耳等企业合作开发了如奥拉帕利（Lynparza）和乐伐替尼（Lenvima）、维立西呱（Verquvo）等药物。其中，奥拉帕利与乐伐替尼23年销售额已分别达到约12亿与10亿美元，仍处于放量通道。 经过这几年的加速外延扩张+自主研发，截至2024年8月，默沙东的后期临床实验项目已经超过140项，包括至少80项Ⅱ期、30项Ⅲ期、10项处于上市申请。 图8：默沙东临床管线 来源：参考来源1 而令人欣慰的是，虽然目前待批准上市项目中几乎一半是基于K药驱动的适应症扩展，但是我们可以看到在待上市审批的新分子药物批准里有一个令人惊喜的名字Winrevair。该药此前于2024年3月获得美国FDA批准上市，用于治疗动脉性肺动脉高压（PAH）。其正是由2021年所收购的Acceleron处所获取的孤儿药品种（Q3销售额1.49亿美元，预计潜在年销售额50亿美元），说明默沙东的外扩投入已经开始得到回报。 此外，我们还可以看到Ⅲ期项目大部分都是K药以外的药物分子所驱动的。因此，在不远的将来，默沙东大概率可以跑出不少K药以外的新品种。 对于默沙东来说，其优势在于K药带来的充裕现金流及其作为基石药物的万金油能力。充裕的现金流能够支撑默沙东大量的并购、研发投入，而K药作为基石药物又能够让并购所得的新药物与其发生1+1＞2的效用，如K药+ADC、K药+双抗、K药+基因疗法等，其未来充满无限想象力，破局之日指日可待。 参考来源： 1.各公司官网 2.Pharm Exec榜单 3.《中国PD-(L)1药物市场动态报告（2024上半年）》，IQVIA艾昆纬 4.Challenges and opportunities in the PD1/PDL1 inhibitor clinical trial landscape 5.3年近500亿美元！默沙东开启疯狂并购模式，贝壳社 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

关注并星标CPHI制药在线 想象你正追着一部引人入胜的电视剧，情节逐渐推进，关键人物的命运正悬而未决。突然，剧集没有任何预告便停止更新，让观众陷入迷茫与不安。这种失落感，恰如镰状细胞病患者和医生在辉瑞公司仓促撤回Oxbryta时的困惑与恐惧。然而，这并不仅仅是情节的中断，更是患者生命线的突然切断。由于药物的突然下架，许多依赖治疗的患者面临贫血恶化甚至住院输血的风险。这种撤市方式不仅撕裂了患者的治疗过程，更带来了直接的生命安全威胁。药物撤市需要透明度，尤其在关乎患者生死的情况下，任何仓促的决定都可能对他们的健康构成巨大危害。 辉瑞镰状细胞病药物撤市事发全过程 Oxbryta于2019年得到FDA的加速批准，并于2022年被辉瑞收购。辉瑞如今将Oxbryta下架的决定虽然不是无迹可寻，但也令众多医生与患者措手不及。 今年7月， EMA开始审查Oxbryta，原因是两项正在进行的临床试验中出现了问题。根据EMA的说法，辉瑞在5月因潜在的安全问题停止了这两项研究中的药物给药。在其中一项研究中（GBT 440-032），研究人员报告说Oxbryta组与安慰剂组之间的死亡人数存在“不平衡”。另一项研究（GBT 440-042）中的总死亡人数也引发了警告。 第一项研究针对2至14岁的儿童进行，绝大多数参与者来自撒哈拉以南非洲地区（该地区镰状细胞病尤其普遍）。研究者报告称治疗组中有8人死亡，而安慰剂组仅有2人死亡，所有死亡均发生在撒哈拉以南非洲的研究点。欧洲官员表示，治疗组中的大多数死亡似乎与感染有关，其中3人死于疟疾，2人死于败血症。第二项研究针对12岁及以上的镰状细胞患者进行，研究点设在肯尼亚、尼日利亚和巴西。截至7月，研究仍处于盲法阶段，但报告的9例死亡中，有8例来自开放标签部分，即所有患者都在服用药物的阶段。4例死亡与疟疾有关，疟疾被认定为死亡的原因或促成因素之一。 EMA在7月表示，没有明确证据表明Oxbryta导致了这些死亡事件。但EMA也指出，在Oxbryta的监管审查期间曾有人担忧它可能会抑制患者的免疫系统，因此这些新出现的数据需要进一步审查。EMA随后安排了一个药物监督委员会的紧急会议来讨论Oxbryta的新数据。而在会议开始前不到12小时，辉瑞便宣布将对Oxbryta进行全球撤市并停止正在进行的所有临床试验。辉瑞称，药物的益处不再超过风险，原因是“需要进一步评估的血管闭塞性危机和致命事件的不平衡”。血管闭塞性危机是镰状细胞患者经历的极端疼痛的紧急状况。 EMA委员会在9月26日表示，在审查的过程中建议暂停该药物的使用，但鉴于辉瑞的行动，这一建议已不再适用。EMA还在声明中指出，服用该药物的患者在服药后出现的血管闭塞性危机的发生率高于服药前。 为什么说Oxbryta的批准“充满争议” 正如上文提及，EMA在批准Oxbryta的过程中就有人质疑其安全性。FDA的监管审批同样发现了类似的隐患。 镰状细胞病主要影响的是血红蛋白，血红蛋白是将氧气通过红细胞输送到全身的分子。镰状细胞病是一种遗传性突变，导致血红蛋白粘在一起，形成难以处理的缠结，将携带它的细胞从圆形的船状变成狭长的狭窄结构，因此得名“镰状细胞病”。Oxbryta被认为能中断这种粘连，提高健康血红蛋白的水平，使其携带更多的氧气。 Oxbryta最终获在2019年11月25日获得了FDA的批准，并于2021年12月17日获得了FDA针对4岁以上患者的镰状细胞病的适应症扩展sNDA批准。然而，Oxbryta的批准引发了很大的争议。它似乎并未显著减少患者疼痛，而这通常是作为FDA批准镰状细胞药物的终点。同时，Oxbryta也未在其最初开发商Global Blood Therapeutics（GBT）创建的患者自我报告结果工具上显示出益处。 尽管存在这些问题，GBT却说服FDA给予其加速批准，并以生物标志物血红蛋白的提升作为替代终点。然而许多专家并不同意这种解释，他们认为Oxbryta的临床数据“并不令人信服”。一些临床医生报告说看到了一些好处，但不一定是直接的益处。他们反映，有些患者的血红蛋白增加了一克，他们说感觉好多了。但也有一些患者的血红蛋白增加了三到四克，进入了正常范围，但他们却什么改善的感觉也没有。关键的是，Oxbryta并不总是能够有效地减少疼痛，而疼痛是导致镰状细胞患者前往急诊室的最大原因。其局限性使得Oxbryta从未成为镰状细胞治疗的主流。约翰霍普金斯大学镰状细胞中心的年轻成人诊所主任Lydia Pecker估计，她的中心每6到7个患者中只有约有1个被开处方使用Oxbryta。 作为加速批准批准的一部分，GBT（以及随后将其收购的辉瑞）被要求完成上市后验证性临床试验，但这些研究尚未完成。 突然撤回对于患者意味着什么 辉瑞将Oxbryta的突然下架对于一直以来使用这些药物的患者来说意味着进退维谷的窘境：继续服用Oxbryta可能会让患者面临风险，但突然停止药物也可能让患者面临风险。目前最直接的问题是患者不得不被动地戛然停止服用Oxbryta，而镰状细胞专家强调，药物似乎应该逐渐停用。突然结束治疗可能导致贫血严重，以及急性溶血事件。血红蛋白水平可能会急剧下降，导致突然的贫血，而贫血又可能引发严重的心血管问题。 尽管医生建议Oxbryta的服用者逐渐停药，而不是突然停药，但辉瑞并没有做出这样的建议。实际上，辉瑞对此没有提出任何建议。医生几乎是在没有指导的情况下开展了Oxbryta下架的危机管理。一些医生建议患者每周减少一片药片，意味着他们将从通常的每日三片逐渐减为每日两片，再到一片，直到完全停药。其他医生则对逐步停药并不确定。 尽管属于个例，但是的确发生过患者停药导致严重后果的案例。2022年有一份病例报告显示，患者出门时忘了带Oxbryta，结果出现了多脏器功能障碍，还有其他类似的个案。当然也存在很多忘记服用药物却安然无恙的情况。目前很难说谁在突然停止药物后病情是否会迅速恶化，毕竟这款药物对于某些患者来说是有作用的，停药的影响目前无法预测，而且是否选择逐渐停药也取决于患者手中是否还有这款药物，因为药店已经停止销售了。 更糟糕的是，这是近年来第二个引起负面关注的镰状细胞药物。诺华的镰状细胞病单抗药物Adakveo（crizanlizumab）的有条件批准去年8月3日被EMA撤回，理由是临床数据未能证明它能减少疼痛危象（称为血管闭塞危象）。输血可能对镰状细胞病有效，但有时会引发强烈的免疫反应。羟基脲对一些患者可能会产生过多的副作用，例如腿部溃疡，使他们无法继续服用。基因疗法（例如Vertex的exa-cel）原则上可以是治愈，但并不是所有人都可以获得或接受。 辉瑞在一封电子邮件声明中强调了其对镰状细胞病的持续承诺，并表示更多信息将会发布。辉瑞在电子邮件中称，“我们将保持与患者、监管机构、研究者和临床医生的沟通，告知Oxbryta的行动和适当的后续步骤。目前，我们专注于分析数据，并将在未来分享更新的发布或公开时间。”但问题是，医生和他们的患者现在就应该得到这些信息。镰状细胞专家需要尽可能详细的信息，了解发生的死亡情况，例如患者疾病的严重程度和他们的护理水平，以便理解问题出在哪里。但这些信息目前却无从获得。 突然撤回对于FDA意味着什么 FDA在过去经历了太多的药品安全危机，从止痛药 Vioxx （默沙东，2004年撤回）和减肥药 Acomplia （2008年，赛诺菲）的撤回开始，FDA 一直处于药物安全性撤回所导致的危机中心。值得注意的是，导致Oxbryta撤回的关键因素是EMA的数据审查。 在过去几年，FDA 一直面临着政治压力，要求其尽快批准药物。Oxbryta 的上市就是FDA通过加速批准的途径得以实现的。在辉瑞做出自愿撤回Oxbryta的决定之后，FDA表示正在对 Oxbryta 进行安全审查，包括获批后进行的临床试验数据，以及来自真实世界注册研究和其自身不良事件数据库的信息。FDA称：“在这次安全审查结束时，FDA 将在必要时通报任何其他发现。” 对于FDA来说，问题没有通过自己来暴露，而是EMA的发现与辉瑞的自愿撤回，这凸显了强大的上市后监督系统的重要性。FDA 需要依靠持续的数据收集和分析来识别在批准前的临床试验期间可能未发现的潜在安全问题。 此外，此次撤回引发了人们对加速审批途径的质疑。这可能会促使 FDA 重新评估收紧加速审批的要求，以确保药物符合必要的安全性和有效性标准。撤回 Oxbryta 的决定反映了一个动态的风险-效益评估过程。FDA 必须不断评估药物的治疗效益与其潜在风险，尤其是在出现新数据时。此案例说明了平衡这些因素的复杂性以及 FDA 在保护患者安全方面的关键角色。 在撤药期间，与医疗保健提供者、患者和公众的有效沟通至关重要。FDA 在传播撤药原因信息和提供替代治疗指导方面的作用对于最大限度地减少对患者护理的干扰和维护公众信心至关重要，人们还需要进一步观察FDA在这方面的表现。 总之，Oxbryta 的撤药对 FDA 具有重大影响，凸显了上市后监测的重要性、持续风险收益评估的必要性以及对未来监管实践的潜在影响。它强调了 FDA 致力于确保整个产品生命周期内药物的安全性和有效性。 启示 正如在一部引人入胜的电视剧中，观众期待着角色的命运如何发展，却在关键时刻遭遇了意外的停更，Oxbryta的突然撤回同样让患者和医生感到困惑与恐惧。对于镰状细胞病患者来说，这不仅是治疗选择的中断，更是对生命安全的威胁。特别是考虑到镰状细胞病患者的病理生理特征以及Oxbryta的安全性数据，无论它是否撤回，患者都可能陷入恐慌。 在这一过程中，人们看到了药物监管的复杂性，以及患者和医疗机构对透明度的迫切需求。Oxbryta的撤回可能与临床试验中的不良反应监测、长期疗效评估等问题有关，表明在药物上市后持续监测的重要性。希望未来的药物审批和撤回能够更加谨慎、透明，以免重蹈覆辙，让患者在医疗旅程中不再感到无助与迷茫。 正如每部剧集都应有一个圆满的结局，患者们也理应获得安全和有效的治疗，而不是在无尽的等待中失去希望。人们期待看到更加完善的药物管理机制，以及在面对突发情况时，如何平衡患者的需求与药品安全，以确保每一位患者都能在获得治疗的同时，享有应有的保障。 Ref. Jarvis, L. Pfizer Owes Sickle Cell Patients a Better Explanation. Bloomberg. 28. 09. 2024. European Commission (EC) adopts decision endorsing CHMP recommendation to revoke the conditional marketing authorization for Adakveo® (crizanlizumab). Novartis Press Release. 04. 08. 2023. Boodman, E. Sickle cell community scrambles to find safe plan after a drug is pulled from the market. STAT. 27. 09. 2024. Herper, M. et al. What the withdrawal of its sickle cell drug means for Pfizer, patients, and the FDA. STAT. 26. 09. 2024. END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~