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会议推荐 2026第三届中国医药企业项目管理大会 2026第二届中国AI项目管理大会 2026第十五届中国PMO大会 2026第五届中国项目经理大会 本 文 目 录 1、AI+结构生物学---药物设计新思路 2、【AIDD入门指北·一】新药诞生记:从柳树皮到AI，药物设计究竟在做什么? 3、Assay2MoIAI 药物设计新思路:不看结构，看“病历” 一、AI+结构生物学---药物设计新思路 （原创 勇闯天涯 科研技术小灵通） AI+结构生物学开启了一个“所想即所得” 的药物设计新时代。 以下是新思路和传统思路的对比 这个新思路围绕着几个核心原则展开：核心新思路一：从“已知结构”到“预测一切” 旧思路：严重依赖实验解析的少量、静态的蛋白质结构。很多重要靶点因无法结晶而成为“不可成药”靶点。 新思路：AlphaFold2/3、RoseTTAFold 等工具，仅从氨基酸序列即可高精度预测几乎任何蛋白的结构，包括膜蛋白、大型复合物。这是新范式的基石。设计起点从“我们有什么结构”变为“我们想针对什么靶点”。核心新思路二：从“筛选现有”到“生成理想” 旧思路：在现有的、有限的化合物库（百万至千万级）中进行虚拟或实验筛选，本质是“寻找已知的近似解”。 新思路：使用生成式AI（如扩散模型、强化学习），直接根据靶点口袋的3D物理化学特征，从头生成（de novo design）与之完美匹配的全新分子。这打开了亿万亿级的未知化学空间，发现全新骨架的概率极大提高，打破了专利壁垒。核心新思路三：从“静态图片”到“动态电影” 旧思路：基于单一的、刚性的晶体结构进行设计，忽略了蛋白质在体内的自然运动（构象变化）。 新思路： 集成结构生物学：结合冷冻电镜捕获的不同构象态，获得多个“快照”。 AI增强的分子动力学：用AI加速模拟，快速探索蛋白质的构象空间，识别关键的动态口袋和别构位点。 设计变构抑制剂：针对蛋白动态过程中暴露的、传统上不被注意的位点进行设计，为难以靶向的靶点提供新途径。核心新思路四：从“分步优化”到“全局并行” 旧思路：先优化活性（效力），再单独优化溶解度、代谢稳定性、毒性等性质，常常是“按下葫芦浮起瓢”。 新思路：在分子生成和优化的最初阶段，AI就进行多参数目标优化。模型在建议一个分子时，已同时考虑了结合亲和力、选择性、ADMET性质、合成可行性等多个维度。这显著降低了后期开发失败的风险。核心新思路五：从“单次实验”到“主动学习闭环” 旧思路：计算化学与实验团队工作流程相对独立，迭代周期长，数据反馈慢。 新思路：构建“设计-合成-测试-分析” 的高速自动化闭环。 结果：迭代周期从数月缩短至数周，AI模型在项目进程中越用越精准。 AI设计一批分子。 自动化实验室合成并测试。 实验结果（尤其是共晶结构）自动反馈给AI模型。 AI通过主动学习/强化学习更新模型，指导下一轮更优的设计。新思路带来的颠覆性场景 攻克“不可成药”靶点： 场景：针对缺乏明确活性口袋的转录因子、或蛋白-蛋白相互作用界面。 方法：AI分析其动态表面，设计PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体） 分子，或直接生成稳定其特定构象的别构调节剂、分子胶水。 设计“呼吸”的抗体/蛋白药： 场景：设计针对复杂病毒抗原或细胞受体的抗体或肽类药物。 方法：用AI预测抗原-抗体复合物结构，优化结合界面，并设计其与Fc受体的相互作用以调节免疫效应功能。 多靶点协同设计： 场景：针对复杂疾病（如癌症、阿尔茨海默病）需同时调节多个靶点通路。 方法：AI基于多个靶点的结构，直接生成具有多靶点选择性谱的单一分子，或设计能协同作用的联合用药方案。挑战与未来 数据质量：AI模型的好坏取决于训练数据的质量。需要更多高质量的实验数据，特别是负结果和构象多样性数据。 可解释性：科学家需要理解AI为何提出某个分子，而不仅仅是接受一个“黑箱”答案。可解释AI（XAI）是重要方向。 湿实验瓶颈：AI的设计速度远超合成与测试能力。自动化、机器人化的实验室是必配基础设施。总结 AI + 结构生物学的核心新思路是：以“预测结构”为起点，用“生成设计”为核心引擎，在“动态视角”下，通过“多目标优化”和“主动学习闭环”，实现药物的理性、智能化创造。 这不再是对传统方法的修补，而是开启了一个“所想即所得” 的药物设计新时代。它将药物发现从一门依赖经验与运气的艺术，转变为一门可计算、可预测、可迭代的精准工程科学。谁掌握了这个闭环，谁就掌握了下一代药物创新的钥匙。 二、【AIDD入门指北·一】新药诞生记:从柳树皮到AI，药物设计究竟在做什么? （原创 世航W 花海君的随笔） 人工智能药物设计（AIDD）是近年兴起的全新交叉领域，旨在利用AI方法加速药物研发的全流程。笔者本人今年正式开始攻读AIDD博士学位，由于深受费曼学习法的影响，打算在攻读学位的同时将自己的一些理解撰写成文，结合个人浅薄的实践经验与AI辅助，为不同专业背景的同学伙伴们讲解药物设计各个领域的相关研究与发展。 作为开篇内容，本文不谈具体的编程或算法，而是先提出一个根本的问题： 药物设计究竟在做什么？ 让我们通过经典药物的生命周期，一起追溯现代药物研发的核心逻辑与挑战。 过去10年美国食品和药物管理局（FDA）批准的新药中，小分子占近三分之二。（来源：FDA） 阿司匹林的千年回响 我们生活中最熟悉的消炎药——阿司匹林，其传奇跨越了数千年。 ●观察时代 (公元前3000年 - 19世纪前)：从古苏美尔、古埃及到希波克拉底时代的古希腊，人们凭经验发现柳树皮能缓解疼痛与发烧。这代表了药物发现最古老的形式：基于经验，治疗症状，但对背后的机理一无所知。 ●化学时代 (19世纪 - 至今)：科学的曙光照亮了这条古路。从牧师爱德华·斯通首次科学记录柳树皮的疗效（1763年），到化学家们成功分离出其活性成分水杨酸（1828-1838年），人类对药物的认知迈出了关键一步。然而，水杨酸对胃部的强烈刺激限制了其应用。转折点发生在1897年，拜耳公司的化学家费利克斯·霍夫曼成功合成了性质更温和的乙酰水杨酸，也就是今天的阿司匹林。 柳树皮 to 阿司匹林 阿司匹林的演化，正是整个制药科学的缩影：从整体观察，到分离单一有效分子，再到主动地合成与改造分子。这条路揭示了人类在医药领域中“意向性设计”的哲学。 然而，现代新药研发的道路远比霍夫曼时代严峻。一款新药从概念到上市，平均耗时10-15年，花费超10亿甚至20亿美元，失败率极高——数千个候选化合物中，最终只有一个能成功获批。 面对如此挑战，我们迫切需要更高效的策略。计算机辅助药物设计（CADD）与人工智能药物设计（AIDD）为此带来了曙光。 现代药物研发流程（以SBDD为例） 现代药物发现经典流程（Int. J. Mol. Sci. 2022, doi:10.3390/ijms232113568）第一步：寻找靶点 (Target Identification) 现代药物设计，尤其是基于结构的设计（SBDD），始于寻找“靶点”——即与疾病有因果关系的特定生物分子。 ●什么是靶点？通常是疾病进程中起关键作用的蛋白质或核酸。药物就像一把钥匙，通过与靶点这把“锁”结合，来调节其功能，从而产生治疗效果。 ●好的靶点有哪些特质？一个理想的靶点应具备疾病相关性、选择性表达、可成药性、可检测性及安全性，即能有效治疗疾病，且对正常生理功能影响较小。 回到阿司匹林的故事： 直到20世纪70年代，科学家约翰·范恩才揭示其作用机制：阿司匹林通过抑制环氧合酶（COX）来发挥作用。COX酶是催化生成炎症信号分子（前列腺素）的关键“引擎”。这一诺奖级的发现，正式将COX确立为非甾体抗炎药的治疗靶点。 然而，抑制COX常伴随严重的胃肠道副作用。进一步研究发现，COX酶存在两种亚型： ●COX-1：负责保护胃黏膜、维持肾功能。 ●COX-2：在炎症部位产生，导致疼痛和肿胀。 于是，药物设计的靶点被进一步精确为“选择性抑制COX-2”。这一过程被称为“靶点验证” (Target Validation)，即证明调节该靶点的确能产生预期的疗效，且副作用可控。之后我也会向大家更为详细地介绍疾病相关靶点的鉴定与验证方法，这次不过多赘述。 第二步：看清靶点结构 (Structure Determination) 确定靶点后，我们需要获得其精确的 三维结构，这就像要先看清锁孔的内部构造，才能配出合适的钥匙。 ●实验方法：X射线晶体学、核磁共振（NMR）、冷冻电子显微镜（cryo-EM）是解析蛋白质结构的“三大法宝”，能以原子级分辨率呈现靶点结合口袋的形状、大小和化学性质。这些宝贵的结构信息通常存放在公共数据库（如PDB），是SBDD的基石。 ●计算方法：若实验结构难以获得，可借助同源模建等计算手段。如今，以AlphaFold为代表的AI算法已能高精度预测蛋白结构，为药物设计提供了巨大便利。 AlphaFold2开启了蛋白质结构预测新时代（Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03819-2） 第三步：发现先导化合物 (Lead Discovery) 有了“锁”的结构，下一步就是在浩如烟海的化学分子宇宙（理论上超10的60次方）中，寻找能与之匹配的“钥匙胚子”——先导化合物。 ●高通量筛选 (HTS)：制药界的传统“法宝”。利用自动化设备，快速测试包含数十万乃至上百万种分子的化合物库，看哪些能“碰巧”与靶点结合。它覆盖面广，但如同大海捞针，成本高、效率低。 ●基于结构的药物设计 (SBDD)：一种更理性的计算机辅助策略。通过分子对接 (Docking)模拟，在虚拟环境中将数百万个化合物“放入”靶点口袋进行匹配度打分，筛选出分数最高的“虚拟命中”分子，再进行实验验证。SBDD速度快、成本低，大大提升了筛选效率。 HTS SBDD 出发点 一个化合物库和一个疾病模型 一个经过验证的、具有已知三维结构的靶点 核心问题 “这个化合物能产生期望的生理效应吗？” “我们能否设计一个分子，特异性地结合此靶点？” 优点 可能发现全新的作用机制 理性、高效，易于优化 缺点 “大海捞针”，难以优化 依赖于已知靶点和结构，可能错过新机制 找到的“命中 (hit)”化合物仅仅是第一步，它们通常活性较弱，需经过复筛和初步优化，才能升级为更有前景的“先导化合物 (lead)”。 第四步：精雕细琢——先导优化 (Lead Optimization) 先导化合物这把“钥匙胚子”还很粗糙，需要药物化学家进行精细打磨，提升其各项性能，解答一个核心问题： 分子结构如何影响生物活性？这就是“构效关系 (SAR)”研究。 优化的主要方向： 1.提高活性和选择性：让药物更强效，且只作用于目标靶点。科学家通过系统的结构修饰，合成一系列类似物并测试活性。 ○经典案例：科学家正是比较了COX-1和COX-2的晶体结构，发现COX-2的口袋有一个更大的侧袋，于是设计出能伸入该侧袋的分子，从而实现了对COX-2的选择性抑制，催生了塞来昔布等药物，有效减少了胃肠道副作用。 2.改善成药性 (ADME)：确保药物在人体内有良好的表现。 ○吸收 (Absorption)：药物如何进入血液。 ○分布 (Distribution)：药物进入体内后会去向何方。 ○代谢 (Metabolism)：身体如何转化和清除药物。 ○排泄 (Excretion)：药物如何被排出体外。 这是一个反复迭代、权衡利弊的过程。团队可能需要合成评估成百上千个分子，最终选出一两个综合表现最佳的候选药物 (Candidate Drug)，进入最后的冲刺阶段。 第五步：终极考验——临床试验 (Clinical Trials) 这是新药研发中耗时最长、成本最高、风险最大的阶段。 ●I期：在数十名健康志愿者中进行，主要评估安全性和合适的剂量。 ●II期：在百余名患者中进行，初步评估有效性。 ●III期：在数千名患者中进行大规模、多中心的随机对照试验，是验证有效性和安全性的决定性阶段。 成功完成III期临床后，便可向FDA等监管机构提交新药上市申请。 然而，故事并未结束。获批上市后的IV期临床，即上市后监测，旨在发现更广泛人群中罕见或迟发的副作用。 一个沉重的警示：另一款选择性COX-2抑制剂罗非昔布（Vioxx），上市后被发现会显著增加心肌梗死和中风风险，最终于2004年被紧急撤市。根本原因在于：最初的假说忽略了COX-1和COX-2在心血管系统中的微妙平衡。高度选择性抑制COX-2打破了这种平衡，导致了血栓风险。Vioxx事件雄辩地证明：无论我们的前期设计多么精妙，大规模、长时间的人体数据仍是药物安全性的最终试金石。 新时代的曙光：从理性设计到智能发现 从偶然发现柳树皮，到精准“工程化”出选择性抑制剂，药物设计的历史是一部科学理性不断深入的史诗。经典的基于结构的药物设计策略虽具革命性，但依旧缓慢、昂贵且依赖科学家经验。这引出了下一个时代的核心问题： 如何让这个过程更快、更便宜、预测性更强？ 答案，正指向人工智能。 人工智能技术在药物发现中的应用机会（来源：“Enhancing preclinical drug discovery with artificial intelligence,” Drug Discovery Today, Volume 27, 2022.） 人工智能技术有望为药物研发的每一个环节注入颠覆性的力量： ●AI赋能靶点发现：从海量文献和数据中挖掘新靶点。 ●AI赋能分子设计：从零开始“创造”具有理想性质的全新分子。 ●AI赋能成药性预测：在早期精准预测分子的药代动力学性质和毒性，大幅减少后期失败。 从柳树皮到虚拟蓝图，药物设计的远征正站在一个全新入口。在下一期指南中，我们将一同探索那些正在重塑药物研发未来的人工智能算法。 敬请期待，感谢支持！ 三、Assay2MoIAI 药物设计新思路:不看结构，看“病历” （原创 榴莲忘返2014 榴莲忘返 AIDD） 目录 CRET 像一个经验丰富的药物化学家，它不仅知道如何用“胶水”把两个活性片段粘在一起，更知道该用什么样的“胶水”，以及怎么粘，才能让最终的分子既有效又好做。 通过两个巧妙的数学技巧，这个新模型在保持顶尖精度的同时，将分子构象的生成速度提升了数十倍，让大规模应用成为可能。 通过同时学习药物和蛋白质各自的“语言”，DrugDL 在数据稀缺的“冷启动”场景下，为药物发现提供了更可靠、更全面的预测能力。 MGMG 通过直接学习药物在细胞上留下的“指纹”，成功绕开了“必须知道靶点”这个传统药物发现的最大前置条件。 Assay2Mol 另辟蹊径，它不依赖于常常难以获得的蛋白质结构，而是直接从海量的生物测定“病历”数据中学习，为药物发现开辟了一条新路。 1. AI 药物设计新工具 CRET：聪明的“分子胶水” 基于片段的药物发现（FBDD），这个思路，我们搞了几十年了，逻辑简单粗暴：先找到几个能微弱地结合到靶点不同位置的小片段（fragments），然后再想办法用一根“绳子”（linker）把它们拴在一起，得到一个亲和力超强的“大家伙”。 这个思路，理论上完美。但任何一个在项目里被 linker 设计折磨得死去活活来的药物化学家都知道，这根“绳子”，实在是太难找了。它不能太长也不能太短，不能太刚也不能太柔，还得考虑合成上的可行性。 CRET (Chemically Reasonable Tethering) 这个计算框架试图把这个“玄学”的过程，变成一门可以被自动化、被理性指导的“工程学”。 CRET 的高明之处，在于它把化学家的“直觉”，编码成了一套算法。 首先，它最关键的原则是：所有“施工”，必须在结合口袋里进行。 传统的生成模型，常常是在一个“真空”的数学空间里，设计出一个 linker，然后再把它硬塞进口袋里，看看匹不匹配。这就像是，你在车库里造好了一整套沙发，然后再想办法把它从门里搬进客厅，结果发现根本进不去。而 CRET，则是直接把木料和工具都搬进客厅里，现场制作，确保最终的沙发，尺寸、形状都完美适配。 其次，它极其强调化学合理性和合成可行性。这是它与那些只会“画”漂亮分子，但完全不管你怎么把它“做”出来的“空中楼阁派”AI 最大的区别。CRET 生成的分子，都会经过一套严格的 PoseBusters 验证，确保其键长、键角、构象能量都符合物理化学的基本法。一个叫做 CRET2D 的改进版策略，更是极大地提升了所生成 linker 的独特性和合成可行性。 最后，它还专治各种“疑难杂症”。对于像 PROTAC 和大环化合物这类让药物化学家闻风丧胆的分子类型，CRET 也能轻松应对。PROTAC 需要一个长而灵活的 linker 去连接两个不同的弹头，而大环则需要在成环时满足复杂的构象约束。CRET 能在这些极具挑战性的任务中，给出令人满意的设计方案。论文中，它被成功地应用到了像 KRAS、BCL-2 这些热门靶点的 PROTAC 设计中，这足以证明它的实战能力。 CRET 不是要取代药物化学家，而是要为他们提供一把超级强大的“瑞士军刀”。它把 linker 设计这个最耗时、最凭感觉的环节，变得更高效、更可预测。 💻Code: https://github.com/marcin-cieslak/cret📜Paper: https://doi.org/10.26434/chemrxiv-2025-jz8d3                                                       2. AI 分子构象生成：速度与激情 分子构象生成，这个计算化学里的老问题，最近几年被各种基于流匹配（Flow-Matching）的生成模型给彻底颠覆了。这些模型能生成质量极高的构象集合，但它们都有一个共同的、让人难以忍受的毛病：慢。就像一个技艺精湛但极其磨蹭的老工匠，做一个东西要反复打磨上百次（采样步骤），这使得它们在大规模的虚拟筛选这种需要“快”的场景下，英雄无用武之地。 这篇发表在 OpenReview 上的论文，就是为了解决这个核心矛盾——如何让这位“老工匠”变成一个既快又好的“流水线大师”。 研究者们祭出了两件大杀器： 第一件，是针对训练过程的“SO(3)-平均流”。这个名称听起来让人感到困扰，但其背后的理念旨在解决一个非常棘手的问题。在训练这些模型的过程中，必须要找到一种方式将生成的分子与实际的分子进行“对齐”，以便计算它们之间的差异。这个“对齐”的过程（例如使用 Kabsch 算法）本身就非常耗时，并且可能会引入各种奇异的偏差。 而“SO(3)-平均流”这个新技巧，用了一种极其优雅的数学方法，在解析的层面上，直接计算出了所有可能旋转下的“平均概率流”。简单来说，它不再需要去费力地做物理上的对齐了，因为它已经在数学上，把所有可能的旋转都考虑了进来。结果就是，训练过程收敛得更快，最终生成的构象质量也更高。 第二件，是针对推理过程的“回流”（Reflow）和“蒸馏”（Distillation）。传统的流匹配模型，生成一个构象的路径，是弯弯曲曲的，像一条乡间小路。你需要走很多步，才能到达终点。而“回流”技术，就像是把这条乡间小路，给修成了一条笔直的高速公路。它通过一个额外的训练步骤，把生成路径给“拉直”了。 这带来了什么好处？ 一旦路径变直了，你就不再需要小心翼翼地走上百步了。你完全可以“一步到位”，或者只用寥寥几步，就能从起点（随机噪音）飙到终点（高质量构象）。这直接导致了计算速度的指数级提升。 那么，这位被“现代化改造”了的工匠，手艺到底如何？ 这是一个典型的“既要、又要、还要”的成功故事。 不仅保持了顶级的生成质量，还把速度提升到了一个前所未有的、真正具有实用价值的水平。更重要的是，这两个核心技巧——平均流和回流——是通用性的。这意味着它们可以被集成到其他的模型中，去共同提升整个领域的效率。 📜Paper: https://openreview.net/forum?id=1B11t29Qjn 3. AI 制药“全能选手”DrugDL：告别冷启动难题 AI 赋能药物发现，各个初创公司与学术实验室手中往往掌握一至两个模型，并在多种基准数据集上展示出优异的 ROC 曲线。然而，切身参与项目的人员皆明白，其中潜藏一个“冷启动”问题。 当你把一个全新的靶点，一个只有寥寥几个已知结合物的数据集扔给这些模型时，它们大多会当场瘫痪。因为它们之前学会的，更多是“记忆”，而非真正的“理解”。DrugDL 在处理数据稀缺的“冷启动”情境中表现尤为出色时。 DrugDL 的核心技术是一种被称为“跨模态设计”的方法。 传统模型就像是在学习一本极为有限的“英法常用语对照手册”（药物 - 靶点亲和力），它仅仅知道“Hello”对应“Bonjour”。然而，DrugDL 的目标更为雄心勃勃，它并不满足于仅仅学习这本手册，而是希望同时掌握整本《英语语法大全》（药物的化学空间）和《法语语法大全》（靶点的生物学空间）。 它不仅学习词语之间的直接对应关系，它还花大力气去独立理解，到底是什么让一句话“听起来像地道的英语”，又是什么让另一句话“听起来像地道的法语”。 为什么说这种方法聪明？因为即使你从未见过“liaisons dangereuses”这个法语短语，但只要你精通法语语法，你就能对它的意思和用法做出一个八九不离十的猜测。DrugDL 做的就是同样的事情。它之所以能对一个全新的靶点做出靠谱的预测，是因为它理解了普适的“蛋白质语法规则”，而不仅仅是它在训练集里见过的那些具体例子。这种设计，让它在面对新靶点、新化学骨架时，不至于像个没头苍蝇。 而且，它还不是个只会一招的“偏科生”。作者们给这个核心引擎外面，套上了一整套的预测模块：药物 - 靶点相互作用、结合亲和力、结合位点、理化性质、毒性，甚至还有药物 - 药物相互作用。这显然是一个想成为“全链路技术平台”的野心勃勃的尝试，一个试图回答项目团队在早期发现阶段可能会问的大部分问题的统一入口。 最后，也是最让人欣慰的一点，是它宣称具备的“可解释性”。大多数深度学习模型，都是些让人恼火的“黑箱”。它告诉你这个分子好，但从不解释为什么。而 DrugDL 据说能反过来告诉你，是分子中的哪个子结构对最终的药理活性起到了决定性作用。这就好比一个工具，它不只说“这个方案行”，而是说“这个方案行，关键就在于你这里的这个哌啶环”。对于我们药物化学家来说，后者的价值要大上无数倍。 当然，论文里也展示了它在一些真实世界靶点（比如 SARS-CoV-2、EGFR、ALK）上的成功案例。这很鼓舞人心。但和以往一样，真正的考验，是等我们拿到它，然后把我们自己手上那些乱七八糟、充满噪音的内部数据扔给它的时候。 DrugDL 的思路是教会模型去理解化学和生物学各自的“语法”，而不是简单地去背一本“常用语手册”。 📜Paper: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.07.15.665023v1                                                       4. AI 药物设计新范式 MGMG：不问靶点，只看“疗效” 药物发现的几十年来基本上都在进行一种“按图索骥”的活动。我们首先识别一个致病的关键蛋白（靶点），随后像配钥匙一样，设计出一个能够准确插入该蛋白“锁孔”的分子。 这个逻辑被称为“基于靶点的药物发现”（TDD）。这种方法非常有效，但却存在一个显著的、与生俱来的局限性：您必须首先知道那个靶点究竟是什么！ 对于很多复杂的疾病，我们只知道某个药物有效，但它到底在细胞里干了什么、打了谁，我们一无所知。这时候，TDD 就彻底没戏了。 表型药物发现（PDD）——也就是不管靶点，只看药物能不能让生病的细胞“恢复正常”——一直被认为是药物发现的“圣杯”。 但它同样面临一个难题：你怎么从一个已知的有效药物出发，去系统性地设计出更好的新药？ bioRxiv 上的论文介绍的 MGMG 模型，就是一次试图用 AI 来解决这个终极难题的尝试。 它的思路，可以说是对传统 TDD 的彻底颠覆。它不再问“这个分子长什么样才能结合靶点？”，而是问：“我想要细胞长成这个样子，我应该给它喂一个什么样的分子？” MGMG 的核心，是一种“双模态”的信息整合能力。你可以把它想象成一个在玩“看图说话”游戏的 AI： “图”：这是来自高内涵筛选的细胞形态学数据。它就像一张详细的“犯罪现场照片”，记录了一个已知药物是如何把细胞给“搞乱”或者“修复”的。这张图，代表了我们想要的生物活性。 “话”：这是对已知药物的化学结构描述，比如 SMILES 字符串。它就像是对“作案工具”的文字描述。这段话，代表了我们想要的化学结构。 MGMG 的任务，就是把“图”和“话”这两件风马牛不相及的事情，给联系起来。它学习去理解，什么样的“化学语言”，会对应什么样的“细胞画面”。 这种双模态设计的妙处在于，它能实现信息互补。当你的化学结构信息很模糊时（比如你只有一个大概的化学骨架），AI 可以更多地依赖于你给它的细胞形态学“蓝图”，去生成更具活性的分子。反过来，当你的生物学信号很弱时，它又可以更多地依赖于你给它的化学结构“范本”。 那么，这个不看靶点的“艺术家”，设计出来的分子靠谱吗？ 令人惊讶的是，对接模拟研究显示，MGMG 生成的分子，对（它自己都不知道的）潜在靶点的结合亲和力，竟然能和已知的参考化合物差不多。而且，它生成的分子，在成药性（QED 分数）和合成可行性（SA 分数）上，都优于传统的单模态模型。 更厉害的是，这个模型不仅能处理药物扰动，还能处理基因扰动。这意味着，你可以通过过表达某个基因，得到一个细胞表型，然后让 MGMG 去设计一个能模拟这个基因过表达效果的小分子。这为探索全新的生物学通路和药物作用机制，打开了一扇巨大的窗户。 这个能力强大的模型，参数量只有 1400 万，体积极其轻巧，计算效率很高。 MGMG 的出现，为常常被“找不到靶点”这个问题困扰的药物发现者，提供了一套全新的、极具想象力的打法。 📜Paper: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.07.11.664424v1                                                       5. AI 药物设计新思路：不看结构，看“病历” 过去几十年，我们在药物发现的过程中，基本上都受制于“结构决定功能”这一观念。当面对一个靶点时，首先要做的就是千方百计获得其三维结构。缺乏结构，整个项目将陷入困境。 然而，我们知道世界上存在大量颇具吸引力的靶点，它们要么难以解析其结构，要么仅仅代表一个信号通路或复杂的细胞表型，根本无法归结为单一的“结构”。 每当面对这些“硬骨头”时，传统的基于结构的药物设计（SBDD）方法，就集体歇菜了。 所以，Assay2Mol 这篇论文提出的思路，就显得格外有吸引力。它干脆利落地把桌子一掀，说：“我们不玩结构了，行不行？” 它的核心思想，是去挖掘一个被我们长期忽视的金矿——生物测定数据（BioAssay data）。 像 PubChem 这样的公共数据库里，堆积如山的都是各种化合物在各种实验（从简单的酶活测试到复杂的细胞毒性测试）中的结果。这些数据，就像是每个化合物的详细“体检报告”或“病历”。 Assay2Mol 的赌的就是：通过阅读足够多的“病历”，一个足够聪明的 AI，能不能自己学会如何成为一个“好医生”？ 这个工作流最聪明的地方在于，它选择利用现有的大型语言模型（LLMs）。像 GPT-4o、Gemma 这样的模型，在其海量的预训练数据中，已经“见过”了几乎所有的化学知识。它们天生就懂得什么是“一个化学上合理的分子”。 Assay2Mol 的任务，就是通过“上下文学习”（in-context learning）来引导这些已经很聪明的 LLM。它会从 PubChem 里，检索出与你当前项目相关的生物测定数据，然后把这些数据——包括实验描述、活性数据表——都打包成一个巨大的提示（prompt），喂给 LLM。 就像你给了 AI 一大叠关于“高血压”病人的病历，然后问它：“基于这些信息，请给我开一个治疗高血压的新药方。”LLM 会消化这些上下文，然后生成一批它认为同样具有降压活性的、全新的、但又符合化学规则和合成直觉的分子。 结果如何？ end 本公众号声明： 1、如您转载本公众号原创内容必须注明出处。 2、本公众号转载的内容是出于传递更多信息之目的，若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者或发布单位与我们联系，我们将及时进行修改或删除处理。 3、本公众号文中部分图片来源于网络，版权归原作者所有，如果侵犯到您的权益，请联系我们删除。 4、本公众号发布的所有内容，并不意味着本公众号赞同其观点或证实其描述。其原创性以及文中陈述文字和内容未经本公众号证实，对本文全部或者部分内容的真实性、完整性、及时性我们不作任何保证或承诺，请浏览者仅作参考，并请自行核实。

新药研发是一项集多学科于一体、高风险且高投入的复杂系统工程。从宏观视角可将这一过程分为两个主要阶段： 药物发现 与 药物开发 。这两个阶段以 临床候选药物的确定 为分水岭，前者致力于生物学机制的确证与先导化合物的优化，后者则聚焦于人体安全性、耐受性及疗效的临床验证。 今天我将依据现代药物研发的基本原理，对这一级联筛选过程中的关键科学节点、试验设计逻辑及监管科学要求进行分析。 1. 药物发现阶段：靶点确证与化合物优化的迭代逻辑 药物发现是 研发管线 的源头，其核心目标是筛选出一种在临床前动物模型中表现出明确药效，同时具备适宜理化性质以支持后续开发的 候选化合物 。这一过程并非单向线性的，而是包含了多轮次的循环往复与平行筛选。 1.1 靶点识别与验证的科学联系 研发的起点始于对疾病病理机制的深刻理解及治疗靶点的识别。这些靶点通常涵盖 酶 、 G蛋白偶联受体 （GPCR）、 离子通道 等生物大分子。在这一阶段，核心任务是建立靶点生物活性与疾病实验模型之间的因果科学联系。在此过程中，借助如 摩熵医药 等专业数据库进行靶点竞争格局与研发历史数据的回溯分析，能有效规避‘拥挤’赛道并辅助差异化立项。同时，研究人员通常利用设计合理的分子探针来评估针对特定靶点的调节作用是否能产生预期的生物学效应。这种验证过程至关重要，它构成了后续所有资金投入的科学基石。在许多策略中，利用已知化合物作为工具药来验证靶点是一种常见且有效的手段，但这仅仅是开始，最终的目标是通过先导化合物的发现与优化，获得具有自主知识产权的全新候选分子。 1.2 先导化合物的发现与多参数优化 一旦靶点被确立，研发重心即转移至 先导化合物 的发现。通过对海量化合物库进行系统性的生物活性筛选（HTS等手段），研究人员旨在捕获那些对靶点具有特定活性的“苗头”。然而，初始获得的苗头化合物往往在活性、选择性或药代动力学性质上存在缺陷，这就引入了关键的“先导化合物优化”环节。 优化过程是一个典型的“ 设计-合成-测试-分析 ”（DMTA）循环。研究人员需要对先导化合物的化学结构进行修饰，通过反复的活性筛选与再优化，逐步提升分子的成药属性。值得注意的是，为了规避单一化学骨架可能面临的开发风险（如毒性或代谢稳定性问题），现代药物化学通常采取“平行操作”策略。 平行操作的战略意义： 研发团队通常不会赌注于单一的化合物系列，而是同时对 多个系列的化合物 进行多轮次的筛选、优化、再筛选和再优化。这种平行推进的策略虽然增加了早期的资源投入，但从风险管理的角度来看是必需的。因为在复杂的生物系统中，很难在早期预测哪一个系列的化合物最终能经受住层层考验成为临床候选药物。平行操作在统计学意义上显著降低了项目因单一分子缺陷而全盘失败的风险。 最终，药物发现阶段的终点是交付一个在体内动物模型中有效，且理化性质（如溶解度、渗透性、稳定性）足以支持临床研究的候选药物。 2. 药物开发阶段的监管准入：IND申请 当一个分子被正式确定为候选药物后，项目即进入更为严格的药物开发阶段。这一阶段的首要关卡是向监管机构（如FDA、NMPA等）提交研究性新药（Investigational New Drug, IND）申请，亦称为 临床试验申请 。 IND申请不仅是一个行政程序，更是对前期所有研究成果的系统性总结。申请文件必须包含详尽的临床前研究数据，具体包括： （1）药效学与毒理学数据： 详细介绍动物体内的药效反应及潜在毒性特征，为人体试验的起始剂量提供依据。 （2）化学生产与控制（CMC）信息： 涵盖药物的剂型设计、稳定性研究数据以及质量控制方法，确保用于临床试验的药物具有可控的质量标准。 （3）临床研究方案： 详细阐述拟开展的人体试验设计、终点指标及受试者保护措施。 只有在IND获得监管机构批准后，候选药物方能跨越物种界限，首次进入人体临床试验阶段。 3. 临床试验的级联递进：从安全性到确证性治疗 临床试验是药物开发中耗资最巨、耗时最长且风险最高的环节。尽管针对不同适应证的试验设计存在差异，但其总体遵循从I期到III期的循序渐进原则，旨在逐步回答 安全性、剂量及疗效 这三个核心问题。 3.1 临床I期：安全性耐受性的初步探索 临床I期试验是新药首次在人体中应用，其核心目标并非考察疗效，而是评估新药的安全性、耐受性以及人体药代动力学（PK）和药效学（PD）特征。 受试者群体： 通常为少数健康志愿者（一般为20~100人），这有助于排除疾病本身对药物代谢和不良反应判断的干扰。 给药策略： 为了最大限度保障受试者安全，I期试验严格遵循剂量递增原则。 单次递增剂量（SAD）研究： 首先对第一组受试者给予极低剂量的单次给药，密切监测药物影响。若未出现不良反应，则对第二组受试者增加剂量。以此类推，直至受试者出现不可耐受的副作用，从而确定候选药物的最大耐受剂量（Maximum Tolerated Dose, MTD）。 多次递增剂量（MAD）研究： 在SAD确定的安全范围内，MAD研究采取连续多次给药的方式，但每组的剂量通常低于SAD的高剂量组。其目的在于模拟临床长期用药的情境，通过监控副作用的累积效应来进一步测试药物的MTD。 I期试验所获取的安全性数据和药代动力学参数，是决定药物是否能进入后续阶段以及确定II期、III期临床给药剂量的关键依据。 3.2 临床II期：概念验证与剂量探索 进入临床II期，受试者规模扩大至100~300名患者，研究重点开始转向评估候选药物是否具有预期的治疗效果（即概念验证，Proof of Concept）。同时，安全性监测贯穿始终。 临床II期通常被细分为 两个亚阶段 ： IIa期： 主要目标是剂量探索，即确定候选药物发挥最佳疗效所需的剂量水平。 IIb期： 在确定了适当剂量后，IIb期研究旨在有限的受试者群体中初步确证总体药效。 研发的“死亡之谷”： II期临床是新药研发中淘汰率最高的阶段。历史数据表明，截至2011年，仅有约34%的II期临床候选药物能够成功晋级至III期。大多数失败归因于缺乏预期的临床疗效或暴露出了新的安全性问题。 3.3 临床III期：大规模确证性研究 临床III期试验是药物上市前的“终极大考”。其具有多中心、随机化、大样本（数百至数千名患者）的特征，旨在更广泛的患者群体中确证药物的疗效和安全性。 试验设计与成本： III期试验的设计高度复杂，需通过严格的统计学假设检验来证明药物的临床获益。由于涉及的受试者数量庞大且通常需要在多个临床试验点开展，加之需要通过机构审查委员会（IRB）的严格审核，III期试验往往耗时数年（通常2.5~5年），是药物研发过程中成本最为高昂的环节。 适应证差异： 试验周期和样本量很大程度上取决于适应证的性质。例如，抗感染药物（急性疾病）的临床终点较易观察，试验周期相对较短；而抗关节炎药物（慢性病）则需要更长的随访时间来评估长期疗效。 安全性信号捕捉： 大样本量使得III期试验更有能力发现那些在I、II期小样本研究中不易被察觉的安全性问题（不良反应和副作用）。 当III期临床试验获得成功后，制药公司便可向监管机构提交 新药申请（NDA） 。申请文件极其庞大，涵盖了从早期动物实验到所有人体临床试验的全部结果、详尽的安全性数据、生产工艺验证以及药物说明书草案等。在理想情况下，经监管部门严格审查并批准后，新药方可正式上市销售。 4. 上市后监测（IV期）：全生命周期的风险管控 监管机构的批准上市绝非药物研发的终点，而是通过更为广阔的真实世界研究来验证药物安全性的新起点。这就是所谓的临床IV期试验或上市后监测。 4.1 罕见不良反应的捕捉 在临床II、III期试验中，受限于样本量（通常数千人）和入排标准的限制，一些发生率极低（如万分之一）或需要长期用药才会显现的毒副作用可能无法被发现。上市后监测覆盖的患者人群通常呈指数级增长，这使得发现罕见不良反应成为可能。 4.2 历史的教训：撤市风险 IV期临床的数据直接关系到药物的市场命运。若发现新的安全性信号，监管机构可能要求修改药品说明书，增加黑框警告或联合用药禁忌。而在极端情况下，若发现药物的风险大于获益，药物将被强制撤市。历史上有多个著名的撤市案例，深刻警示了上市后监测的重要性： 罗非昔布（Rofecoxib, Vioxx）： 作为一种选择性COX-2抑制剂，曾是治疗关节炎的重磅药物。然而，上市后研究发现其显著增加了患者发生缺血性心血管事件（如心脏病发作和中风）的风险，最终导致该药于2004年全球撤市。 西布曲明（Sibutramine, Meridia）： 作为一种单胺氧化酶抑制剂，曾于1997年获批用于治疗肥胖症。但后续的大规模研究表明，其会增加心血管副作用风险且实际减重疗效低于预期，制造商于2010年将其主动撤市。 西立伐他汀（Cerivastatin, Baycol）：拜耳 公司研发的这款HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物），因被发现导致致死性横纹肌溶解症的发生率显著高于同类药物，最终被迫撤出市场。 4.3 商业竞争与适应证拓展 除安全性监测外，IV期临床也是制药企业进行产品生命周期管理的重要工具。通过分析上市后数据及外部大数据（如 摩熵医药 提供的院内销售数据），企业试图来确立其产品相对于竞争对手的优势，评估市场形势，或探索 新的适应证 。这类竞争性临床试验虽具有商业价值，但也伴随着风险：若试验结果未能证明优效性，甚至可能反噬原有的市场地位。 5. 结语 综上所述，药物发现与开发是一个高度结构化、逻辑严密且充满挑战的科学过程。从早期的靶点验证到先导化合物优化，再到临床试验的级联筛选及上市后的持续监测，每一个环节都设置了严格的“关卡”，旨在确保最终交付给患者的药物在具备确切疗效的同时，拥有可接受的安全性特征。 这一过程的高损耗率反映了人类对生命科学认知的局限性以及监管体系对公众健康的审慎态度。对于生物医药领域的从业者而言，深刻理解这一全景图谱，不仅有助于优化研发策略、提高成功率，更是对“以患者为中心”这一行业核心价值观的践行。