A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel Group, Phase III Study With a Long-Term, Open-Label Extension to Evaluate the Efficacy and Safety of TRM-201 (Rofecoxib) in Patients With Hemophilic Arthropathy

This is a multicenter, randomized, double-blind study to evaluate the efficacy and safety of TRM-201 (rofecoxib) versus Placebo in the treatment of patients with hemophilic arthropathy (HA) over a 12-week period (Part I) that is followed by a year-long (52 week) open-label extension (Part II) to further evaluate the safety and maintenance of efficacy of TRM-201.

开始日期2021-06-02

申办/合作机构

Tremeau Pharmaceuticals, Inc.

NCT00165048

/ Unknown status临床3期IIT

Selective COX-II Inhibitor as a Palliative Therapy in Patients With R1 or R2 Resection for Disseminated Stomach Cancer - A Multi-Centre Prospective Randomized Controlled Trial

The purpose of this study is to investigate the effect of selective COX-II inhibitor in patients with regionally disseminated stomach cancer treated by palliative resection (so called R1 or R2 gastrectomy).

开始日期2004-10-01

申办/合作机构

香港中文大学

NCT00164892

/ Unknown status临床3期IIT

Selective COX-II Inhibitor as an Adjuvant Therapy in Patients With Resectable Advanced Stomach Cancer ( Histological Staging ≥ T2N1) - A Multi-Centre Prospective Randomised Controlled Trial

The purpose of this study is to investigate the efficacy of selective COX-II inhibitor in patients with curative resection performed for locally advanced stomach cancer.

开始日期2004-10-01

申办/合作机构

香港中文大学

100 项与罗非考昔相关的临床结果

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项与罗非考昔相关的文献（医药）

2025-10-01·British Journal of Pharmacology

Assessment of the molecular mechanisms of drug‐induced hidden cardiotoxicity by a multi‐omics approach: The example of rofecoxib

Article

作者: Ágg, Bence ; Ferdinandy, Péter ; Egan, Donagh ; Weber, Bennet Y. ; Wynne, Kieran ; Giricz, Zoltán ; Brenner, Gábor B. ; Balogh, Olivér M. ; Kovácsházi, Csenger ; Matallanas, David ; Váradi, Barnabás ; Görbe, Anikó ; Schulz, Rainer

Background and Purpose:

Hidden cardiotoxicity is defined as drug‐induced cardiotoxicity that becomes obvious only in the presence of comorbidities. However, the molecular mechanisms of hidden cardiotoxicity are not always known. Therefore, unbiased multi‐omics approaches could assist in revealing regulatory pathways. The most notable representative of hidden cardiotoxic drugs is the cyclooxygenase‐2‐inhibitor, rofecoxib. We previously reported increased mortality in rats because of proarrhythmic effects of rofecoxib in ischaemic hearts. Here, we aimed to identify molecular mechanisms of hidden cardiotoxicity exemplified by rofecoxib that present prior to comorbidities.

Experimental Approach:

Rats were treated with rofecoxib or its vehicle for 4 weeks. RNA sequencing and proteomic datasets of heart samples were used for differential expression and pathway reconstruction analyses.

Key Results:

In this model, mechanisms of hidden cardiotoxicity could not be revealed by transcriptomic analyses. However, mass‐spectrometry‐based proteomics showed conspicuous changes, revealing 132 proteins that were dysregulated in expression or on phosphorylation sites. Importantly, the phospho‐proteomics allowed us to identify two kinases that may mediate cardiotoxicity. Finally, pathway reconstruction maps a complex molecular machinery whose clustered proteins regulate processes involving cytoskeleton binding, mRNA processing, proteolysis, translation, citrate acid cycle and calcium ion signalling.

Conclusion and Implications:

This is the first demonstration that multi‐omics characterisation can reveal underlying regulatory pathways of hidden cardiotoxicity. Importantly, our study shows that transcriptomics gives limited information on the hidden cardiotoxic effects of rofecoxib, which are mainly mediated by changes in posttranslational modifications and protein expression. These changes, among other mechanisms, may disturb the cardiac calcium handling, which could explain the fatal arrhythmias following ischaemia/reperfusion observed with rofecoxib.

2025-05-12·Cureus Journal of Medical Science

Carpal Tunnel Syndrome Attributed to Medication Use: A Pharmacovigilance Study

Article

作者: Persitz, Jonathan ; Volfson, Emily ; Huang, Ryan ; Zuo, Kevin ; Mihalache, Andrew

OBJECTIVE:

Carpal tunnel syndrome (CTS) is a prevalent compression neuropathy with multiple well-documented mechanical and systemic risk factors. However, the role of pharmacological agents in the development of CTS remains underexplored. This study aims to identify drugs disproportionately associated with CTS reports using data from the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS).

METHODS:

A retrospective pharmacovigilance analysis was conducted using OpenVigil 2.1 to evaluate adverse event (AE) reports of CTS from the FAERS database from October 2003 to September 2024. Only drugs identified as the primary suspect in at least 10 AE reports were included. Disproportionality analysis, including reporting odds ratios (RORs), was used to assess associations between CTS and specific drugs. Positive signals were validated using Bayesian confidence propagation neural network algorithms, with drugs having ROR ≥10 and significant Bayesian confidence intervals (IC025 > 0) considered strongly associated with CTS.

RESULTS:

Of 12,929,504 AEs reported during the study period, 6,837 (0.05%) involved CTS. Female patients comprised 69.5% of CTS cases, with a mean age of 57.0±14.9 years. Ten drugs were found to have significant overreporting of CTS, including idursulfase (ROR=51.2, 95% CI=39.0-67.2), galsulfase (ROR=26.8, 95% CI=17.2-41.7), laronidase (ROR=20.9, 95% CI=14.4-30.3), tesamorelin (ROR=20.7, 95% CI=13.7-31.3), anastrozole (ROR=20.6, 95% CI=17.0-24.9), alendronic acid (ROR=17.1, 95% CI=14.5-20.1), gamma-hydroxybutyric acid (GHB) (ROR=16.3, 95% CI=9.6-27.6), rofecoxib (ROR=16.1, 95% CI=14.3-18.2), alendronate (ROR=12.9, 95% CI=11.0-15.2), and tafamidis (ROR=12.0, 95% CI=9.2-15.7).

CONCLUSIONS:

Several drugs were disproportionately associated with CTS in the FAERS database, including enzyme replacement therapies (ERTs), aromatase inhibitors, bisphosphonates, growth hormone (GH)-releasing factor analogs, GHB, rofecoxib, and tafamidis. These findings highlight the critical need for increased vigilance and monitoring of new-onset or worsening CTS in high-risk populations prescribed the aforementioned medications. Clinicians should carefully scrutinize pharmacological history when evaluating patients in this context.

2025-05-04·BIOCATALYSIS AND BIOTRANSFORMATION

作者: Sifi, Karima ; Zeror, Saoussen ; Kilani-Morakchi, Samira ; Merabet-Khelassi, Mounia

An efficient preparation of (S)-N-benzyl-2-(4-isobutylphenyl)propanamide (S)-AMD via direct condensation of (S)-IBU and benzylamine catalyzed, by the immobilized Candida antarctica lipase fraction-B, is described.A mechanistic study of the enzymic amidation is performed, aided by mol. docking.This study is coupled with the evaluation of the inhibitory potency of the prodrug amide through docking simulations into the active sites of the human hCOX-1 (6Y3C) and hCOX-2 (5KIR) enzymes.Furthermore, the potential anti-inflammatory activity of the synthesized (S)-AMD is evaluated using an albumin denaturation inhibition assay.In silico calculations of pharmacokinetic properties, toxicity and bioactivity are also reported.Based on the findings of this study, it has been shown that the prodrug presents better anti-inflammatory properties than the parent drug, (S)-Ibuprofen, and may be considered a potent selective COX-2 inhibitor.

项与罗非考昔相关的新闻（医药）

2025-11-17

·医药注册申报平台

【全】新药研发到上市全流程+流程图

如果您喜欢我们推送的这篇文章欢迎点赞和转发哦~ 课程推荐《请点击蓝色链接阅读全文》课题更新 2025年10月20号支持回放）报名有惊喜 2025年10-11月课题汇总以及往期回放(线上+线下）体内CAR-T治疗药品CMC关键难点突破与注册申报实战落地培训班药品审评全周期沟通：从流程到 Pre-NDABLA会议落地专题培训 2025版《中国药典》抗体药物偶联物（ADC）质量标准深度解读会议联系人：郑洁13439784562(微信同步）正文如下：新药研发是医药公司运转的齿轮，推动公司发展，是一项投资高、风险高、周期长，竞争激烈，但利润率高的工程。10年时间，花费10亿美元，研发一款新药，无论是利益的驱动，还是拯救万千患者的成就感，药企的这一行为都值得我们尊敬。一款新药从研发到上市，都要经历那些过程呢？本文以小分子药物为例，大致梳理整个流程。新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生又互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。 1 新药研究阶段研究阶段包括四个重要环节，即药物作用靶点（target）以及生物标记（biomarker）的选择与确认、先导化合物（lead compound）的确定、构效关系的研究与活性化合物的筛选、候选药物（candidate）的确定。 1 药物作用靶点及生物标记的选择与确认早期人们对药物作用靶标认识有限，往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年来，人们知道阿司匹林（aspirin）具有解热、消炎、止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英国人John R. Vane 在《Nature》期刊发文才阐明了Aspirin作用机理为抑制前列腺素合成，并于1982荣获Nobel生理和医学奖。现代生物医学的研究进展，以及人类基因图谱的建立，让人类对疾病的机理了解更加准确，为新药开发提供了明确的方向、具体的靶标。一般而言，药物作用的新靶点一旦被发现，往往会成为一系列新药发现的突破口。通俗易懂一点解释，如果把疾病比作一把锁，那么靶点为锁芯，如若找到锁芯，研究出锁芯的立体结构，那么我们就可以根据它的立体结构为其配备一把专有的钥匙，那么该新药即为这把专有的钥匙。 2 先导化合物（lead compound）的确定一旦选定了药物作用的靶标，药物化学家（medicinal chemist）首先要找到一个对该靶标有作用的化合物。这个化合物可以来自天然产物（动物、植物、海洋生物）；也可以是根据靶标的空间结构，计算机模拟设计、合成的化合物；还可以根据文献报道或以前其它项目的研究发现。比如，某一类化合物具有作用于该靶标的药理活性或副反应等等。目前我们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物开发，以他们的化合物作为先导，希望设计出更优秀的化合物。 3 构效关系的研究与活性化合物的筛选围绕先导化合物，设计并合成大量新化合物，通过对所合成化合物活性数据与化合物结构的构效关系分析，进一步有效的指导后续的化合物结构优化和修饰，以期得到活性更好的化合物。 4 候选药物（candidate）的确定候选药物的确定标志着分子设计、化学合成、生物评价循环反馈的完成，达到了新药开发的标准。候选药物的确定也没有统一的标准，每个项目选择的候选药物数量也不尽相同，总的趋势是要求候选药物具有较好的成药性，为了降低研发失败的概率、缩短开发时间，候选药物的选定一般要遵循以下原则。图表：候选药物的确定遵循的一般原则资料来源：药物化学总论，中金公司研究部 2 新药开发阶段候选药物确定后，新药研发就进入开发阶段，开发阶段主要分为以下五个环节：临床前实验、临床研究、新药申请、批准上市、上市后检测。图表：新药临床开发过程资料来源：CNKI，中金公司研究部 1 临床前实验化学、制造和控制（Chemical Manufacture and Control, CMC）新药开发工作的第一步是原料药合成工艺研发（Process R & D），这是一个不断改进、完善的过程。第一批提供的原料药主要用于毒理研究（100—1000g），要求是越快越好，成本不是主要考虑因素。因此，只要药化路线能够实现毒理批合成，工艺研发部门就会采用。但随着项目的推进，工艺部门会根据需要设计全新合成路线，开发合理生产工艺来满足从I—III期临床用药与商业化的需求；同理，制剂部门首先也会以最简单的形式给药，完成毒理研究，然后不断完成处方工艺研究，开发出商业化的制剂工艺。药代动力学（Pharmacokinetics, PK）了解药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄（ADME），这些数据可以指导临床研究以何种形式给药（口服、吸入、针剂），给药频率与剂量。安全性药理（Safety Pharmacology）证明该化合物针对特定目标疾病具有生物活性，同时评估药物对疗效以外的作用，比如可能的副作用，尤其是对心血管、呼吸、中枢神经系统的影响。毒理研究（Toxicology）毒理研究种类较多，包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突变性等。为了加速新药能及早验证是否有疗效，尤其是对一些抗癌药，有些耗时费钱的毒理实验（如致癌性、生殖毒性）是可容许在临床试验阶段再进行。制剂开发制剂开发是药物研发的一个重要环节。早期制剂研究并不需要完整的处方开发，所有研究围绕毒理学研究和一期临床时方便给药即可，目的是将候选药物尽快推向临床。随着项目推进，给药方式和处方研究就越来越全面。比如，有的药胃肠吸收很差，就需要开发为注射剂。有的药对在胃酸里面会失去活性，就需要开发为肠溶制剂。有的化合物溶解性不好，也可以通过制剂来部分解决这个问题。前面这些内容都统称为临床前研究，是药物开发的第一阶段。临床前各个实验的步骤可不是严格按照上述这个顺序展开，而是一个相互包容、相互协调的关系。比如，原料药工艺研发部门，完成毒理批样品合成后，就必须立即开展合成路线的选择，开发新的合成工艺，提供足够量的原料药以满足制剂部门制剂研究用原料药和9-12个月后开展I期临床用药的需求。 2 临床研究(Clinical studies) 当一个化合物通过了临床前试验后，需要向药监部门提交新药临床研究申请（IND），以便可以将该化合物应用于人体试验。新药临床研究申请需要提供先前试验的材料；以及计划将在什么地方，由谁以及如何进行临床试验的说明；新化合物的结构；给药方式；动物试验中发现的所有毒性情况；该化合物的制造生产情况。所有临床方案必须经过伦理审评委员会（Institutional Review Board，IRB）的审查和通过，每年还必须向FDA和IRB汇报一次临床试验的进程和结果。在美国，如果在提交申请后30天内FDA没有驳回申请，那么该新药临床研究申请即被视为有效，可以进行人体试验。在中国则需要获得NMPA正式批准，方可进入临床。 1 Ⅰ期临床试验在新药开发过程中，将新药第一次用于人体以研究新药的性质的试验，称之为Ⅰ期临床试验。这一阶段的临床试验一般需要征集20－100名正常和健康的志愿者（对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人，但人数更少），在严格控制的条件下，给不同剂量（随着对新药的安全性了解的增加，给药的剂量也逐渐提高，并可以多剂量给药）的药物试验于健康志愿者，住院以进行24小时的密切监护，仔细监测药物的血液浓度、排泄性质和任何有益反应或不良作用，以评价药物在人体内的性质。同时也要通过这一阶段的临床试验获得其吸收、分布、代谢和排泄以及药效持续时间的数据和资料；以及药物最高和最低剂量的信息，以便确定将来在病人身上使用的合适剂量。可见,Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，目的在于观测人体对新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案和安全剂量提供依据。 2 Ⅱ期临床试验为了证实药品的治疗作用的，就必须在真正的病人身上进行临床研究，即Ⅱ期临床试验。Ⅱ期的临床试验通常需要征集100－500名相关病人进行试验。其主要目的是获得药物治疗有效性资料。将试验新药给一定数量的病人志愿者，评价药物的药代动力学和排泄情况。这是因为药物在患病状态的人体内的作用方式与健康志愿者是不同的，对那些影响肠、胃、肝、和肾的药物尤其如此。Ⅱ期临床试验一般通过随机盲法对照试验（根据具体目的也可以采取其他设计形式），对新药的有效性和安全性作出初步评价，并为设计Ⅲ期临床试验和确定给药剂量方案提供依据。 3 Ⅲ期临床试验当一个新药推进到三期临床，原料药和制剂工艺研究也推进到了相应的阶段。三期临床用药以商业化生产工艺提供临床用药。一般来讲，商业化生产的原料药生产工艺应该考虑以下因素：产品质量，生产安全性，生产成本，环境影响，生产的稳定性和可持续性。 Ⅲ期的临床试验通常需1000－5000名临床和住院病人，在医生的严格监控下，进一步获得该药物的有效性资料和鉴定副作用，以及与其他药物的相互作用关系。该阶段试验一般将对试验药物和安慰剂（不含活性物质）或已上市药品的有关参数进行对照和双盲法试验（医生和病人都不知道自己吃的是新药、老药或安慰剂），在更大范围的病人志愿者身上，进行扩大的多中心临床试验。最后，根据严格统计学数据分析，进一步评价药物的有效性和耐受性（或安全性），决定新药是否优于（superior）或不差于（not inferior）市场现有的“老药”。Ⅲ期临床试验是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段，该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最集中的部分，无疑是整个临床试验中最重要的一步。三期临床研究往往持续好几年。除了对成年病人研究外，还要特别研究药物对老年病人，有时还要包括儿童的安全性。一般来讲，老年病人和危重病人所要求的剂量要低一些，因为他们的身体不能有效地清除药物，使得他们对不良反应的耐受性更差，所以应当进行特别的研究来确定剂量。而儿童人群具有突变敏感性、迟发毒性和不同的药物代谢动力学性质等特点，因此在决定药物应用于儿童人群时，权衡疗效和药物不良反应应当是一个需要特别关注的问题。在国外，儿童参加的临床试验一般放在成人试验的Ⅲ期临床后才开始。如果一种疾病主要发生在儿童，并且很严重又没有其他治疗方法，美国食品与药品管理局允许Ⅰ期临床试验真接从儿童开始，即在不存在成人数据参照的情况下，允许从儿童开始药理评价。我国对此尚无明确规定。上述任何一步反馈得到的结果不好，都有可能让一个候选药物胎死腹中。最悲惨的结果可能是这个项目就直接被取消了。2007年，Merck有四个三期临床药物失败。能够通过全部3期临床评价而上市的新药越来越少，部分原因是开发出比市场上现有药物综合评价更好的新药越来越难。而一个药物从源头研发到3期临床是一个耗资巨大的过程。公开数据表明，平均下来一个新药要花费约为十亿美金（1 billion US dollars）。正是因为药物研发的耗资巨大，大公司花不起那么多钱同时展开多个项目研究，小公司又没有那么多的财力完成药物研发的全部流程。现在的药物研发的一个趋势是，小公司反而能够更好的找准市场上的空缺，开发出在临床前研究阶段具有良好表现的候选药物。这时大公司通过并购小公司或者购买专利（或者使用权），将这个项目买过来继续开发。如果是购买专利的情况，则会根据这个项目最后能够进展到哪个阶段，完成后相应得再支付给小公司一笔“奖金”，叫做milestone。 3 新药申请（New drug application, NDA）完成所有三个阶段的临床试验并分析所有资料及数据，药物的安全性和有效性得到了证明，新药持有人则可以向药监部门提交新药申请。新药申请需要提供所有收集到的科学资料。通常一份新药申请材料可多达100000 页，甚至更多！按照法规，FDA应在6个月内审评完新药申请。但是由于大部分申请材料过多，而且有许多不规范，因此往往不能在这么短的时间内完成。中国药监局也在努力改进工作，期望缩短审批时间。 4 批准上市新药申请一旦获得药监部门批准，该新药即可正式上市销售，供医生和病人选择。但是新药持有人还必须定期向药监部门呈交有关资料，包括该药物的副作用情况和质量管理记录。对于有些药物药监部门还会要求做第四期临床试验，以观测其长期副作用情况。如果能够走到这一步，那么暂时可以说是大功告成了。从最开始的备选化合物走到这一步的药物寥寥无几。但是批准上市了并不代表这个药物就高枕无忧了。因为还有后面一步。 5 IV期临床研究（药物上市后监测）药物在大范围人群应用后，需要对其疗效和不良反应继续进行监测。药监部门要求根据这一阶段的监测结果来修订药物使用说明书。这一阶段研究还会涉及到的一些内容有，药物配伍使用的研究，药物使用禁忌。如果批准上市的药物在这一阶段被发现之前研究中没有发现的严重不良反应，比如显著增加服药人群心血管疾病发生率之类的，药物还会被监管部门强制要求加注警告说明，甚至下架。如Merck的抗关节炎药物Vioxx 因增加心血管疾病风险于2004 年“主动”撤离市场。新药研发是一个高风险，高投入，当然也是高回报的行业。研发周期长，涉及多学科、多专业的密切配合与协调。如果一个新药研发机构各专业职能部门配套合理，各专业人员能够做好各自的本职工作，又注重各专业间的配合和与药监局的及时沟通，新药研发管理并不复杂，只要有一个负责任的项目管理员，根据约定的项目关键时间节点及时协调各个职能部门的工作，项目就可按计划有序进行。中国和美国在新药研发相关流程上的不同之处 3 产业前景创新药是科技属性非常强的行业，其代表的是最尖端的生命科学和生物科技，可以说生物医药行业的新技术也是层出不穷。一方面稍有接触医药行业的都知道，一旦新药研发成功，尤其是First in Class的一些新药，上市后给药企带来的回报是非常丰厚的；另一方面国内很少关注新药研发失败的问题，这和前期国内新药研发以Me Too和Me Better型的新药研发为主有关，但是随着现有靶点研发管线的拥挤程度越来越高，找寻First in Class的机会就变得更为重要，研发失败的风险也将迅速扩大，实际上即使进入临床阶段的新药，成功上市的比例也仅有十分之一左右。因此可以说创新药是十足的“高风险”+“高收益”的行业。面对这样一种行业属性，该如何把握行业大的发展机遇，核心是赛道、团队、格局，三者缺一不可。首先，赛道很大程度上决定高度，赛道的选择列在首位。其次，研发团队和核心高管是创新药企的灵魂，一个或几个核心的灵魂人物带领的一个研发团队搭建出的研发平台是一家药企最核心的竞争力。最后，创新药的投资需要更大的格局，包括医疗保健支出不会因为仿制药的带量采购而下降，反而是给了创新药、创新器械和医疗服务更大的施展空间，中国未来会是几千亿美元级别的创新药市场。研发流程类来源：公众号新药社三张图cover抗体药物开发全流程以上两张图来源：https://ncats.nih.gov/translation/maps（最后更新于 2017 年 11 月）临床研究类申报流程类来源：公众号RAtypical 药品加快上市申请来源于CDE老师PPT 来源：网络声明：本公众号所文官网章版权归原作者所有。转载文章旨在知识分享，如涉及作品内容、版权和其它问题，请联系我们删除！文章内容为作者人观点,并不代表本公众号赞同或支持其观点。本公众号拥有对此声明的最终解释。 2024年课题汇总 2024年12-1月线上线下课题汇总线上地点时间（点击蓝色链接阅读全文）线上 1月11-12号 2025年药品出海-港澳及东南亚各国药品注册管理专题 (线上 1月11-12号）线上 12月21-22号 2024药品出海新兴市场注册策略（巴基斯坦、俄罗斯、哈萨克斯坦及巴西）全流程指导专题 (线上12月21--22号）线上 3月22-23号 2025 药品出海新兴市场（尼日利亚、南非、埃及、巴基斯坦、孟加拉国）路线规划及注册流程指导专题线上 2月28-3月1号合成生物发酵工程工艺设计与设备设施改造及案例分享济南 1月10-12号 2025连续流动化学工艺开发及绿色工艺新技术装备应用论坛(济南 1月10-12号）上海12月6-8号2024年欧盟、东盟、印度药品注册监管模式暨研发质量体系、技术转移专题（上海 12月6-8号）南京 3月13-15号合成规划、反应产率管控及AI药物虚拟筛选与成药性评价专题 --南京 3月13-15号线上 3月7-8号 2025原料药与仿制药的欧美注册申请及注册现场核查、审计要点专题研讨班南京 3月13-15号合成规划、反应产率管控及AI药物虚拟筛选与成药性评价线上12月19-20号2024如何构建研发管理体系中的QA组织及实施专题研修班 (线上 12月19-20号）昆明 1月8-10号 2025跨年盛会|大健康产业技术创新（昆明）论坛1月8-10日线上1月11-12号2025细胞与基因治疗技术（CGT）药物警戒工作思考与实践专题 (线上 1月11-12号）线上 3月7-8号 2025原料药与仿制药的欧美注册申请及注册现场核查、审计要点专题研讨班有回放11月21-23号发酵工艺设计优化：从小试到中试放大关键技术专题研讨班 (杭州 11月21-23号）杭州11月22-24号实验室到应用场的‘路’与‘桥’——医药化工中试平台建设探索创新及工艺优化培训班(杭州 11月22-24号）南京12月27-29号2024医药化工绿色合成工艺及新型催化技术应用研讨会 (南京 12月27-29号）上海12月13-15号2024结晶技术创新与过程强化研讨班 (上海 12月13-15号）南京12月6-8号第十三届FSMP2024特医食品大会暨特医食品生产企业体系管理要点专场(南京 12月6-8号）南京12月4-6号运动营养食品创新研发与体重管理高级研讨班 (南京 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8月8-10号）上海9月18-20号新形势下新药注册申报专题研修班 (上海 9月18-20号）线上8月8-9号2024原料药药学审评与现场检查中常见问题分析培训班（线上 8月8-9号）线上8月3-4号2024生物制品原液GMP管理及各国检查要点解析和原液工艺验证/持续性工艺验证实战(线上 8月3-4号）线上10月19-20号从研发到上市后：做好生物制品的风险管理-企业实践分享实操演练专题 (线上 10月19-20号）广州9月20-22号2024发酵培养基设计优化与新型碳源、氮源开发应用研讨班（广州 9月20-22号）线上8月31-9月1号多肽和蛋白质类药物的蛋白表达整体解决方案与分离纯化工艺设计专题培训班 (线上 8月31-9月1号）烟台8月31-9月1号2024发酵菌种构建与改造关键技术及工艺优化策略研讨班（烟台 8月24-26号）线上9月21-22号小核酸药物从靶点筛选到药物开发工艺放大全流程案例解析专题 (线上 9月21-22号）济南9月20-22号基于AI的生物元件挖掘与改造专题培训班 (济南 9月20-22号）北京9月26-28号2024北京特医食品&婴配食品创新发展大会暨注册指导与产品研发及临床试验专题研讨会 (北京 9月26-28号）线上8月31-9月1号2024基于化学仿制药案例的药物分析人员关键技能提升研修班 (线上 8月31-9月1号）线上 8月22-23号化学药品注册报批的药学资料编制（原料药与制剂）实例分享专题 (线上 8月22-23号）线上回放 ADC抗体偶联药物的生物分析方法与非临床安全性评价杭州8月23-25号全生命周期的分析方法开发及杂质研究技术要点及案例分析专题 (杭州 8月23-25号）线上7月27-28号2024新药开发中的非临床药理毒理研究策略及案例分享专题（线上 7月27-28号）线上7月27-28号2024临床试验设计与样本量计算关键技术专题培训班（线上 7月27-28号）线上7月13-14号2024稳定细胞株构建和高效上游工艺开发与放大策略及工艺表征实战经验专题（线上 7月13-14号）线上7月12-13号新药注册的生物分析与创新药、改良药注册非临床药代动力学评价培训班 (线上 7月12-13号）线上7月20-21号最新分析方法开发与验证及其生命周期管理要点难点解析与案例分析专题(线上 7月20-21号）线上7月27-28号2024小核酸药物分子的设计与开发培训班 (线上 7月27-28号）烟台8月22-24号轻工业核心酶的分子设计、智造与应用技术交流研讨会 (烟台 8月22-24号）线上6月22-23号2024化学原料药选题立项与合成工艺技术开发高级研修班 (线上 6月22-23号）南京6月28-30号2024精细化工高纯化学品分离提纯精制技术应用与装备开发论坛（南京 6月28-30号）线上7月13-14号清洁方法设计开发及验证实施要点与实例分析 (线上 7月13-14号）线上5月25-26号新药非临床与临床桥接及临床药理专题 (线上 5月25-26号）苏州 6月21-23号药物质量控制分析方法5000/3人（苏州 6月21-23号）线上 6月22-23号2024药物非临床安全性评价项目负责人高级研修班（线上 6月22-23号）天津 6月22-23号2024发酵产物分离纯化及结晶工艺研究与设备应用现场实操班（天津 6月21-23号）线上 6月21-22号2024药品申报资料CTD准备全流程及电子递交实操演练专题 ( 线上 6月21-22号）线上 6月22-23号2024药品研发质量体系搭建确保研发质量与效率的双重提升专题 (线上 6月22-23号）上海5月24-26号2024通用能源系统节能技术与管理培训班(上海 5月24-26号）线上5月25-26号（张长风）2024细胞治疗IIT临床研究政策落地实施及其开展的全流程解析专题(线上 5月25-26号）线上 3月30-31号 (线上 3月30-31号) 2024实验动物管理与药物安全性评价策略专题线上 5月25-26号2024重组蛋白生物药发酵工艺：从高表达系统到小试中试及放大工艺开发专题(线上 5月25-26号）线上4月26-27号2024 ADC药物IND申报要点与非临床设计及研究策略案例分析专题（线上 4月26-27号）线上4月20-21号干细胞及免疫细胞研发要点及注册申报策略培训班 -(4月20-21号线上)线上4月20-21号（线上 4月20-21号）2024抗体偶联药物(ADC)工艺开发、放大及工艺验证和应用实战经验高级研修班线上4月27-28号(线上 4月27-28号） 2024药物非临床安全性评价质量保证（QAU）专题线上4月26-27号2024研发QA技能全方位提升及竞争力打造专题（线上 4月26-27号）线上4月27-28号基于临床试验质量管理体系和新法规下的医学稽查技能及实践培训班( 4月27-28号）线上 4月13-14号 (线上 4月13-14号）2024细胞治疗产品生产工艺优化及合规制备与质控要点专题宜昌4月17-19号2024第三届生物发酵产业高峰论坛暨过程控制、产物分离纯化及新装备应用研讨会（宜昌 4月17-19号）南京 4月26-28号 2024制药和精细化工全生命周期反应风险评估及本质安全技术论坛( 南京 4月26-28号）杭州4月24-26号（杭州 4月24-26号）2024药物晶型和制剂研究案例分析专题线上4月20-21号（线上 4月20-21号）2024化药新药药学注册申报要求与核查、检验及临床变更策略专题线上 3天4月19-21号2024群体药动学-药效学基础（NONMEM软件）实操培训班（线上三天 4月19-21号）上海4月19-21号(上海 4月19-21号）2024第二期医药化工中试放大关键技术专题线上3月30-31号线上 3月30-31日化药工艺开发CQA及CPP评估实操演练线上4月20-21号干细胞及免疫细胞研发要点及注册申报策略培训班 -4月20-21号线上线上3月28-29号（线上 3月28-29号）2024临床试验数据管理培训班广州3月29-31号（广州 3月29-31号）第三期新酶设计及酶技术应用专题培训班线上3月15-16号(线上 3月15-16号) 2024药品研发质量管理体系七大模块从建立到落地实施策略专题线上 3月30-31号 (线上 3月30-31号）冻干工艺全生命周期管理：从设计、转移、表征到验证的全面技能提升实操班杭州 3月22-24号 (杭州 3月22-24号）第二期质量负责人/质量受权人（QP）高级研修班线上3月23-24号（线上 3月23-24号）制剂国际化（美国、欧盟）注册申报和GMP迎检准备高级研讨班杭州 3月20-22号 (杭州 3月20-22号） MAH委托生产合规管理及能力提升实操培训班线上 3月16-17号（线上 3月16-17号）从IND、NDA到商品化生产生命全周期的质量标准与方法验证全解析专题线上 3月16-17号 (线上 3月16-17号）医药化工工艺研究之物料、参数、操作专题线上1月20-21号(线上 1月20-21号）如何做好新药研发项目经理——项目经理九项核心知识全面解析及案例分享专题线上 1月13-14号 (线上 1月13-14号) 2023重组蛋白生物药发酵工艺开发设计、放大策略及关键点应用专题 2023年全年回放：（线上 2月25-26号）2023从研发到临床GMP实施要点专题 (南京 3月10-12号）2023细胞治疗产品开发全流程及申报审评要点专题（线上 4月1-2号）2023药品注册专员能力提升及经典案例详解（线上 3月25-26号）GMP管理体系的搭建改善及变更、偏差实施策略解析 (线上 3月25-26号）新药研发中DMPK策略及蛋白、多肽药物的药代动力学案例解析专题 (北京 3月24-26号）2023生物药申报资料CTD准备全流程实操演练专题（上海 3月24-26号）2023新药实验设计DoE及研发实验管理”专题（杭州 4月20-22号）2023药品冻干工艺技术的确认和验证以及符合性审计技术要求详解（线上 4月15-16号）2023生物制药下游纯化工艺开发、放大及工艺验证和应用实战经验分享（南京 4月14-16号）2023最新中美生物制品原液制备GMP管理及FDA的CGMP符合性7356.002标准检查要点（线上 4月15-16号)ICH M10《生物样品分析方法验证》解读与实践 (线上 4月22-23号）2023GLP实验室质量体系建设专题（线上 4月26-27号）2023最新中美生物制品原液制备GMP管理及FDA的CGMP符合性7356.002标准检查要点（线上 4月23-24号）2023药品污染控制策略（CCS）建立与执行策略详解（上海 5月12-14号）2023细胞治疗注册临床与IIT研究全流程案例介绍及临床科研新方向解析专题（线上 5月13-14号）2023细胞治疗产品药学研发策略及CTD M3模块撰写详解专题（南京 6月2-4号）2023细胞培养生物工艺工程专题（南京 6月9-11号）2023 CHO细胞株构建与上游工艺开发、放大与表征专题上海 6月10-12号）2023mRNA疫苗开发、技术转移及IND申请专题（南京 5月25-27号）2023重组蛋白生物药发酵工艺：从原核到真核，从小试到中试放大专题（杭州 6月16-18号）2023新药研发项目管理全流程实操演练（七大板块） (袁歆范小娜主讲线上 5月20-21号）研发项目质量管理相关政策解读 (南京 6月26-28号）2023流程模拟基础与制药应用高级培训班南京 6月30日-7月2日）2023临床药品GMP国内外规范及实战专题（南京 6月28-30号）2023药品质量可控性原理指导下的分析方法验证和质量标准制定策略专题（南京 6月28-30号）2023药品质量可控性原理指导下的分析方法验证和质量标准制定策略专题（杭州 7月7-9号）2023原料药工艺研究关键点及研究策略专题（线上 5月5-6号）2023临床试验数据管理实操班（成都 7月20-22号）2023药品冻干工艺技术的确认和验证以及符合性审计技术要求详解（南京 7月28-30号）连续化工艺设计、优化及案例解析研讨班（南京 7月28-30号）2023细胞治疗产品质控体系建立、实施与分析方法开发及验证专题（贺老师主讲杭州 7月28-30号）2023药物非临床安全性评价专题负责人（SD）高级研修班（杭州 7月20-22号）2023细胞治疗产品从IND到BLA全流程梳理和各申报阶段细节分析专题（线上 7月29-30号）2023 ADC药物IND申报全流程与案例分析专题（上海 8月10-12号）3000元2人基因毒性杂质评估策略、分析方法开发及API中美欧注册实操（南京 7月28-30号）连续化工艺设计、优化及案例解析研讨班 (杭州 8月25-27号）2023‘三新食品’科技创新与产业发展论坛暨新食品原料申报审批、研发应用专题（南京 7月28-30号）2023高效的化药分析方法开发全流程实例分析专题 (4800 3人参会）2023制药企业计算机化系统生命周期良好管理及实施研修班南京 7月26-28号（苏州 8月25-27号）2023第五届医药化工合成路线设计、工艺优化及案例解析研讨班（成都 4800元/3人 ) 2023新药研发项目经理十项核心技能进阶高级研修班(9月22-24号） (线上 9月2-3号）2023细胞治疗产品注册临床与IIT研究新政策落地介绍及全流程解析专题（苏州 9月20-22号）2023药物晶型研究案例分析专题会议（线上 9月7-8号）2023临床试验数据管理培训班（南京 8月16-18号）重组蛋白药物下游纯化工艺开发与放大策略及工艺表征研究专题（上海 8月25-27号）基于OECD-GLP：质量保证QA专题互动问答一对一指导高级研讨班（上海 9月6-8号）2023药品质量可控性原理指导下的分析方法验证和质量标准制定策略专题（线上 9月9-10号）2023 CHO细胞培养过程质量调控专题实验室化学品安全管理事故预防与应急安全处置实操班（苏州 8月26-28号） 2023基于药品GMP指南第二版：无菌药品生产及研制关键要素重点、难点解析（上海 9月15-17号）（上海 9月22-24号）2023医药、化工中试放大与过程优化及技术转移策略专题（南京 9月21-23号）2023 GMP检查法规全梳理及迎检准备实战攻略专题（线上 9月23-24号）2023药物非临床安全性评价项目负责人高级研修班（线上 9月23-24号）2023研发质量体系构建中关键要素及研发QA能力提升（线上 9月23-24号）2023医药工厂节能降耗管理体系建立及实际改善方案专题 (广州 9月7-9号）2023微生物检测技能实操训练班 (线上 11月25-26号）蛋白纯化工艺开发及放大要点与工艺验证和保存稳定性策略与应用高级研修班 (杭州 12月14-16号）2023典型危险工艺及连续化工艺反应安全技术交流研讨会（4800元/3人）新药研发项目经理十项核心技能进阶--北京 10月20-22号 (线上 10月21-22号）2023非临床药效学评价整体策略（创新药药效的试验设计及动物模型）专题（线上 10月27-28号）2023新药临床前研究的开展及质量把控专题（线上 11月28-29号）2023高活性产品共线的风险挑战及关键要点案例分析专题 (南京 10月27-29号）基于OECD-GLP：质量保证QA专题互动问答一对一指导高级研讨班 (线上 10月21-22号）2023非临床药效学评价整体策略（创新药药效的试验设计及动物模型）专题 (杭州 10月27-29号）2023高级酶工程与酶技术应用大会 (线上 11月17-18号）2023注册经理能力全面提升实战研修班 MAH(药品上市许可持有人)质量体系合规性重点及110项现场核查缺陷项案例详解高级研修班（线上 10月28-29号）2023新药临床前研究的开展及质量把控 (长沙 12月1-3号） 2023新药研发项目经理十项核心技能进阶高级研修班 (南京 11月24-26号) 2023质量负责人/质量受权人（QP）高级研修班 (线上 10月21-22号）2023 研发中各阶段原料药工艺开发案例分析专题 (南京 11月24-26号) 2023质量负责人/质量受权人（QP）高级研修班（济南 11月17-19号）2023基于化学创新药案例的药物分析人员关键岗位技能提升 (上海 11月16-18号) 医学监查的高效管理与实施要点案例分析及实操研讨班（南京 12月7-9号）2023加强MAH生产监管及现场检查应对策略专题 (线上 11月25-26号）2023细胞治疗产品技术转移、工艺变更和工艺验证专题 (上海 11月23-25号）2023临床前药代动力学研究策略专题 (线上 11月25-26号） 2023研发质量管理体系不同阶段全框架梳理建立、难点实施、案例分析线上 12月9-10号）2023抗体类药物制剂开发全流程精讲培训班 (线上 12月27-28号）2023最新生物制品原液GMP管理及现场检查要点解析和原液工艺验证关键点 (线上 12月22-23号）B证许可持有人（MAH）重点实操流程及210项省局现场检查缺陷项解读 (线上 12月23-24号）2023定量药理模型构建与质控及在新药研发中应用案例分析 (杭州 12月22-24号）2023包材供应商质量管控及关联审评策略专题（珠海 1月11-13号）2024年特医食品及生物活性肽第二届年会暨首届粤港澳营养健康食品技术创新论坛线上 1月16-17号 ) 2024欧盟原料药注册法规和GMP检查细节专题 (上海 1月12-14号）小核酸药物研发要点及注册申报策略专题 (线上 1月13-14号）蛋白质结构解析与智能设计专题扫描二维码或者点击阅读原文注册参会信息培训报名负责人：郑洁主任 13439784562 微信同步扫描二维码或者点击阅读原文注册参会信息关注微信公众平台获取更多培训信息核课件：原文注册参会信息关注微信公众平台获取更多培训信息核课件：有问题请扫描如下二维码添加微信

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2025-11-15

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Vane 在《Nature》期刊发文才阐明了Aspirin作用机理为抑制前列腺素合成，并于1982荣获Nobel生理和医学奖。现代生物医学的研究进展，以及人类基因图谱的建立，让人类对疾病的机理了解更加准确，为新药开发提供了明确的方向、具体的靶标。 2. 先导化合物（leadcompound）的确定一旦选定了药物作用的靶标，药物化学家（medicinalchemist）首先要找到一个对该靶标有作用的化合物。这个化合物可以来自天然产物（动物、植物、海洋生物）；也可以是根据靶标的空间结构，计算机模拟设计、合成的化合物；还可以根据文献报道或以前其它项目的研究发现。比如，某一类化合物具有作用于该靶标的药理活性或副反应等等。治疗勃起障碍的药物Viagra就是由其副作用开发而成。目前我们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物开发，以他们的化合物作为先导，希望设计出更优秀的化合物。 3. 构效关系的研究与活性化合物的筛选围绕先导化合物，设计并合成大量新化合物，通过对所合成化合物活性数据与化合物结构的构效关系分析，进一步有效的指导后续的化合物结构优化和修饰，以期得到活性更好的化合物。 4. 候选药物（candidate）的选定通过构效关系研究，几轮优化所有筛选出来的满足基本生物活性的最优化合物，一般就选作为候选药物，进入开发。此时，从事新药发现的药物化学家工作暂告结束。 2 临床前研究候选药物确定后，新药研发就进入开发阶段（development），药物开发第一阶段的目标就是完成临床前的毒理学研究，向药监部门提交“实验用新药”（investigational new drug, IND ）申请。新药开发需要多学科的协作，比如合成工艺（process chemistry），毒理学，药理学，药代动力学，制剂，等等各学科的协作，另外，所有专业都需要分析化学的支持。 1. 化学、制造和控制（ChemicalManufacture and Control, CMC）新药开发工作的第一步是原料药合成工艺研发（ProcessR & D），这是一个不断改进、完善的过程。第一批提供的原料药主要用于毒理研究（100—1000g），要求是越快越好，成本不是主要考虑因素。因此，只要药化路线能够实现毒理批合成，工艺研发部门就会采用。但随着项目的推进，工艺部门会根据需要设计全新合成路线，开发合理生产工艺来满足从I—III期临床用药与商业化的需求；同理，制剂部门首先也会以最简单的形式给药，完成毒理研究，然后不断完成处方工艺研究，开发出商业化的制剂工艺。 2. 药代动力学（Pharmacokinetics, PK）了解药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄（ADME），这些数据可以指导临床研究以何种形式给药（口服、吸入、针剂），给药频率与剂量。 3. 安全性药理（SafetyPharmacology）证明该化合物针对特定目标疾病具有生物活性，同时评估药物对疗效以外的作用，比如可能的副作用，尤其是对心血管、呼吸、中枢神经系统的影响。 4. 毒理研究（Toxicology）毒理研究种类较多，包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突变性等。为了加速新药能及早验证是否有疗效，尤其是对一些抗癌药，有些耗时费钱的毒理实验（如致癌性、生殖毒性）是可容许在临床试验阶段再进行。 5. 制剂开发制剂开发是药物研发的一个重要环节。早期制剂研究并不需要完整的处方开发，所有研究围绕毒理学研究和一期临床时方便给药即可，目的是将候选药物尽快推向临床。随着项目推进，给药方式和处方研究就越来越全面。比如，有的药胃肠吸收很差，就需要开发为注射剂。有的药在胃酸里面会失去活性，就需要开发为肠溶制剂。有的化合物溶解性不好，也可以通过制剂来部分解决这个问题。前面这些内容都统称为临床前研究，是药物开发的第一阶段。临床前各个实验的步骤可不是严格按照上述这个顺序展开，而是一个相互包容、相互协调的关系。比如，原料药工艺研发部门，完成毒理批样品合成后，就必须立即开展合成路线的选择，开发新的合成工艺，提供足够量的原料药以满足制剂部门制剂研究用原料药和9-12个月后开展I期临床用药的需求。因此，项目推进是否顺利，就看各专业间的协调与配合是否密切了。 3 临床研究(Clinicalstudies) 当一个化合物通过了临床前试验后，需要向药监部门（C）FDA提交新药临床研究申请（IND），以便可以将该化合物应用于人体试验。新药临床研究申请需要提供先前试验的材料；以及计划将在什么地方，由谁以及如何进行临床试验的说明；新化合物的结构；给药方式；动物试验中发现的所有毒性情况；该化合物的制造生产情况。所有临床方案必须经过伦理审评委员会（InstitutionalReview Board，IRB）的审查和通过，每年还必须向FDA和IRB 汇报一次临床试验的进程和结果。在美国，如果在提交申请后30天内FDA没有驳回申请，那么该新药临床研究申请即被视为有效，可以进行人体试验。在中国则需要获得CFDA正式批准，方可进入临床。 4 Ⅰ期临床试验在新药开发过程中，将新药第一次用于人体以研究新药的性质的试验，称之为Ⅰ期临床试验。这一阶段的临床试验一般需要征集20－100名正常和健康的志愿者（对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人，但人数更少），在严格控制的条件下，给不同剂量（随着对新药的安全性了解的增加，给药的剂量也逐渐提高，并可以多剂量给药）的药物试验于健康志愿者，住院以进行24小时的密切监护，仔细监测药物的血液浓度、排泄性质和任何有益反应或不良作用，以评价药物在人体内的性质。同时也要通过这一阶段的临床试验获得其吸收、分布、代谢和排泄以及药效持续时间的数据和资料；以及药物最高和最低剂量的信息，以便确定将来在病人身上使用的合适剂量。可见，Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，目的在于观测人体对新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案和安全剂量提供依据。 5 Ⅱ期临床试验为了证实药品的治疗作用的，就必须在真正的病人身上进行临床研究，即Ⅱ期临床试验。 Ⅱ期的临床试验通常需要征集100－500名相关病人进行试验。其主要目的是获得药物治疗有效性资料。将试验新药给一定数量的病人志愿者，评价药物的药代动力学和排泄情况。这是因为药物在患病状态的人体内的作用方式与健康志愿者是不同的，对那些影响肠、胃、肝、和肾的药物尤其如此。Ⅱ期临床试验一般通过随机盲法对照试验（根据具体目的也可以采取其他设计形式），对新药的有效性和安全性作出初步评价，并为设计Ⅲ期临床试验和确定给药剂量方案提供依据。 6 Ⅲ期临床试验当一个新药推进到三期临床，原料药和制剂工艺研究也推进到了相应的阶段。三期临床用药以商业化生产工艺提供临床用药。一般来讲，商业化生产的原料药生产工艺应该考虑以下因素：产品质量，生产安全性，生产成本，环境影响，生产的稳定性和可持续性。 Ⅲ期的临床试验通常需 100－500名临床和住院病人，在医生的严格监控下，进一步获得该药物的有效性资料和鉴定副作用，以及与其他药物的相互作用关系。该阶段试验一般将对试验药物和安慰剂（不含活性物质）或已上市药品的有关参数进行对照和双盲法试验（医生和病人都不知道自己吃的是新药、老药或安慰剂），在更大范围的病人志愿者身上，进行扩大的多中心临床试验。最后，根据严格统计学数据分析，进一步评价药物的有效性和耐受性（或安全性），决定新药是否优于（superior）或不差于（notinferior）市场现有的“老药”。Ⅲ期临床试验是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段，该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最集中的部分，无疑是整个临床试验中最重要的一步。三期临床研究往往持续好几年。除了对成年病人研究外，还要特别研究药物对老年病人，有时还要包括儿童的安全性。一般来讲，老年病人和危重病人所要求的剂量要低一些，因为他们的身体不能有效地清除药物，使得他们对不良反应的耐受性更差，所以应当进行特别的研究来确定剂量。而儿童人群具有突变敏感性、迟发毒性和不同的药物代谢动力学性质等特点，因此在决定药物应用于儿童人群时，权衡疗效和药物不良反应应当是一个需要特别关注的问题。在国外，儿童参加的临床试验一般放在成人试验的Ⅲ期临床后才开始。如果一种疾病主要发生在儿童，并且很严重又没有其他治疗方法，美国食品与药品管理局允许Ⅰ期临床试验直接从儿童开始，即在不存在成人数据参照的情况下，允许从儿童开始药理评价。我国对此尚无明确规定。上述任何一步反馈得到的结果不好，都有可能让一个候选药物胎死腹中。最悲惨的结果可能是这个项目就直接被取消了。能够通过全部3期临床评价而上市的新药越来越少，部分原因是开发出比市场上现有药物综合评价更好的新药越来越难。而一个药物从源头研发到3期临床是一个耗资巨大的过程。公开数据表明，平均下来一个新药要花费约为十亿美金（1billion US dollars）。正是因为药物研发的耗资巨大，大公司花不起那么多钱同时展开多个项目研究，小公司又没有那么多的财力完成药物研发的全部流程。现在的药物研发的一个趋势是，小公司反而能够更好的找准市场上的空缺，开发出在临床前研究阶段具有良好表现的候选药物。这时大公司通过并购小公司或者购买专利（或者使用权），将这个项目买过来继续开发。如果是购买专利的情况，则会根据这个项目最后能够进展到哪个阶段，完成后相应地再支付给小公司一笔“奖金”，叫做milestone。 7 新药申请（NDA）完成所有三个阶段的临床试验并分析所有资料及数据，药物的安全性和有效性得到了证明，新药持有人则可以向药监部门（C）FDA提交新药申请。新药申请需要提供所有收集到的科学资料。通常一份新药申请材料可多达100000 页，甚至更多！按照法规，FDA应在6个月内审评完新药申请。但是由于大部分申请材料过多，而且有许多不规范，因此往往不能在这么短的时间内完成。中国药监局也在努力改进工作，期望缩短审批时间。 8 批准上市新药申请一旦获得药监部门批准，该新药即可正式上市销售，供医生和病人选择。但是新药持有人还必须定期向药监部门呈交有关资料，包括该药物的副作用情况和质量管理记录。对于有些药物药监部门还会要求做第四期临床试验，以观测其长期副作用情况。如果能够走到这一步，那么暂时可以说是大功告成了。从最开始的备选化合物走到这一步的药物寥寥无几。但是批准上市了并不代表这个药物就高枕无忧了。因为还有后面一步。 9 IV期临床研究（药物上市后监测）药物在大范围人群应用后，需要对其疗效和不良反应继续进行监测。药监部门要求根据这一阶段的监测结果来修订药物使用说明书。这一阶段研究还会涉及到的一些内容有，药物配伍使用的研究，药物使用禁忌。如果批准上市的药物在这一阶段被发现之前研究中没有发现的严重不良反应，比如显著增加服药人群心血管疾病发生率之类的，药物还会被监管部门强制要求加注警告说明，甚至下架。如Merck的抗关节炎药物Vioxx 因增加心血管疾病风险于2004 年“主动”撤离市场。总之，新药研发是一个高风险，高投入，当然也是高回报的行业。研发周期长，涉及多学科、多专业的密切配合与协调。如果一个新药研发机构各专业职能部门配套合理，各专业人员能够做好各自的本职工作，又注重各专业间的配合和与药监局的及时沟通，新药研发管理并不复杂，只要有一个负责任的项目管理员，根据约定的项目关键时间节点及时协调各个职能部门的工作，项目就可按计划有序进行。滑动查看更多无套路资料有机大牛Jie Jack Li的人名反应四部曲，分类讲解人名反应大神整理的600多个有机反应卡片，绝了（PDF版）机理全家桶来了：最全最佳有机反应机理总结课件+最好机理书写指导书+最经典的机理练习题有机反应机理书写的艺术英文版+中文版+课后答案辉瑞公司总结的近400个药物的全合成路线汇总(PDF版)所有公布的Top 200 Brand Name Drugs by Retail Sales都在这里（更新至2019年）合成大牛Baran合成资料大全，包括毕业论文、group seminars、讲义、文章合集《Science》《Nature》2018-2019年全部PDF 重磅！JACS中的全合成（一）重磅！Angew中的全合成（一）最全的氟化资料，服不服史上最全保护基大总结钯催化胺化反应不会选膦配体？Buchwald写了份用户指南 Pd/C除了加氢还原还能干什么？Pd/C 催化有机反应大总结英文版看着费劲？命名反应战略性应用中文版来啦史上最全的官能团大总结 Mitsunobu反应在有机合成中应用文献汇总三氟化硼在有机合成中应用文献汇总氧化醇到醛酮方法汇总分享三个学习有机化学的良心APP 一份详细介绍卤键的综述含氟药物资料汇总含溴药物品种资料汇编溴代资料分享分享一些中文版人名反应资料吧来自清华的有机化学课（视频+ppt） Tohru Fukuyama课题组组会20年的有机反应机理题与解析有关环的反应的一切，这份课件做了总结这些有机化学讲义和课件你必须收藏视频课来啦！催化有机金属化学--Catalytic Organometallics 视频课来啦！化学计量有机金属化学-Stoechiometric Organometallics 视频课来啦！有机合成设计-Designing Organic Syntheses 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寡核苷酸

2025-11-10

·实体瘤战士

肝癌的免疫疗法（五）——COX-2抑制剂MAX-001

碎碎念：关于COX-2抑制剂的内容，公众号其实写过不少，比如塞来昔布可能在肝癌和三阴性乳腺癌具有联用的潜力，阿司匹林可以降低降低结直肠癌的复发风险。但往期内容写得比较模糊，PGE2和COX-2的关系也没有讲得太清楚，这篇文章就一起讲清楚些。 1 抗炎药物炎症性疾病是指由于机体对感染、损伤或其它刺激产生的过度或持续炎症反应而导致的一类疾病。这类疾病涉及多个器官和系统，包括心血管系统、消化系统、神经系统等。解热镇痛药的作用位点为下丘脑的体温调节中枢，通过抑制环氧合酶（COX）的活性而减少前列腺素的合成和花生四烯酸的转化，对牙痛、头痛、神经肌肉痛等常见的慢性钝痛有良好的作用，而对创伤性剧痛和内脏痛无效。前列腺素E2（PGE2）是一类经由肿瘤细胞高表达的COX-2酶产生的代谢物，通过与多种类型免疫细胞的细胞膜表面GPCRs（EP1、EP2、EP3和/或EP4）结合，其可显著压制机体免疫系统对抗肿瘤的能力。这是肿瘤免疫逃逸的重要原因，也是免疫检查点抑制剂广泛耐药的关键因素。在许多肿瘤组织中，可观察到环氧化酶-2（COX-2）和前列腺素E（PGE）的表达水平升高，这种升高不仅有利于肿瘤的形成与进展，还能促进血管生成过程。研究发现，COX-2/PGE2轴活性的增强不仅存在于间充质干细胞（MSC）中，还存在于肿瘤微环境内的其他细胞群体中，例如髓系来源抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞。大多数这些药物均不具有选择性，并且倾向于同时抑制环氧化物水解酶1(即COX‑1)和环氧化物水解酶2(即COX‑2) 如最常见的阿司匹林是一种不可逆的花生四烯酸环氧合酶抑制剂。多数学者认为非甾体抗炎药（NSAIDs）药理作用和不良反应取决于其对COX‑1和COX‑2的抑制程度：对COX‑1的抑制作用越强，导致消化道、肾等不良反应就越大；而对COX‑2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。昔布类NSAIDs(选择性COX‑2抑制剂)即在此理论背景下应运而生，代表药物为塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)，其主要优势为胃肠道不良反应少。一般认为选择性COX‑2抑制剂，由于不作用于COX‑1，不影响对胃肠道及肾脏有保护作用的PGE2的合成，胃肠道副作用及肾毒性均比一般NSAIDs小。现有的选择性COX‑2抑制剂虽然在一定程度上可以降低胃肠道副作用及肾毒性，比传统非甾体抗炎药物能够带来更多的益处，但也可能带来一些新的问题，例如塞来昔布对慢性炎症的疗效与NSAIDs相当，但它们的急性镇痛效果不及布洛芬，并会产生较大的心血管副作用。因此，仍需开发安全性及选择性更优的COX‑2选择性抑制剂。 2 药企介绍安炎达医药（“安炎达”或“公司”）是一家专门针对免疫炎症领域的临床阶段的创新药研发公司安炎达医药创始人兼首席执行官Micky Tortorella教授，现任中国科学院香港创新研究院再生医学与健康中心高级首席研究员、RP3负责人，同时担任广州生物医药与健康研究院首席技术官，长期深耕免疫性、炎症性疾病，以及中枢神经系统、肌肉骨骼疾病的药物发现与开发领域，拥有美国和中国两地丰富的行业经验。其职业履历丰富，拥有超过25年炎症性疾病药物发现和基础研究经验，成功领导 4 个药物候选物进入临床开发阶段；学术产出丰硕，发表超过75篇高影响力学术文章，持有超过30项美国和国际专利，在药物研发领域兼具深厚的理论积累与实战能力。 1992-1999年：作为高级科学家在杜邦公司炎症疾病部开展研究工作；2001-2003年：任职于Pharmacia炎症疾病部，担任高级首席研究员；2003-2009年：担任辉瑞公司炎症疾病部高级研究总监；2009年至今出任广州生物医药与健康研究院首席技术官，主管药物发现管线，监督GIBH-824、GIBH-130、GIBH-1014三款临床药物的开发，其中GIBH-824已在中国获批（亚盛医药：HQP1351）；2021年至今担任中国科学院香港创新研究院再生医学与健康中心高级首席研究员&RP3负责人，主导中枢神经系统和肌肉骨骼疾病领域多个IND候选药物的开发，搭建了中国大陆和美国药物发现领域的强大合作网络，其也是NeuDirection(神瞻医药)的公司创始人之一 3 药物改良 MAX-001是具备全新化学骨架的新一代高选择性COX-2抑制剂，在较低剂量水平即可显著降低肿瘤微环境中的PGE2水平，进而恢复机体正常免疫功能。在数项关键理化/药化参数上，MAX-001显著优于老一代COX-2抑制剂如塞来昔布。该化合物具有较好的COX‑2抑制活性药物特点 IC50低至28nmol/L，具有较高的COX‑2选择抑制作用，可以降低胃肠道副作用及肾毒性对PGE2具有优异的抑制作用(全血实验) 报告中的总结性报告多用于提交大会进行讨论，如各级政府向同级人民代表大会所作的“政府工作报告”。这种报告虽然是代表法定社会组织及其部门的，却是在报告人自身负有全责的情况下运转工作的。述职报告这种带有艺术性的论说文，正如所有科学文章如议论文、说明文一样。其；；对hERG通道电流几乎没有抑制作用，心脏毒性低；同时在人和大鼠肝微粒体中均具有较高的稳定性，在口服和注射给药时，均具有较长的半衰期、较快的血药浓度的达峰时间以及较大的血药浓度‑时间曲线下的面积，可通过注射及口服吸收给药用于抗炎止痛类疾病和肿瘤相关疾病的治疗等。预计实施例2及实施例19为MAX-001的先导化合物。 MAX-001对人的重组COX‑2酶的活性抑制IC50值达到纳摩尔级，其中，实施例1～2、实施例2的钠盐和钾盐、实施例19、实施例29～30、实施例33中的化合物对COX‑2的抑制活性优于GIBH‑1014、塞来昔布及SC‑75416。 MAX-001对COX‑2与COX‑1的选择性比值明显优于GIBH‑1014。 TXB2/PGE2测试实验显示MAX-001对TXB2的抑制活性差，具有良好的选择性，且实施例1～2、实施例18～19、实施例29～30及实施例33对PGE2抑制活性均优于GIBH‑1014。 hERG钾离子通道抑制活性实验显示在30μmol/L浓度下，MAX-001的心对hERG通道几乎没有抑制作用。 MAX-001在人肝微粒体中的稳定性明显优于GIBH‑1014。在注射给药时，MAX-001比GIBH‑1014和SC‑75416具有更长的半衰期(T1/2 )、更大的血药浓度‑时间曲线下的面积(AUC)、更低的清除率(CL)，且具有良好的药峰浓度(Cmax)。由表7可知，在口服给药时，实施例2及实施例19比GIBH‑1014和SC‑75416具有更长的半衰期(T1/2)、更快的血药浓度的达峰时间(Tmax)、更高的药峰浓度(Cmax)以及更大的血药浓度‑时间曲线下的面积(AUC)，且具有相似的生物利用度(F)。这药应该不错，比较符合创始人的研发惯性，而且塞来昔布和阿司匹林已经初步拥有抗肿瘤潜力，笔者预计MAX-001联合联合免疫检查点抑制剂推向晚期肿瘤预计可以取得阳性结果——总不至于比阿司匹林还差，NCCN中，早期pMMR/MSS结肠癌在满足部分条件的情况下还建议口服三年呢。参考资料 1.The Role of COX-2 and PGE2 in the Regulation of Immunomodulation and Other Functions of Mesenchymal Stromal Cells 2.https://bydrug.pharmcube.com/news/detail/0e587fa80907b908bbb6cb33183051a6 3.https://www.neudirection.com/zh/ 4.一种苯并吡喃类COX-2抑制剂及其应用

免疫疗法临床结果

100 项与罗非考昔相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00568	罗非考昔	M01AH02	DB00533

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
幼年特发性关节炎	美国	Merck Research Laboratories Massachusetts LLC	2004-08-19
偏头痛	美国	Merck & Co., Inc.	2004-03-26
急性疼痛	美国	Merck Research Laboratories Massachusetts LLC	1999-05-20
骨关节炎	美国	Merck Research Laboratories Massachusetts LLC	1999-05-20
原发性痛经	美国	Merck Research Laboratories Massachusetts LLC	1999-05-20
类风湿关节炎	美国	Merck Research Laboratories Massachusetts LLC	1999-05-20

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
血友病性关节病	临床3期	美国	Tremeau Pharmaceuticals, Inc.	2021-06-02
血友病性关节病	临床3期	澳大利亚	Tremeau Pharmaceuticals, Inc.	2021-06-02
血友病性关节病	临床3期	加拿大	Tremeau Pharmaceuticals, Inc.	2021-06-02
血友病性关节病	临床3期	意大利	Tremeau Pharmaceuticals, Inc.	2021-06-02
血友病性关节病	临床3期	波兰	Tremeau Pharmaceuticals, Inc.	2021-06-02
血友病性关节病	临床3期	西班牙	Tremeau Pharmaceuticals, Inc.	2021-06-02
血友病性关节病	临床3期	土耳其	Tremeau Pharmaceuticals, Inc.	2021-06-02
血友病性关节病	临床3期	乌克兰	Tremeau Pharmaceuticals, Inc.	2021-06-02
膝关节炎	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2003-04-01
疼痛	临床3期	法国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2003-04-01

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


TRM-201 (ACR2022)	临床3期	-	53	TRM-201 25 mg	壓窪淵簾鏇願醖簾鑰鹽(齋簾夢鹹獵顧鬱糧餘構) = 繭網糧選觸廠鬱願艱選網鬱構餘窪壓蓋範積築 (願選鬱憲蓋範蓋繭網糧 )	积极	2022-11-14
				TRM-201 17.5 mg	壓窪淵簾鏇願醖簾鑰鹽(齋簾夢鹹獵顧鬱糧餘構) = 鏇繭醖鏇襯鏇願繭窪獵網鬱構餘窪壓蓋範積築 (願選鬱憲蓋範蓋繭網糧 )
VICTOR trial (Pubmed \| J Clin Oncol)	临床3期	结直肠癌辅助 COX-2 expression	-	Rofecoxib	糧窪窪獵範範鹽憲鹽夢(積簾鹹鹽糧簾願鬱衊齋): HR = 0.97 (95% CI, 0.81 ~ 1.16) 更多	不佳	2010-10-20
				Placebo
NCT00282386 (APPROVe, Pubmed \| Lancet)	临床3期	结直肠癌	2,587	Rofecoxib 25 mg	構鹽糧窪製襯衊範糧獵(遞選願構網築鬱膚膚繭): hazard ratio = 1.79 (95% CI, 1.17 ~ 2.73), P-Value = 0.006	不佳	2008-11-15
				Placebo
NCT00031863 (VICTOR, ASCO2008)	临床3期	结直肠癌	-	Rofecoxib 25mg	鹽鏇廠壓觸顧觸鹹憲範(艱齋鑰鬱窪簾糧淵簾範): HR = 0.91 (95% CI, 0.78 ~ 1.07), P-Value = 0.25 更多	积极	2008-05-20
				Placebo
NCT00060476 (The VIOXX in prostate cancer prevention study, Pubmed \| Curr Med Res Opin)	N/A	前列腺癌	4,741	Rofecoxib 25 mg	範膚觸襯窪積簾遞顧廠(鹽淵構憲範願夢壓糧襯) = There were no cases of congestive heart failure 鹹衊夢夢願淵簾憲艱繭 (遞觸襯艱顧蓋壓醖鹹衊 ) 更多	积极	2007-09-01
				Placebo
NCT00385606 (GEmcitabine-COxib in NSCLC (GECO), Pubmed \| Lancet Oncol)	临床3期	晚期非小细胞肺癌一线	400	Gemcitabine 1200 mg/m(2) + Cisplatin 80 mg/m(2)	鹹淵醖構鑰鹽願觸顧餘(鹽憲糧窪窪積鏇鬱遞製) = 遞廠窪鑰製繭網糧廠積齋選壓獵膚網壓衊壓餘 (蓋觸顧鏇衊襯餘網鹹廠 )	不佳	2007-06-01
				Gemcitabine 1200 mg/m(2) + Cisplatin 80 mg/m(2) + Rofecoxib 50 mg/day	鹹淵醖構鑰鹽願觸顧餘(鹽憲糧窪窪積鏇鬱遞製) = 鏇蓋齋廠蓋鹹壓鑰餘憲齋選壓獵膚網壓衊壓餘 (蓋觸顧鏇衊襯餘網鹹廠 )
GECO study (ASCO2006)	临床3期	晚期非小细胞肺癌一线	400	Rofecoxib	衊憲襯築壓鏇繭夢網餘(齋獵觸艱夢獵簾遞製窪) = 齋艱網積衊網築願願襯廠遞遞築網壓壓衊遞醖 (淵鬱觸膚壓遞壓壓築鬱 ) 更多	不佳	2006-06-20
ADVANTAGE (EULAR2004)	N/A	糖尿病 diabetic patients	5,557	Rofecoxib 25 mg/d	範觸築鑰艱鏇夢衊鬱鑰(獵襯簾鏇壓遞夢鏇廠繭) = The incidence of edema-related AEs (ROF 6.6%, NAP 7.4%) was similar between ROF and NAP. 襯膚鹹鏇獵衊蓋鑰憲願 (壓憲廠壓餘鹹築襯蓋醖 ) 更多	积极	2004-06-09
				Naproxen 500 mg BID
EULAR2004	N/A	幼年特发性关节炎	310	Rofecoxib 0.3 mg/kg/day	餘鑰簾壓醖廠廠淵窪襯(糧淵餘窪醖醖醖夢積鬱) = Incidence of gastrointestinal disorders was 27, 32, and 40% in LD-Rof, HD-Rof, and NAP groups, respectively; LD-Rof versus NAP was significant 夢願鹽製蓋製糧觸鑰憲 (製鹹淵獵網願壓積製膚 )	积极	2004-06-09
				Rofecoxib 0.6 mg/kg/day
EULAR2003	N/A	阿尔茨海默症 \| 认知功能障碍	-	Rofecoxib 25 mg	獵築鬱簾糧遞餘襯蓋淵(憲齋襯選選築顧製鑰淵) = 觸簾製遞膚鬱構夢憲構衊壓選製餘製顧壓廠淵 (壓築築餘鏇夢衊夢積簾 ) 更多	-	2003-06-18
				Placebo	獵築鬱簾糧遞餘襯蓋淵(憲齋襯選選築顧製鑰淵) = 鹽廠築糧鹽鑰顧網選製衊壓選製餘製顧壓廠淵 (壓築築餘鏇夢衊夢積簾 ) 更多