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你有没有想过，一颗日常服用的药片，背后究竟经历了什么？从科学家在实验室中发现一个潜在的疾病靶点，到一款药物经过严格临床试验最终摆上药店货架，往往需要跨越10～15年、耗费超过10 亿至 26 亿美元，并经历层层淘汰——平均每 10,000 个候选化合物中，仅有 约1 个 最终获批上市。本文将系统拆解药物研发的九大阶段，带你看清这条漫长旅途上的每一个关键节点、核心指标与决策逻辑。 靶点发现与验证（Target Discovery & Validation）  药物研发的起点不是化合物，而是一个生物学问题——是什么分子机制导致了疾病？找到并验证这个"靶点"，是整个研发链条最基础也最关键的一步。1.1 什么是药物靶点？ 靶点（Drug Target）定义 靶点是指与疾病发生、发展密切相关的生物大分子，药物通过与之结合来调节其功能，从而产生治疗效果。常见靶点类型包括：酶（Enzyme）、受体（Receptor）、离子通道（Ion Channel）、转运蛋白（Transporter）、核酸（Nucleic Acid）。 1.2 靶点发现的主要途径 ·基因组学与蛋白质组学：通过比较患者与健康人基因组/蛋白质组差异，寻找致病关键分子 ·CRISPR功能筛选：系统性敲除基因，观察对疾病表型的影响，锁定功能关键基因 ·文献与数据库挖掘：整合OMIM、DisGeNET、Open Targets 等平台的遗传关联证据 ·表型筛选逆向推导：先发现有效化合物，再反向解析其作用靶点（Phenotypic Drug Discovery）1.3 靶点验证的关键证据层级 证据类型 方法举例 可信度 局限性 遗传学关联 GWAS、孟德尔随机化 ⭐⭐⭐⭐⭐ 相关性≠因果性 基因敲除/过表达 小鼠KO模型、siRNA ⭐⭐⭐⭐ 动物模型与人体差异 生化结合实验 SPR、ITC、X射线晶体学 ⭐⭐⭐⭐ 体外≠体内活性 临床遗传病例 功能增益/缺失突变患者 ⭐⭐⭐⭐⭐ 罕见，难以获取 关键认知 靶点验证不充分是药物研发失败的头号原因之一。据统计，约46% 的临床失败源于靶点相关性不足（lack of efficacy）。遗传学证据支持的靶点，临床成功率约为无遗传证据靶点的 2 倍。 苗头与先导化合物（Hit Discovery & Lead Optimization）  确认靶点后，下一步是找到能与之结合并调节其活性的"种子分子"，再经过系统优化将其打磨成具有临床开发价值的候选药物（Drug Candidate）。2.1 苗头化合物的发现策略 策略 核心方法 通量 典型应用 高通量筛选（HTS） 自动化活性检测 10⁵～10⁶/天 酶抑制剂、受体拮抗剂 基于片段的药物发现（FBDD） NMR/SPR/X-ray 低，但高效 难成药靶点 虚拟筛选 分子对接、药效团匹配 10⁶～10⁹（计算） 已知结构靶点 AI辅助设计 生成式模型（VAE、GNN） 极高 全新骨架探索 天然产物库筛选 细胞/酶活性评测 中 抗感染、抗肿瘤2.2 先导化合物优化的三大维度 活性优化（Activity Optimization） 通过构效关系（SAR）分析，在保持核心药效团（Pharmacophore）的前提下，系统性修饰官能团，提升对靶点的结合活性（IC₅₀/Kd），降低所需有效剂量。  选择性优化（Selectivity Optimization） 区分作用靶点与脱靶（Off-target）蛋白，减少因脱靶导致的毒副作用。常用方法：靶点家族选择性谱（Kinase panel, GPCR panel）筛选。  ADMET 优化（Drug-likeness Optimization） 在提升活性的同时，兼顾吸收、分布、代谢、排泄与毒性（ADMET）性质，确保候选药物具备成药性。详见系列文章《认识ADMET》一颗药从嘴到靶点的奇妙旅程 | From Molecule to Medicine吸收 · 分布 · 代谢 · 排泄 · 毒性 全解析。 2.3 候选药物（Drug Candidate）的准入标准 ·体外活性：IC₅₀ < 100 nM，选择性 > 100 倍 ·溶解度：≥ 50 μg/mL（水溶液） ·代谢稳定性：肝微粒体半衰期> 30 min ·无明显hERG 抑制（避免心脏毒性） ·符合Lipinski 五规则（或类似标准） ·动物模型中显示初步体内有效性（PK/PD 关系成立） 临床前研究（Preclinical Studies）  候选药物确定后，在进入人体试验之前，必须完成系统的临床前研究，向监管机构证明其具备"人体试验的合理性"——即初步有效且足够安全。3.1 临床前研究的主要模块 研究模块 主要内容 监管要求 药效学（PD）研究 体外细胞模型、体内动物模型中验证有效性 须建立PK/PD相关性 药代动力学（PK）研究 ADME性质全面评估，多动物种属对比 支持人体剂量预测 安全药理学 心血管（hERG/QT）、中枢神经、呼吸系统影响 ICH S7A/B 指导原则 急性/亚慢性毒性 单次给药及重复给药毒性（28天、90天） ICH M3(R2) 遗传毒性 Ames试验、染色体畸变、小鼠淋巴瘤试验 ICH S2(R1) 制剂开发 确定给药剂型、工艺路线、稳定性 支持临床试验用药生产3.2 动物实验的局限性 ⚠️ 为什么动物数据不能完全预测人体反应？ 不同物种在药物代谢酶（CYP450亚型表达差异）、受体分布、生理参数上存在显著差异。例如：大鼠缺乏 CYP2C19 同源酶，犬对某些 NSAIDs 极度敏感，而这些毒性在人体可能并不出现——反之亦然。这也是为什么多个种属动物数据需要组合评估。3.3 临床前关键参数 ·NOAEL（无可见有害作用水平）：用于换算人体起始剂量，通常取最敏感种属NOAEL 的 1/10 作为 FIH 起始剂量 ·治疗窗（Therapeutic Window）：有效剂量（ED₅₀）与毒性剂量（TD₅₀）之间的安全空间，越宽越好 ·生物利用度（F%）：口服药物进入体循环的比例，临床前>20% 为基本门槛 ·蛋白结合率（PPB）：影响游离药物浓度与分布，高度蛋白结合（>99%）需特别关注剂量换算 IND 申请（Investigational New Drug Application）  在开展人体临床试验之前，申请人须向监管机构提交研究性新药申请（IND），获得批准（或默许）后方可启动临床试验。这是临床前研究成果的集中呈现，也是"实验室→人体"的合法通道。4.1 IND 申请核心组成 IND 三大模块（以 FDA 为例）  ·动物药理与毒理数据：支持人体受试者安全性的全部临床前证据 ·化学、制造与控制（CMC）信息：药物成分、结构、纯度、生产工艺及质量控制 ·临床方案与研究者信息：I 期方案设计、剂量递增规则、入排标准、研究者资质4.2 全球主要市场 IND 对比 监管机构 申请文件名称 默认审评时限 特点 美国FDA IND（21 CFR 312） 30天（无反对即生效） 滚动递交，沟通灵活 中国NMPA IND（临床试验申请） 60个工作日 2018年改革后与国际接轨 欧盟EMA 各成员国CTA 30～60天（因国而异） CTR 新法规统一管理中 日本PMDA CTA（臨床試験届） 30天 重视与监管机构早期沟通 Pre-IND 会议的价值 在正式递交前，与监管机构开展Pre-IND 沟通会议（FDA 60天内回复），可提前明确数据要求、规避常见缺陷，是经验丰富团队的标准操作，能显著降低审评风险。  临床I 期（Phase I Clinical Trial）  临床I 期是药物首次进入人体（FIH, First-in-Human）的试验阶段。核心目标不是证明有效性，而是确认人体安全性、耐受性，以及初步了解药物在人体内的行为（PK/PD）。5.1 I 期试验的核心目标 ·安全性与耐受性：确定最大耐受剂量（MTD）或推荐 II 期剂量（RP2D） ·人体药代动力学（PK）：测定Cmax、AUC、t½、清除率、分布容积等参数 ·食物效应与药物相互作用（DDI）：评估进食状态、合并用药对PK 的影响 ·剂量与暴露关系：为后续剂量选择提供依据5.2 I 期常见设计类型 设计类型 适用场景 典型受试者 SAD（单次递增剂量） 首次人体，确定初步安全剂量范围 健康志愿者（多数） MAD（多次递增剂量） 评估重复给药蓄积与稳态PK 健康志愿者或患者 患者I 期（肿瘤药常见） 肿瘤靶向药、毒性较大药物 晚期肿瘤患者 加速滴定设计 毒性预期较低，加快剂量递增 患者 I 期关键时间与规模 受试者数量：20～80 人（小规模）；持续时间：1～2 年；成功进入 II 期的概率：约 63%（肿瘤领域更低，约52%）。  临床II 期（Phase II Clinical Trial）  进入II 期，受试者首次转变为目标患者人群。这是整个临床研发中失败率最高、信息密度最大的阶段，被称为"死亡之谷"（Valley of Death）。6.1 II 期的双重使命 概念验证（Proof of Concept, PoC） 通过生物标志物（Biomarker）或疾病相关终点，证明药物在患者体内确实作用于预期靶点，并产生预期生物学效应（Target Engagement + Pharmacological Effect）。  剂量-效应关系探索（Dose-Response） 确定最佳有效剂量及给药频率，平衡疗效与安全性，为III 期大样本试验奠定剂量方案基础。这一步做不准，将直接导致 III 期失败。 6.2 II 期常见失败原因 ·靶点相关性不足（Lack of Target Engagement）：药物未达到足够暴露量作用于靶点 ·患者分层错误：未筛选出真正能受益的患者亚群（生物标志物驱动策略不足） ·终点选择不当：替代终点（Surrogate Endpoint）不能预测临床获益 ·剂量选择偏低：为追求安全性牺牲有效剂量 ·样本量不足：统计效能不足以检测真实效应 临床III 期（Phase III Clinical Trial）  III 期是决定药物生死的关键注册试验。在大规模患者人群中，通过与标准治疗或安慰剂的随机对照比较，最终证明药物的有效性与安全性——这也是监管审批的直接依据。7.1 III 期试验的设计要素 设计要素 标准做法 科学原因 随机化（Randomization） 中心随机、分层随机 消除选择偏倚，保证组间可比性 双盲（Double-blind） 受试者和研究者均不知晓分组 消除安慰剂效应和测量偏倚 对照组 标准治疗、安慰剂或两者叠加 证明相对获益 主要终点（Primary Endpoint） OS（总生存）、PFS（无进展生存）、HbA1c等 直接反映临床获益 ITT 分析（Intent-to-Treat） 按随机分配组分析所有受试者 保守估计，避免选择性报告7.2 III 期试验规模 ·样本量：通常300～3,000+ 人，罕见病可更少（加速通道） ·持续时间：2～5 年（需要足够随访期评估长期终点） ·全球多中心：覆盖不同地区（美国、欧盟、中国、日本同步或分批开展） ·成功进入NDA 的概率：约 58%（全领域平均） ⚡ 突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation, BTD） 对于针对严重疾病、且初步临床证据显示相比现有疗法有实质性改善的药物，FDA 可给予 BTD，享受更高强度监管沟通支持、滚动审评等优先处理，可显著缩短开发时间线。  NDA / BLA 申请与审批  完成关键III 期试验后，申请人将所有临床前和临床数据整合为一份巨大的监管申请文件，提交给监管机构进行全面审评，以申请药物正式上市许可。8.1 申请文件的规模 NDA（新药申请）典型规模 一份完整的NDA 通常包含 10～20 万页以上的数据，涵盖化学、药理、毒理、临床等所有模块，遵循ICH CTD（通用技术文件）格式，全球主要市场均可互认使用。 8.2 审批时间线 申请类型 FDA 标准审评 FDA 优先审评 NMPA（中国） 普通新药（NDA/BLA） 12 个月 6 个月 纳入优先品种：130 工作日 孤儿药（ODD） 12 个月 6 个月 优先审评 突破性疗法（BTD） — 6 个月（滚动审评） — 仿制药（ANDA） ~10 个月 — 优先品种另行规定8.3 审评结论类型 ·完全批准（Complete Approval）：药物可正式上市，标签（说明书）内容确定 ·附条件批准（Accelerated/Conditional Approval）：基于替代终点批准，要求上市后完成验证性试验 ·完整回应函（Complete Response Letter, CRL）：需补充数据或修改，重新提交 ·拒绝批准：安全性或有效性证据不足 上市后监测与IV 期研究（Post-marketing Surveillance）  获批上市并非终点。药物在真实世界中被大规模、多样化人群使用，可能揭示临床试验中因样本量、随访时间或人群局限性而未能发现的安全信号。9.1 上市后监测的主要工具 监测机制 内容 作用 自发报告系统（FAERS/ADR系统） 医生/患者主动报告不良反应 发现罕见不良事件信号 定期安全性更新报告（PSUR） 定期向监管机构提交风险获益评估 持续监测上市后安全性 IV 期临床试验 扩大适应症、特殊人群（儿科、老年）研究 拓展市场、补充安全数据 真实世界研究（RWS） 电子病历、医保数据库分析 长期有效性与安全性证据 上市后研究承诺（PMC） 附条件批准后的验证性试验 满足监管要求9.2 上市后撤市的教训 ⚠️ 上市后撤市案例警示 历史上不乏因上市后安全信号而撤市的药物：万络（罗非昔布，心血管风险）、拜斯亭（西立伐他汀，横纹肌溶解症）、反应停（沙利度胺，致畸性）。这些案例推动了现代药物警戒体系的建立，也提醒我们：批准只是开始，持续监测才能真正保护患者。 关键数字：时间、成本与成功率 阶段 典型时长 累计成功率（进入下一阶段） 主要失败原因 靶点发现→候选药物 2～5 年 — 靶点验证不充分 临床前研究 1～3 年 — 毒性、PK 不达标 临床I 期 1～2 年 约63% 人体毒性、PK 差异 临床II 期 2～3 年 约32%（自I期） 无效、剂量错误 临床III 期 2～5 年 约16%（自I期） 有效性不达标、毒性 审批 0.5～1.5 年 约9%（自I期） 数据不完整 全程（发现→上市） 10～15 年 <0.01%（化合物→上市） — 核心认知与学习重点 ·失败是常态：药物研发的本质是一个高度不确定的淘汰过程，10,000个化合物中仅约1个成功。理解"失败率"是理解整个行业的前提。 ·每个阶段都有"入场券"：靶点验证→ADMET优化→临床前安全性→每一步都有明确的决策标准（Go/No-Go）。 ·ADMET 贯穿全程：从先导化合物优化到临床PK研究，药物的ADMET性质始终是核心考量，而非仅在早期筛选阶段重要。 ·患者分层是现代临床的关键：精准医疗时代，生物标志物驱动的患者筛选可显著提升II/III期成功率。 ·监管合规不是障碍而是路标：ICH、FDA、NMPA的指导原则提供了清晰的技术路径，熟悉监管要求是高效研发的基础。 ADMET学习核心推荐 ·教材：Drug Discovery: A History，Walter Sneader — 药物研发历史全景 ·教材：The Drug Development Process: Increasing Efficiency and Cost Effectiveness，Peter G. Welling ·教材：New Drug Development: A Regulatory Overview，Mark Mathieu ·数据库：ClinicalTrials.gov — 注册临床试验数据库，查阅真实试验设计 ·数据库：FDA Drugs@FDA — 已批准药物的完整审评报告（公开） ·期刊：Nature Reviews Drug Discovery、Journal of Medicinal Chemistry ·报告：Tufts CSDD — 药物研发成本与时间的权威统计来源 ·报告：BIO/Informa — Clinical Development Success Rates 系列报告（临床成功率数据） ✨ 每一粒药片背后，都是一段与时间、风险和未知赛跑的旅程以患者获益为终极目标，ADMET 优化为研发基石  —如有错漏，敬请指出！ 期待您的宝贵意见。顺祝研安！—

会议推荐 2026第三届中国医药企业项目管理大会 2026第二届中国AI项目管理大会 2026第十五届中国PMO大会 2026第五届中国项目经理大会 本 文 目 录 1、正确认识“新药临床试验” 2、新药诞生记：药物临床试验全解析 3、新药临床试验启动全过程：从pre-IND到受试者入组 4、什么是药物临床试验，如何寻找适合的临床？ 5、你需要了解的最全新药研发上市全流程（含临床试验分期） 一、正确认识“新药临床试验” （四川省肿瘤医院胸部肿瘤内科一区） 随着抗肿瘤新药的不断研发，肿瘤新药的临床研究也逐渐进入大众视野。任何一种新药在上市前都会经过一定的程序，如：动物试验（小白鼠阶段）、Ⅰ期临床、Ⅱ期临床、Ⅲ期临床、Ⅳ期临床、新药上市     新药临床研究（又名新药临床试验，以下简称“临床试验”），是为了确定试验药品的安全性和有效性。它必须遵循科学原则、法律法规、伦理原则。 #参加新药临床试验可能的获益 ◎治疗 入组新药临床试验的患者，有机会最早接受新药的治疗，并可能取得好的治疗效果；对于难治复发的患者，参加新药临床试验是首选 ◎经济 参加临床试验的患者有机会得到项目组提供的免费试验新药品（这些药品一旦上市，往往价格很贵），也有可能获得免费的与试验相关的药物及与试验相关的各项检查，减轻经济负担 ◎服务参加临床试验的患者在研究期间可获得医院、病区和项目组全程专业团队的优质服务（计划入院、科学治疗和定期随访），有利于提高疗效。当然，在个体获益的基础上也有对其他患有同样疾病的患者作出的贡献  #参加新药临床试验可能的风险 新药临床试验毕竟是一种治疗的新尝试，获益和风险并存。风险主要有两部分 1.增加新药治疗不一定增加疗效 2.新药可能会出现一些既往没有遇见过的不良反应 临床试验有严格的管理规定、标准的操作流程及规范的全程质量监控。最大限度地降低风险，保证患者安全。一旦出现不可耐受的不良反应时，研究团队会采取紧急措施，以确保患者生命安全 #临床试验本着自愿原则 1.临床试验一直本着自愿原则，患者可以自愿参加，参加后也可以随时退出 2.如果出现副反应，经研究医生综合评估后，患者仍抱有“此研究可能对我不利”的怀疑时，可提出退出此研究 3.决定提前退出临床试验时，请务必通知研究医生 4.退出前研究医生可能会要求患者到医院再做一次检查和评估，请积极配合 5.另外有一种情况，在临床试验过程中，医生通过评估，觉得某患者因为身体状况或其他原因不适合继续参加研究，也会通知其退出 现代医学的临床研究，是任何新的药物上市前必须要经历的过程。本着患者利益最大化的原则来设计，在层层监管下执行的正规临床研究，跟电影里面那些直接把药往人体内注射，甚至把病人关在地下室，限制自由的夸张恐怖场景，根本没有关系。 I期临床研究，往往是全新的药物，入组的多是难治性患者，风险相对高一点。但对于已经无药可医的患者而言，也是一种不错的选择。因为现在所有赫赫有名的靶向药，免疫药，也都是从I期研究开始，逐步做起来的。当初有勇气参加这些研究的患者，而且有效的患者，就能得到获益！III期研究就已经是相对成熟的药物了，经过了前期的疗效和安全性验证，有经验的医生基本可以预测出研究结局。在正规医疗机构参加临床研究，根本不用担心风险的。您所需要的，只是找一个靠谱的医生，帮您量身选择最优的研究方案。很多患者参加研究获益后，都会觉得自己非常幸运！不仅免费用上了天价抗癌药，还有医生护士定期跟踪随访。 现在肿瘤新药研发进展非常迅速，有很多临床研究项目非常好，免疫，靶向，各种创新化药等等，建议患者可以把参加临床研究当作一个选择。 二、新药诞生记：药物临床试验全解析 （三院药学园） 一、药物临床试验的起源 1747年5月20日，苏格兰海军军医詹姆斯·林德（James Lind）在索尔兹伯里号上遴选了12名坏血病船员，将他们安置在船上同一位置。其中每2名船员为1组，共分为6组，每组船员基本饮食相同，额外增加苹果酒、含醋的食品、海水、含大麦汁的混合物、稀释的硫酸、两个橘子加一个柠檬共6种方法进行治疗。6天后，在接受橘子和柠檬治疗的海员分组中，1名已经可以正常工作，另1名也已经恢复到可以照顾其他患病海员的程度。 1753年，James以“A treatise of the scurvy”为报告，报道了此项试验结果，尽管当时无法知道橘子和柠檬的治疗原理（后来研究发现含有 Vitamin C），但是，鉴于该试验记录完整，具有设计对照、控制、前瞻性的特点，因此，这次著名的“坏血病临床试验”被认为开创了临床试验的先河。 为纪念这一历史性事件,欧洲临床研究基础网络(ECRIN)联合美国和加拿大,提议将每年的5月20日定为“国际临床试验日”，以此纪念临床试验鼻祖苏格兰海军军医詹姆斯·林德（James Lind）。 二、什么是临床试验？ 临床试验是指以人体（患者或健康受试者）为对象的试验，意在发现或验证某种试验药物的临床医学、药理学以及其他药效学作用、不良反应，或者试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的疗效与安全性的系统性试验。 临床试验是一项长期医学研究过程中的最后阶段，目的是确定一种新药或一项治疗方法的疗效与安全性以及存在的副作用。 【药物临床试验分类】 临床试验分类 研究目的与内容 所需例数 I期 （首次人体试验研究） 评价新药的人体耐受性； 评价新药的人体药代动力学及初步药效学。 20～100例 Ⅱ期 （探索性临床研究） 初步研究新药对目标适应症的疗效； 为Ⅲ期临床设计和给药方案建立提供依据。 100～300例 Ⅲ期 （确证性临床研究） 确证新药的临床疗效和安全性； 评估新药临床治疗中的获益/风险比。 300～2000例 Ⅳ期 （上市后研究） 考察新药在大规模的普通人群、特殊人群等临床治疗中的获益/风险比。 >2000例 生物等效性试验 （BE试验） 确定两种药物在生物体内转化、吸收的速度和程度是否相同，从而确定它们在临床使用中的等效性。 >24例 三、任何人都可以参加临床试验吗？ 并不是所有人都可以参加临床试验，只有符合相应标准才可以参加临床试验。这些标准是根据很多因素来制定的：如年龄、性别、身高、体重、实验室检查、疾病类型和阶段、治疗史、患其他疾病情况、药物史情况等，也就是临床试验的“入选/排除标准”。通过全面的检查筛选，符合“入选/排除标准”，才能成为该临床试验的受试者。值得注意的是“入选/排除标准”制定目的不是用来拒绝人们参加临床试验，相反，而是确定人们是否适合参加临床试验，从而保证受试者的安全。 四、参加临床试验是不是去当“小白鼠”啊？ 这是所有受试者问得最多的一个问题，在很多人的印象里，参加临床试验就会变成任人宰割的“小白鼠”去接受一系列试验。 答案很肯定：绝对不是！ 小白鼠不会签知情同意书，不会自主选择是否参与、不会主动要求退出试验，也不能处理与研究有关的信息。在参加临床试验的任何阶段，受试者有权利随时无条件退出试验，且不会因为退出或者不参加临床试验受到任何惩罚或权益损害。 对于开展的任何临床试验都必须经过严格的审核，包括通过国家药品监督局和伦理委员会的审批。临床试验中的药物在用于人体试验之前，其实已完成了长达数年的理论研究和动物实验，已验证该药物具有一定安全性。 所以，参加临床试验的受试者并不是“小白鼠”，在正规的试验机构采取正确的方式参与临床试验，不仅可以治疗疾病、延长生命，减小经济压力，同时也为医疗健康事业发展做出了贡献。因此，受试者们是新药研发的“无名英雄”。正是因为有了他们的积极参与，新药研发才能顺利进行，我国的医学和医药事业才能快速发展和进步，进而为全人类创造福祉。 三、新药临床试验启动全过程：从pre-IND到受试者入组 （原创 王伟强博士 王伟强博士） 两周前，我收到一位好朋友的信息： “你能否写一下新药临床研究启动的过程？” 我回复说： “临床试验启动始于pre-IND沟通，终于首个受试者入组。这是一个复杂的过程，涉及到注册、医学、临床运营、研究者等许多人参与。我试试写吧。” 于是，有了下面这篇长文。 文章的提纲如下: 1. 导论: 什么是临床试验? 2. pre-IND沟通：如何与CDE沟通? 3. IND申请: 如何准备和提交IND申请材料? 4. 研究中心的筛选和启动: 如何选择和启动临床研究中心? 5. 伦理委员会会议: 如何准备和提交伦理委员会申请材料? 6. 临床试验登记: 如何在CDE和Clinicaltrial网站上登记和公示临床试验? 7. 研究团队培训: 如何对研究团队成员进行研究方案和研究流程培训? 8. 受试者知情同意和入组: 如何获得受试者的知情同意并将其纳入研究? 1. 什么是临床试验 临床试验是测试一种新药在人类受试者身上的安全性和有效性的科学研究。临床试验也称为临床研究，二者没有本质区别。 临床试验通常是在一系列临床前研究，如药理学、毒理学、药代动力学等，在动物模型或细胞培养中显示出有希望的结果后进行的。临床试验为监管部门批准或拒绝新药上市提供了可靠的证据。 根据研究的目的和设计，临床试验可以分为不同的阶段。一般来说，临床试验分为四个阶段: • I期临床试验: I期临床是新药的首次人体试验(FIH, first in human)，通常涉及少量健康志愿者或患有目标疾病的患者。 I期临床试验的主要目的，是评估新药的安全性、耐受性、药代动力学和药效学，并确定进II期试验的最佳剂量范围。 • II期临床试验 在人类受试者中测试新药的第二阶段，通常纳入更多患有目标疾病的患者。 II期的主要目的，是评估新药的疗效、安全性和剂量-反应关系，并确定最适合III期的剂量和方案。 • III期临床试验 在人体受试者中测试新药的第三阶段，通常纳入大量患有目标疾病的患者，随机分配接受新药(试验组)、安慰剂或标准治疗(对照组)。 三期临床试验的主要目的，是确认新药的疗效、安全性和获益风险比，并为监管部门批准和上市提供足够的数据。 • IV期临床试验 对新药进行人体试验的第四阶段，通常在新药获得批准并上市后进行。 IV期临床试验的主要目的，是监测新药在现实环境中的长期安全性、有效性和最佳使用情况，并发现任何罕见或意外的不良事件或药物相互作用。 2. Pre-IND沟通 在申请IND之前，强烈建议提前与CDE沟通。因为CDE可以为临床前数据和临床方案设计提供有价值的指导和反馈，可以帮助我们避免IND申请材料中潜在的陷阱或缺陷。 Pre-IND沟通也称为pre-IND会议，是申请人与CDE之间的一种沟通会议。 Pre-IND会议属于II类会议。 根据CDE发布的《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》，沟通交流会议分为I类、II类、III类三类。它们之间的主要区别是: • I类会议 适用于药物临床试验过程中遇到的重大安全问题、突破性治疗药物研发中的重大技术问题等情况。 • II类会议 适用于新药临床试验申请会前会议、药物II期临床试验结束/ III期临床试验开始会前会议、新药上市许可申请会前会议、风险评估与控制会议等。 • III类会议 适用于除I类、II类会议外的其他会议。 注：从申请人申请到召开会议，I类会议在30日内，II类会议60日内，III类会议75日内开展。 申请pre-IND会议的流程如下: • 第一步: 申请人(药企)填写申请表，包括申请人基本信息、新药基本信息、建议的会议议程等内容。 • 第二步: CDE将审核申请表，决定是否接受或拒绝会议请求。 • 第三步: 申请人应在收到受理通知后，提交资料，包括新药的详细介绍，临床前数据和临床方案设计的总结，需要CDE指导或反馈的问题或问题清单，以及相关参考文献或支持文件。 • 第四步: CDE审核资料，决定是否召开或取消会议。 • 第五步: 申请人与CDE根据确定的时间安排举行pre-IND会议。申请人应提交临床前数据和临床方案设计，并向CDE提出他们的问题或问题。CDE应根据其专业知识和经验向申请人提供指导或反馈。 • 第六步: pre-IND会议结束后，CDE会在30个工作天内向申请人发出“沟通交流会会议纪要”。会议纪要应包括会议期间讨论的要点总结，以及双方达成的任何共识或商定的行动项目。 召开pre-IND会议的好处如下: • 可以帮助我们了解CDE对IND申请材料的期望和要求，例如需要提供什么样的数据或信息，如何组织申报材料等。 • 可以帮助我们识别临床前数据或临床方案设计中的不足，例如，需要进行什么样的额外研究或分析，如何优化研究设计或终点等。 • 可以帮助我们避免在IND申请时发生延误或拒绝。例如，在提交IND申请材料之前需要解决或澄清哪些问题或事项，如何回应CDE在审查过程中提出的意见或疑问等。 你可以把pre-IND会议想象成演出前的彩排。 彩排可以帮助我们练习技巧、检查装备、调整节奏、与搭档协调等，让我们在舞台上表现得更好。 同样，pre-IND会议可以帮助我们准备资料、检查材料、调整设计等，使我们能够更顺利地申请IND。 3. IND申请 在与CDE进行pre-IND会议后，开展临床试验的下一步是准备和提交IND申请材料。 IND申请提供新药、临床前数据和临床方案设计的详细信息。 IND申请材料应按照CDE发布的《新药I期临床试验申请技术指南》进行准备，请材料应包括以下部分: CDE将根据其技术标准和程序，对IND申请材料进行审查和评估。在审查过程中，CDE也可能要求申请人提供额外的数据或信息。申请人应及时回复CDE的意见或查询。 CDE在收到完整的IND申请材料后60个工作日内决定是否批准或拒绝IND申请。 我们可以把IND批准想象为路上的绿灯。绿灯是一种信号，可以让你安全顺利地继续你的旅程。 同样，IND批准是一个信号，允许你在中国安全地开展临床试验。 4. 研究中心的筛选和启动 在获得CDE的IND批准后，开展临床试验的下一步是筛选和启动临床研究中心。 临床研究中心是进行临床试验的医院，通常是设有GCP办公室的大型三甲医院。 筛选和启动研究中心通常包括以下步骤: • 第一步：研究中心的筛选 寻找符合临床试验要求的医院，比如地点、规模、设施、设备、工作人员、患者人数等。 筛选的方式有多种，例如搜索在线数据库、联系当地专家、CRO公司咨询等。 • 第二步：现场考察研究中心 考察的内容包括研究中心的临床试验经验、临床试验质量、合规性、研究者的背景等。具体方式有现场GCP机构访谈、研究者访谈等。 • 第三步：研究中心的最终选择 根据研究中心的资格和临床研究的需求，选择最终参与临床试验的研究中心。 我们应该选择足够数量的研究中心，以确保在计划的时间和预算内招募足够的受试者。 我们还应该考虑研究中心地点的地理分布和多样性，以确保研究结果具有代表性和普遍性。 • 第四步：与研究中心签署合同 申办方(药企)与合格的研究中心签订临床试验合同，明确双方临床试验相关的权利和义务，例如工作范围、付款条件、保密条款、责任条款、临床试验费用等。 • 步骤5：研究中心的启动 研究中心启动的过程中，申办方为研究中心提供临床试验所需的材料和培训，如方案、研究者手册、病例报告表、研究药物、研究团队培训等。 在招募受试者之前，我们还应该对每个研究中心进行一次启动访问(SIV)，以确保已做好充分准备。 我们可以把研究中心的筛选和启动，想象成一个运动队的招募和训练。 招募和训练是为运动队寻找和准备最优秀球员的过程，比如他们的技能、体能、团队合作、装备等。 同样，研究中心选择和启动是为临床试验寻找和准备最佳场地的过程，比如他们的经验、专业素质、依从性、可用性等。 5. 伦理委员会会议 在研究中心筛选和启动后，开展临床试验的下一步，是准备和提交伦理委员会审评材料。 伦理委员会由来自医学、药学、法律、伦理学、社会学等各个领域的专家和代表组成，他们负责审查临床试验的伦理，如人权保障、风险和危害最小化、患者利益最大化等。伦理委员会也被称为机构审查委员会(IRB)或独立伦理委员会(IEC)。 伦理委员会审核材料包括： 1. 试验方案和试验方案修订版； 2. 知情同意书及其更新件； 3. 招募受试者的方式和信息； 4. 提供给受试者的其他书面资料； 5. 研究者手册； 6. 现有的安全性资料； 7. 包含受试者补偿信息的文件； 8. 研究者资格证明文件； 9. 伦理委员会履行其职责所需的其他文件。 伦理办公室也可以要求研究者提供NMPA 的临床试验批件（有效）或临床试验通知书、申办方资质文件、药检报告、保险证明文件等。 委员会主任委员签发伦理审查决议文件，结论可为： 同意；必要的修改后同意；不同意；终止或者暂停已同意的研究。 我们可以把伦理批准看作是对产品或服务的批准印章。 印章批准表明产品或服务已经达到了一定的质量、安全、可靠性等标准。 同样，伦理批准是表明临床试验已达到伦理、道德、人权等方面的标准。 6. 临床试验登记和信息公示 在中国开展临床试验，还需要的在CDE和临床试验网站(通常是clinicaltrial.gov)上登记和公示临床试验信息。 临床试验登记是向公众披露临床试验的基本信息和状态的过程，比如题目、申办者、方案、地点、受试者、结果等。 通常需要在CDE和clinicaltrial.gov两个地方进行登记和公示信息。 • 第一：CDE登记 药审中心(CDE)网站开通《药物临床试验登记和信息公示平台》(chinadrugtrials.org.cn)，登记信息包括： 临床试验批件/许可信息的复印件 试验药物信息申请人信息 己确定的临床试验方案 临床试验负责机构及主要研究者姓名 参加研究单位及研究者名单伦理委员会审核同意书 知情同意书样本 病例报告表(CRF)等。 试验变化后，信息更新的要求如下： 临床试验信息更新后，申请人应在二十个工作日内提交更新信息。 对于因安全性原因主动暂停或者终止临床试验的，申请人应在十个工作日内更新试验状态信息； 责令暂停或者终止临床试验的，药审中心应更新试验状态并立即予以公示。 临床试验完成后，申请人应在临床试验完成日期后十二个月内在登记平台登记临床试验结果信息。 • 第二：clinicaltrial.gov登记 申办方或研究者应该在第一个受试者纳入研究之前完成临床试验的登记。 还应定期在临床试验网站上更新您的临床试验信息，如方案、地点、受试者、结果等方面的任何变化。 7. 临床研究项目成员培训 研究项目成员是直接参临床试验的人员，如首席研究者(PI)、助理研究者(sub-I)、研究协调员(CRC)、研究护士、药剂师、实验室技术人员等。 培训的内容包括临床研究方案、研究者手册、病例报告表、研究药物手册、标准操作程序等。 8. 受试者知情同意和入组 受试者是自愿参加临床试验的人，如患者、健康志愿者或特殊人群。 知情同意是向受试者告知临床试验及其潜在的风险和益处，并获得他们的同意参加研究的过程。 根据临床研究方案的入组标准和排除标准，受试者符合要求，可以参与临床研究。 受试者知情同意和入组的步骤如下: • 第一步：潜在受试者招募 受试者招募的渠道有多种，比如招募广告(信息包括年龄、性别、诊断、病史等)、研究者推荐、招募公司推荐等。 • 第二步：受试者知情同意 这是向潜在受试者提供和解释知情同意书，并获得他们参与临床试验的书面同意的过程。 知情同意书应清晰、准确、全面，并涵盖研究的所有必要信息，如研究的目的、设计、程序、风险、益处、替代方案、权利、责任、保密、补偿等。 还应确保知情同意过程是自愿、相互尊重、合乎道德，并尊重受试者的自主权和尊严。 • 第三步：受试者入组资格筛选 签署知情同意书后，可以对受试者进行入组资格检查，例如身体检查，实验室检查，医疗记录查看等。 应该排除对研究有任何禁忌症或利益冲突的潜在受试者，例如药物过敏、参与其他研究等。 • 第四步:受试者正式入组 确认受试者符合入组要求后，根据研究方案中随机化方案(如果是随机对照研究)，分配受试者进入临床研究。 应确保受试者入组过程公平、透明、高效，并遵循盲法原则(如果设盲研究)。 结语 以上是关于“新药临床研究启动过程”的分享。 随着新药临床研究监管越来越严格，熟悉和遵守临床研究的流程和要求，正在变得越来越重要。 四、什么是药物临床试验，如何寻找适合的临床？ （原创 娜娜、安安妈 sts与少罕见tumor) 新年伊始，晚期肿瘤迎来了利好消息，三款抗癌创新药宣布获批。 帕妥珠曲妥珠单抗注射液（皮下注射）——治疗早期和转移性HER2阳性乳腺癌患者； PD-1抑制剂替雷利珠单抗——用于一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）患者； PD-1抑制剂特瑞普利单抗——联合化疗围手术期以及单药辅助治疗用于可切除III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 其中，替雷利珠单抗已完成了12项适应症的批准，此次新适应症获批上市，百济神州完成了Ⅲ期临床试验，主要与晚期HCC标准一线治疗药物索拉非尼对比，完成有效性和安全性的评价。 结果显示，替雷利珠单抗治疗组具有更高的ORR（14.3%vs5.4%）和更长的DOR（36.1个月vs11.0个月）。与索拉非尼相比，替雷利珠单抗表现出相对更有利的安全性特征，≥ 3级不良事件（AE）和导致治疗终止的AE发生率较低（48.2%vs65.4%和10.9%vs18.5%）。 替雷利珠单抗的获批不仅为HCC患者带来了全新的治疗选择，作为乙类用药，也使得更多的患者享受到医保报销待遇。 从替雷利珠单抗获批的依据上，我们不难发现，药物临床试验（Clinical Trial）的目的就是确定试验药物的疗效与安全性。通过人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和其他药效学方面的作用、不良反应和吸收、分布、代谢及排泄。 并不是所有的临床试验都有乐观的结果，上个月，默沙东刚刚宣布帕博利珠单抗联合卫材的仑伐替尼（“可乐”组合）在一线治疗晚期或复发性子宫内膜癌的疗效未达到研究的主要终点，这大约是可乐组合遭遇的第九次失败。 我们不能确保每个参与临床的患者都能从中获益, 但从长远来看，人类攻克肿瘤的点滴进步, 都离不开临床试验的功劳。事实上，临床试验也是奇迹诞生的地方，类似于“一针免疫治疗, 巨大肿瘤迅速消失”的标题很多，尽管看起来夸张，但常听肿瘤会议的患者会发现，获益病例屡见不鲜。 药物临床试验的选择 药物临床如此之多，应该如何选择呢？ 首先要看临床的分类: 1、新药研究 我国自主创新的药物，要获批上市同样需要开展临床试验。比如前文提到的特瑞普利单抗。值得一提的是，该药不仅取得了国内许可，还于2023年10月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，联合顺铂/吉西他滨一线治疗转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者。 2. 国外药物研究 （1）试验药品是新药，在国内外均未上市，在多国同步进行临床试验。人种的不同也会导致药物的起效剂量、不良反应出现差异。 （2）国外已经上市，为了进入中国市场，按照《食品药品监督管理法》等，在国内开展临床试验。 比如前文提到的帕妥珠曲妥珠单抗注射液，作为全球首个皮下复方制剂，2020年6月在美国上市后就备受关注。在中国，乳腺癌作为高发癌种，每年因其死亡的人数都有十几万。近几年，因为国外治疗药物的引进和使用，即使是预后较差的早期HER2阳性乳腺癌患者，5年生存率也能超过90%，已先于其他肿瘤步入临床治愈时代。 3、扩大适应症的研究 有些药物已经在其他病种中证明有效，我们想观察在新的病种中是否仍然有效。开篇的替雷利珠试验即为此类研究。 4、仿制药 仿制原研药生产出来的药就叫做仿制药。看过《我不是药神》这部电影的患者，对仿制药并不陌生。中国的仿制药很多，但相比印度，却算不上仿制药强国。临床验证也是仿制药的必经之路，相对原研药，仿制药的临床试验过程比较简单，重点在于通过开展临床比对试验进行一致性评价，但临床试验过程同样严格。 这四个分类中，只有自主创新药的临床试验不确定性相对较多，在使用剂量和安全性上需要摸索。 其次，要看临床分期： 新药临床试验可以包括0期、I期、II期、III期及IV期。 其中，0期临床试验不是必须的，特点是人少、量小、时间短，主要是为了提高药物的研发成功率； I期临床被称为人类药理学，试验围绕药物的安全代谢量递增进行； II期临床试验被称为治疗作用探索阶段、寻找最佳剂量阶段； III期临床试验被称为治疗作用确证阶段和上市前研究，规模更大，跨度更长，以确认从各个阶段收集到的初步证据，为新药注册申请提供依据； IV期临床试验是药物上市后的研究，是对前面几个试验的补充和延续，可用于纠偏、验证上市前临床试验的结果、弥补缺乏的资料和信息。 每一分期还有细化的Ia期Ib期，IIa期IIb期和IIIa期IIIb期，研究的目的更为精准。 可见，临床试验是一个从数据研究向真实世界靠拢的过程，分期越靠后，真实世界就越近。 最后，要看临床方案的设计： 这一信息的获得可以来自于推荐你参加临床试验的医院，也可以从网上获取，还可以反向咨询申办方（生产厂家）的项目负责人。 网上获取渠道： 1、登陆国家食品药品监督管理总局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台。 （http://www.chinadrugtrials.org.cn/） 2、登陆中国临床试验注册中心查询正在进行的临床试验。 （https://www.chictr.org.cn/） 3、登陆美国国家临床试验公示网站，查询正在进行的临床试验。（https://clinicaltrials.gov/） 以国家食品药品监督管理总局临床试验登记与信息公示平台为例： 网址界面打开如下： 点击左下角的“高级查询”，或者进入“查询帮助”，了解初级及高级查询如何使用。 按上图筛选的查询内容，搜索到19条记录，部分截图如下： 点击临床试验的任意一项内容，如“登记号”，即可打开该项试验的具体信息。 点开“公示的试验信息”最右方的红色＋号，展开得到你所要了解的内容。 关于临床试验的具体信息，有几个需要重点关注的内容： 1、随机化 大多数临床试验分为试验组和对照组。试验组的患者会用到新药，对照组往往使用“目前最常用的标准疗法”，用安慰剂的情况不多。因为新药的疗效尚不确定，所以，试验组的药物不一定比对照组更好。 随机化是指临床试验中的受试者有同等的机会被分配到试验组或对照组中，而不受研究者、受试者主观意愿的影响。 2、单臂 单臂试验在肿瘤的II期临床中多见，简单来讲就是没有对照的单组试验。只要参加了临床试验，就是试验组，可以直接用到该试验中的药物，不必担心被分到对照组。上图临床试验的设计类型是单臂，所以显示的是非随机化。 双臂则有对照组，而三臂临床试验是除对照组外还设置了安慰剂组，目的是比较试验药物与安慰剂的绝对疗效。 3、盲法 涉及临床试验的各方面人员(包括申办方、研究者、受试者、临床监查员、数据管理和统计等)对随机分组的不知晓称为盲法。盲法分为开放、单盲、双盲和三盲。 开放试验，是指研究对象(患者)、研究者、数据分析者均知道试验组和对照组的分组情况，因此参与者的主观性很强，容易产生试验偏倚。 单盲试验针对受试者(患者)设盲，受试者不知道自己究竟是在试验组还是对照组。而大部分临床试验都是双盲的，给受试者和干预者(医生)设盲。受试者不知道自己是在实验组还是在对照组，干预者也不知道受试者的分组到底是什么。 如在双盲实施的过程中，对数据监察和统计分析人员也设盲，则为三盲试验。 另外，按照刚才的搜索条件，加上“主要研究者”的名字，能找到心仪医生所主导的临床试验，加入“临床参加机构”的搜索条件，比如“北京肿瘤医院”，就会看到该医院正在进行招募的临床试验。 当然，还有一些科研项目，并不会公布在大众可查询的官方平台，具体内容，需要跟负责人详细了解。 药物的临床试验发展到现在已经有非常完善的科学和法规系统，小白鼠们在临床前的研究中帮人类筛掉了一部分不可靠的药物，伦理委员会也会在最大限度上帮患者回避风险。即便如此，临床试验仍有一定的弊端。一是不良反应的发生，即安全性问题；二是达不到预期疗效；三是有些临床试验在进行过程中和试验的前后阶段，要求受试者不能使用其他药物，肿瘤患者往往因此造成空窗，延误治疗；四是受试者要遵守和配合试验的流程，需要消耗一定的精力和时间。 假设现阶段，曲贝替定（Trabectedin，美国上市的软组织肉瘤用药）申请了在中国的临床试验，不管是对比蒽环类药物还是吉西他滨+多西他赛，哪怕是双盲试验，对肉瘤患者都是值得庆祝的好消息。药物临床试验能使患者尽早获得国外药物的治疗机会，晚期肿瘤和罕见病患者，如果能用到正在研发的新药，便又多了一线希望。 试验期间，有些领域比较权威的医生会参与到临床观察，他们会在检查、治疗、随访方面给予受试者更好的照顾和更多的关注。最重要的是，临床试验绝大部分免费提供试验药物和检查，这对于家庭困难的患者来说，是一个非常适合的选择，有些临床试验申办方还会提供交通、食宿等补助。 临床试验也不是所有人都能参加的，前文介绍的临床信息查询能看到受试者招募的相关信息。 首先是年龄和性别要求，其次是入选和排除标准，患者需要关注的是适应症，肝肾、心脏等功能要求，是否需要可评估病灶，以往的治疗经历等。经过初步筛选和相应的检查后，要正式进入到临床试验，是需要签署知情同意书的，同意书会有详细的方案和风险告知，受试者也可以在试验中途退出。另外，试验期间的个人隐私也会受到保护。 以下是编者收集的部分招募肉瘤患者的临床试验和溶瘤临床实验（点击图片可推拉放大）。 总        结 常常看到肿瘤患者在治疗之初就参与到药物临床试验中，有些人持反对态度，因为尚未接受指南推荐的一线治疗方案，恐错过最佳机会。殊不知，有的临床试验恰恰要求不能接受过任何其他治疗。对于患者和家属，在寻求和接受到临床试验信息时，一是要准确评估临床试验的具体内容，本文从临床试验的分类、分期和方案设计上给出了建议，非自主创新药、分期比较靠后且开放，或者对照药物明显有疗效和安全性保证的临床试验，风险是比较低的。再就是权衡家庭经济和患者的身体情况，充分跟医生沟通，适时地选择或者放弃临床试验。 五、你需要了解的最全新药研发上市全流程（含临床试验分期） （临床试验达人） 近年来，由于国家政策的支持，我国的生物医药产业正在成为发展最活跃的产业，医药研发进展可谓日新月异。鉴于药监局的监管政策在不断更新，从事医药研发的企业和人员越来越多。考虑到从事医药研发的新人的增加，有必要将新药研发的基本流程做一个简单梳理。 现代药物的概念除了我们传统意义上的小分子化合物（如阿司匹林、青蒿素），还包括多肽、蛋白质和抗体、（寡）核苷酸、小分子—抗体复合物，还有疫苗。下面以传统的小分子化合物药为例，就新药（主要以1.1类创新药为例）研发从无到有，到最后上市的基本流程做一个概述。 一、新药的发现（DrugDiscovery） 1. 药物作用靶点（target）以及生物标记（biomarker）的选择与确认 早期人们对药物作用靶标认识有限，往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年来，人们知道阿司匹林（aspirin）具有解热、消炎、止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英国人John R. Vane 在《Nature》期刊发文才阐明了Aspirin作用机理为抑制前列腺素合成，并于1982荣获Nobel生理和医学奖。现代生物医学的研究进展，以及人类基因图谱的建立，让人类对疾病的机理了解更加准确，为新药开发提供了明确的方向、具体的靶标。 2. 先导化合物（leadcompound）的确定 一旦选定了药物作用的靶标，药物化学家（medicinalchemist）首先要找到一个对该靶标有作用的化合物。这个化合物可以来自天然产物（动物、植物、海洋生物）；也可以是根据靶标的空间结构，计算机模拟设计、合成的化合物；还可以根据文献报道或以前其它项目的研究发现。比如，某一类化合物具有作用于该靶标的药理活性或副反应等等。治疗勃起障碍的药物Viagra就是由其副作用开发而成。目前我们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物开发，以他们的化合物作为先导，希望设计出更优秀的化合物。 3. 构效关系的研究与活性化合物的筛选 围绕先导化合物，设计并合成大量新化合物，通过对所合成化合物活性数据与化合物结构的构效关系分析，进一步有效的指导后续的化合物结构优化和修饰，以期得到活性更好的化合物。 4. 候选药物（candidate）的选定 通过构效关系研究，几轮优化所有筛选出来的满足基本生物活性的最优化合物，一般就选作为候选药物，进入开发。此时，从事新药发现的药物化学家工作暂告结束。 二、临床前研究 候选药物确定后，新药研发就进入开发阶段（development），药物开发第一阶段的目标就是完成临床前的毒理学研究，向药监部门提交“实验用新药”（investigational new drug, IND ）申请。新药开发需要多学科的协作，比如合成工艺（process chemistry），毒理学，药理学，药代动力学，制剂，等等各学科的协作，另外，所有专业都需要分析化学的支持。 1. 化学、制造和控制（ChemicalManufacture and Control, CMC） 新药开发工作的第一步是原料药合成工艺研发（ProcessR & D），这是一个不断改进、完善的过程。第一批提供的原料药主要用于毒理研究（100—1000g），要求是越快越好，成本不是主要考虑因素。因此，只要药化路线能够实现毒理批合成，工艺研发部门就会采用。但随着项目的推进，工艺部门会根据需要设计全新合成路线，开发合理生产工艺来满足从I—III期临床用药与商业化的需求；同理，制剂部门首先也会以最简单的形式给药，完成毒理研究，然后不断完成处方工艺研究，开发出商业化的制剂工艺。  2.  药代动力学（Pharmacokinetics, PK） 了解药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄（ADME），这些数据可以指导临床研究以何种形式给药（口服、吸入、针剂），给药频率与剂量。  3. 安全性药理（SafetyPharmacology） 证明该化合物针对特定目标疾病具有生物活性，同时评估药物对疗效以外的作用，比如可能的副作用，尤其是对心血管、呼吸、中枢神经系统的影响。  4. 毒理研究（Toxicology） 毒理研究种类较多，包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突变性等。为了加速新药能及早验证是否有疗效，尤其是对一些抗癌药，有些耗时费钱的毒理实验（如致癌性、生殖毒性）是可容许在临床试验阶段再进行。  5. 制剂开发 制剂开发是药物研发的一个重要环节。早期制剂研究并不需要完整的处方开发，所有研究围绕毒理学研究和一期临床时方便给药即可，目的是将候选药物尽快推向临床。随着项目推进，给药方式和处方研究就越来越全面。比如，有的药胃肠吸收很差，就需要开发为注射剂。有的药在胃酸里面会失去活性，就需要开发为肠溶制剂。有的化合物溶解性不好，也可以通过制剂来部分解决这个问题。前面这些内容都统称为临床前研究，是药物开发的第一阶段。临床前各个实验的步骤可不是严格按照上述这个顺序展开，而是一个相互包容、相互协调的关系。比如，原料药工艺研发部门，完成毒理批样品合成后，就必须立即开展合成路线的选择，开发新的合成工艺，提供足够量的原料药以满足制剂部门制剂研究用原料药和9-12个月后开展I期临床用药的需求。 因此，项目推进是否顺利，就看各专业间的协调与配合是否密切了。 三、临床研究(Clinicalstudies) 当一个化合物通过了临床前试验后，需要向药监部门（C）FDA提交新药临床研究申请（IND），以便可以将该化合物应用于人体试验。新药临床研究申请需要提供先前试验的材料；以及计划将在什么地方，由谁以及如何进行临床试验的说明；新化合物的结构；给药方式；动物试验中发现的所有毒性情况；该化合物的制造生产情况。所有临床方案必须经过伦理审评委员会（InstitutionalReview Board，IRB）的审查和通过，每年还必须向FDA和IRB 汇报一次临床试验的进程和结果。在美国，如果在提交申请后30天内FDA没有驳回申请，那么该新药临床研究申请即被视为有效，可以进行人体试验。在中国则需要获得NMPA正式批准，方可进入临床。 四、Ⅰ期临床试验 在新药开发过程中，将新药第一次用于人体以研究新药的性质的试验，称之为Ⅰ期临床试验。这一阶段的临床试验一般需要征集20－100名正常和健康的志愿者（对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人，但人数更少），在严格控制的条件下，给不同剂量（随着对新药的安全性了解的增加，给药的剂量也逐渐提高，并可以多剂量给药）的药物试验于健康志愿者，住院以进行24小时的密切监护，仔细监测药物的血液浓度、排泄性质和任何有益反应或不良作用，以评价药物在人体内的性质。同时也要通过这一阶段的临床试验获得其吸收、分布、代谢和排泄以及药效持续时间的数据和资料；以及药物最高和最低剂量的信息，以便确定将来在病人身上使用的合适剂量。可见，Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，目的在于观测人体对新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案和安全剂量提供依据。 五、Ⅱ期临床试验 为了证实药品的治疗作用的，就必须在真正的病人身上进行临床研究，即Ⅱ期临床试验。Ⅱ期的临床试验通常需要征集100－500名相关病人进行试验。其主要目的是获得药物治疗有效性资料。 将试验新药给一定数量的病人志愿者，评价药物的药代动力学和排泄情况。这是因为药物在患病状态的人体内的作用方式与健康志愿者是不同的，对那些影响肠、胃、肝、和肾的药物尤其如此。Ⅱ期临床试验一般通过随机盲法对照试验（根据具体目的也可以采取其他设计形式），对新药的有效性和安全性作出初步评价，并为设计Ⅲ期临床试验和确定给药剂量方案提供依据。 六、Ⅲ期临床试验 当一个新药推进到三期临床，原料药和制剂工艺研究也推进到了相应的阶段。三期临床用药以商业化生产工艺提供临床用药。一般来讲，商业化生产的原料药生产工艺应该考虑以下因素：产品质量，生产安全性，生产成本，环境影响，生产的稳定性和可持续性。 Ⅲ期的临床试验通常需 100－500名临床和住院病人，在医生的严格监控下，进一步获得该药物的有效性资料和鉴定副作用，以及与其他药物的相互作用关系。该阶段试验一般将对试验药物和安慰剂（不含活性物质）或已上市药品的有关参数进行对照和双盲法试验（医生和病人都不知道自己吃的是新药、老药或安慰剂），在更大范围的病人志愿者身上，进行扩大的多中心临床试验。最后，根据严格统计学数据分析，进一步评价药物的有效性和耐受性（或安全性），决定新药是否优于（superior）或不差于（notinferior）市场现有的“老药”。Ⅲ期临床试验是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段，该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最集中的部分，无疑是整个临床试验中最重要的一步。三期临床研究往往持续好几年。除了对成年病人研究外，还要特别研究药物对老年病人，有时还要包括儿童的安全性。一般来讲，老年病人和危重病人所要求的剂量要低一些，因为他们的身体不能有效地清除药物，使得他们对不良反应的耐受性更差，所以应当进行特别的研究来确定剂量。而儿童人群具有突变敏感性、迟发毒性和不同的药物代谢动力学性质等特点，因此在决定药物应用于儿童人群时，权衡疗效和药物不良反应应当是一个需要特别关注的问题。在国外，儿童参加的临床试验一般放在成人试验的Ⅲ期临床后才开始。如果一种疾病主要发生在儿童，并且很严重又没有其他治疗方法，美国食品与药品管理局允许Ⅰ期临床试验直接从儿童开始，即在不存在成人数据参照的情况下，允许从儿童开始药理评价。我国对此尚无明确规定。上述任何一步反馈得到的结果不好，都有可能让一个候选药物胎死腹中。最悲惨的结果可能是这个项目就直接被取消了。 能够通过全部3期临床评价而上市的新药越来越少，部分原因是开发出比市场上现有药物综合评价更好的新药越来越难。而一个药物从源头研发到3期临床是一个耗资巨大的过程。公开数据表明，平均下来一个新药要花费约为十亿美金（1billion US dollars）。正是因为药物研发的耗资巨大，大公司花不起那么多钱同时展开多个项目研究，小公司又没有那么多的财力完成药物研发的全部流程。现在的药物研发的一个趋势是，小公司反而能够更好的找准市场上的空缺，开发出在临床前研究阶段具有良好表现的候选药物。这时大公司通过并购小公司或者购买专利（或者使用权），将这个项目买过来继续开发。如果是购买专利的情况，则会根据这个项目最后能够进展到哪个阶段，完成后相应地再支付给小公司一笔“奖金”，叫做milestone。 七、新药申请（NDA） 完成所有三个阶段的临床试验并分析所有资料及数据，药物的安全性和有效性得到了证明，新药持有人则可以向药监部门（C）FDA提交新药申请。新药申请需要提供所有收集到的科学资料。通常一份新药申请材料可多达100000 页，甚至更多！按照法规，FDA应在6个月内审评完新药申请。但是由于大部分申请材料过多，而且有许多不规范，因此往往不能在这么短的时间内完成。中国药监局也在努力改进工作，期望缩短审批时间。 八、批准上市 新药申请一旦获得药监部门批准，该新药即可正式上市销售，供医生和病人选择。但是新药持有人还必须定期向药监部门呈交有关资料，包括该药物的副作用情况和质量管理记录。对于有些药物药监部门还会要求做第四期临床试验，以观测其长期副作用情况。 如果能够走到这一步，那么暂时可以说是大功告成了。从最开始的备选化合物走到这一步的药物寥寥无几。但是批准上市了并不代表这个药物就高枕无忧了。因为还有后面一步。 九、IV期临床研究（药物上市后监测） 药物在大范围人群应用后，需要对其疗效和不良反应继续进行监测。药监部门要求根据这一阶段的监测结果来修订药物使用说明书。这一阶段研究还会涉及到的一些内容有，药物配伍使用的研究，药物使用禁忌。如果批准上市的药物在这一阶段被发现之前研究中没有发现的严重不良反应，比如显著增加服药人群心血管疾病发生率之类的，药物还会被监管部门强制要求加注警告说明，甚至下架。如Merck的抗关节炎药物Vioxx 因增加心血管疾病风险于2004 年“主动”撤离市场。总之，新药研发是一个高风险，高投入，当然也是高回报的行业。研发周期长，涉及多学科、多专业的密切配合与协调。如果一个新药研发机构各专业职能部门配套合理，各专业人员能够做好各自的本职工作，又注重各专业间的配合和与药监局的及时沟通，新药研发管理并不复杂，只要有一个负责任的项目管理员，根据约定的项目关键时间节点及时协调各个职能部门的工作，项目就可按计划有序进行。 end 本公众号声明： 1、如您转载本公众号原创内容必须注明出处。 2、本公众号转载的内容是出于传递更多信息之目的，若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者或发布单位与我们联系，我们将及时进行修改或删除处理。 3、本公众号文中部分图片来源于网络，版权归原作者所有，如果侵犯到您的权益，请联系我们删除。 4、本公众号发布的所有内容，并不意味着本公众号赞同其观点或证实其描述。其原创性以及文中陈述文字和内容未经本公众号证实，对本文全部或者部分内容的真实性、完整性、及时性我们不作任何保证或承诺，请浏览者仅作参考，并请自行核实。