The two main aims of this clinical study is;
1. To investigate if the results from a series of physiological tests and questionnaires prior to treatment, can be used to predict the treatment response to obesity medication
2. To investigate the effect of combining semaglutide and pramlintide on various aspects of appetite, food preference and eating habits.
The study is planed as a 26 week, double blinded, randomized, placebo controlled trial. The goal is to include N=40. They will all receive weekly semaglutide injections. After 24 weeks they will be randomized to receive either an amylin analog (pramlintide) or placebo as a continuous infusion for two weeks, in addition to weekly semaglutide.
The results from this study will contribute to identifying possible predictors of treatment response, enabling optimal individualized medical weight loss treatment. As well as providing knowledge on the complex interplay between incretin hormones and their effects on appetite and eating habits.

开始日期2025-04-01

申办/合作机构-

NCT06186063

/ Unknown statusN/AIIT

The Role of Amylin in Bone Metabolism

The clinical study aims to investigate the effect of the intravenously administrated amylin analogue (pramlintide) on the circulating levels of C-terminal telopeptide of type I collagen (CTX-1) (a marker of bone resorption) and N-terminal propeptide of type I procollagen (P1NP) (a marker of bone formation) in individuals with type 1 diabetes and matched healthy controls during fasting euglycemic conditions.

开始日期2024-02-12

申办/合作机构-

NCT05199714

/ CompletedN/AIIT

A Randomized, Controlled, Crossover Pilot Trial to Assess a Fully Automated, Dual-hormone (Insulin-and-pramlintide) Artificial Pancreas Without Carbohydrate Counting in Regulating Glucose Levels in Adults With Type 1 Diabetes

The investigators aim to assess the glycemic outcomes of a fully automated insulin-and-pramlintide artificial pancreas and a comparator insulin-alone artificial pancreas with carbohydrate matched boluses.

开始日期2022-02-21

申办/合作机构

Centre universitaire de santé McGill

[+1]

100 项与醋酸普兰林肽相关的临床结果

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100 项与醋酸普兰林肽相关的转化医学

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100 项与醋酸普兰林肽相关的专利（医药）

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392

项与醋酸普兰林肽相关的文献（医药）

2026-07-01·JOURNAL OF INORGANIC BIOCHEMISTRY

Metal-tuned antimicrobial peptides and zincophore pathways: from coordination chemistry to targeted therapeutics

Review

作者: Rowińska-Żyrek, Magdalena ; Garstka-Litwin, Kinga

Escalating resistance among bacterial and fungal pathogens calls for new therapeutic strategies that go beyond classical small-molecule antibiotics. Antimicrobial peptides (AMPs) are attractive candidates because they can act through multiple mechanisms and often evade conventional resistance pathways. Biologically essential metal ions such as Zn(II) and Cu(II) further expand this chemical space: metal binding can modulate peptide structure, morphology, local charge and transport, thereby generating metallo-AMPs with distinct modes of action. In this review, we discuss selected Zn(II)- and Cu(II)-binding AMPs and peptidic zincophores in which the link between coordination chemistry and biological activity has been analysed in detail. Rather than simply listing examples, we use these systems to show how a coherent research programme in bioinorganic AMP chemistry can be built around one guiding idea: connecting metal coordination to function across different peptide families. Pramlintide and shepherins illustrate Zn(II)-driven conformational change and fibril formation associated with antifungal activity. Semenogelins and calcitermin highlight how histidine-rich motifs and local charge tuning can activate peptides without relying on nutritional immunity. Clavanins reveal a "chemical butterfly effect", where subtle differences in pre-organization translate into changes in complex lability and antimicrobial outcome. Histatin systems show that metal-dependent effects can be strongly pH-gated. Finally, thermodynamic and structural studies of fungal zincophores and bacterial periplasmic transporters provide a basis for targeted peptide designs that exploit Zn(II) uptake pathways. Together, these case studies outline mechanism-based design principles for future metal-peptide therapeutics.

2026-06-01·JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS

In vitro metabolic profiling of weight-loss-inducing amylin receptor agonists in the context of preventive doping research

Article

作者: Thomas, Andreas ; Alhalabi, Hana ; Le Foll, Christelle ; Bally, Lia ; Borschel, Lisa ; Thevis, Mario

Peptide hormone-based weight-loss therapeutics have gained increasing attention, driven amongst other reasons, by the clinical and commercial success of semaglutide. Their increasing accessibility raises concerns about their potential misuse in sports, especially in disciplines where weight management is decisive for athletic performance. Semaglutide has been included in the World Anti-Doping Agency's monitoring program since 2024. Given that amylin signalling is a key therapeutic target for next-generation weight-loss drugs, amylin receptor agonists such as pramlintide, cagrilintide and KBP-066 also warrant consideration as to metabolism and detection strategies in sports drug testing programs. This study aimed to characterize the metabolic profiles of pramlintide, cagrilintide and KBP-066, identify analytically suitable metabolites and develop and validate a LC-MS/MS-based detection approach. Comprehensive in vitro models, including human skin S9 fraction, kidney S9 fraction and biological fluids, were used to investigate metabolic pathways. HRMS/MS was employed to characterize metabolites and evaluate their suitability as analytical targets. For comparison, authentic post-administration rat samples were analysed for cagrilintide and respective biotransformation products. All three peptides underwent N-terminal and C-terminal degradation, yielding multiple stable metabolic products suitable as detection targets. Cagrilintide metabolites predicted from in vitro experiments were observed in authentic post administration rat plasma samples, confirming in vivo relevance. Finally, suitable preparation and detection methods were established and validated. This study provides the first systematic metabolic characterization of pramlintide, cagrilintide and KBP-066. The identified metabolites and LC-MS/MS detection approach offer a foundation for future monitoring of emerging weight-loss peptide hormone analogues in anti-doping contexts.

2026-04-01·CLINICAL PHARMACOKINETICS

Systemic Pharmacokinetic Principles of Therapeutic Peptides

Article

作者: Gennemark, Peter ; Nordell, Pär ; Jansson-Löfmark, Rasmus

INTRODUCTION:

Peptide-based therapeutics represent a rapidly expanding class of drugs. Endogenous peptides typically exhibit short elimination half-lives due to proteolytic cleavage and renal filtration. However, modifications such as amino acid substitutions and fatty-acid conjugation can significantly prolong their half-lives, enabling, for example, once weekly dosing. This study revisits the systemic pharmacokinetics of peptide drugs using classical pharmacokinetic principles and elucidates the scaling of peptide pharmacokinetics across species.

METHODS:

Preclinical and clinical pharmacokinetic data were collected from published literature and AstraZeneca internal sources, covering four unconjugated peptides (teduglutide, apraglutide, pramlintide, and exenatide) and five fatty-acid conjugated peptides (tirzepatide, cotadutide, liraglutide, semaglutide and pemvidutide). Algebraic equations for clearance, volume of distribution, and plasma half-life were derived.

RESULTS:

Theoretical predictions from these models were broadly consistent with collected data; however, there was a tendency to overpredict the volume of distribution. Furthermore, for each peptide drug, these pharmacokinetic parameters were well described by inter-species allometric relationships. The allometric exponents for apparent clearance ranged from 0.58 to 0.88 (geometric mean: 0.72; n = 9; R² ≥ 0.93), while those for apparent volume of distribution ranged from 0.89 to 1.1 (geometric mean: 0.98; n = 8; R² ≥ 0.88). Notably, there were no differences in scaling exponents between unconjugated and fatty-acid conjugated peptides.

CONCLUSION:

In summary, our results underscore that the systemic pharmacokinetics of peptide drugs generally follow size-related physiological scaling patterns and provide quantitative tools to facilitate translational assessments in the drug discovery process.

项与醋酸普兰林肽相关的新闻（医药）

2026-07-01

·中国药学年鉴

【药学研究】多肽药物在制药领域的应用现状与发展前景

摘要多肽是由氨基酸通过肽键连接而成的一类生物活性分子，兼具小分子药物与蛋白质药物的独特优势，已成为当代药物研发的重要方向。截至目前，全球已有80余种多肽药物获FDA批准上市，150余种处于临床前开发阶段，市场规模约500亿美元，年增长率达20%，远超总体医药市场9%的增速。多肽药物以其高活性、低毒性、研发周期短等优势，在代谢疾病、肿瘤、抗感染、免疫调节等领域展现出广泛的治疗价值。然而，稳定性差、口服生物利用度低、半衰期短等固有局限仍是制约其发展的关键瓶颈。近年来，环肽设计、订书肽技术、多肽偶联药物、AI辅助计算设计以及新型递送系统等前沿技术的快速发展，正在系统性地突破这些壁垒。本文基于多肽药物领域权威文献，系统综述多肽的基本特性与分类、主要治疗领域应用、合成与制备技术、面临的核心挑战及未来发展趋势，以期为多肽药物研发与决策提供参考。关键词：多肽药物；制药应用；环肽；口服递送；计算辅助设计；发展前景一、引言多肽（Peptide）是介于小分子化学药物与蛋白质生物大分子之间的一类重要药物分子。自1902年Emil Fischer首次提出"肽"的概念、Bayliss和Starling发现首个多肽物质胰泌素以来，多肽研究已走过逾百年历程（来源：《多肽药物研究与开发》）。1953年，du Vigneaud团队完成首个生物活性肽催产素的化学合成并获诺贝尔化学奖；1963年Merrifield发明固相合成法，使多肽的高通量、规模化合成成为可能，推动了多肽药物的蓬勃发展（来源：《多肽药物研究与开发》）。当前，多肽药物正处于高速发展阶段。全球已上市70~80余种多肽药物，100余种处于临床试验阶段，400余种处于临床前研究（来源：《多肽药物研究与开发》）。市场方面，多肽药物年增长率约20%，远超医药市场整体9%的增速；1995年以来约三分之一的新药与多肽/蛋白质相关（来源：《多肽药物研究与开发》）。据统计，多肽药物市场约500亿美元，已有80多种获FDA批准上市，主要应用于代谢疾病与肿瘤领域（来源：《Peptide Therapeutics》）。然而，多肽药物的发展仍面临严峻挑战：膜渗透性差、蛋白酶降解敏感、口服生物利用度极低（通常仅约1%），导致约90%的多肽药物需注射给药（来源：《Peptide Therapeutics》；《多肽药物研究与开发》）。如何突破这些瓶颈，实现多肽药物从注射向口服、从胞外向胞内的拓展，是当前领域的核心课题。本文将系统梳理多肽药物在制药中的应用现状，分析关键挑战，并展望未来发展前景。二、多肽的基本特性与分类 2.1 定义与化学性质多肽是由氨基酸通过肽键（-CO-NH-）连接形成的化合物，具有明确的N端（氨基端）和C端（羧基端）。当多肽分子质量在10,000以上时即被称为蛋白质；通常以含51个氨基酸残基、分子量5,733 Da的胰岛素为划分界限，低于此标准即为多肽（来源：《氨基酸-多肽-蛋白质》；《多肽药物研究与开发》）。多肽的核心结构特征包括：（1）肽键的共价连接方式决定了其一级结构；（2）N端和C端的游离基团赋予其端基反应特性——N端可与2,4-二硝基氟苯（DNFB）反应生成黄色衍生物，亦可与异硫氰酸酯反应生成苯乙内酰硫脲衍生物，后者是多肽测序仪的工作基础（来源：《氨基酸-多肽-蛋白质》）。多肽的化学性质受氨基酸侧链影响显著，具有两性解离、等电点等特征，且在碱性条件下易发生消旋化。 2.2 分类体系多肽可从多个维度进行系统分类：按氨基酸数量：寡肽（≤15个氨基酸残基）与普通多肽（2~50个氨基酸残基）。随氨基酸数量增加，排列组合呈阶乘级增长——三肽可有6种，六肽可达720种（来源：《氨基酸-多肽-蛋白质》）。按结构特征：同聚肽（直链肽、环状肽，后者包括全α-环肽、内酯环肽、含二硫键环肽等）与杂聚肽（糖肽、脂肽、色素肽、缩脂肽等）（来源：《多肽药物研究与开发》）。按来源：天然多肽（动物来源如防御素、芋螺毒素；植物来源如植物环肽；微生物来源如短杆菌肽、杆菌肽）、基因重组多肽（通过基因工程技术表达，如人胰岛素）和化学合成多肽（目前多肽药物生产的主流方式之一）（来源：《活性多肽研究开发与应用》；《多肽药物研究与开发》）。按功能：多肽激素（加压素、催产素等）、细胞因子模拟肽、免疫活性肽（胸腺肽、干扰素等）、抗菌多肽（防御素、天蚕素等）、抗病毒多肽、神经活性肽（内啡肽、脑啡肽等）、多肽疫苗、诊断用多肽及药物载体多肽（RGD肽、穿膜肽等）（来源：《多肽药物研究与开发》）。 2.3 多肽药物的优势与固有局限优势方面：多肽药物结构清晰、作用机制明确，多源于内源性肽，具有高活性低毒性的特点，用药剂量小，无小分子药物的异化生物代谢毒性，无蓄积性。研发周期短——序列确定周期可缩短至数月至2年，远低于小分子药的7~10年。免疫原性相对蛋白质类药物更低，易于通过化学修饰（如PEG修饰、氨基酸置换、环化等）改善药代动力学性质（来源：《多肽药物研究与开发》）。固有局限：活性受氨基酸序列、末端基团、二硫键位置、空间结构影响大；稳定性差，易发生脱酰胺、氧化、水解、消旋、二硫键错配、β-消除、聚集沉淀等；半衰期短、清除率高，易被蛋白酶降解；胞膜转运能力差，非注射给药生物利用度仅百分之几（来源：《多肽药物研究与开发》）。这些固有局限构成了多肽药物发展的核心壁垒，也催生了大量的技术创新。三、多肽药物在制药中的应用多肽药物因广泛的生物活性及良好的安全性，已在全球范围内获批应用于多个治疗领域。以下按主要疾病领域梳理代表性药物。 3.1 代谢疾病领域糖尿病是多肽药物研发和投资的重点领域。GLP-1受体激动剂类药物是该领域最成功的代表：艾塞那肽（Exenatide，Byetta）：首个上市GLP-1受体激动剂，用于2型糖尿病治疗，但半衰期仅2~3小时，需每日两次注射（来源：《多肽药物研究与开发》）。利拉鲁肽（Liraglutide）：通过棕榈酸修饰与白蛋白结合，将半衰期从天然GLP-1的2分钟延长至13小时，实现每日一次给药（来源：《活性多肽研究开发与应用》）。索马鲁肽（Semaglutide）：采用硬脂酸+PEG修饰，半衰期达7天，可每周一次皮下注射；其口服制剂于2019年获FDA批准，使用SNAC吸收促进剂，口服生物利用度约4%，是多肽口服递送的重大突破（来源：《Peptide Therapeutics》；《活性多肽研究开发与应用》）。度拉糖肽：GLP-1与Fc片段融合蛋白，半衰期>90小时；阿必鲁肽为GLP-1与人血清白蛋白（HSA）融合蛋白，半衰期6~10天，均实现长效给药（来源：《活性多肽研究开发与应用》）。此外，普兰林肽（淀粉素类似物）作为糖尿病辅助治疗药物已上市，聚乙二醇洛塞那肽作为国产仿制药也已获批。这些案例清晰展示了多肽药物从短效到长效、从注射到口服的技术演进路径。 3.2 肿瘤领域肿瘤治疗是多肽药物另一重要应用方向，主要策略包括激素依赖性肿瘤的内分泌治疗和靶向递送： LHRH/GnRH类似物：戈舍瑞林（植入剂，缓释1/3个月）、亮丙瑞林（微球缓释1/3/4/6个月）、曲普瑞林（微球缓释1个月）、布舍瑞林（鼻喷剂）等通过抑制性激素分泌，广泛用于前列腺癌、乳腺癌治疗（来源：《活性多肽研究开发与应用》）。长效缓释微球制剂是此类药物的核心技术突破。其他抗肿瘤多肽：硼替佐米（蛋白酶体抑制剂，用于多发性骨髓瘤）、地加瑞克（GnRH拮抗剂，用于前列腺癌）、RGD肽（抑制肿瘤侵袭转移）等已上市或进入临床（来源：《活性多肽研究开发与应用》）。特别值得关注的是DTS-201——阿霉素与肿瘤特异性多肽的前药偶联物，在I期临床试验中剂量达阿霉素3.75倍仍耐受良好，展示了多肽前药策略的潜力（来源：《活性多肽研究开发与应用》）。 3.3 抗感染与免疫调节抗感染多肽药物在耐药菌问题日益严峻的背景下尤为重要：糖肽类抗生素：万古霉素、替考拉宁用于耐药革兰阳性菌感染（来源：《活性多肽研究开发与应用》）。环脂肽抗生素：达托霉素为13元环脂脱氧肽，含5个非蛋白氨基酸，是耐药菌感染的重要治疗选择（来源：《Cyclic Peptide Design》）。抗真菌：卡泊芬净（棘白菌素类）用于真菌感染（来源：《活性多肽研究开发与应用》）。抗HIV：恩夫韦肽（融合抑制剂）、国产西夫韦肽已上市；lugdunin为首个从人体共生菌发现的含噻唑烷环环肽抗生素，对MRSA、万古霉素耐药肠球菌有效（来源：《Cyclic Peptide Design》）。免疫调节方面，环孢素A（免疫抑制剂，用于器官移植排斥）是微乳制剂的成功案例；胸腺肽α₁和胸腺五肽用于慢性乙型肝炎、免疫缺陷病及肿瘤辅助治疗；重组人白介素-2和-11分别用于肿瘤免疫治疗和血小板减少症（来源：《活性多肽研究开发与应用》）。 3.4 内分泌与心血管领域内分泌领域：去氨加压素（L-精氨酸替换为D-精氨酸，半衰期从10~35分钟延长至3.7小时）用于尿崩症；催产素用于引产；重组人生长激素用于生长激素缺乏症；促皮质素及多种衍生物（锌促皮质素、24肽、25肽、28肽等）用于肾上腺皮质功能减退（来源：《活性多肽研究开发与应用》；《多肽药物研究与开发》）。心血管领域：阿替普酶（溶栓药，用于急性心肌梗死）、依替巴肽（GPIIb/IIIa拮抗剂，用于急性冠脉综合征）、利那洛肽（口服环肽，鸟苷酸环化酶-C激动剂，用于便秘型肠易激综合征）均已上市（来源：《活性多肽研究开发与应用》）。鲑鱼降钙素（鼻喷剂型，用于骨质疏松症）和特立帕肽（PTH类似物，用于骨质疏松症和骨折愈合）则是骨代谢领域的代表药物（来源：《活性多肽研究开发与应用》）。 3.5 其他应用诊断用多肽：胰泌素配合胰血管造影辅助胰腺肿瘤诊断；肝炎病毒和艾滋病病毒多肽抗原用于抗体检测（来源：《多肽药物研究与开发》）。药物载体多肽：RGD肽靶向整合素实现肿瘤靶向递药；穿膜肽（Tat片段、Penetratin等）可携带大分子药物进入细胞，拓展多肽药物的胞内靶点覆盖范围（来源：《多肽药物研究与开发》）。食品与保健品：大豆多肽（降血压、降胆固醇）、玉米多肽（护肝、解酒）、苦瓜多肽（降血糖）、胶原肽（美容、促进成骨）、虫草肽（保护心血管）等功能肽已在保健领域广泛应用（来源：《活性多肽研究开发与应用》）。四、多肽合成与制备技术4.1 固相合成与液相合成固相合成（SPPS）由Merrifield于1963年发明，肽链从C端到N端在固相树脂上逐步延伸，通过过滤洗涤去除过量试剂和副产物，可合成最长约100个氨基酸的肽段。主要策略包括Fmoc-SPPS（碱敏保护基，条件温和，自动化程度高）和Boc-SPPS（酸敏保护基，适合长肽和C端硫酯合成）。两者可正交联用发挥各自优势（来源：《Peptide Synthesis》）。微波辅助SPPS是近年重要进展——HE-SPPS方法采用DIC/Oxyma在90℃下2分钟偶联，消除偶联后洗涤步骤，cycle时间仅4分钟，溶剂消耗减少90%，并可降低精氨酸γ-内酰胺、天冬酰亚胺等副反应（来源：《Peptide Synthesis》）。液相合成在溶液中进行，每步中间产物可纯化、可得到理化常数，适用于寡肽和中短链肽，瑞林类药物等短肽首选液相法。但步骤烦琐冗长、转移过程易损失是其主要不足（来源：《活性多肽研究开发与应用》）。液-固联用法结合两者优势，针对长链肽采用分段策略——固相合成短肽片段再液相片段缩合，已成功应用于戈那瑞林、T20三十六肽等大规模生产（来源：《活性多肽研究开发与应用》）。化学合成与生物合成（基因重组）各有适用范围：化学合成适合中短链肽（<40个氨基酸），可引入非天然氨基酸进行结构改造；基因重组适合长链肽和蛋白质（如胰岛素51肽、生长激素191肽），成本低、适合大规模生产（来源：《活性多肽研究开发与应用》）。4.2 环肽的设计与合成环肽因能桥接小分子与蛋白质/抗体的化学空间，已成为新药物先导的重要替代来源（来源：《Cyclic Peptide Design》）。环化策略主要包括：头尾环化：N端氨基与C端羧基形成肽键，消除末端基团，可保留β-转角构象；侧链-侧链环化：i与i+4/i+7位通过二硫键、内酰胺桥、烃类订书钉、乙炔连接等交联，稳定α-螺旋构象；订书肽：i,i+4/i,i+7位α,α-二取代非天然氨基酸烯烃侧链经Grubbs催化剂RCM反应构建全烃连接，显著提升螺旋度、蛋白酶抗性和细胞通透性，代表药物ALRN-6924（MDM2/MDMX双抑制剂）已进入临床II期（来源：《Cyclic Peptide Design》）。环化对通透性的提升效果显著——环十肽MDCK-LE通透性（5.4×10⁻⁶ cm/s）显著高于线性类似物（0.6×10⁻⁶ cm/s），相同极性的环肽与线性肽相比通透性高近10倍（来源：《Cyclic Peptide Design》）。4.3 多肽偶联与修饰技术多肽偶联技术为多肽药物的功能化与靶向递送提供了关键工具。铜催化叠氮-炔环加成（CuAAC）点击化学是最常用的偶联策略，化学选择性高，三唑环可模拟酰胺键，已广泛应用于肽-聚合物、肽-纳米颗粒、肽-蛋白质偶联（来源：《Peptide Conjugation》）。酶促连接（如Sortase A识别LPXTG motif）可形成天然肽键，适用于毒液肽连接和定点修饰。组氨酸位点选择性偶联、电化学C端修饰等新技术则实现了无保护肽的后期功能化（来源：《Peptide Conjugation》）。半衰期延长修饰是制药应用的核心策略：D-氨基酸替换（那法瑞林半衰期从2~4分钟延长至3小时）、PEG修饰（PEG化干扰素α半衰期延长330倍）、脂肪酸修饰（利拉鲁肽棕榈酸修饰半衰期从2分钟延长至13小时）、蛋白融合（度拉糖肽与Fc融合半衰期>90小时）等策略已成功转化上市产品（来源：《活性多肽研究开发与应用》；《Peptide Therapeutics》）。五、多肽药物面临的挑战5.1 稳定性与生物利用度瓶颈化学稳定性问题是多肽药物最根本的挑战。脱酰胺（Asn/Gln残基水解）、氧化（Met、Cys、His、Trp、Tyr残基）、水解（Asp-Pro、Asp-Gly肽键尤其脆弱）、二硫键错配、消旋（Asp最易发生）、β-消除以及变性聚集沉淀，均可在体内外环境中导致多肽失活（来源：《多肽药物研究与开发》）。口服生物利用度极低是多肽药物临床应用的最大障碍。口服多肽需经历三重屏障：①胃肠道消化酶降解→②肠道黏液与上皮屏障阻挡→③肝脏和肠道首过代谢。最终进入体循环的比例极低，通常仅约1%（来源：《Peptide Therapeutics》）。目前实现口服给药的案例仅有环孢素A（口服生物利用度20~70%，因其含7个N-甲基化酰胺的"变色龙"特性）、口服索马鲁肽（约4%，依赖SNAC吸收促进剂）和利那洛肽等少数品种（来源：《Peptide Therapeutics》）。膜渗透性差使多肽药物疾病靶点多局限于细胞外和周围组织，约80%的现有药物不可靶向的胞内靶点成为多肽药物难以触及的"暗区"（来源：《Cyclic Peptide Design》）。5.2 制剂开发难题多肽制剂开发面临多重挑战：（1）给药途径受限——90%的多肽药物需注射给药，患者依从性差；（2）缓控释制剂难度高——PLGA微球等缓释制剂存在突释效应、包封率低、制备过程中多肽易变性失活、批间重现性差等问题（来源：《多肽药物研究与开发》）；（3）稳定性与活性平衡难——pH调节、冻干、剪切力等均可破坏空间结构，辅料相容性需针对性筛选（来源：《多肽药物研究与开发》）。拓扑异构体杂质是近年新被识别的质量风险。环化、化学修饰等增强稳定性的设计可能产生拓扑异构体杂质——与主成分化学组成相同但因三维构象差异可能影响安全性与有效性，需借助拉曼光谱、离子淌度质谱、高分辨核磁共振及AI结构预测等前沿技术检测（来源：《多肽类药物拓扑异构体杂质分析》）。5.3 法规与质量控制多肽药物长期处于监管灰色地带——大分子多肽按蛋白质管理，小分子多肽按小分子管理，缺乏专门规则。2013年USP成立治疗性多肽专家小组，FDA CDER发布针对多肽药物的指导原则草案，逐步完善ANDA仿制药上市路径（来源：《Peptide Therapeutics》）。中国CDE于2024年发布《肽类药物临床药理学研究技术指导原则》（第55号通告），指出肽类药物因结构多样呈现复杂PK特征，需结合药物特性开展针对性研究，并明确不同情形下参照化学药品各类别申报的要求（来源：《CDE肽类药物临床药理学指导原则》）。六、多肽药物的发展前景6.1 环肽与订书肽等前沿方向环肽凭借其独特的化学空间占位优势，正成为突破多肽药物固有瓶颈的核心方向。在细胞通透性提升方面，N-甲基化减少氢键供体（环孢素A含7个N-甲基化酰胺，口服生物利用度优异）、分子内氢键（IMHBs）屏蔽极性基团、噻唑/恶唑啉替换肽键（sanguinamide A大鼠口服生物利用度7%）、环丙烷系链限制构象（最优改造后猪肾上皮细胞通透性可达12.7×10⁻⁶ cm/s）等策略已取得实质性进展（来源：《Cyclic Peptide Design》）。在代谢稳定性提升方面，N-甲基化使内皮素-1类似物肠道灌流稳定性从10.6分钟提升至538分钟；硫代酰胺修饰使线性RGD肽血清稳定性提升约5倍；二硫键→硫醚键替换使尿紧张素类似物在蛋白水解酶K作用下3小时仍保持完整；双钉合Enfuvirtide稳定性较未修饰肽提升82倍；天然支架嫁接（如kalata B1血清半衰期30小时 vs 线性类似物0.7小时）展示了环曲移植的强大潜力（来源：《Cyclic Peptide Design》）。订书肽作为环肽的子类，在靶向蛋白-蛋白相互作用（PPI）方面展现出独特优势。约80%的现有药物不可靶向的胞内靶点可通过环肽调控。环化限制构象自由度、降低结合时的熵损失——烃钉合BID BH3结构域环肽对Bcl-xL亲和力较未约束螺旋肽高6倍。ALRN-6924靶向MDM2/MDMX双抑制剂已进入II期临床试验，可激活肿瘤p53通路，是订书肽领域的里程碑（来源：《Cyclic Peptide Design》）。6.2 AI与计算方法赋能多肽设计计算方法正在系统性地改变多肽药物的研发范式：分子建模与动力学模拟可预测肽的二级结构与三维构象、模拟肽与蛋白/脂质膜的相互作用、计算丙氨酸扫描识别热点区域。增强采样MD（aMD + metadynamics）可表征固有无序肽构象；REMD模拟可解析Aβ、IAPP等淀粉样肽聚集早期步骤；自由能计算（MM/GBSA、热力学积分）可评估突变对结合亲和力的影响（来源：《Computational Peptide Science》）。肽-蛋白质对接工具快速发展：pepATTRACT粗粒度集成对接在70%测试案例中可获得高质量预测；CABS-dock支持显著构象变化的对接；Rosetta FlexPepDock可实现已知结合位点的高精度建模（来源：《Modeling Peptide-Protein Interactions》）。 AI辅助设计已在抗菌肽预测（iAMP-2L、Deep-AmPEP30等模型准确率92.2%~94.7%）和肽-MHC结合预测（深度学习模型可针对29种MHC I类等位基因生成与实验高度吻合的位置频率矩阵）方面取得进展（来源：《Computational Peptide Science》）。但当前模型对训练集外序列的泛化能力不足，真实实验验证准确率仅60%~70%，未来需发展多模态模型（融合序列+3D结构+理化性质+PK/PD数据）和全流程自动化专家系统。6.3 递送系统与口服突破注射用缓控释制剂是目前最成熟的长效化策略。亮丙瑞林PLGA微球（Lupron Depot®）可实现1~6个月缓释；艾塞那肽长效注射混悬液（Bydureon Bcise®）实现每周一次给药；戈舍瑞林植入剂缓释1~3个月；组氨瑞林水凝胶埋植剂缓释可达12个月（来源：《Peptide Therapeutics》；《活性多肽研究开发与应用》）。非注射给药突破是改善患者依从性的关键。口服索马鲁肽（Rybelsus®，2019年FDA批准）使用SNAC渗透促进剂实现口服递送，标志着多肽口服给药的重大突破。鼻腔给药（降钙素鼻喷剂、布舍瑞林鼻喷剂、去氨加压素鼻喷剂）利用鼻黏膜丰富毛细血管实现快速吸收。肺部给药利用呼吸道大表面积和无肝脏首过效应优势——吸入性胰岛素Afrezza®于2014年获FDA批准。透皮给药方面，微针技术已验证可递送胰岛素和鲑鱼降钙素，BA058（甲状旁腺激素类似物，微针技术）已进入II期临床（来源：《Peptide Therapeutics》；《活性多肽研究开发与应用》）。纳米载体递送系统发展迅速：脂质体包裹可保护多肽免受酶解并实现靶向递送；壳聚糖纳米粒负载RGD多肽可延长体内作用时间并增强抗肿瘤活性；聚丙烯酸酯树状大分子偶联HPV E7肽作为治疗性抗癌疫苗，在小鼠模型中实现100%存活率（来源：《Peptide Conjugation》；《活性多肽研究开发与应用》）。靶向递送策略日益丰富：RGD肽靶向整合素实现肿瘤靶向；蛙皮素（BBN）肽靶向GRPR受体递送siRNA/pDNA至前列腺癌细胞；pHLIP-环肽偶联在酸性微环境中选择性递送；GALA pH敏感肽在pH 5时形成α螺旋促进内体逃逸，DC转染效率约50%（来源：《Peptide Conjugation》）。6.4 市场趋势与创新方向多肽药物市场持续高速增长，当前规模约500亿美元，已有80多种获FDA批准上市、150多种处于临床前阶段（来源：《Peptide Therapeutics》）。美国占全球市场65%，欧洲30%，亚洲以日本为主（来源：《多肽药物研究与开发》）。未来5~10年，市场有望突破更高水平。核心创新方向包括：新型给药系统突破 ——攻克口服给药吸收屏障，优化缓控释制剂，发展靶向递送系统；前沿技术融合 ——AI+计算机辅助药物设计优化多肽结构，合成生物学开发新型氨基酸/修饰基团，超临界流体等绿色制备工艺；复杂多肽药物开发 ——更长肽链、多二硫键、更复杂修饰结构的多肽；多肽疫苗、多肽前体药物、多肽-小分子偶联药物（PDC）；环肽药物突破 ——明确环CPP胞内递送机制，开发更高效大环肽合成方法，拓展至神经退行性疾病、自身免疫病；源头创新 ——海洋生物（芋螺毒素、海星多肽等）、微生物来源多肽挖掘，开发first-in-class药物；监管体系完善 ——针对多肽特性细化监管指南，平衡创新激励与安全性要求；成本与产业化 ——优化多肽合成工艺降低生产成本，推动功能化载体大规模生产。七、结论多肽药物凭借高活性、低毒性、研发周期短等独特优势，已在代谢疾病、肿瘤、抗感染、免疫调节等多个治疗领域确立了重要的临床地位。从催产素的首次化学合成到索马鲁肽口服制剂的获批，从Merrifield固相合成法的发明到订书肽技术的临床转化，多肽药物经历了一个多世纪的持续创新。然而，稳定性差、口服生物利用度低、膜渗透性不足等固有局限仍是制约多肽药物进一步发展的核心壁垒。值得关注的是，环肽设计、N-甲基化/骨架修饰、订书肽、AI辅助计算设计、纳米载体递送等前沿技术正在系统性突破这些瓶颈。特别是环肽因能桥接小分子与蛋白质/抗体的化学空间，靶向约80%现有药物不可触及的胞内PPI靶点，有望成为多肽药物下一波创新的核心引擎。随着AI与计算方法的深度赋能、口服递送技术的持续突破、监管体系的逐步完善以及源头创新（海洋/微生物多肽挖掘）的推进，多肽药物有望从当前的注射主导、胞外靶点为主，向口服可及、胞内靶点覆盖的方向全面拓展。多肽药物市场在500亿美元规模基础上持续高速增长，前景广阔，将在未来5~10年迎来更多突破性品种上市。参考文献厉保秋. 多肽药物研究与开发[M]. 2011. 活性多肽研究开发与应用[M]. 2026. Peptide Therapeutics. Methods in Molecular Biology[M]. 2023. Cyclic Peptide Design. Methods in Molecular Biology, Vol. 2001[M]. 2023. Peptide Synthesis: Methods and Protocols. Methods in Molecular Biology[M]. 2023. Peptide Conjugation: Methods and Protocols. Methods in Molecular Biology[M]. 2023. Computational Peptide Science. Methods in Molecular Biology[M]. 2023. Modeling Peptide-Protein Interactions. Methods in Molecular Biology[M]. 2023. 创新药物化学（The Practice of Medicinal Chemistry, 2nd Ed. 中文译本）[M]. 朱绍洲. 多肽类药物拓扑异构体杂质分析[R]. 2025. 感谢您阅读《中国药学年鉴》微信平台文章，欢迎各位读者分享、转载、引用。【免责声明】以上内容来源于互联网，旨在传递行业最新资讯，分享药学相关知识，本号不对转载文章的观点负责。文章及图片版权均属原作者所有，如有侵犯相关著作权，请来电（025-83271478）或在本号留言栏告知，我们将及时更正或删除。来源：放药的星星 E药学苑文章转自：放药的星星

2026-06-23

·诺和诺德医学资讯

【文献速递】一肽双效，代谢新靶：胰淀素从生理调控到代谢病治疗的全新突破

关键信息胰淀素（Amylin，亦称胰岛淀粉样多肽 IAPP）由胰腺β细胞合成并与胰岛素共分泌，通过抑制食欲、延缓胃排空、抑制胰高血糖素分泌，协同维持血糖与能量平衡，是调控心脏代谢紊乱的重要肽类激素天然Amylin易纤维化产生毒性；其功能性受体为胰淀素受体(AMYR，Amylin receptor)由降钙素受体(CTR，calcitonin receptor)与受体活性修饰蛋白(RAMP1/2/3,receptor activity-modifying protein)构成异二聚体，以AMY1R/3R为核心亚型，主要通过脑干极后区和下丘脑发挥中枢效应，改善瘦素抵抗、调节摄食与奖赏通路非纤维化长效Amylin类似物可通过激活 AMYR 发挥减重、降糖、护骨及改善心血管高危因素等多重保护作用，单药或与胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）联用疗效显著，是心脏代谢疾病极具潜力的新型治疗靶点近年来，肥胖、2 型糖尿病及相关心血管、骨骼并发症已成为全球重大公共卫生问题。GLP-1RA带来了突破性治疗获益，但临床仍然存在未被满足的治疗需求，亟需机制差异化的全新靶点。Amylin作为1986年发现的糖调节肽类激素，长期因易纤维化特性未被充分开发。随着长效非纤维化类似物问世，其独立于GLP-1通路的代谢调控价值被重新认知。近期在Nature Metabolism发表重磅综述“The story of amylin: from physiology to therapy”，系统解析Amylin生理功能、受体药理学特征、多器官效应及药物研发进程，填补了Amylin从基础到临床的转化空白，为代谢疾病治疗提供全新方向1。一、Amylin 具有生理调控与病理毒性双重特性，与胰岛素协同维持糖稳态 Amylin 由人12号染色体 IAPP 基因编码，经翻译后修饰形成37氨基酸成熟肽，与胰岛素共储存、共分泌，葡萄糖是其核心调控因素。健康人群空腹状态下Amylin 浓度约为胰岛素的 10%，血浆清除速率慢于胰岛素2。Amylin呈现典型双重特性：生理状态下，Amylin可延缓胃排空、诱导饱腹感、抑制胰高血糖素分泌，与胰岛素协同平稳餐后血糖。病理状态下，人源 Amylin 极易错误折叠形成寡聚体与淀粉样纤维，在胰岛沉积导致 β 细胞损伤，加速糖尿病进展；还可在肾、心、脑、外周神经沉积，加剧糖尿病慢性并发症1、3。这种生理调节与病理毒性的双重特性，是 Amylin 基础研究与药物开发的核心出发点。二、Amylin 通过CTR/RAMP 异二聚体受体家族发挥效应，中枢为核心作用位点 Amylin 通过CTR家族发挥作用，其功能性Amylin受体由 CTR 与RAMP结合形成异二聚体，分为 AMY1R、AMY2R、AMY3R 三种亚型（图1）。其中AMY1R与AMY3R不仅是调控摄食、能量代谢与血糖平衡的核心亚型，还可介导心脏代谢保护作用，AMY2R 功能尚未明确。在组织分布上，AMYR 主要高表达于脑干极后区、下丘脑弓状核等摄食与能量调控中枢；人类下丘脑以AMY1R占主导，是 Amylin 发挥代谢效应的关键靶点。外周组织中，CTR 表达于破骨细胞、肌肉卫星细胞，可起到保护骨与维持肌肉量的作用；同时该受体也存在于心脏组织，可调节心率、阻滞心肌异常纤维沉积，减轻心脏损伤，维系心血管生理稳态。Amylin 与 CTR 家族配体存在交叉结合，研发需规避降钙素基因相关肽（CGRP）受体激活引发偏头痛等脱靶效应，受体选择性与结合动力学是药物优化的关键。图1：人降钙素家族受体的亚基组成与分类 CTR：降钙素受体；CALCR：降钙素受体基因；CRLR：降钙素受体样受体；RAMP1/2/3：受体活性修饰蛋白 1/2/3；AMY1R/2R/3R：胰淀素受体 1/2/3；CGRP：降钙素基因相关肽；AM1/AM2：肾上腺髓质素受体 1/2；sCT：鲑降钙素；HCT：人降钙素；AM：肾上腺髓质素三、Amylin 通过中枢-外周多通路调控代谢，实现减重降糖与多器官保护 Amylin及其类似物突破单一减重降糖局限，具备心血管代谢疾病综合干预潜力，呈现中枢调控与外周协同的多器官获益效应（图 2）：作用于脑干极后区强效抑制食欲、终止进食，同时改善肥胖相关瘦素抵抗、与瘦素协同增效，并调节中脑奖赏通路以降低高脂偏好、减少暴食与成瘾行为；在血糖调控上可独立辅助胰岛素降糖，通过抑制胰高血糖素、延缓胃排空降低餐后血糖波动并提升胰岛素敏感性；还可依托CTR抑制骨吸收，减重阶段减少骨量流失，规避骨质疏松与骨折发生风险；同时能够下调心率、优化血脂谱、改善C反应蛋白炎症水平，减少内源纤维化胰淀素蓄积，减轻心肌淀粉样损伤，发挥多重心血管保护价值；相较于GLP‑1RA，该类物质胃肠道不良反应发生率更低，长期用药依从性更佳，为心血管代谢合并症患者提供差异化治疗新思路。图2：胰淀素对不同器官的生理作用四、非纤维化、长效化是Amylin药物开发核心，单药与复方均显突破性疗效天然人胰淀素具有强聚集倾向，纤维化进程呈渐进式发展（图 3）：先解折叠为错误折叠单体，经聚集形成寡聚体，逐步组装为原纤维，最终成熟为淀粉样纤维，成熟纤维沉积于多器官可引发病理损伤。因此，阻断胰淀素纤维化、同时保留其代谢活性，是药物研发的核心方向。图3：胰淀素淀粉样纤维形成过程天然 Amylin 因易纤维化、半衰期短而无法直接成药，需通过多重改造适配临床需求：①突变易聚集的氨基酸序列，构建非纤维化胰淀素类似物，规避淀粉样沉积风险，避免β细胞与多器官毒性损伤；②通过分子修饰延长半衰期，将每日多次注射优化为长效周制剂，降低给药频率，提升治疗便利性；③优化受体选择性，减少对 CGRP 受体的交叉激活，降低偏头痛等脱靶副作用；④开发单分子双靶点或复方制剂，与GLP‑1 通路协同增效，进一步提升代谢获益。 Amylin相关治疗需以改善代谢紊乱、防控心血管风险、保护骨骼与肌肉为核心目标，目前主要包括单靶点激动剂、多靶点联合/单分子激动剂两类核心药物（图4）：（一）单靶点 Amylin 受体激动剂普兰林肽（Pramlintide）：2005 年获FDA 批准，用于1型/2型糖尿病的胰岛素辅助治疗，需每日多次注射，半衰期较短。长效单靶点激动剂方面，Cagrilintide经临床II–III期研究证实，单药治疗可使肥胖患者体重最高降低20%，降糖、改善胰岛素敏感性效果显著，胃肠道耐受性优异，同时兼具骨骼保护与心血管风险因子改善作用；Eloralintide 为选择性AMYR激动剂，II期临床显示其减重效果明确、安全性良好；Petrelintide 作为长效周制剂，II期临床研究提示其整体耐受性佳4-5。（二）多靶点联合/单分子激动剂聚焦 Amylin 与GLP‑1、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）等代谢通路的协同作用，可实现疗效叠加与机制互补；其中 CagriSema (cagrilintide联合司美格鲁肽复方制剂) 已进入III期临床，Amylin 与GLP‑1 通路协同作用使其减重与降糖效果显著优于单药，同时优化了胃肠道耐受性4，Zenagamtide为GLP‑1R/AMYR 单分子双激动剂，II 期研究显示其具有强效减重与降糖获益，是未来重磅候选药物6。图4：临床研发中的胰淀素与降钙素类似物时间线DACRA ：胰淀素与降钙素双受体激动剂五、Amylin 领域研发未来方向为更好实现减重降糖、心血管保护、骨骼肌肉维持的多重目标，靶向多通路协同的精准治疗成为Amylin领域主要探索方向，通过不同机制药物/靶点的协同作用，实现代谢、心血管、骨骼的全方位保护。未来研发将聚焦三大方向：一是开发高选择性AMYR激动剂，精准规避脱靶效应，提升安全性；二是推进Amylin与GLP-1、GIP、成纤维细胞生长因子21等通路的多靶点激动剂研发，实现代谢调控协同最大化；三是拓展适应症，覆盖肥胖、2 型糖尿病、心血管代谢并发症、骨骼健康等全维度代谢异常管理，构建多器官整合的代谢病治疗新模式。六、总结与展望本综述系统揭示Amylin作为内源性糖脂协同调控激素，通过独特中枢外周通路发挥减重、降糖、护骨、保护心血管的多重效应，且耐受性优于GLP-1类药物，是代谢疾病治疗的全新核心靶点。基于Amylin的药物已从糖尿病辅助治疗，升级为肥胖与心血管代谢并发症的一线潜力方案，与GLP-1通路机制互补。未来，随着受体药理学与分子工程技术进步，Amylin 受体激动剂将推动代谢病治疗从单一靶点干预向多器官协同保护跨越，为肥胖、2 型糖尿病及合并心血管等并发症患者带来更高效、更安全的全新治疗选择。声明：本文中 Cagrilintide、CagriSema、Eloralintide、Zenagamtide、Petrelintide 等均处于临床研发阶段，尚未上市。本文是针对 Anna Secher、Thomas A. Lutz 及 Kirsten Raun 团队发表于Nature Metabolism题为“The story of amylin: from physiology to therapy”的综述进行的学术解读与评论。 *仅供医疗卫生专业人士参考 CN2600674 参考文献 1. Secher A, Lutz TA, Raun K. Nat Metab. 2026;8:299-312. 2. Young A. Adv Pharmacol. 2005;52:19-45. 3. Cooper GJ, et al.Proc Natl Acad Sci USA. 1987;84:8628-8632. 4. Garvey WT, et al. N Engl J Med. 2025;393:635-647. 5. Billings LK, et al. Lancet. 2025;406:2631-2643. 6. Dahl K, et al. Lancet. 2025;406:149-162. 本资讯旨在为医学专业人士提供内分泌领域的新进展，仅供医学专业人士阅览之用。文中内容不能取代专业的医疗指导，也不应视为诊疗建议。医学专业人士在对文中涉及到的任何药品进行处方时，请严格遵循该药品在中国批准使用的说明书，诺和诺德不承担相应的有关责任。本文知识产权归诺和诺德所有，未经授权，不得转载。《文献速递》介绍：我们长期关注内分泌领域新进展，共同监测20余个糖尿病领域顶级专业杂志及网站，精选其中的热点文章，总结提炼制作而成《文献速递》项目。内容短小精悍，旨在快速传递文献精粹。点击“阅读原文”，获取更多医学前沿资讯！

2026-06-18

·闻星宏宇

被低估的代谢激素胰淀素：你的第二个血糖守卫

说到血糖调节，大家最熟悉的激素是胰岛素。但其实，每次胰腺分泌胰岛素时，另一种激素也会同步释放——它叫做胰淀素（Amylin），又称胰岛淀粉样多肽（IAPP）。这种由37个氨基酸组成的小肽，在血糖控制、食欲调节、体重管理上扮演着不可或缺的角色。2025年，两篇发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的3期临床试验，让胰淀素重新回到医学聚光灯下。一、胰淀素基础认知：被重新认识的"代谢调控激素"1. 什么是胰淀素？胰淀素（Amylin），又称胰岛淀粉样多肽（IAPP），是一种由37个氨基酸组成的肽类激素，最早于20世纪80年代被发现。它由胰腺β细胞产生，与胰岛素在同一分泌颗粒中储存和释放，两者以约1:100的比例协同分泌。进食后，胰淀素与胰岛素共同释放入血，在维持机体葡萄糖稳态和能量平衡中发挥协同作用。2. 分泌调控机制胰淀素和胰岛素的基因启动子区域部分共享，受共同的关键转录因子（如PDX1）调控。葡萄糖是胰淀素合成和分泌的主要调节因子，其分泌模式通常与胰岛素镜像——空腹时水平较低，餐后显著升高。值得注意的是，尽管共享启动子，胰淀素的清除速度比胰岛素更慢，导致其血浆动力学有所不同。二、胰淀素在代谢中的核心生理功能1. 血糖调节的"三重奏" 功能机制临床意义延缓胃排空通过中枢刺激脑干最后区神经元，调节胃迷走神经张力减缓餐后血糖升高速度，降幅约40-50%抑制胰高血糖素分泌直接作用于胰腺α细胞，减少餐后胰高血糖素释放降低餐后血糖峰值，抑制幅度可达60%促进饱腹感作用于中枢神经系统，减少食物摄入量自然减少能量摄入，约15-20% 2. 中枢神经调控食欲的"精密网络" 胰淀素的作用主要通过中枢神经系统实现，这是其与GLP-1类药物的重要区别：脑干最后区（Area Postrema, AP）：这是介导胰淀素急性厌食效应的关键脑区。外周胰淀素激活AP神经元后，通过谷氨酸能投射激活外侧臂旁核（LPBN），最终增强下丘脑POMC神经元活性并抑制AgRP/NPY神经元。伏隔核多巴胺系统：胰淀素可降低伏隔核多巴胺释放，减少食物奖赏效应，从"想吃"的动机层面控制进食。瘦素敏感性增强：胰淀素可增强大脑对瘦素（leptin）的响应，部分恢复瘦素的食欲抑制信号，这在肥胖状态下尤为重要。 3. 与GLP-1的"互补协同" 关键差异：胰淀素信号通路与GLP-1通路在神经系统中的表达区域存在差异。GLP-1主要作用于孤束核（NTS），而胰淀素主导AP的神经调控。这种机制互补性为两者联合用药提供了重要理论基础，可实现"1+1>2"的协同效应。 4. 与瘦素协同调节长期体重胰淀素能增强下丘脑腹内侧核对瘦素信号的响应，两者协同维持长期能量平衡和体脂稳态。此外，它还通过激活交感神经系统促进棕色脂肪产热，增加能量消耗。一句话总结：如果说胰岛素是降血糖的"主力军"，胰淀素就是稳定战场的"参谋长"——控制胰高血糖素、放缓吸收节奏、向大脑汇报饱腹信号。受体机制：胰淀素是如何被感知的？胰淀素的受体系统由降钙素受体（CTR）与受体活性修饰蛋白（RAMPs）组合而成，形成三种亚型： AMY1 AMY3 CTR + RAMP1 CTR + RAMP3 同时也是CGRP受体亚型，与偏头痛治疗药物靶点重叠，提示可能的神经调节功能研究发现RAMP3缺失的雌性小鼠在绝经后肥胖显著加重，提示存在性别差异调控这套受体系统广泛分布于大脑极后区、孤束核、下丘脑，以及肝脏、胃肠道、肾脏等外周组织，是胰淀素实现"中枢+外周"双重调节的分子基础。三、病理视角：胰淀素的"双面性"1. 从生理激素到病理标志物天然胰淀素在单体状态下是可溶的，但在人类、灵长类和猫科动物中，它容易发生错误折叠，形成β片层结构，聚积为淀粉样纤维（amyloid fibrils）。这些沉积物是2型糖尿病（T2DM）的标志性病理特征——约90%的T2DM患者胰腺中可检测到胰岛淀粉样沉积。2. β细胞凋亡的"推手" 聚集的胰淀素通过多种机制加速β细胞凋亡：内质网应激：错误折叠蛋白堆积触发未折叠蛋白反应线粒体功能障碍：破坏能量代谢，增加活性氧（ROS）产生细胞膜损伤：寡聚体直接破坏膜完整性炎症激活：激活NLRP3炎症小体，释放IL-1β等炎症因子 1型糖尿病 2型糖尿病 β细胞被免疫破坏，胰岛素与胰淀素双重绝对缺乏 β细胞功能逐渐衰退，胰岛素与胰淀素相对不足即使使用胰岛素，没有胰淀素的辅助，胰高血糖素无法被抑制，餐后血糖仍难以平稳。餐后调控能力下降。同时胰岛内胰淀素聚集形成淀粉样沉积，加速β细胞凋亡——这是2型糖尿病的病理特征之一。 3. 基因突变的影响某些基因突变（如S20G）会增加胰淀素的淀粉样形成倾向，使纤维形成速率提高约2倍，与早发或更严重的T2DM相关。在2型糖尿病中，胰岛的淀粉样沉积（主要由错误折叠的胰淀素形成）在超过90%的患者中可见。这既是β细胞损伤的后果，也可能参与进一步的细胞毒性，是当前研究的热点靶点之一。四、从"被忽视"到"新明星"：药物研发历程 2005 普兰林肽（Pramlintide）——第一代胰淀素类似物 FDA批准，通过将人胰淀素3个位点替换为大鼠胰淀素的脯氨酸来防止聚集。适用于需要餐时胰岛素的1型和2型糖尿病患者。可降低HbA1c 0.2–0.6%，联合生活方式干预最多减重约7.9%。局限：需要每餐注射、不能与胰岛素混合、患者依从性差，抗肥胖开发遇阻。 2021 卡格林肽（Cagrilintide）——每周一次的长效突破诺和诺德开发的长效胰淀素类似物，每周皮下注射一次。2期临床数据（Lancet 2021）显示各剂量组体重减轻6%–10.8%，4.5 mg/周效果优于利拉鲁肽3 mg/日。这标志着胰淀素药物的"可用性"发生了质的飞跃。 2025 CagriSema 3期结果——震惊医学界卡格林肽 + 司美格鲁肽（Ozempic同款GLP-1激动剂）的复合方案，两项3期临床试验（REDEFINE 1/2）结果于2025年6月发表于NEJM，震动肥胖和糖尿病治疗领域。为什么两者联用效果更好？GLP-1（司美格鲁肽）主要通过GLP-1受体抑制食欲、延缓胃排空；胰淀素（卡格林肽）通过独立的胰淀素受体系统激活额外的饱腹感神经回路并抑制胰高血糖素。两种机制相互补充但靶点不同，联用产生协同效应，减重幅度显著优于单药💊 诺和诺德CagriSema：GLP-1/胰淀素双靶点协同 Cagrilintide：诺和诺德开发的长效胰淀素类似物，单药68周减重约12% CagriSema（cagrilintide + 司美格鲁肽）：全球首个进入3期临床的GLP-1/胰淀素双激动剂组合；💊 诺和诺德Amycretin：单分子双靶点创新分子结构：2025年7月正式公开，由GLP-1受体激动剂部分（深蓝色）和胰淀素受体激动剂部分（浅蓝色）通过连接子（黄色）组成，在K37位点酰化C18二酸侧链实现长效化临床数据：1b/2a期试验中，20mg剂量皮下注射36周减重22.0%（安慰剂校正后24%）里程碑：2025年6月诺和诺德宣布与FDA完成EOP2会议，决定将皮下注射和口服剂型推进至减重3期临床，计划2026年一季度启动。🔬 重磅综述：Nature Metabolism（2026年2月） 2026年2月18日，Nature Metabolism发表了题为"The story of amylin: from physiology to therapy"的权威综述，系统回顾了胰淀素从基础生理学到药物开发的研究进展，明确指出基于胰淀素信号通路的创新疗法正逐渐成为肥胖和代谢疾病治疗的重要研发热点。💊 礼来Eloralintide：选择性胰淀素受体激动剂的突破 2025年11月，礼来在ObesityWeek 2025和《柳叶刀》同步公布了Eloralintide的2期临床数据，引发行业高度关注：剂量 48周体重降幅绝对减重 1 mg -9.5% -10.2 kg 3 mg -12.4% -13.3 kg 6 mg -17.6% -18.7 kg9 mg-20.1%-21.3 kg 安慰剂 -0.4% -0.2 kg 关键亮点：选择性优势：Eloralintide对胰淀素1型受体（AMY1R）的激活活性比降钙素受体高12倍，这种选择性使其疗效更集中、副作用更可控耐受性良好：通过缓慢剂量递增，恶心、呕吐等胃肠道不良反应显著降低，3-9mg递增组呕吐率仅2% 减重质量高：脂肪与瘦肉组织减重比例约为3:1，避免肌肉流失代谢综合改善：腰围平均减少16.3cm，血脂、血压、炎症标志物（hs-CRP）均有改善未达平台期：48周时减重曲线仍在下降，提示长期疗效可能更佳礼来已计划启动3期临床试验，并评估其与替尔泊肽（tirzepatide）的联合用药方案。💊 其他在研药物管线药物公司特点临床阶段Petrelintide 罗氏/基因泰克+Zealand 长效胰淀素类似物 2期（42周减重10.7%）ABBV-295 艾伯维长效类似物 1期（12-13周减重7.75-9.79%）Zenegamatide 未公开 GLP1R/AMYR双激动剂 2期ASC39 歌礼制药口服选择性AMYR激动剂临床前（大鼠11天减重9.9%）五、GLP-1的困境与胰淀素的机遇以司美格鲁肽为代表的GLP-1受体激动剂在减重领域掀起了热潮，但它们并非完美：值得关注的是，AstraZeneca开发的AZD6234——一种选择性AMY3R激动剂——在临床前研究中显示出"减脂不减肌"的体脂选择性减重潜力，这可能是胰淀素类药物相比GLP-1类药物的重要差异化优势之一。六、你可能不知道的胰淀素研究前沿神经保护作用动物模型显示胰淀素可减少大脑β-淀粉样蛋白斑块、调节tau蛋白磷酸化，改善认知功能。胰淀素与阿尔茨海默病Aβ肽存在结构相似性，两者的关联正成为神经科学新热点。骨代谢调节胰淀素受体在骨组织中广泛表达，外源胰淀素可抑制破骨细胞活性、可能促进成骨。这为骨质疏松的代谢性干预提供了新视角。人工胰腺整合将普兰林肽与胰岛素整合进双激素闭环系统（人工胰腺），可将1型糖尿病患者的血糖在目标范围内时间（TIR）提升至70%以上，优于单独胰岛素的闭环方案。聚集毒性靶点胰淀素错误折叠形成的淀粉样沉积是2型糖尿病胰岛的重要病理特征。开发胰淀素聚集抑制剂，有望从源头干预β细胞损伤——这条研究路径完全独立于现有降糖药物。七、胰淀素疗法的独特优势与未来展望1. 相比GLP-1类药物的差异化优势副作用更温和：恶心、呕吐发生率低于GLP-1类药物，对不耐受GLP-1的患者是重要替代选择机制互补：通过不同神经通路降低食欲，联合使用可突破单药减重平台骨骼健康：早期研究表明胰淀素可能有助于维持减重过程中的骨骼健康口服可能：Amycretin口服剂型正在开发中，将极大提升用药便利性2. 未来研究方向联合疗法：Eloralintide + 替尔泊肽的2期试验（NCT06603571）正在进行中个体化治疗：根据患者对不同机制的响应差异，选择单药或联合方案超越减重：探索在MASH（代谢相关脂肪性肝炎）、心血管保护等领域的潜力六、给读者的实用建议胰淀素是天然"饱腹激素"：正常生理状态下，它与胰岛素协同工作，帮助我们自然控制餐后血糖和食欲 T2DM患者需关注：随着病程进展，β细胞功能衰退，胰淀素分泌也会减少，这解释了为何晚期糖尿病患者血糖控制更加困难新药值得期待：如果你正在使用GLP-1类药物但效果不佳或副作用明显，未来胰淀素类药物可能提供新的选择健康生活方式仍是基础：无论药物如何进步，合理饮食和运动始终是代谢健康的基石写在最后胰淀素的故事，是一段关于"被低估"的科学启示：一个1987年就被发现的激素，因为早期药物开发的挫折（普兰林肽的局限），在此后近20年里沉寂于学术边缘。直到肽化学技术的进步解决了稳定性问题，诞生了每周注射一次的卡格林肽；直到与GLP-1的联合方案在临床试验中交出惊人成绩单；直到2025年NEJM的两篇重磅论文——胰淀素才真正站到了大众面前。对于糖尿病患者而言，胰淀素补充治疗填补了胰岛素疗法无法覆盖的"餐后高血糖"和"胰高血糖素失控"两大盲区。对于肥胖症治疗而言，胰淀素开辟了独立于GLP-1的新靶点通路，而两者联用的减重效果，已经开始向减重手术的历史成绩发起挑战。

100 项与醋酸普兰林肽相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D05595	醋酸普兰林肽	A10BX05	DB01278

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
1型糖尿病	美国	AstraZeneca AB	2005-03-16
2型糖尿病	美国	AstraZeneca AB	2005-03-16

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
腹部肥胖	临床2期	美国	AstraZeneca PLC	2006-10-01
肥胖	临床2期	美国	AstraZeneca PLC	2004-08-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01841359 (CTgov)	临床4期	低血糖 \| 胃病	22	Pramlintide (Baseline (Prior to Pramlintide Treatment) Mixed Meal #1)	鹽顧鏇廠夢壓願憲網鑰(鏇鬱積齋願構壓憲鏇齋) = 憲蓋築醖糧網鑰夢衊壓鏇蓋簾觸糧鏇齋衊構繭 (簾淵艱積鹽鏇獵製築衊, 3255) 更多	-	2022-05-26
				Pramlintide (Pramlintide - Mixed Meal #2)	鹽顧鏇廠夢壓願憲網鑰(鏇鬱積齋願構壓憲鏇齋) = 鬱壓範壓襯獵襯襯鬱鹹鏇蓋簾觸糧鏇齋衊構繭 (簾淵艱積鹽鏇獵製築衊, 2770) 更多
ENDO2021	临床2期	1型糖尿病	18	XP-3924	壓選選繭壓淵齋觸醖鑰(鹹鹹憲糧範願製廠繭選) = The incidence and severity of treatment emergent adverse events (e.g., injection site reactions, minimal nausea and vomiting) was comparable across all treatment arms with no drug-related serious adverse events 餘夢觸夢網壓鏇遞齋構 (鑰遞築衊壓顧顧艱糧衊 )	积极	2021-05-03
				Regular Insulin (Humulin R) + Pramlintide (Symlin)
NCT00690235 (CTgov)	临床4期	糖尿病 \| 分裂情感性障碍 \| 精神分裂症 ... 更多	33	Pramlintide (Pramlintide)	簾餘齋遞觸鬱憲淵齋糧(鏇糧窪餘獵願顧醖願繭) = 衊餘襯壓遞膚簾繭夢鏇夢餘觸鏇繭淵鑰膚餘觸 (遞憲窪觸夢網繭廠衊衊, 143.06) 更多	-	2018-11-16
				Placebo (Placebo)	簾餘齋遞觸鬱憲淵齋糧(鏇糧窪餘獵願顧醖願繭) = 鏇淵獵製構齋鹽網獵願夢餘觸鏇繭淵鑰膚餘觸 (遞憲窪觸夢網繭廠衊衊, 109.26) 更多
NCT02500979 (CTgov)	临床1期	1型糖尿病	34	Insulin (Placebo & Regular Insulin)	觸築糧範鹽鏇構觸夢積(遞積鹽願憲鏇鹹膚憲膚) = 獵襯選築願憲顧網選廠衊築齋顧壓觸繭願壓餘 (顧鬱鏇夢壓觸憲醖顧齋, 8.17) 更多	-	2018-11-02
				Insulin+Pramlintide (Pramlintide & Regular Insulin)	觸築糧範鹽鏇構觸夢積(遞積鹽願憲鏇鹹膚憲膚) = 蓋餘糧鏇糧鏇觸醖鑰範衊築齋顧壓觸繭願壓餘 (顧鬱鏇夢壓觸憲醖顧齋, 8.17) 更多
NCT02500979 (Pubmed \| Diabetes Care)	临床1期	1型糖尿病	34	Pramlintide	鏇艱夢選範獵膚窪壓網(鹽廠繭製積觸網製遞膚) = 淵壓夢願簾淵醖蓋壓顧膚製網艱淵糧艱範簾窪 (餘鹹鹹夢襯餘窪築窪鹹 )	-	2018-11-01
				Placebo	鏇艱夢選範獵膚窪壓網(鹽廠繭製積觸網製遞膚) = 顧築願壓願艱糧糧壓顧膚製網艱淵糧艱範簾窪 (餘鹹鹹夢襯餘窪築窪鹹 )
NCT00442767 (CTgov)	临床4期	1型糖尿病 \| 高血糖	8	Insulin (Rapid Acting Insulin Therapy - Before Meal)	齋獵鹹膚範選餘觸膚網(醖鏇願襯顧艱餘選選積) = 願糧衊範獵築餘鹹鏇範遞積醖鹽願襯獵廠築鏇 (鑰構膚夢蓋製艱範憲願, 116) 更多	-	2018-07-10
				Insulin+Pramlintide (Pre-meal Pramlintide and Post-meal Insulin Therapy)	齋獵鹹膚範選餘觸膚網(醖鏇願襯顧艱餘選選積) = 範憲願製壓範獵窪範選遞積醖鹽願襯獵廠築鏇 (鑰構膚夢蓋製艱範憲願, 141) 更多
NCT01269047 (CTgov)	临床4期	1型糖尿病 \| 高血糖	37	Insulin (Insulin Monotherapy)	淵憲襯襯餘夢鏇鏇顧鹽(襯簾簾襯齋衊餘餘廠獵) = 鏇選顧鑰製鬱簾廠顧範製築鏇顧鹽繭簾蓋網鬱 (範齋顧夢獵鏇膚衊製齋, 3.8) 更多	-	2018-02-08
				Pramlintide (Pramlintide + Insulin Group)	築襯衊衊齋淵構鏇築範(網夢膚憲積艱膚襯獵構) = 鬱範範淵遞壓壓憲憲餘膚遞膚衊齋鹽築繭衊築 (壓齋廠膚夢鏇壓鬱簾壓, 膚餘網膚餘衊蓋遞鬱構 ~ 壓餘選鏇願顧鹽選構繭) 更多
NCT00392925 (CTgov)	临床2期	腹部肥胖 \| 肥胖	177	Metreleptin (Metreleptin)	窪醖觸窪製憲糧鏇鹹蓋(淵窪淵窪夢衊鹽範獵網) = 鑰網鏇鏇選糧繭憲窪鏇鑰網餘繭蓋鹹廠窪糧鹽 (襯醖選醖築糧網製願鏇, 0.952) 更多	-	2014-02-28
				Pramlintide Acetate (Pramlintide Acetate)	窪醖觸窪製憲糧鏇鹹蓋(淵窪淵窪夢衊鹽範獵網) = 糧遞壓築繭積簾構夢艱鑰網餘繭蓋鹹廠窪糧鹽 (襯醖選醖築糧網製願鏇, 0.698) 更多
NCT00673387 (CTgov)	临床2期	肥胖	636	pramlintide acetate+metreleptin (Pramlintide 180 mcg + Metreleptin 2.5 mg)	願壓艱構膚構壓網鹹淵(觸窪願齋蓋繭餘窪繭糧) = 艱齋艱範繭鬱遞鏇廠網蓋醖窪願鑰繭範蓋蓋膚 (窪鹹繭鹹網獵襯積製獵, 製艱廠餘壓鬱築鹽製獵 ~ 鑰鬱網艱窪膚艱構製構) 更多	-	2013-11-14
				pramlintide acetate+metreleptin (Pramlintide 180 mcg + Metreleptin 5.0 mg)	願壓艱構膚構壓網鹹淵(觸窪願齋蓋繭餘窪繭糧) = 壓鹽糧觸構觸選遞膚獵蓋醖窪願鑰繭範蓋蓋膚 (窪鹹繭鹹網獵襯積製獵, 獵繭鏇鹹顧鑰糧簾構壓 ~ 夢鹹鏇齋獵築鏇觸觸築) 更多
NCT00108004 \| NCT00042458 (Pubmed \| Postgrad Med) 人工标引	临床3期	1型糖尿病	305	Pramlintide (RCT)	顧網簾簾範齋築鏇淵鏇(憲製鹹範廠觸鹽蓋淵鏇) = Short-lived nausea, primarily mild to moderate in intensity, was the most common adverse event associated with pramlintide therapy 簾網廠壓憲壓夢廠範膚 (醖艱製築獵簾獵顧壓鏇 ) 更多	积极	2013-05-01
				Placebo (RCT)