The two main aims of this clinical study is;
1. To investigate if the results from a series of physiological tests and questionnaires prior to treatment, can be used to predict the treatment response to obesity medication
2. To investigate the effect of combining semaglutide and pramlintide on various aspects of appetite, food preference and eating habits.
The study is planed as a 26 week, double blinded, randomized, placebo controlled trial. The goal is to include N=40. They will all receive weekly semaglutide injections. After 24 weeks they will be randomized to receive either an amylin analog (pramlintide) or placebo as a continuous infusion for two weeks, in addition to weekly semaglutide.
The results from this study will contribute to identifying possible predictors of treatment response, enabling optimal individualized medical weight loss treatment. As well as providing knowledge on the complex interplay between incretin hormones and their effects on appetite and eating habits.

开始日期2025-04-01

申办/合作机构-

NCT06186063

/ Unknown statusN/AIIT

The Role of Amylin in Bone Metabolism

The clinical study aims to investigate the effect of the intravenously administrated amylin analogue (pramlintide) on the circulating levels of C-terminal telopeptide of type I collagen (CTX-1) (a marker of bone resorption) and N-terminal propeptide of type I procollagen (P1NP) (a marker of bone formation) in individuals with type 1 diabetes and matched healthy controls during fasting euglycemic conditions.

开始日期2024-02-12

申办/合作机构-

NCT05199714

/ CompletedN/AIIT

A Randomized, Controlled, Crossover Pilot Trial to Assess a Fully Automated, Dual-hormone (Insulin-and-pramlintide) Artificial Pancreas Without Carbohydrate Counting in Regulating Glucose Levels in Adults With Type 1 Diabetes

The investigators aim to assess the glycemic outcomes of a fully automated insulin-and-pramlintide artificial pancreas and a comparator insulin-alone artificial pancreas with carbohydrate matched boluses.

开始日期2022-02-21

申办/合作机构

Centre universitaire de santé McGill

[+1]

100 项与醋酸普兰林肽相关的临床结果

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100 项与醋酸普兰林肽相关的转化医学

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100 项与醋酸普兰林肽相关的专利（医药）

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406

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2026-07-01·JOURNAL OF INORGANIC BIOCHEMISTRY

Metal-tuned antimicrobial peptides and zincophore pathways: from coordination chemistry to targeted therapeutics

Review

作者: Rowińska-Żyrek, Magdalena ; Garstka-Litwin, Kinga

Escalating resistance among bacterial and fungal pathogens calls for new therapeutic strategies that go beyond classical small-molecule antibiotics. Antimicrobial peptides (AMPs) are attractive candidates because they can act through multiple mechanisms and often evade conventional resistance pathways. Biologically essential metal ions such as Zn(II) and Cu(II) further expand this chemical space: metal binding can modulate peptide structure, morphology, local charge and transport, thereby generating metallo-AMPs with distinct modes of action. In this review, we discuss selected Zn(II)- and Cu(II)-binding AMPs and peptidic zincophores in which the link between coordination chemistry and biological activity has been analysed in detail. Rather than simply listing examples, we use these systems to show how a coherent research programme in bioinorganic AMP chemistry can be built around one guiding idea: connecting metal coordination to function across different peptide families. Pramlintide and shepherins illustrate Zn(II)-driven conformational change and fibril formation associated with antifungal activity. Semenogelins and calcitermin highlight how histidine-rich motifs and local charge tuning can activate peptides without relying on nutritional immunity. Clavanins reveal a "chemical butterfly effect", where subtle differences in pre-organization translate into changes in complex lability and antimicrobial outcome. Histatin systems show that metal-dependent effects can be strongly pH-gated. Finally, thermodynamic and structural studies of fungal zincophores and bacterial periplasmic transporters provide a basis for targeted peptide designs that exploit Zn(II) uptake pathways. Together, these case studies outline mechanism-based design principles for future metal-peptide therapeutics.

2026-06-01·JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS

In vitro metabolic profiling of weight-loss-inducing amylin receptor agonists in the context of preventive doping research

Article

作者: Thomas, Andreas ; Alhalabi, Hana ; Le Foll, Christelle ; Bally, Lia ; Borschel, Lisa ; Thevis, Mario

Peptide hormone-based weight-loss therapeutics have gained increasing attention, driven amongst other reasons, by the clinical and commercial success of semaglutide. Their increasing accessibility raises concerns about their potential misuse in sports, especially in disciplines where weight management is decisive for athletic performance. Semaglutide has been included in the World Anti-Doping Agency's monitoring program since 2024. Given that amylin signalling is a key therapeutic target for next-generation weight-loss drugs, amylin receptor agonists such as pramlintide, cagrilintide and KBP-066 also warrant consideration as to metabolism and detection strategies in sports drug testing programs. This study aimed to characterize the metabolic profiles of pramlintide, cagrilintide and KBP-066, identify analytically suitable metabolites and develop and validate a LC-MS/MS-based detection approach. Comprehensive in vitro models, including human skin S9 fraction, kidney S9 fraction and biological fluids, were used to investigate metabolic pathways. HRMS/MS was employed to characterize metabolites and evaluate their suitability as analytical targets. For comparison, authentic post-administration rat samples were analysed for cagrilintide and respective biotransformation products. All three peptides underwent N-terminal and C-terminal degradation, yielding multiple stable metabolic products suitable as detection targets. Cagrilintide metabolites predicted from in vitro experiments were observed in authentic post administration rat plasma samples, confirming in vivo relevance. Finally, suitable preparation and detection methods were established and validated. This study provides the first systematic metabolic characterization of pramlintide, cagrilintide and KBP-066. The identified metabolites and LC-MS/MS detection approach offer a foundation for future monitoring of emerging weight-loss peptide hormone analogues in anti-doping contexts.

2026-04-01·CLINICAL PHARMACOKINETICS

Systemic Pharmacokinetic Principles of Therapeutic Peptides

Article

作者: Gennemark, Peter ; Nordell, Pär ; Jansson-Löfmark, Rasmus

INTRODUCTION:

Peptide-based therapeutics represent a rapidly expanding class of drugs. Endogenous peptides typically exhibit short elimination half-lives due to proteolytic cleavage and renal filtration. However, modifications such as amino acid substitutions and fatty-acid conjugation can significantly prolong their half-lives, enabling, for example, once weekly dosing. This study revisits the systemic pharmacokinetics of peptide drugs using classical pharmacokinetic principles and elucidates the scaling of peptide pharmacokinetics across species.

METHODS:

Preclinical and clinical pharmacokinetic data were collected from published literature and AstraZeneca internal sources, covering four unconjugated peptides (teduglutide, apraglutide, pramlintide, and exenatide) and five fatty-acid conjugated peptides (tirzepatide, cotadutide, liraglutide, semaglutide and pemvidutide). Algebraic equations for clearance, volume of distribution, and plasma half-life were derived.

RESULTS:

Theoretical predictions from these models were broadly consistent with collected data; however, there was a tendency to overpredict the volume of distribution. Furthermore, for each peptide drug, these pharmacokinetic parameters were well described by inter-species allometric relationships. The allometric exponents for apparent clearance ranged from 0.58 to 0.88 (geometric mean: 0.72; n = 9; R² ≥ 0.93), while those for apparent volume of distribution ranged from 0.89 to 1.1 (geometric mean: 0.98; n = 8; R² ≥ 0.88). Notably, there were no differences in scaling exponents between unconjugated and fatty-acid conjugated peptides.

CONCLUSION:

In summary, our results underscore that the systemic pharmacokinetics of peptide drugs generally follow size-related physiological scaling patterns and provide quantitative tools to facilitate translational assessments in the drug discovery process.

项与醋酸普兰林肽相关的新闻（医药）

2026-05-15

·艺药荟

肥胖症：当前及潜在的药物治疗与靶点

欢迎加入“艺药荟”知识星球，领取优惠券并免费享有全部资源! 经典阅读：摘要肥胖是一种全球性流行病，会引发多种健康并发症，包括心血管疾病、2型糖尿病、癌症和神经精神疾病。过去二十年的研究极大地增加了我们对体内能量平衡的中枢和外周机制的了解。体内平衡机制涉及多个组成部分，包括起源于下丘脑和脑干的神经元回路，以及外周产生的饱腹感、饥饿感和肥胖信号。与肥胖同时发生的是，调节食物摄入享乐方面的奖励机制会凌驾于饮食的体内平衡调节之上。关于肥胖的治疗，药物单一疗法主要集中在单一蛋白质靶点上，但疗效有限。多靶点方法可能会带来更大的益处。本综述概述了调节能量平衡的体内平衡和奖励机制、肥胖的潜在治疗靶点以及当前的治疗选择，包括正在临床开发中的候选疗法。 1. 引言肥胖是一种复杂的医学状况，其特征是由于高能量密度食物摄入量增加和身体活动减少导致过度、异常的脂肪堆积。肥胖率的急剧上升归因于遗传易感性、环境因素以及久坐生活方式。2009-2010年期间，美国成年男性和女性肥胖率约为36%。根据当前趋势预测，到2050年，成年男性肥胖率将增至60%，成年女性肥胖率将增至40%。2013年对全球疾病负担的系统分析显示，全球6.71亿肥胖个体中，超过50%生活在10个国家，包括美国、中国、印度、俄罗斯、巴西等。肥胖是代谢综合征（metabolic syndrome）的主要促成因素，增加了心血管疾病、2型糖尿病和中风的风险。肥胖还会增加某些类型癌症的风险，对子宫内膜癌和食管腺癌的致癌贡献率高达40%。此外，肥胖人群中神经精神疾病（特别是痴呆、抑郁和焦虑）的患病率增加。治疗肥胖采用多种方法和策略，包括生活方式改变、减肥手术和药物治疗。鉴于生活方式干预和减肥手术的局限性，药物治疗方法是治疗肥胖症的重要选择。 2. 能量平衡的稳态调节（Homeostatic Regulation of Energy Balance）肥胖是长期正能量平衡的结果。稳态（homeostasis）是通过生理过程的调整来维持能量平衡的平衡状态。中枢和外周机制都参与了体重设定点的维持。下丘脑和脑干内不同的神经回路和信号分子调节能量平衡。 2.1. 中枢机制（Central Mechanisms）下丘脑神经回路被认为是能量稳态的主要调节者，其中包括位于脑第三脑室腹侧的弓状核（arcuate nucleus）。 2.1.1. 弓状核：促食欲和抑食欲系统在弓状核内，一个神经元亚群表达促食欲肽，包括神经肽Y（neuropeptide Y, NPY）和刺鼠相关蛋白（agouti-related protein, AgRP）。神经肽Y的促食欲作用主要由室旁核内的G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）Y1和Y5介导。弓状核神经元的另一个亚群表达厌食性肽，包括α-黑素细胞刺激激素（alpha-melanocyte-stimulating hormone, α-MSH）和可卡因及苯丙胺调节转录物（cocaine- and amphetamine-regulated transcript, CART）。从前体激素阿黑皮素原（proopiomelanocortin, POMC）裂解后，α-MSH与黑皮质素-4受体（melanocortin-4 receptor, MC4R）结合。MC4R突变与人类病态肥胖有关。在饮食诱导肥胖（diet-induced obesity, DIO）的非人灵长类动物模型中，用MC4R肽激动剂RM-493进行慢性治疗，可使食物摄入量减少，体重减轻。 2.1.2. 下丘脑外侧区：促食欲系统在下丘脑外侧区/穹窿周区，二级神经元表达促食欲神经肽，即食欲素（orexin，又称下丘脑分泌素hypocretin）和促黑素细胞激素（melanin-concentrating hormone, MCH）。食欲素激活两种GPCR亚型：食欲素-1受体（orexin-1 receptor, OX1R）和食欲素-2受体（orexin-2 receptor, OX2R）。MCH通过MCH1受体（MCH1 receptor, MCH1R）和MCH2受体（MCH2 receptor, MCH2R）发挥作用。MCH1受体敲除小鼠对饮食诱导的肥胖具有抗性。 2.1.3. 室旁核：厌食系统室旁核（paraventricular nucleus）神经元表达厌食肽，包括促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone, TRH）、促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone, CRH）以及脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）。BDNF可能在MC4R下游调节能量稳态。 2.1.4. 后脑机制（Hindbrain Mechanisms）后脑神经元整合行为、自主神经和内分泌反应以调节能量平衡。单胺类神经递质去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）和5-羟色胺（serotonin, 5-HT）在脑干中合成并调节食物摄入。5-HT2C受体（5-HT2C receptor）和5-HT6受体（5-HT6 receptor）是与能量平衡相关的主要亚型。PRX-07034是一种5-HT6受体拮抗剂，在饮食诱导肥胖大鼠中减少了食物摄入量并降低了体重。 2.2. 内源性大麻素（Endocannabinoids）：能量平衡的中枢和外周调节内源性大麻素与能量平衡的中枢和外周调节有关。花生四烯乙醇胺（anandamide, AEA）和2-花生四烯酸甘油酯（2-arachidonoylglycerol, 2-AG）是大脑中的主要内源性大麻素，作为逆行信使激活突触前大麻素-1受体（cannabinoid-1 receptor, CB1）。利莫那班（rimonabant）是一种CB1反向激动剂，曾用于治疗肥胖，但因增加精神事件风险而退出市场。外周CB1受体可作为治疗脂肪肝和血脂异常的选择性靶点。 2.3. 外周产生的饱腹感、饥饿感和肥胖信号 2.3.1. 胆囊收缩素（Cholecystokinin, CCK） CCK在脂肪或蛋白质吸收后从近端肠道的I细胞释放，通过CCK-A受体（CCK-A receptor）和CCK-B受体（CCK-B receptor）介导饱腹感信号。 2.3.2. 胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1, GLP-1） GLP-1由远端小肠的L细胞合成，通过GLP-1受体（GLP-1 receptor）介导食欲控制。艾塞那肽（exenatide-4）和利拉鲁肽（liraglutide）是GLP-1受体激动剂。 2.3.3. 肽YY（Peptide YY, PYY） PYY由远端小肠的L细胞释放，通过Y2受体（Y2 receptor）产生食欲抑制作用。 2.3.4. 胰淀素（Amylin）胰淀素与胰岛素一起从胰腺β细胞释放，通过在脑干中的作用减少食物摄入量。普兰林肽（pramlintide）是胰淀素的合成类似物。 2.3.5. 油酸乙醇酰胺（Oleoylethanolamide, OEA） OEA作为饱腹感信号，通过过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptor-alpha, PPAR-α）发挥作用。 2.3.6. 胃饥饿素（Ghrelin）胃饥饿素是一种促食欲肽，与胃饥饿素受体（growth hormone secretagogue receptor 1A, GHSR1A）结合。胃饥饿素受体拮抗剂具有治疗潜力。 2.3.7. 瘦素（Leptin）瘦素由白色脂肪细胞产生，通过激活瘦素受体（leptin receptor）减少食物摄入量和体重。米替福辛（metreleptin）是重组人瘦素。 2.3.8. 胰岛素（Insulin）胰岛素通过刺激胰岛素受体（insulin receptor）引起食物摄入量和体重下降。 2.3.9. 脂联素（Adiponectin）脂联素可降低体重和血浆脂质水平，通过脂联素受体1（adipoR1）和脂联素受体2（adipoR2）发挥作用。 3. 食物摄入的非稳态享乐调节（Non-homeostatic Hedonic Regulation of Food Intake）大脑奖赏系统在进食行为中起主要作用。食物的享乐特性可刺激非稳态进食，尽管能量需求已得到满足，这会导致体重增加和肥胖。 3.1. 多巴胺（Dopamine, DA）多巴胺调节食欲和受食物驱动的行为。美味食物的摄入会导致伏隔核和背侧纹状体多巴胺释放。多巴胺转运体（dopamine transporter, DAT）调节多巴胺水平。溴隐亭（bromocriptine）是一种D2受体激动剂，可减少体脂并改善胰岛素功能。 3.2. 阿片类药物：μ-阿片受体的作用 μ-阿片受体（mu-opioid receptor, μ-OR）信号传导在非稳态享乐性食物摄入中起作用。GSK1521498是一种选择性μ-阿片受体拮抗剂，降低了高脂肪和高蔗糖含量产品的享乐评分。纳曲酮（naltrexone）是非选择性阿片受体拮抗剂。 3.3. 内源性大麻素内源性大麻素调节食物摄入的享乐方面。大麻素-2受体（cannabinoid-2 receptor, CB2）可能在非稳态享乐性食物摄入中起作用。 4. 稳态与非稳态享乐机制之间的相互作用 4.1. 肥胖信号：瘦素和胰岛素瘦素和胰岛素不仅调节饱腹感和新陈代谢，还会降低食物奖赏。腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）瘦素受体信号调节多巴胺活性。 4.2. 饥饿信号：胃饥饿素胃饥饿素调节多巴胺奖赏回路，促进享乐性食物消费。腹侧被盖区-伏隔核多巴胺信号介导胃饥饿素对食物奖赏寻求的影响。 4.3. 饱腹感信号：GLP-1 GLP-1受体在腹侧被盖区和伏隔核中表达。孤束核（nucleus tractus solitarius, NTS）中GLP-1受体的激活通过调节中脑边缘多巴胺活性来降低食物奖赏。 4.4. 食欲肽与MCH 食欲肽-1受体（OX1R）信号传导在恢复对美味食物的寻求行为中起作用。MCH-1受体（MCH1R）在线索增强的美味食物进食中发挥作用。 5. 肥胖与饥饿信号：药物滥用易感性肥胖信号调节中脑边缘多巴胺奖赏回路。高脂饮食且表现出胰岛素抵抗的大鼠中尼古丁奖赏加剧。中枢胃饥饿素信号传导与酒精奖赏有关。 6. 肥胖症的药物治疗（Pharmacotherapy for Obesity） 6.1. 已批准的抗肥胖药物表1 已批准的抗肥胖药物 6.2. 处于临床开发阶段的抗肥胖药物表2 临床开发中的抗肥胖治疗药物 6.3. 潜在抗肥胖候选药物和靶点表3 抗肥胖治疗候选药物和靶点 7. 抗肥胖药物研发面临的挑战在安全性方面，FDA要求抗肥胖药物不得对心血管功能产生不利影响。对于作用于中枢的候选药物，精神方面的不良事件、滥用可能性以及依赖和戒断都是潜在的安全问题。 FDA对抗肥胖药物治疗1年后体重减轻的标准定义为与安慰剂对照相比体重减轻≥5%。一种有效的体重管理产品应能改善血压、血脂、血糖或其他代谢并发症。由于反调节作用，机体对药物单一疗法的抗肥胖作用会产生耐受性。因此，药物研发已转向多靶点方法。联合疗法被认为通过协同作用提高疗效，可抵消代偿机制、减少不良反应并提高低剂量组合的耐受性。图1调节食物摄入的稳态和非稳态享乐因素。中枢和外周信号分别在双线的上方和下方给出。“个”表示食欲促进因子诱导的食物摄入量增加(也由下划线表示)。“ \”表示食欲抑制因子诱导的食物摄入量减少。食欲促进信号增加促进肥胖的发展，食欲抑制信号增加抑制肥胖的发展。 8. 结论过去二十年的研究极大地推进了我们对能量平衡所涉及的中枢和外周机制的认识。除了稳态系统外，针对非稳态机制可能有助于改善由奖励驱动的不良适口性食物消费。鉴于肥胖的发生和维持涉及多种中枢和外周机制，联合疗法可能比单一疗法带来更大且更持久的体重减轻。目前，FDA已批准两种联合产品（Qsymia®和Contrave®）用于治疗肥胖症。未来不仅关注中枢，还关注控制能量消耗的外周靶点的研究，可能会提供新的治疗策略。邀您加入“艺药荟社群”交流学习! 备注：姓名+单位+方向版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系梓树ZiShu（微信：Z07302256）。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表“艺药荟”立场，亦不代表“艺药荟”支持或反对文中观点。本文不作为治疗方案推荐。如需治疗指导，请前往正规医院就诊。

2026-05-14

·艺药荟

礼来/诺和诺德视角：肥胖症药物治疗的研发演变格局

欢迎加入“艺药荟”知识星球，领取优惠券并免费享有全部资源! 经典阅读：摘要肥胖症是一种由遗传、环境、神经内分泌和行为因素复杂交互作用驱动的慢性复发性疾病。基于肠促胰岛素的疗法，特别是靶向GLP1、GIP、胰高血糖素和胰淀素受体的多受体激动剂，已变革了肥胖治疗，在人体中显示出超过20%的平均体重减轻，并改善了多种肥胖相关合并症。本综述追溯了肥胖症药物治疗从GLP1受体激动剂到下一代多受体激动剂的演变，涵盖口服制剂、减肥质量方法和组织特异性靶向策略，并讨论了主要的转化和生物学挑战及未来方向。【NO.1】引言肥胖曾被视为能量储存的适应性进化优势，但在现代环境中已成为一种复杂的慢性疾病，导致T2D、心血管疾病、睡眠呼吸暂停、关节损伤和某些癌症。自20世纪80年代以来，全球肥胖率急剧上升，目前超过10亿人患有肥胖症，预计到2035年将影响约19亿人。单纯的生活方式干预对大多数人不适用。减肥手术有效但侵入性强。因此，安全、可及、有效的药物干预成为迫切需求。历史上肥胖药物研发屡遭失败，直到2021年司美格鲁肽获批，开启了GLP1R激动剂时代。随后，替尔泊肽（GIPR-GLP1R共激动剂）显示出更优的减重效果。下一代分子包括GLP1R-GCGR、GLP1R-GIPR-GCGR三联激动剂、胰淀素受体激动剂等，辅以口服制剂、小分子、肽-药物偶联物等创新，为肥胖管理带来持续希望。【NO.2】肥胖症药物研发概况肥胖药物研发始于19世纪晚期，早期集中于中枢单胺能途径的小分子药物，如芬特明-托吡酯等，但长期使用疗效有限且不良反应多。基于肽的药物研发在21世纪初兴起，利用延长半衰期技术（方框1）和单分子多激动剂设计（图1），实现了超过10%甚至20%以上的体重减轻（图2），并改善HbA1c水平。 Box 1 | 生物制药的半衰期延长技术 •脂肪酸酰化：通过脂肪酸与白蛋白可逆结合，延长肽类半衰期。利拉鲁肽（每日一次）、司美格鲁肽（每周一次）均为代表。 •Fc融合：利用IgG Fc结构域增加分子大小并通过新生儿Fc受体再循环，如度拉鲁肽。 •脂肪酸酰化与Fc融合联合可能实现每月一次给药。图1 | 肥胖症药物治疗中基于肽的分子形式（图示：a. 长效肽受体激动剂；b. 联合治疗；c. 单分子多受体激动剂；d. 肽-肽融合偶联物；e. 肽-抗体偶联物。） 2.1 胰高血糖素样肽-1受体激动作用 GLP1最初因其在葡萄糖稳态中的作用而被研究。艾塞那肽（2005年获批）是首个GLP1R激动剂，但半衰期短。通过脂肪酸酰化技术，利拉鲁肽（每日一次）和司美格鲁肽（每周一次）相继问世。 •司美格鲁肽：STEP 1试验显示68周减重12.5%（安慰剂校正），2.4mg剂量。7.2mg剂量于2026年获批。在T2D患者中减重效果较低（6.2%）。停药后体重反弹，需长期坚持治疗。 •更高剂量：16.0mg剂量可减重7.8%，但胃肠道不良反应和停药率增加。 •新进展：MET-097i（每月一次）28周减重14.1%；口服司美格鲁肽（50mg每日）减重12.7%。 •介导GLP1R激动剂减肥作用的中枢途径：GLP1R激动剂作用于脑干（最后区、孤束核）和下丘脑，调节食欲。脑干谷氨酸能神经元是关键介导者。GLP1R激活也引起恶心，选择性靶向孤束核可能分离食欲抑制与厌恶作用。 Box 2 | 偏向性激动（图示：偏向性激动优先激活cAMP通路而非β-arrestin募集，减少受体脱敏，增强疗效。） 2.2 GLP1R和GIPR共同靶向作用 GIPR激动与拮抗均能增强减重，机制不同。 •GIPR拮抗：遗传学证据支持失活突变与低BMI相关。maridebart cafraglutide（MariTide，每月一次）通过抗体偶联GLP1类似物拮抗GIPR，II期试验在非T2D肥胖者中减重17.3%，在T2D中减重15.6%。 •GIPR激动：长效GIPR激动剂在啮齿动物中减重，通过中枢神经系统介导。 •替尔泊肽：首个获批的双激动剂。基于人GIP序列修饰，赋予GLP1R活性，脂肪酸酰化支持每周一次。在GLP1R上为偏向性激动。SURMOUNT-1试验：72周减重20.1%（非T2D）；SURMOUNT-2试验：T2D患者减重12.4%。停药后反弹，持续治疗3年维持18.4%减重，并降低T2D风险94%。 •其他双激动剂：KAI-9531（36周减重21.1%）、CT-388（48周减重22.5%）、奥拉托肽（48周减重19.0%）。中枢机制：替尔泊肽减少能量摄入、抑制食欲和食物渴望。GIPR激动作用于后脑GABA能神经元抑制食欲；GIPR拮抗则增强GLP1R神经元厌食信号输出。GIPR激动还可减轻GLP1R相关的恶心。图 2 | 高级肥胖药物治疗试验中安慰剂校正疗效估计的体重减轻 2.3 GLP1R-GCGR协同激动作用胰高血糖素刺激脂质代谢和能量消耗，但需制衡其升糖作用。 •玛扎鲁肽：每周一次，II期试验24周减重12.4%，III期48周减重14.7%。首个在中国获批的此类药物。 •苏沃鲁肽：偏向GLP1R（8:1），46周减重12.1%，改善血压。在MASH患者中，62%纤维化未加重。 •佩米度肽：48周减重13.4%，其中74.5%为脂肪。IIb期MASH试验中肝脏脂肪减少58%。 •挑战：不平衡共激动剂NN1177因心率升高、肝酶异常等终止开发。 2.4 GLP1R-GIPR-GCGR三联激动作用 •瑞他鲁肽：基于人GIP序列，脂肪酸酰化，半衰期6天。II期试验：12.0mg剂量48周减重22.1%（非T2D），约50%参与者减重>25%。T2D患者40周减重14.3%，HbA1c降低1.9%。68周减重26.6%并改善膝骨关节炎疼痛。安全性与其他肠促胰岛素类似，但心率增加（+6-10次/分），快速剂量递增时出现心律失常。感觉异常发生率约20%。 •其他三联激动剂：艾伏西肽（IIb期MASH）、UBT251（中国II期：24周减重17.7%，T2D中减重8.4%）。 •挑战：心率增加、对瘦体重的潜在影响需进一步研究。 2.5 基于胰淀素的减肥药胰淀素通过中枢AMLNRs抑制食欲。普兰林肽（2005年获批）需频繁注射，不适用于慢性体重管理。表1 | 处于发现和开发阶段的精选胰淀素受体激动剂 •卡格列肽：长效DACRA，26周减重7.8%。与司美格鲁肽联合（CagriSema）68周减重17.3%，T2D患者减重10.3%。 •选择性激动剂（SARA）：eloralintide，12周减重11.5%，48周减重19.7%，耐受性更优。 •其他：AZD6234、petrelintide、KBP-336等。 •单分子GLP1-胰淀素共激动剂：泽那加肽（三激动剂），皮下20.0mg每周一次，36周减重23.9%；口服两片50mg每日，12周减重11.8%。全球III期AMAZE试验进行中。 2.6 下一代口服肥胖症疗法口服制剂具有便利性和成本优势。表2 | 按美国试验状态选择的口服肥胖疗法 •口服肽：司美格鲁肽+SNAC（吸收增强剂），50mg每日减重12.7%，25mg每日减重11.4%。需空腹30分钟服用。 •口服小分子GLP1R激动剂： -奥佛吉伦：部分偏向性激动剂，半衰期29-49小时，每日一次。III期：36mg每日，72周减重11.5%（非T2D），T2D中减重8.3%。停药率约10%。2026年获FDA批准。 -阿奈利肽：180mg每日，44周减重16.3%。 CT-996：4周减重6.1%。 -达努利普隆：因肝损伤终止开发。 -其他靶点小分子：GIPR、GCGR、CalcR、AMLNR的小分子激动剂在临床前或早期临床阶段。 2.7 CB1R拮抗剂的复兴利莫那班因神经精神副作用撤市。外周限制型CB1R拮抗剂莫鲁那班16周减重7.4%，但仍有轻度神经精神副作用。 2.8 保留瘦体重的药物策略基于肠促胰岛素的减重中，25-40%为去脂体重。联合激活素受体II型（ActRII）抑制剂可保留肌肉。 •Bimagrumab（抗ActRII单抗）：联合司美格鲁肽，72周减重22.1%，其中92.8%为脂肪。联合替尔泊肽的研究正在进行。 •问题：是否所有患者都需要联合肌肉保留疗法？现有数据表明司美格鲁肽和CagriSema的减重主要由脂肪驱动，未发现功能缺陷。停药后体重反弹可能优先恢复脂肪，而非肌肉。 2.9 除体重减轻之外的益处基于肠促胰岛素的药物在多种合并症中显示获益，部分独立于减重（图3，表3）。 •心血管：司美格鲁肽降低MACE、改善HFpEF。替尔泊肽不劣于度拉糖肽。 •MASH：司美格鲁肽获FDA加速批准。替尔泊肽、苏沃鲁肽、瑞他鲁肽均显示肝脏益处。 •肾脏：GLP1R和GIPR激动剂改善慢性肾脏病终点。 •睡眠呼吸暂停：替尔泊肽获批。 •骨关节炎：瑞他鲁肽改善膝关节疼痛和功能。 •神经退行性疾病：司美格鲁肽未达早期阿尔茨海默病主要终点。 •物质使用障碍：早期信号显示减少渴望和消费。图3 | 肥胖症药物治疗不断扩大的治疗范围（图示：包括HFpEF、MASH、MASLD、慢性肾脏病、阻塞性睡眠呼吸暂停、骨关节炎、物质使用障碍、神经退行性疾病等。）表3 | 与体重相关合并症的临床试验（表格：列举各药物在心血管、MASH、肾脏、睡眠呼吸暂停等适应症中的关键试验结果。） 2.10 新兴治疗概念 •基因组学驱动的靶点发现：人类遗传学支持可提高药物成功概率2.6倍。全外显子组测序发现GPR75、INHBE、ACVR1C等新靶点。INHBE编码激活素E，通过ActRII信号影响脂肪分布；针对该轴的siRNA疗法进入I期。但遗传学不能替代生理学实验（如GLP1、GIPR）。 •精准医学：肥胖异质性强，现有治疗仍基于BMI的“一刀切”模式。2025年《柳叶刀》委员会提出区分“临床前肥胖”和“临床肥胖”，纳入脂肪分布和生物标志物。药物遗传学显示GLP1R和GIPR变异影响疗效和耐受性。需要更深入的表型分析和多组学数据支持分层（图4）。图4 | 实现精准医学的概念框架（图示：从患者特征描述（基因、临床、多组学）到分层，再到个性化治疗匹配的流程。） •肽-药物偶联物（PDCs）：PDCs将肽的组织特异性与小分子药理多样性结合，实现靶向递送（图5）。 •GLP1作为载体：递送雌激素（GLP1-E2）、糖皮质激素受体调节剂、PPAR激动剂、NMDA拮抗剂等。 •其他载体：胰高血糖素递送甲状腺激素、NPY1R递送PPAR激动剂。 •机制：受体介导内化，溶酶体释放有效载荷，作用于细胞内靶点（图5）。图5 | 肽-药物偶联物的组织特异性靶向和细胞内递送机制（图示：GPCR结合、内化、溶酶体释放、有效载荷作用。）【NO.3】重大挑战 3.1 转化障碍：长期安全性不确定（需上市后监测）。依从性差：一年后继续治疗者不足一半，原因包括耐受性、成本、个人目标改变。患者常采用非标准策略（延长间隔、分剂量、换用旧药）。需要系统评估剂量降低策略。 3.2 针对能量消耗：减重引起代谢适应（能量消耗不成比例下降）。现有肠促胰岛素在人体中不增加能量消耗。含胰高血糖素的多激动剂理论上可增加能量消耗，但临床证据尚缺。DNP等解偶联剂有效但安全窗窄。其他方向：β3激动剂、FGF21类似物、甲状腺激素靶向递送、瘦素-黑皮质素轴等，均处于早期。 3.3 减肥效果的变异性：T2D患者减重效果系统性低于非T2D患者（图2）。例如，替尔泊肽在非T2D中减重20.1%，在T2D中为12.4%。原因包括糖尿病相关生物学、基线特征、合并用药等。新药（如瑞他鲁肽、MariTide）在T2D中已实现两位数减重，差距缩小但未消失。 3.4 持久减重的生物学障碍：停药后体重迅速反弹（图6a），反映机体对减重的生物学抵抗。 •维持策略：转换为口服奥佛吉伦可部分维持减重（图6b）。 •生物学机制：瘦素补充、胃饥饿素-LEAP2轴、下丘脑神经可塑性（NMDA信号）等是潜在靶点。 •功能性治愈：永久性降低设定点（图6c）尚未实现。图6 | 肥胖症药物治疗期间及之后的概念性体重轨迹（图示：a. 停药后快速反弹；b. 改良治疗减缓反弹；c. 疾病修饰治疗实现功能性治愈。）【NO.4】总结肥胖药物治疗已从单通路抑制剂发展为多受体激动剂、基因组学驱动靶点、组织特异性递送等多元化格局，将肥胖重新定义为一种可治疗的生物学疾病。然而，维持减重、应对变异性、保证长期安全性和全球可及性仍是重大挑战。未来进展依赖于PDCs、精准生物标志物、能量消耗机制创新，以及长期、多样化的临床研究和务实的卫生系统解决方案。最终目标是实现从短期药理疗效到持久健康益处的转化。邀您加入“艺药荟社群”交流学习! 备注：姓名+单位+方向版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系梓树ZiShu（微信：Z07302256）。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表“艺药荟”立场，亦不代表“艺药荟”支持或反对文中观点。本文不作为治疗方案推荐。如需治疗指导，请前往正规医院就诊。

2026-05-13

·SM4Life

每周全球专利更新（５月1日~５月７日）：代谢靶点，一文速览

１、WO2026091094A1、WO2026096926A1（ACONCAGUA BIO）肥胖与2型糖尿病已成为全球公共卫生危机，现有治疗手段仍难以满足患者长期血糖控制与体重管理的双重需求。胰淀素与降钙素受体家族作为调控能量代谢与葡萄糖稳态的关键靶点，正展现出巨大的药物研发价值。降钙素是甲状腺C细胞分泌的经典激素，除了抑制破骨细胞活性、调节骨代谢外，还具有重要的代谢调节功能。哺乳动物降钙素可显著提升胰岛素敏感性，而活性更强的鲑鱼降钙素还能通过抑制胃排空、促进胆囊松弛、增加能量消耗等多重机制，有效诱导饱腹感并减轻体重，口服制剂也已被证实可改善肥胖及2型糖尿病患者的葡萄糖代谢。胰淀素受体(AMYR)是由降钙素受体与受体修饰蛋白组成的G蛋白偶联受体异二聚体，可同时响应胰淀素与降钙素信号。胰淀素与胰岛素由胰岛β细胞共同分泌，通过抑制餐后胰高血糖素释放、延迟胃排空、激活中枢饱食中枢三大核心机制，精准调控葡萄糖稳态与能量摄入。 1型糖尿病患者完全缺乏胰淀素分泌，需胰岛素治疗的2型糖尿病患者胰淀素反应也显著受损，这一病理缺陷直接加剧了血糖波动与体重失控。目前临床仅有普兰林肽一款胰淀素类似物获批，且需每日多次注射，使用便利性受限；长效胰淀素受体激动剂AM833虽展现出剂量依赖性的显著减重效果，但仍存在进一步优化的空间。因此，开发新一代胰淀素/降钙素受体调节剂，不仅能为肥胖与糖尿病患者提供更优的治疗选择，还有望拓展至更多代谢紊乱相关疾病的治疗领域，具有重要的临床意义与社会价值。２、WO2026096330A1（MERCK）胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是小肠L细胞分泌的关键肠道激素，由30-31个氨基酸构成，通过激活GLP-1受体发挥多重生理作用：不仅能葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，还可延缓胃排空、抑制食欲，精准调控血糖与能量代谢。基于其独特机制开发的GLP-1多肽类似物，已成为糖尿病与肥胖症治疗的核心药物，在减重与代谢改善方面疗效突出；但多肽类药物需注射给药，患者依从性受限，且存在口服生物利用度低等问题。因此，开发口服便捷、稳定性好的小分子GLP-1受体激动剂，成为当前代谢领域的重要研发方向，有望进一步拓展GLP-1疗法的临床应用范围。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高是动脉粥样硬化和冠心病发生发展的核心危险因素。目前他汀类药物仍是临床降脂一线用药，但约10%-20%的患者存在他汀不耐受，且部分患者即使接受最大耐受剂量治疗，仍无法达到指南推荐的LDL-C控制目标。依折麦布联合他汀仅能额外降低15%-20%的LDL-C，难以满足高危患者的治疗需求。而PCSK9抑制剂的出现，为降脂治疗带来了革命性突破，不仅能大幅降低LDL-C水平，还可有效规避他汀类药物常见的肌肉疼痛等不良反应。 PCSK9（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/ kexin 9型）于2003年首次被发现，是胆固醇代谢调控的关键靶点。该蛋白主要在肝脏合成，通过与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，促进LDLR的胞内降解，减少肝细胞对血液中LDL-C的清除，最终导致血脂升高。除核心的胆固醇调节功能外，PCSK9还参与调控ApoER2、VLDLR等多种受体的表达，与心血管疾病、肝病、自身免疫病甚至肿瘤的发生发展密切相关。目前已有多款PCSK9抑制剂获批上市，包括单克隆抗体和siRNA药物，均展现出卓越的降脂疗效和心血管获益。但这类药物均需注射给药，长期治疗的依从性受限，且治疗成本较高，限制了其广泛应用。截至目前，全球尚无口服小分子PCSK9抑制剂获批上市，临床进展较快的仅有MK0616和AZD0780两款产品，其余小分子管线近三年均无重要临床数据披露。因此，开发具有口服生物利用度高、给药方便、成本可控的PCSK9小分子抑制剂，不仅能填补临床空白，还将极大提升患者的治疗依从性，为广大心血管疾病患者提供全新的治疗选择，具有极高的研究价值和广阔的市场前景。３、WO2026092600A1（石药中奇）４、WO2026092659A1（OPEN SOURCE THERAPEUTICS）本发明所示实施例化合物对PCSK9蛋白具有很好的结合作用，能显著抑制HepG2细胞中PCSK9 LDLR的表达量，从而实现LDL-C的降低，达到相关疾病治疗的效果。往期精选：１、每周全球专利更新（4月24日~4月30日）：CNS靶点，一文速览２、每周全球专利更新（4月24日~4月30日）：赛诺菲抗肿瘤靶点，一文速览３、每周全球专利更新（4月24日~4月30日）：代谢疾病靶点，一文速览４、每周全球专利更新（4月24日~4月30日）：抗肿瘤靶点，一文速览５、每周全球专利更新（4月17日~4月23日）：NLRP3抑制剂新用途

100 项与醋酸普兰林肽相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D05595	醋酸普兰林肽	A10BX05	DB01278

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

后查看更多信息

适应症	国家/地区	公司	日期
1型糖尿病	美国	AstraZeneca AB	2005-03-16
2型糖尿病	美国	AstraZeneca AB	2005-03-16

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
腹部肥胖	临床2期	美国	AstraZeneca PLC	2006-10-01
肥胖	临床2期	美国	AstraZeneca PLC	2004-08-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01841359 (CTgov)	临床4期	低血糖 \| 胃病	22	Pramlintide (Baseline (Prior to Pramlintide Treatment) Mixed Meal #1)	遞構鑰餘觸壓製淵鑰願(網衊願簾鹽遞選顧顧鹹) = 廠網獵鬱夢遞廠艱願築夢壓構襯選獵鏇齋觸蓋 (糧蓋鏇淵構糧鹽範襯餘, 3255) 更多	-	2022-05-26
				Pramlintide (Pramlintide - Mixed Meal #2)	遞構鑰餘觸壓製淵鑰願(網衊願簾鹽遞選顧顧鹹) = 齋遞壓積築鏇廠願構築夢壓構襯選獵鏇齋觸蓋 (糧蓋鏇淵構糧鹽範襯餘, 2770) 更多
ENDO2021	临床2期	1型糖尿病	18	XP-3924	網夢衊窪衊鏇願鹽鏇醖(憲餘簾網構衊遞襯製鹽) = The incidence and severity of treatment emergent adverse events (e.g., injection site reactions, minimal nausea and vomiting) was comparable across all treatment arms with no drug-related serious adverse events 鏇構淵獵網鏇餘構製淵 (鬱廠鬱窪廠製範淵築網 )	积极	2021-05-03
				Regular Insulin (Humulin R) + Pramlintide (Symlin)
NCT00690235 (CTgov)	临床4期	糖尿病 \| 分裂情感性障碍 \| 精神分裂症 ... 更多	33	Pramlintide (Pramlintide)	蓋積鏇築艱觸選積構夢(網構鹽廠網觸齋淵餘觸) = 壓繭選鏇顧艱窪積夢獵蓋鑰夢簾膚夢夢艱襯餘 (獵鏇廠繭憲範齋齋夢餘, 143.06) 更多	-	2018-11-16
				Placebo (Placebo)	蓋積鏇築艱觸選積構夢(網構鹽廠網觸齋淵餘觸) = 壓鏇窪鹹窪鏇鑰壓繭簾蓋鑰夢簾膚夢夢艱襯餘 (獵鏇廠繭憲範齋齋夢餘, 109.26) 更多
NCT02500979 (CTgov)	临床1期	1型糖尿病	34	Insulin (Placebo & Regular Insulin)	餘蓋憲鹽範網衊鬱壓獵(鹽觸餘壓鑰築襯鬱壓齋) = 鹽夢積簾繭鹹鹽範鑰艱構構齋鏇網衊顧網窪鏇 (餘遞鏇繭淵繭選積蓋願, 8.17) 更多	-	2018-11-02
				Insulin+Pramlintide (Pramlintide & Regular Insulin)	餘蓋憲鹽範網衊鬱壓獵(鹽觸餘壓鑰築襯鬱壓齋) = 獵糧艱鏇築糧膚範網淵構構齋鏇網衊顧網窪鏇 (餘遞鏇繭淵繭選積蓋願, 8.17) 更多
NCT02500979 (Pubmed \| Diabetes Care)	临床1期	1型糖尿病	34	Pramlintide	簾鑰齋繭廠積鹹衊餘鬱(淵遞壓糧鏇鏇選網鹹築) = 鬱齋衊繭襯鏇築餘餘齋夢餘鹹醖廠鹽餘齋醖網 (獵鑰壓餘顧襯鹽齋壓廠 )	-	2018-11-01
				Placebo	簾鑰齋繭廠積鹹衊餘鬱(淵遞壓糧鏇鏇選網鹹築) = 齋夢憲糧顧餘鹽壓餘憲夢餘鹹醖廠鹽餘齋醖網 (獵鑰壓餘顧襯鹽齋壓廠 )
NCT00442767 (CTgov)	临床4期	1型糖尿病 \| 高血糖	8	Insulin (Rapid Acting Insulin Therapy - Before Meal)	窪憲構鹹窪艱鹽夢範蓋(網網遞範選廠膚顧蓋鬱) = 選鑰範製築餘夢網遞淵糧夢願網鹹膚積觸鹹顧 (餘觸範積築範製繭膚積, 116) 更多	-	2018-07-10
				Insulin+Pramlintide (Pre-meal Pramlintide and Post-meal Insulin Therapy)	窪憲構鹹窪艱鹽夢範蓋(網網遞範選廠膚顧蓋鬱) = 鹽積醖遞壓壓構製網網糧夢願網鹹膚積觸鹹顧 (餘觸範積築範製繭膚積, 141) 更多
NCT01269047 (CTgov)	临床4期	1型糖尿病 \| 高血糖	37	Insulin (Insulin Monotherapy)	壓鑰廠構蓋築範衊艱網(淵醖簾襯艱鬱製築鹹鏇) = 網夢餘範鬱鬱齋憲醖鹹壓顧製壓鑰製鹹網遞築 (膚餘窪糧簾鏇簾顧廠衊, 3.8) 更多	-	2018-02-08
				Pramlintide (Pramlintide + Insulin Group)	膚醖鬱膚淵餘艱膚積廠(構製憲築範製糧簾窪艱) = 衊鹹壓觸網醖構積衊衊壓繭鹽齋壓襯壓觸窪蓋 (構鹽鹹願簾遞鏇蓋衊餘, 壓鹹廠築鹹積壓齋夢簾 ~ 鏇遞鹽鹹膚壓築夢製廠) 更多
NCT00392925 (CTgov)	临床2期	腹部肥胖 \| 肥胖	177	Metreleptin (Metreleptin)	醖構鹹鹹壓構鹹製蓋鑰(積鬱齋夢範膚鹹衊夢餘) = 鏇廠憲糧鹹製構鑰範艱鏇鏇憲選觸觸憲遞鑰獵 (築選構鬱願遞製餘繭築, 0.952) 更多	-	2014-02-28
				Pramlintide Acetate (Pramlintide Acetate)	醖構鹹鹹壓構鹹製蓋鑰(積鬱齋夢範膚鹹衊夢餘) = 構鹽膚範選鑰壓獵膚選鏇鏇憲選觸觸憲遞鑰獵 (築選構鬱願遞製餘繭築, 0.698) 更多
NCT00673387 (CTgov)	临床2期	肥胖	636	pramlintide acetate+metreleptin (Pramlintide 180 mcg + Metreleptin 2.5 mg)	顧鏇構簾製夢齋網淵選(鑰餘蓋獵觸鹹窪糧鬱膚) = 醖鑰築築繭憲窪蓋範鹹膚網衊鏇製壓艱襯襯壓 (糧餘製構廠願憲繭鹹積, 憲餘壓醖鬱廠膚製夢廠 ~ 糧窪淵蓋蓋簾顧蓋築簾) 更多	-	2013-11-14
				pramlintide acetate+metreleptin (Pramlintide 180 mcg + Metreleptin 5.0 mg)	顧鏇構簾製夢齋網淵選(鑰餘蓋獵觸鹹窪糧鬱膚) = 選衊衊選糧壓餘淵積憲膚網衊鏇製壓艱襯襯壓 (糧餘製構廠願憲繭鹹積, 糧構遞鹹簾艱網襯積餘 ~ 製獵構繭獵築積構醖淵) 更多
NCT00108004 \| NCT00042458 (Pubmed \| Postgrad Med) 人工标引	临床3期	1型糖尿病	305	Pramlintide (RCT)	蓋網獵餘糧願廠鑰糧醖(獵艱願齋網膚網願獵簾) = Short-lived nausea, primarily mild to moderate in intensity, was the most common adverse event associated with pramlintide therapy 齋製夢鏇繭襯網夢構積 (獵夢淵繭壓衊願築蓋簾 ) 更多	积极	2013-05-01
				Placebo (RCT)