Lanraplenib

干燥综合征（SjD）是一种慢性全身性自身免疫病，主要表现为外分泌腺的淋巴细胞浸润，常伴有腺外表现。过去，SjD 的治疗选择仅限于缓解症状，而非针对病因治疗或阻止疾病进展。近年来，针对疾病潜在发病机制（循环 RNA 、B 细胞、T 细胞和相关受体、配体信号）的许多新型治疗策略不断涌现 [1]。 目前，欧洲风湿病学联盟（EULAR）[2] 和英国风湿病学会（BSR） [3]  的《干燥综合征管理指南》均建议在专业诊疗中心进行多学科护理，使用局部疗法缓解干燥症状并进行定期口腔护理，必要时采用全身治疗，同时将激素的使用时间缩短至所需的最短时长。尽管一些回顾性研究结果提示羟氯喹（HCQ）在治疗疲劳和全身性症状方面有一定益处，但来氟米特、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和霉酚酸酯等传统合成改善病情抗风湿药 (csDMARDs) 的使用缺乏大型 RCT 的支持。上述指南建议，对于严重、难治性全身性疾病，尤其是合并冷球蛋白血症性血管炎或作为恶性肿瘤化疗的辅助治疗时，可考虑利妥昔单抗等靶向 B 细胞耗竭疗法。 图 1. SjD 的治疗靶点[1] 过去 10 年，针对 SjD 的新型疗法有哪些？ （一）  随机对照（RCT）研究 [1] 1 靶向 B 细胞疗法 ✦ B 细胞耗竭 TEARS 研究（2014 年）结果发现接受两周内两次利妥昔单抗输注的患者在第 6、16 和 24 周时，干燥度、总体疾病活动度、疼痛或疲劳均未见改善。TRACTIS 试验（3 期；n=133）未发现利妥昔单抗治疗组与安慰剂组在第 48 周疲劳或口干 VAS 达到 30% 改善的主要终点方面存在统计学差异（OR 1.13；95% CI 0.50-2.55；p=0.76）。然而，Jousse-Joulin 等人的研究显示，第 24 周时，利妥昔单抗组 50%（7/14）的患者腮腺实质回声结构改善，而安慰剂组为 7%（1/14）（p=0.03）；Fisher 等人的研究显示，利妥昔单抗组的唾液腺复合超声总评分较安慰剂组显著改善，两项研究均发现腮腺回声结构和复合超声参数（如回声强度、均匀性、腺体边界、受累腺体和低回声灶大小）有统计学显著改善。 ✦ B 细胞活化因子受体阻断 Bowman 等人评估了通过 Ianalumab 在第 24 周时的疗效（n=190），发现 ESSDAI 降低了 1.92 分（95% CI -4.15-0.32；p=0.092）。Dorner 等人在其研究（n=27）中，同样发现 Ianalumab 治疗后 ESSDAI 评分存在改善。 2 靶向激酶、干扰素和 IL-6Ri ✦ 激酶类药物 Price 等人的 Ⅱ 期 RCT（n=150）评估了 Filgotinib、lanraplenib 和 tirabrutinib（分别为 JAK、SYK 和 BTK 信号抑制剂）的疗效。每种治疗的应答者定义为 CRP 水平改善 ≥ 20%，且在方案特定的复合改善标准（包括患者报告的总体疾病、疼痛、口干、眼干和疲劳症状的视觉模拟量表中至少 3 项改善）方面改善 ≥ 20%。第 12 周时，每种疗法均显示出轻微的非显著性获益，且治疗组的应答率均高于安慰剂组（Filgotinib 16.6%（95% CI 5.1-38.3；p=0.17）、lanraplenib 15.6%（95% CI 6.3-37.6；p=0.16）和 tirabrutinib 8.1%（95% CI 13.2-29.4；p=0.33）。 ✦ 干扰素信号传导 Posada 等人研究了 RNase-Fc 融合蛋白 RSLV-132（可降解 RNA 并抑制 IFNα 信号传导）的疗效（n=30），发现与安慰剂相比，疲劳评分平均显著降低了 1.53 分（p=0.04）。在第 99 天 ESSPRI 较基线平均降低了 1.22 分，安慰剂组平均降低 0.54 分（p=0.27）。  ✦ IL-6Ri Felten 等人在一项 Ⅱ 期 RCT（n=110）中研究了托珠单抗（IL-6 受体阻断剂）的疗效，第 24 周时未达到复合主要终点。托珠单抗应答率为 52.7%（29/55），而安慰剂组为 63.6%（35/55）（95% CI 30.6-74.2；p=0.14）。 3 靶向 B 细胞和 / 或 T 细胞相互作用的疗法 St Clair 等人开展的一项大规模（n = 183）且具有统计学显著结局的针对 CD40L 拮抗剂 Dazodalibep 的 RCT 研究结果提示队列 1（存在全身系统受累的患者）接受 Dazodalibep 治疗后，ESSDAI 平均（标准差）降低了 6.3 分（0.6），而安慰剂组降低了 4.1 分（0.6）（p=0.0167）。队列 2（症状严重但全身系统受累有限的患者）接受 Dazodalibep 治疗后，ESSPRI 平均（标准差）降低了 1.8 分（0.2），而安慰剂组降低了 0.5 分（0.2）（p=0.0002）。这是唯一一个在 RCT 中显示出对根据疾病表型分层的两类不同 SjD 人群均有显著益处的药物。 在阿巴西普的 Ⅲ 期 ASAP-III 试验中，第 24 周时治疗组 ESSDAI 评分较安慰剂组降低 1.3 分（95% CI -4.1-1.6；p = 0.385）。Fisher 等人通过 Ⅱ 期随机对照试验研究了 iscalimab（一种通过抗 CD40 / 154 共刺激通路抑制 B 细胞与 T 细胞相互作用的单克隆抗体）。iscalimab 组在第 12 周时 ESSDAI 评分较安慰剂组平均显著降低 5.21 分（95% CI 0.96-9.46；p = 0.0090）。 表：过去 10 年 SjD 治疗部分 RCT 结果 4 局部眼部疗法 Lin 等人的一项 RCT 比较了 0.1% 氟米龙糖皮质激素滴眼液与 0.5% 环孢素滴眼液的疗效，结果显示第 8 周时两组患者的角膜荧光素染色（CFS）评分显著改善（氟米龙组降低了 2.11±1.56，p<0.001；环孢素组降低了 2.50±1.71，p<0.001）。氟米龙组在泪膜破裂时间改善方面更优（第 8 周时氟米龙组延长 2.5 秒，环孢素组延长 1.5 秒，组间差异 1 秒，p=0.040），且结膜充血减轻速度更快（第 4 周时氟米龙组较基线结膜充血程度轻于环孢素组，p=0.035），但到第 8 周时两组间结膜充血程度无差异。 Moawad 等人的研究达到了他克莫司 0.03% 滴眼液对比环孢素 0.05% 滴眼液及安慰剂滴眼液的一个主要终点。第 180 天时，他克莫司组眼表疾病指数显著降低（他克莫司组降低 38.25±18.29%，环孢素组降低 31.69±18.57%；p = 0.09）。人工泪液使用频率减少量、眼表染色评分降低值、Schirmer 试验增加值等指标改善未达统计学显著性。至第 90 天时，他克莫司与环孢素组在减少人工泪液使用频率方面均较安慰剂组有统计学显著改善（他克莫司组 7.40±2.75 次 vs 安慰剂组 9.83±2.87 次，p=0.03；环孢素组 7.40±2.75 次 vs 安慰剂组 9.83±2.87 次，p=0.001）。两组在睑板腺分泌物质量或可挤压性评分方面均无变化 。 5 口干疗法 Da Mata 等人在一项 Ⅳ 期非安慰剂对照 RCT（n=110）中比较了苹果酸锭剂与柠檬酸漱口水的疗效，报告两组的口干量表评分较基线均有显著降低（苹果酸组降低 0.4 vs 柠檬酸组降低 0.1；p<0.05）。 6 其他疗法 在一项针对艾拉莫德的 RCT 研究（n=66）中，Shao 等人报告第 24 周时，艾拉莫德组的 ESSPRI 从 4.5±2.7 显著降至 3.0±1.2（p=0.024），而安慰剂组的 ESSPRI 从 4.2±2.4 降至 4.0±2.8（p=0.528）。 （二）  观察性研究 [1] De Vita 等人的研究显示，贝利尤单抗治疗第 52 周时疾病活动度降低（平均 ESSDAI 从 8.8（7.4）降至 6.3（6.6）；p=0.0001），ESSPRI 从平均 6.4（1.1）降至 5.6（2.0）（p=0.003）。Mariette 等人的研究表明，30 名患者中有 18 名（60%）在第 28 周时达到主要终点，即干燥度、疲劳、疼痛和全身活动度 VAS 评分中至少两项改善 ≥ 30%，且任何 B 细胞活化生物标志物改善 > 25%。Quartuccio 等人的研究显示，在 52 周贝利尤单抗试验治疗结束后，第 12 个月时 ESSDAI 从 3.5±3.7 升至 7.0±5.7（p=0.003）。 针对阿巴西普治疗 SjD 的 24 个月非随机、非安慰剂对照试验（n=11）显示，ESSDAI 显著降低，平均差异为 2.99（95% CI -0.49-7.99；p=0.013），非刺激性唾液流量增加（中位差异 0.90；95% CI -1.50-0.50；p=0.013）。 一项开放标签试点研究显示，全身性低剂量环孢素对 SjD 的关节症状有益，第 16 周时疼痛关节数减少（从 16.2±13.2 降至 10±11.9；p = 0.002），肿胀关节数减少（从 3.2±3.3 降至 1.3±3.2；p<0.001）。 Collins 等人的研究显示，羟氯喹在高症状负担的 SjD 亚组中具有益处，第 12 周时 ESSPRI 较安慰剂改善了 1.49 分（95% CI 0.54-2.43；p = 0.002）。一项回顾性研究（n=221）显示，羟氯喹可改善腺外表现（使用羟氯喹组 36.5% vs 接受其他疗法组 63.5%，p<0.001）。此外，有研究显示，羟氯喹与 SjD 患者的 ESSDAI 胸膜 - 肺部受累改善相关（使用羟氯喹组 6.7% vs 未使用羟氯喹组 14.9%；p = 0.01）。 关于霉酚酸酯的研究显示，在 SjD 相关 ILD 患者中，随着时间推移，肺功能指标得到改善，包括一氧化碳弥散量（DLCO）（治疗前每月下降 3.8%，治疗后每月下降 1.3%（p=0.01））和用力肺活量（FVC）（治疗前每月斜率变化 1.5%，治疗后每月 4.3%（p=0.02））。 局部眼部药物，如地夸磷索（一种刺激泪液和黏蛋白分泌的 P2Y2 嘌呤能受体激动剂）在 6 周内改善了泪膜破裂时间（TBUT）（基线时 1.72±1.03，治疗后 2.14±1.26，p=0.036）和眼部染色评分（OSS）（基线时 2.71±2.58，治疗后 2.03±2.38；p=0.005）。一项为期 12 个月的随访研究显示，由自体血清制成的富血浆生长因子滴眼液使平均 OSDI 降低了 41.86%（p<0.05），最佳矫正视力（BCVA）平均改善了 62.97%（p<0.05），症状频率视觉模拟量表降低了 34.75%（p<0.05），症状严重程度视觉模拟量表降低了 42%（p<0.05）。眼部局部应用环孢素使 OSDI 从 51.4±17.8 改善至 40.7±14.5（p<0.01），SICCA 眼部染色评分（OSS）从 7.55±1.71 改善至 6.35±1.81（p<0.01）。 Belbezier 等的一项回顾性研究显示，最初表现为无全身受累的 SjD 患者，早期接受免疫抑制治疗（定义为立即使用单药或联合用药物，  即硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特、霉酚酸酯、利妥昔单抗、贝利尤单抗、托珠单抗、阿巴西普或羟氯喹）的患者未进展为全身性疾病（24 例中 0 例），而未治疗组 40 例中有 11 例（27.5%）进展为全身受累（p<0.05）。 （三）  其他研究 嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T 细胞），通过工程改造自体患者 T 细胞以靶向和耗竭 B 细胞在自身免疫性疾病治疗中的应用也显示出潜力。一例病例报告表明，一名弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者接受抗 CD19 CAR-T 细胞治疗后，SjD 也获得了部分缓解 [4]。 北京大学人民医院何菁、栗占国教授团队 [5] 的一项入组 60 名 SjD 患者的 RCT 研究结果提示，24 周时，66.7% 的低剂量 IL-2 组患者达到研究主要终点 (ESSDAI 改善 >3)，显著高于安慰剂组的 26.7%（p=0.004)。且随着时间的推移，低剂量 IL-2 组患者的 ESSDAI 评分较安慰剂组改善更加显著 (p<0.001)。 今年 10 月底，中国医学科学院北京协和医院徐东、曾小峰教授团队关于泰它西普治疗 SjD 的中国 Ⅲ 期临床研究结果在 2025 年美国风湿病学会（ACR）年会公布 [6]。研究结果显示，第 24 周，泰它西普 160 mg 组 ESSDAI 评分较基线降低 4.3 分（P=0.002），且多个次要终点得到改善。 结语 目前 SjD 的管理仍存在很大挑战，但近年来围绕 SjD 的相关研究进展迅猛，药物研发日新月异，临床治疗效果显著提升，希望未来能有越来越多有效的药物，越来越多高证据等级的治疗药物，不断帮助提高 SjD 患者的生活质量及改善患者预后。 ✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考 投稿邮箱：huanghaihua@dxy.cn 编辑：黄海花   题图来源：图虫创意 参考资料： [1] Pelkas C, Franke KB, Vincent FB, Rischmueller M. Novel therapies in Sjögren's disease: A systematic review of the literature. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2025;39(4):102084. [2] Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Bombardieri S, Bootsma H, De Vita S, Dorner T, et al. EULAR recommendations for the management of Sjogren’s syndrome with topical and systemic therapies. Ann Rheum Dis 2020;79(1):3–18. [3] Price E, Allen A, Rauz S, Tappuni A, Sutcliffe N, Bombardieri M, et al. The management of Sjogren’s syndrome: British Society for Rheumatology guideline scope. Rheumatology 2021;60(5):2122–7. [4] Sheng L, Zhang Y, Song Q, Jiang X, Cao W, Li L, et al. Concurrent remission of lymphoma and Sjogren ¨ ’s disease following anti-CD19 chimeric antigen receptor-T cell therapy for diffuse large B-cell lymphoma: a case report. Front Immunol 2023;14:1298815. [5] He J, Chen J, Miao M, et al. Efficacy and Safety of Low-Dose Interleukin 2 for Primary Sjögren Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2022;5(11):e2241451. Published 2022 Nov 1. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.41451 [6] Xu D, et al. Efficacy and Safety of Telitacicept in Patients with Sjögren’s Disease: Results from a Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Phase 3 Clinical Study. 2025 ACR Abstract Number: LB11.