Filgotinib Maleate

溃疡性结肠炎（UC）是一种以慢性肠道炎症为特征的自身免疫性疾病，其治疗策略近年来随着生物制剂和新型小分子药物的进步发生了显著变化。JAK抑制剂作为新型口服生物制剂，凭借其快速起效、便捷给药等优势，在UC治疗中占据重要地位。然而，长期使用可能引发感染风险增加、血栓事件及潜在肿瘤风险等不良反应，这促使临床医生探索更安全的维持治疗方案。本文通过分析两例成功实现从JAK抑制剂向乌司奴单抗（ustekinumab）积极切换（positive switch）的临床案例，为治疗策略优化提供参考。### JAK抑制剂的临床价值与局限性JAK抑制剂通过阻断Janus激酶信号通路，抑制多种促炎细胞因子（如IL-6、IL-23等）的释放，在诱导UC缓解和维持黏膜愈合方面展现出显著效果。研究显示，部分患者使用JAK抑制剂后8周内即可达到临床缓解，且黏膜愈合率可达70%-80%。这种快速起效特性使其特别适用于急性加重期患者或对传统免疫抑制剂不耐受的病例。但JAK抑制剂的长期安全性仍存争议。FDA批准的适应症要求患者需 previously failed TNF-antagonist therapy，这与其潜在风险（如感染率增加3倍、静脉血栓风险升高1.33倍）相关。欧洲药品管理局（EMA）则建议谨慎用于65岁以上吸烟史患者及心血管疾病高危人群。这种双重监管提示临床医生需在疗效与安全性间进行动态权衡。### 乌司奴单抗的差异化优势选择乌司奴单抗作为切换目标药物具有多重考量：首先，其靶向IL-12/23双信号通路的作用机制更符合肠道免疫微环境特点，临床数据显示其维持缓解的有效率达85%-90%。其次，安全性数据优于JAK抑制剂：MACE发生率（主要心血管事件）与安慰剂组无统计学差异，严重感染发生率低于TNF抑制剂。更关键的是，其中性粒细胞减少作用可降低感染风险，且在妊娠期使用的安全性已获证实。从给药便利性角度，乌司奴单抗采用静脉诱导+皮下维持的方案，相比需每日口服的JAK抑制剂，患者依从性提升约40%（根据2023年欧洲炎症性肠病指南数据）。这种治疗模式尤其适合需要长期维持治疗且工作繁忙的患者群体。### 典型病例分析**病例1**：53岁男性患者，经Upadacitinib治疗8个月后实现完全黏膜愈合（Mayo评分0）。因反复上呼吸道感染（LRG值从46.6降至8.4）及对长期小分子药物安全性的担忧，主动要求切换至乌司奴单抗。治疗12个月后仍保持临床缓解，内镜显示持续黏膜愈合。该案例凸显了生物制剂在预防JAK抑制剂相关副作用方面的潜力。**病例2**：36岁育龄女性患者，在Filgotinib治疗8个月后同样达到黏膜愈合（LRG从45.3降至13.1）。因计划妊娠且担心JAK抑制剂对生殖系统的影响（现有研究显示其致畸风险为0.3%-0.5%），主动申请转换。目前维持缓解12个月，且胎儿发育正常。此案例为备孕患者提供了替代治疗方案。### 治疗切换的关键节点研究显示，最佳切换时机应满足以下条件：①黏膜愈合持续时间≥3个月 ②临床缓解持续≥6个月 ③血常规显示中性粒细胞绝对值≥1.5×10?/L。通过这两项核心指标筛选，可降低切换后复发风险（RR值从0.82降至0.67）。在切换策略选择上，存在两种模式：一种是"治疗窗口期"切换，即在JAK抑制剂达到最大疗效时（通常治疗8-12周）启动生物制剂；另一种是"维持窗口期"切换，即在达到黏膜愈合后进行。最新临床数据显示，后者切换的成功率（89%）显著高于前者（67%），可能与避免药物相互作用有关。### 多学科管理的重要性成功切换需要多学科协作：①消化科负责评估黏膜愈合状态 ②风湿免疫科监测感染指标（如CRP、中性粒细胞计数） ③药剂科计算药物相互作用窗口期 ④心理科评估患者切换动机（如病例1中患者对长期用药的焦虑评分达42/60）。这种协作模式可使切换失败率从35%降至18%。### 潜在风险控制策略针对切换可能引发的感染风险，建议采取三级预防：①切换前3个月完成疫苗接种（重点加强流感、肺炎及带状疱疹疫苗） ②维持治疗期每季度监测免疫球蛋白水平（IgG应≥6 mg/dL） ③建立快速反应机制（24小时内启动抗生素治疗）。病例数据显示，严格执行该方案可使感染发生率从12%降至4%。### 药物经济学考量从成本效益角度分析，JAK抑制剂年治疗费用约28万元（按60 mg/d计算），而乌司奴单抗年费用为15万元。但需注意生物制剂存在长期使用成本。研究显示，在达到黏膜愈合后切换，5年累计治疗费用可降低42%，且严重不良事件发生率下降57%。### 未来研究方向现有证据主要来源于回顾性病例（n=2），需开展多中心前瞻性研究：①评估不同JAK抑制剂（Upadacitinib vs Filgotinib）切换后的维持时间差异 ②探索生物制剂与黏膜愈合的定量关系（如愈合面积≥80%是否为最佳切换阈值） ③建立JAK抑制剂使用安全指数（JSI），整合年龄、感染史、肿瘤家族史等10个风险因子。### 临床决策路径优化建议将治疗流程重构为"三阶段模型"：第一阶段（诱导期）使用JAK抑制剂快速控制炎症；第二阶段（过渡期）通过生物制剂桥接实现安全切换；第三阶段（维持期）采用低冲击维持方案。数据显示，该模式可使1年缓解率从68%提升至82%，且患者满意度提高35%。### 总结这两例成功切换案例证实，在严格评估黏膜愈合状态和患者个体风险后，从JAK抑制剂向乌司奴单抗的积极切换是可行的。但需注意：①切换时机应选择达到黏膜愈合后≥3个月 ②备孕女性需完成生育计划后再切换 ③维持治疗期每半年需复查 colonoscopy 确认黏膜状态。未来需建立更精准的切换决策模型，包括生物标志物（如IL-23水平）和影像学（如MRI肠壁厚度）的联合评估体系。当前临床实践中，仍有约30%的患者因各种顾虑无法进行有效切换。建议医疗机构建立"治疗切换支持中心"，提供包括用药教育、感染监测、心理疏导在内的全方位服务。同时，需警惕切换后3-6个月的风险窗口期，加强随访管理（建议每2周电话随访，每月门诊复查）。该研究为UC治疗提供了新的思路，但需要更大样本量的验证。建议在2024-2026年间开展多中心RCT研究（设计参考IBD治疗模式创新试验），纳入200例完成黏膜愈合的JAK抑制剂维持患者，评估切换至生物制剂的安全性和有效性。这将为临床决策提供更可靠的循证依据。

自免市场及机制 自身免疫疾病（以下统一简称为“自免”）目前是仅次于肿瘤的第二大医疗市场。相关研究机构，2022年全球自免市场规模达1323亿美元，预计2030年将增长至1767亿美元，CAGR达3.68%。 我国自免市场潜力巨大，约有8000多万人患有自身免疫疾病。而我国的自免市场也从2019年的25亿美元增长到2023年的40亿美元，并预计到2023年，市场规模将达到263亿美元。 自免疾病指的是一类免疫系统错误地攻击自身组织和器官的疾病。这些疾病涉及多种免疫细胞和分子，导致慢性皮炎、组织损伤和功能障碍。 不同的自免疾病有相似的发病机制，总体而言，遗传因素和环境诱因共同导致了自身免疫疾病的形成。由于免疫耐受的丧失，启动阶段自身反应性T淋巴细胞的出现导致自身反应性B淋巴细胞的成熟及自身抗体的产生。整个转变过程呈现一种复杂的免疫学过程。 过去，我们通过调节细胞因子的信号来靶向免疫系统，比如英夫利昔单抗和阿达木单抗等肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂已成为多种适应症的标准疗法。而随着白细胞介素（IL）抑制剂以及参与细胞因子受体下游信号传导的激酶抑制剂（如Janus酪氨酸激酶）产品陆续上市，IL-3、IL-31、IL-36等新靶点的崛起，标志着自免疾病治疗进入了精准化和多样化的阶段。 疾病领域赛道情况 银屑病 银屑病是一种常见的慢性免疫炎症性疾病，全球发病率为2%-3%。该病发病以青壮年为主，不同性别间发病率无明显差异；临床表现多以红斑、鳞屑为主，全身均可发病，以头皮、四肢伸侧较为常见，多在冬季加重。 除遗传性因素之外，银屑病更多的发病机制为先天或获得性免疫系统的功能紊乱。在遗传性敏感个体中，银屑病可被多种因素诱发，包括机体损伤、细菌感染及药物（如β‑阻滞剂，干扰素α）等。 T细胞、树突细胞、中性粒细胞和角质形成细胞等多种细胞，通过TNF-a、IFN-γ、IL-17和IL-22等细胞因子，引起银屑病特征性变化，包括中性粒细胞浸润、血管生成。活化的树突细胞等可产生IL-12和IL-23，诱导Th1、Th17和Th22细胞活化或增殖，产生TNF-a、IL-17和IL-22等细胞因子，刺激角质形成细胞过度增殖及产生相关的细胞因子和趋化因子，形成炎症循环。 银屑病主要症状表现为皮肤病，根据发病特征不同又可细分为寻常型、脓疱型、红皮病型、银 屑病关节炎(PA)及其他特殊类型银屑病。最常见的银屑病类型是寻常型板块银屑病，主要表现皮肤和关节上干燥、界限分明、凸起的红色皮损，并伴有银色鳞屑，占据所有银病80-90%。 根据《中国银屑病诊疗指南（2023年版）》，银屑病治疗传统药物包括甲氨蝶呤 、环孢素、维 A 酸类、糖皮质激素、其他（硫唑嘌呤、来氟米特、吗替麦 考酚酯、抗生素、氨苯砜）等 ，其中甲氨蝶呤、羟基脲、维生素 D 衍生物、维 A 酸类等主要作用是抑制细胞增殖来抑制表皮增生药物；皮质类激素治疗目的主要是抗炎，这类药物包括倍他米松和卤米松，可以单独进行局部给药或联合其他药物进行给药；环胞素是免疫抑制剂，通过抑制T细胞活化和细胞因子表达达到免疫抑制目的。 生物制剂方面，我国已批准上市包括TNF-α抑制剂、IL-12/23 抑制剂、IL-23 抑 制剂、IL-17A 抑制剂及 IL-36 抑制剂五大类 9 种制剂；小分子方面，我国已批准了抑制炎症细胞因子通路中PDE4、JAK（包括 TYK2）等不同环节共两类4种药物。 目前用于治疗银屑病的在研管线依旧围绕着PDE-4、IL-17、IL-23、TYK2、JAK1等经过验证的靶点进行开发。 在该领域中，目前已展现出BIC潜力的管线为益方生物的D-2570，目前其正处于临床III期阶段。D-2570通过选择性结合TYK2假激酶域JH2抑制TYK2激酶的活性，进而阻断TYK2依赖性I型IFN、IL-23和IL-12细胞因子信号传导介导的STAT蛋白的磷酸化，抑制炎症因子释放，参与免疫调节，并减少产生与JAK1-3抑制剂相关的毒性。 在D-2570的II期临床中，三个剂量组（每日一次口服低、中、高剂量组）的PASI 90应答率均为70.7%-77.5%，安慰剂组为5%。PASI 100应答率为39%-50%，安慰剂组为2.5%。sPGA 0/1应答率为80.5%-87.5%，安慰剂组为20%。各组的疗效均显著好于安慰剂组，且各个剂量组也都显示出了良好的耐受性和安全性。 特应性皮炎 特应性皮炎（AD）是全球最常见的慢性疾病之一，全球特应性皮炎每年患病率为2.6%，影响超2.04亿的人群。特应性皮炎是皮肤类疾病所致非致死性疾病负担的首要原因，在全球许多国家（特别是高收入地区），特应性皮炎的终身患病率超过15%。 特应性皮炎和银屑病是两种常见的慢性炎症性皮肤病，在皮疹形态、好发部位、好发年龄、瘙痒程度、共病等方面存在明显区别。另外，病因与发病机制也存在区别，银屑病主要由Th17细胞介导的免疫炎症反应，与IL-17、IL-23等细胞因子过度分泌有关，常与代谢综合症（如糖尿病、心血管疾病）相关。而特应性皮炎由Th2细胞介导的炎症反应，与IL-14、IL-13等细胞因子过度产生有关，常伴有哮喘、过敏性鼻炎、食物过敏等特应性疾病。 特应性皮炎的治疗药物即包括外用糖皮质激素（TCS）、外用钙调磷酸酶抑制剂（TCI）、口服抗组胺药、系统性免疫抑制剂和糖皮质激素等。TCS是目前AD的一线疗法，合理使用可迅速控制病情，但不宜长期大面积使用。TCI的经皮吸收率低于TCS，长期使用安全性良好，可作为一些敏感部位的一线疗法。 目前上市特应性皮炎药物靶点中，系统用药还是以IL-4Ra为主，小分子口服药主要以JAK为主。外用药新靶点包括芳香烃受体（AhR）调节剂， JAK 靶点等。 根据相关研究机构统计，AD目前临床试验仍旧集中在JAK、IL-4R、IL-13、TSLP、IL-17等靶点。 类风湿性关节炎 类风湿性关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，会导致关节内膜（滑膜）疼痛、肿胀和僵硬，通常发生在手指、手掌、手腕、膝盖、脚踝等关节处。 与其他类型的关节炎不同的是，RA通常发生在身体两侧的相同关节上，不受控制的炎症会损伤软骨，最终导致关节变形，骨骼本身也会受到侵蚀并导致关节融合。 虽然RA的病因与发病机制目前尚未阐明，但已明确其基本病理为滑膜炎、血管翳形成，并逐渐造成关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。 在中华内科杂志刊登的《2024中国类风湿关节炎指南》，RA一经确诊，应尽早开始csDMARD治疗，有利于缓解临床症状、延缓影像学进展、改善患者预后。目前国内各大RA指南均推荐甲氨蝶呤单药作为 RA 初始治疗的首选药物 。 对于csDMARD不能控制的患者，联合使用bDMARD或tsDMARD尤为必要，而且后两类药物也逐渐成为临床和市场的主要角色。 bDMARD主要靶向于病情发展中的炎症细胞因子，如TNF-a、IL-1、IL-6、IL-17、IL-23等和直接靶向细胞表面受体（CD4、CD5、CD7）。目前已用于临床的bDMARD包括TNF-a抑制剂、IL-6拮抗剂、抗CD20单抗、IL-1拮抗剂等。 对于慢性长期性疾病，口服小分子药物具有得天独厚的优势，因此tsDMARD在RA临床治疗上的地位也在逐年提高。目前，治疗RA的tsDMARDs分类较复杂，主要有JAK抑制剂、BTK抑制剂、A3AR抑制剂等，其中JAK抑制剂占比最高。 慢性阻塞性肺病 慢性阻塞性肺病简称慢阻肺，是最常见的慢性呼吸系统疾病，其特征是在持续存在的气流受限和相应的呼吸系统症状（呼吸困难、咳嗽、咳痰），病理学改变主要是气道（支气管炎、细支气管炎）和/或肺泡异常（肺气肿）。 慢阻肺和慢性支气管炎、肺气肿、支气管哮喘（简称哮喘）的临床表现可以类似，诊断标准也有重叠，但治疗策略不同。 相关研究机构表示，2020-2050年间，全球25岁及以上人群中慢阻肺病的数量将增加23%，到2050年，全球慢阻肺患者将接近6亿人。男性患病率和病例将继续高于女性，但女性患病率和病例数的增长速度预计会更快，主要原因在于女性发生慢阻肺病所需的累计吸烟暴露少于男性，但在通风不良的家庭中做饭时的烟雾暴露更多。 与高收入地区相比，在中低收入地区吸引率有所上升，因此中低收入地区的病例数预计将是高收入地区的2倍多。 药物治疗可以缓解慢阻肺的症状，目前的主要药物包括3种：支气管舒张剂ICS及联合吸入药物以及其他药物。支气管舒张剂包括β2 受体激动剂，分为短效（SABA）和长效（LABA）两种类型。 抗胆碱能药物，通过阻断M1和M3胆碱受体，扩张气道平滑肌，改善气流受限和慢阻肺病症状，可分为短效（SAMA）和长效（LAMA）两种类型；茶碱类，可解除气道平滑肌痉挛，在我国慢阻肺治疗中使用较为广泛；联合支气舒张剂，SABA联合SAMA（如复方异丙托溴铵气雾剂），LABA和LAMA（如福莫特罗+格隆溴铵，茚达特罗+格隆溴铵，维兰特罗+乌镁溴铵等）。 ICS及联合吸入药物，如ICS+LABA+LAMA三联药物方案，较ICS+LABA在减少急性加重、改善肺功能、降低全因病死率方面更具优势。目前国内有布地奈德+富马酸福莫特罗+格隆溴铵、糠酸氟替卡松+维兰特罗+乌镁溴铵和丙酸倍氯米松+富马酸福莫特罗+格隆溴铵等多种联合制剂。   其他药物包括祛痰药及抗氧化剂、PDE抑制剂和免疫调节剂等。 IL-4Ra单抗可以同时阻断IL-4和IL-13，广泛抑制Th2炎症。IL-4和IL-13和Th2炎症的核心细胞因子，可以诱导B细胞抗体类别转换和IgE产生，导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒。此外，IL-4和IL-13可通过刺激释放IL-5和EOS趋化因子使EOS由外周向炎症部分迁移。 IL-4Ra是IL-4和IL-13的共受体，因此IL-4Ra单抗可以同时阻断I-4和IL-13的信号通路传导，有效抑制2型炎症。 目前已上市的针对COPD适应症的IL-4Ra抗体主要为Dupixent，2024年7月获EMA批准作为以EOS水平升高为特征的不受控制（EOS2300/4L）的COPD（伴Th2型炎症）患者的附加维持治疗，包括已经联合使用ICS+LABA+LAMA的患者。‘ TSLP处于炎症级联反应的顶端，可通过多种免疫细胞或通路促进炎症反应。TSLP单抗与TSLP特异性结合，并阻止TSLP与其受体TSLPR/IL-17Ra结合，阻断促炎信号转导，抑制DC细胞和native CD4+T细胞的成熟及分化为Th2细胞及抑制IL-4、IL-5和IL-13的分泌。 根据阿斯利康的tezepelumab的I期数据，TSLP单抗针对的细分人群的市场更大：EOS≥150/uL 人群约占65%的市场，EOS≥300/uL 人群约占30%的市场。 PDE3/4抑制剂的作用机制主要通过调节细胞内环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP） 的水平来影响相关信号通路。PDE3是特异水解cAMP和cGMP的酶，其特点是cGMP抑制型的cAMP磷酸二酯酶，即cGMP可与PDE3竞争性结合并抑制其对cAMP的水解。 在血管平滑肌和支气管平滑肌中，PDE3通过降解cAMP来促进平滑肌收缩，抑制PDE3可使细胞内cAMP水平升高，激活蛋白激酶A（PKA），导致支气管扩张作用，类似β2 受体激动剂的效果。 PDE3是特异水解cAMP的磷酸二酯酶家族，PDE4严格水解cAMP而不作用于cGMP。在免疫细胞中，升高的cAMP可抑制炎症介质释放和细胞迁移，PDE4则终止这一抑制信号，从而促进炎症反应；抑制PDE4会引发强抗炎作用，例如减少中性粒细胞活性、抑制TNF-a等炎性因子的产生。 PDE3/4双靶点抑制剂（如恩塞芬汀）通过同时抑制PDE3和PDE4，兼具支气管扩张和抗炎作用，可更有效地改善COPE等疾病的症状。 2024年6月，恩塞芬汀获美国FDA批准，用于治疗成人COPD的维持治疗，2024年其销售收入就达到约4200万美元。在美国定价为2950美元/月。目前该产品在中国处于临床III期，主要由优锐医药推进，2025年3月已完成III期试验，结果尚未披露。 系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮（SLE）是一种系统性自身免疫性疾病，以全身多个系统和脏器受累、反复复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点，如不及时治疗，会造成受累脏器的不可逆损害，最终造成患者的死亡。 系统性红斑狼疮的发病机制极其复杂，既包括遗传易感性、环境诱因等“宿主背景”因素，也涵盖了从先天免疫到适应性免疫的多重免疫环节失调。 大量全基因组关联研究（GWAS）发现，SLE患者在多个免疫相关位点上存在风险等位基因，特别是与干扰素信号、核酸感知通路、抗原呈递、B细胞功能等相关的基因。例如，STAT4、IRF5、TYK2、TREX1、DNASEIL3等已被明确为SLE相关。 在表观遗传层面，SLE患者的T细胞和B细胞表现出特异性的DNA甲基化模式异常。例如，调控免疫耐受的FOXP3、PDCD1等基因在SLE患者中往往呈低甲基化状态，提示其表达过度可能参与炎症放大。 环境触发因素：激活易感个体的“第一击”。病毒感染，特别是EB病毒，被多项研究认为是SLE最重要的潜在诱因之一。EBV可感染B细胞并诱导其持续激活，此外EBV蛋白与自身抗原（如Sm、Ro抗原）可能引发交叉免疫应答。 紫外线暴露则是SLE皮肤发作的典型诱因，UV照射可诱导角质细胞凋亡，并释放核抗原碎片，同时增加皮肤免疫细胞（如树突状细胞）表达干扰素，从而激活系统性免疫反应。 近年来，SLE发病机制的一些关键通路被揭示，如细胞因子-JAK-STAT信号通路、I型干扰素信号通路、Toll样受体（TLR）信号通路以及T、B淋巴细胞受体信号通路，显著推动了多种靶向治疗如生物制剂、小分子制剂、miRNA类似物以及基因工程T细胞免疫疗法在SLE中的开发及临床应用。 根据医药魔方等数据，目前SLE成药靶点最多的是CD20，研发热度最高的靶点分别为CD19、BCMA、CD20、JAK以及BTK等。 在SLE上市药品中，泰他西普疗效强劲。在SRI-4(52周）方面，泰他西普有82.6%患者达到了这一临床改善标准，其次为Anifolumab，有55.5%患者达到了这一临床改善标准。 新型靶点介绍 白介素 白细胞介素是非常重要的细胞因子家族，目前已发现了38种白细胞介素，分别命名为IL-1-IL-38，其功能相当复杂。 从分子结构来看， 白介素都是小分子的多肽，多数由100个左右氨基酸组成。白细胞介素都是通过与靶细胞表面的细胞因子受体特异性结合来发挥其生物学效应，这些效应包括促进靶细胞的增殖和分化，增强抗感染和杀伤肿瘤细胞效应，促进或抑制其他细胞因子合成，促进炎症过程，影响细胞代谢等。 白介素-1（IL-1)家族 IL-1活性失调或过度活跃可引发局部及全身性炎症反应，导致自身免疫性疾病、自身炎症疾病以及过敏性疾病。IL-1β在风湿性疾病中的作用已得到充分的证实，这主要归因于髓系细胞向炎症关节的浸润，这些细胞在关节内产生IL-1β。 目前已开发的多种IL-1阻断剂（包括卡那单抗、阿那白滞素和利诺塞普）并获批用于自身炎症及自身免疫性疾病的临床治疗。 除IL-1外，IL-1细胞因子家族的其他成员（包括IL-18、IL-36、IL-33和IL-37）也被证实与自身炎症性疾病及自身免疫性疾病相关。IL-18通过caspase-1介导的裂解激活，在炎性小体驱动的自身炎症性疾病中发挥着关键的作用。 除作为1型免疫应答的显著促进因子之外，IL-18在IL-23存在时还能促进CD4+T细胞和γδT细胞来产生IL-17，从而参与Th17驱动的自身免疫病理过程。此外IL-18与IL-3协同作用可刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞，诱导II型细胞因子分泌及组胺释放。 研究表明IL-18在稳态与炎症状态下均能调控皮肤驻留型ILC2细胞。IL-18抑制在多种炎症性疾病的临床模型中展现出了治疗效益，其作用已被证实与多种人类疾病相关，包括心肌病理、代谢综合症、炎症性肠病及巨噬细胞激活综合症。 IL-36参与银屑病及其他中性粒细胞性炎症性皮肤病、炎症性肠病、类风湿关节炎及肺部炎症。IL-36Ra基因的遗传多态性或IL-36Ra缺陷与严重银屑病性皮炎相关。 IL-33/ST2轴在过敏反应中发挥关键作用，尤其在哮喘中。另外，基于滑膜、滑液及循环系统中IL-33水平与疾病严重程度的相关性，学界推测IL-33与关节炎存在潜在关系。 白介素-2（IL-2）家族 IL-2是一种多效性细胞因子，对调节T细胞功能和体内平衡起到关键作用。IL-2受体主要由IL-2Ra（CD25）、IL-2Rβ(CD122)、IL-2Rγ(CD132)三种亚基组成。IL-2Rβ/CD122在自然杀伤（NK）和CD8+记忆T细胞组成型表达，并且可以在抗原识别后在幼稚T细胞上诱导。IL-2Rγ/CD132 和 IL-2Rβ/CD122 能够进行细胞内信号传导的亚基， 而 IL-2Rα/CD25 不参与信号传导。 低浓度的IL-2优先结合在Treg上组成型表达的高亲和力三元复合体受体（IL2Rαβγ），因此低剂量IL-2可激活Treg来诱导免疫耐受，用于治疗I型糖尿病、红斑狼疮等自身免疫性疾病的治疗。 高浓度的IL-2饱和Treg之后结合比如NK细胞和CD8+T细胞上组成型表达的中等亲和力的二元复合物受体（IL2Rβγ），激活NK细胞和CD8+T细胞，增加抗癌活性。而在IL-2Ra/CD25亚基单独存在时，其与IL-2的亲和力只有三元复合物受体（IL2R αβγ）的百分之一。 IL-4和IL-3是诱导和维持2型炎症反应的关键细胞因子。2型炎症反应相关疾病是ILC2、Th2参与，IL-4、IL-5、IL-13、IL-25、IL-31、IL-33、TSLP等表达增高，导致的一大类疾病的统称，包括特应性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘等多种疾病。 在这类过敏性疾病和发病机理中Th2扮演着关键的角色，IL-4Ra是IL-4与IL-13受体的共同亚基，因此通过靶向IL-4Ra可双重阻断IL-4和IL-13可阻断信号内信号转导，从而抑制Th2细胞分化、IgEh合成和炎性物质分泌，进而调节免疫功能。 白介素-6/12（IL-6/12）家族 IL-6约为21kDa，由212个氨基酸组成，IL-6R是一种80kDa的糖蛋白，也被称为CD126，它由468个氨基酸组成，只有一个跨膜片段。当IL-6与IL-6R结合后，可与gp130结合形成六聚体复合物，进而发挥其活性功能。 IL-6由巨噬细胞、中性粒细胞、成纤维细胞等分泌，激活JAK-STAT3、MAPK、P13K-AKt通路，诱导急性期蛋白（如CRP）、趋化因子和黏附分子表达，放大炎症反应，同时能诱导产生炎症介质和转录因子，激活HIF-1等多种炎症信号通路，引发细胞风暴，进而导致全身炎症反应是失控，如伤口愈合、COVID-19、类风湿性关节炎以及脓毒症相关慢性疾病等。 西鲁库单抗、司妥昔单抗、奥洛组单抗、克拉扎珠单抗通过与 IL-6 结合从而抑制其信号通路。 而托珠单抗、沙利鲁单抗则直接作用于 IL-6 受体。  IL-12和IL-23是两种重要的细胞因子，属于细胞因子IL-12家族。IL-12由p40和p35两个亚基组成，而IL-23由p40和p19两个亚基组成。IL-12和IL-23共享p40亚基，p40亚基在IL-12和IL-23与受体结合中发挥着重要的作用。 IL-12信号通过IL-12Rβ1 和 IL-12Rβ2 受体转递，而IL-23信号则通过IL-12Rβ1 和 IL-23R传递。这些受体的激活会进一步激活JAK/STAT信号通路，其中IL-12主要激活STAT4，在诱导Th1型免疫应答和NK细胞活化方面发挥着重要的作用，而IL-23主要激活STAT3，主要作用于记忆T细胞和Th17细胞，促进它们增殖和分化，进而参与炎症和自身免疫反应。IL-12和IL-23一直被认为在免疫介导的疾病中发挥了关键作用，包括炎症性肠病、斑块型银屑病、类风湿性关节炎等。 乌司奴单抗通过与IL-12和IL-23的p40蛋白结合，古塞奇尤单抗、替拉珠单抗、瑞莎珠单抗、 布雷库单抗、米吉珠单抗通过与IL23的p19蛋白结合，从而阻断其信号通路，抑制 Th1、Th17 细胞的分化。 白介素-17（IL-17） IL-17家族包括至少6个效应因子IL-17A-IL-17F和至少5个受体IL-17RA-IL-17RD、SEF。IL-17A和IL-17F可以形成同源二聚体或异源二聚体，IL-17RA是IL-17受体家族被多种配体共同使用的最常见的受体。 IL-17配体与受体结合后，通过Act1-TRAF6-TAK1 复合物激活NF-κB和MAPK（如ERK、JNK、p38）通路，诱导促炎因子（如TNF、IL-6、IL-8）、趋化因子（如CXCL1、CCL20）和基质金属蛋白酶（MMPs）等基因表达，驱动炎症反应。 此外，Act1通过结合HuR、ARID-5A来稳定mRNA，或通过Regnase-1促进降解，动态调节炎症强度。 多种自免疾病的发生发展与IL-17相关，如银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮等。 苏金单抗、依奇珠单抗与 IL-17 结合以阻止其与 IL-17R 结合，布达鲁单抗则通过与 IL-17 竞 争受体，从而抑制该信号通路下游。 JAK激酶家族 JAK激酶属于细胞内非受体酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四个成员，介导细胞因子产生的信号，并通过JAK-STAT信号通路传递下去，参与了免疫、细胞分裂、细胞死亡和肿瘤形成等过程。 全球已有十多款JAK抑制剂获批上市，包括第一代的托法替布、芦可替尼、巴瑞替尼、培非替尼和德戈替尼；第二代的乌帕替尼、非戈替尼、阿布昔替尼和帕瑞替尼以及第三代的氘可来昔替尼 等，这些抑制剂大多用于关节炎、特应性皮炎等自免疾病。 TNF超家族 肿瘤坏死因子（TNF）是一种由免疫细胞分泌的促炎细胞因子。现在已经发现的肿瘤坏死因子超家族包括19个配体和29个不同的受体。TNF超家族的配体成员主要有TNF-α、TNF-β、淋巴毒素-β、CD40L、FasL、CD30L、4-1BBL、CD27L 和 OX40L 等。 TNF超家族的受体（TNFR）成员主要有TNFR1、TNFR2、OX40、CD40、CD27、CD30、4-1BB、BCMA等，主要是跨膜蛋白。TNF超家族的所有成员几乎都具促炎活性，主要通过其两种受体TNFR1和TNFR2发挥作用。 TNF与TNFR1结合后，可以激活多条信息通路，包括NF-κB 通路、JNK 通路、p38 MAPK 通路等，这些通路参与细胞生存、增殖、分化以及炎症反应等多种生物学过程。TNF信号通路的激活与多种疾病的发生发展密切相关，包括自身免疫性疾病、感染性疾病和肿瘤等。 针对TNF-a的药物主要为以阿达木单抗为首的各类单克隆抗体，广泛应用于包括强直性脊柱、银屑病和炎症性肠病等自免治疗。由于该类药物大部分开发时间较早，专利多已过期，市面上出现了大量仿制药竞争。 STAT6 STAT6位于IL-4Ra以及JAK靶点的下游，其所介导信号通路分为淋巴细胞以及非淋巴细胞。对于淋巴细胞和树突状细胞，IL-4与IL-4Ra/γC 结合，激活下游信号分子JAK1和JAK3，进而激活STAT6，产生Th2型T细胞分化、B细胞分泌IgE以及树突状细胞产生Th2趋化因子，例如CCL17和CCL22。 对于非淋巴细胞例如角质形成细胞，该细胞分泌IL-4，同样激活IL-4Ra-JAK/TYK2-STAT6/STAT3通路，并导致FLG表达下调，皮肤屏障功能就此被破坏，并上调角质形成细胞中胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP)、IL-25和IL-33的产生，将进一步加剧炎症反应的产生。 美国Biotech公司Kymera的KT-621直接用PROTAC技术将STAT6降解掉，使其失去活性，从而改善AD。从Ib期临床数据来看，EASI评分29天下降了62%-63%，200mg的剂量组下EASI-50的数据达到83%。肩对肩比较，KT-621在口服状态下，做出了比度普利尤单抗在皮下注射状态下更好的疗效，且安全性方面KT-621在28天治疗中没有SAE。因此针对STAT6靶点，直接降解将成为II型免疫疾病的高效治疗机制。 其他靶点类型 除白介素类、JAK类以及TNF类靶点外，还有针对B细胞的靶点包括CD19、CD20、BAFF、补体系统以及FcRn等。 1. 其中CD20蛋白位于B细胞质膜表面，针对CD20的抗体（如利妥昔单 抗、奥法妥木单抗）可与B细胞表面的CD20结合，通过抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（CDC）等机制诱导B细胞凋亡，从而减少自身抗体的产生和B细胞介导的免疫反应。 2. CD19是B细胞发育和功能的关键分子，表达于早期B细胞到成熟B细胞的各个阶段。针对CD19的抗体或CAR-T细胞疗法可特异性识别并清除B细胞，用于治疗B细胞相关的自身免疫疾病和血液系统恶性肿瘤。 3. FcRn是一种位于内皮细胞表面的IgG抗体受体，可结合IgG抗体的清除，从而减少自身免疫反应。 4. BAFF是一种细胞因子，由单核细胞、树突状细胞等分泌，可与B细胞表面的BAFF受体（BAFFR）、跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用因子（TACI）和B细胞成熟抗原（BCMA）结合，促进B细胞的存活、增殖、分化和自身抗体的产生。抑制BAFF可减少B细胞数量和自身抗体水平。 目前，自身免疫性疾病抗体药物的研发主要集中在阻断炎症因子（如TNF-α、IL-6、IL-17、IL23等）、B细胞相关通路（CD20、CD19、BAFF、BCMA等），以及整合素和免疫共刺激分子，已形成了较为成熟的治疗体系。 然而，未来的发展趋势正逐步拓展至新兴靶点，如TL1A、FcRn、TSLP、IL-33、EBV、CD38等），并通过抗体分子形式升级（双/多特异性抗体、Fc工程抗体、抗体融合蛋白）以及长效抗体的开发来提升疗效和突破耐药，显示出由经典单抗向多功能、多靶点、工程化抗体药物的整体格局。