Filgotinib Maleate

结核病（TB）在亚洲仍然流行，潜伏性结核感染（LTBI）普遍存在于老年人群中。接受肿瘤坏死因子-α抑制剂（TNFi）治疗的风湿疾病患者（PRD）有更高的结核病再激活风险，因此强烈建议在开始TNFi治疗前对LTBI进行筛查和治疗。然而，在开始非TNFi免疫抑制剂之前进行筛查的必要性尚不明确。新加坡风湿病医师分会的这份共识声明提供了在开始非TNFi免疫抑制剂之前进行LTBI筛查的建议，以及对接受TNF-I治疗的患者进行重复LTBI检测的必要性。共识共包括3项总体原则和5项建议，具体推荐意见如下。建议推荐1：启动IL-6受体拮抗剂（如托珠单抗）前，建议PRD进行γ-干扰素释放试验（IGRA）以筛查LTBI（有条件地推荐，证据等级：低）欧洲临床微生物与感染病学会及加拿大风湿病学会指南明确建议在开始托珠单抗治疗前进行LTBI筛查。临床试验中虽未报告结核病例，但多数研究排除了活动性或未治疗LTBI患者。推荐2：启动JAK抑制剂（托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼、非戈替尼）前，建议PRD进行IGRA以筛查LTBI（有条件地推荐，证据等级：低）大多数指南建议，接受靶向合成改善病情抗风湿药治疗的患者应遵循与生物制剂相同的结核病筛查算法。有一些证据表明，使用JAKi可能会增加LTBI再激活风险。在使用托法替尼治疗类风湿关节炎的长期安全性研究中，有36名患者出现了活动性结核病，其中4名患者在筛查时有LTBI。推荐3：启动中高剂量糖皮质激素（泼尼松等效剂量≥15 mg/d，疗程≥8周）前，有条件地推荐PRD进行IGRA以筛查LTBI（有条件地推荐，证据等级：低）多数指南建议对长期使用中高剂量激素者进行LTBI筛查。专家组将阈值定为≥15 mg/d、≥8周，以平衡临床可行性与筛查负担。但对于有流行病学风险因素者应个体化处理。建议 4：启动环磷酰胺前，不建议PRD常规进行LTBI筛查（有条件地反对，证据等级：低）多数指南未提及在使用环磷酰胺前进行LTBI筛查的要求，临床试验中也未报告结核风险升高。专家组一致认为无需常规筛查。建议 5：对于使用TNFi的PRD，如果初次LTBI筛查阴性，不建议常规复查（有条件地反对，证据等级：低）新加坡结核发病率逐年下降，常规年度复查成本高、获益低。建议根据临床症状、暴露史和风险因素变化进行个体化评估。以下药物因证据不足或临床使用较少，未能形成共识： 利妥昔单抗：多数专家倾向不筛查，但因缺乏证据，部分持谨慎态度。 IL-17抑制剂（司库奇尤单抗、依奇珠单抗）：多数专家倾向筛查，但证据有限。 IL-12/23抑制剂（乌司奴单抗）及IL-23抑制剂（古塞奇尤单抗、利生奇珠单抗）：多数专家倾向筛查，但证据有限。 阿巴西普：多数专家倾向筛查，但临床应用较少。总结本共识为风湿病医生在启动非TNFi类免疫抑制剂前进行LTBI筛查提供了系统性的指导框架，有助于减少临床实践异质性，避免不必要的筛查，优化医疗资源使用。然而，多数推荐基于低质量证据或专家意见，缺乏前瞻性随机对照研究支持。未来随着新证据的出现，本共识将适时更新。参考文献Chong KM, Lai YW, Angkodjojo S, et al. Recommendations for screening for latent tuberculosis infection in people with rheumatic diseases: Consensus statement from the Singapore Chapter of Rheumatologists. Ann Acad Med Singap. 2025 Dec 31;55(1):17-25. 作者：Mia声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解资讯使用，内容仅供参考。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本平台不承担相关责任。返回搜狐，查看更多

个人感想： ADC疗法被视为突破自免疾病治疗困局（全是副作用、耐药、应答率不足）的关键之一。尽管艾伯维的早期自免ADC（ABBV-3373， ABBV-154）因各种原因终止开发，但国内药企如映恩生物（靶向BDCA2）、先声药业（靶向IL-4Rα）、恒瑞医药（靶向IL-4Rα和CD40）等已在自免ADC领域积极布局。考虑到JAK/TYK2在免疫细胞的重要作用，将JAKi/TYK2i作为payload，是值得尝试的。 JAKi ADC：ADC在炎症组织中的应用，可能有点像血液瘤，但和实体瘤有较大差异。其中很重要的一点是，其没有实体瘤的封闭性环境来充分发挥payload的旁观者效应。所以，可能需要弥补策略：一是，提高JAKi的IC50，可能要达到10-100pM级别。二是，提高载荷到10-12个，这无疑对JAKi的理化性质提高很高要求。此外，ADC的PK普遍少于6天，和普遍Q4W的生物制品无法比）。还有，JAKi本身只有抑制作用，杀伤细胞的作用很弱最后，这点也是明显不同于肿瘤ADC的payload。还有靶点和linker选择等问题，毫无疑问，用于治疗自免的ADC，可能还有很长一段路要走！ 虽然乌帕替尼也带有FDA 对JAK 抑制剂类药物的黑框警告，但其销售业绩还是很不错。这可能是由于乌帕替尼是高选择性 JAK1 抑制剂，同类风险发生率可能低于竞品，且其疗效具体有优势。Anyway，医生更关注风险 - 收益比，乌帕替尼的疗效收益远高于可控风险，临床认可度持续提升。 药物的巧妙设计，不是空穴来风，永远跟着生物学认知的深入走。要因地制宜+就地取材=基于精巧的细胞调控机制。 一，JAK-STAT信号通路的发现 上世纪80年代末，科学家困惑：当干扰素像钥匙一样插到细胞膜表面的“锁”（受体）上，细胞核里的基因为什么能在几分钟内就“听”到命令，并大量生产抗病毒蛋白？ 当时已知的G蛋白和受体酪氨酸激酶等信号通路，都像需要多个中继站的传话游戏，但无法解释这种“从细胞膜到细胞核”的直达。细胞里一定存在一条不为人知的专线！1，两条路径，一个目标 达内尔James Darnell选择了“生化纯化”技术路线。从被干扰素刺激的细胞“废墟”中，试图分离、纯化出那些迅速进入细胞核的蛋白。这项枯燥且艰巨的工作，落到其博士后傅新元肩上。他需要从成百上千升的细胞培养物中，提取出微克级的目标蛋白。最终，他成功分离并测序了一个被称为ISGF-3的蛋白质复合体，其核心是p84/p91和p113等蛋白，这些蛋白上存在一个叫“SH2”的关键结构域。他猜测：正是这个结构域，像挂钩一样，抓住了被激活的受体，从而将信号直接从细胞质传递到了细胞核，兼具“信号转导”和“转录激活”的双重身份！ 几乎同时，斯塔克George Stark用遗传学筛选方法（排除法）：用干扰素诱导的基因启动子（位于细胞核内），驱动一个致死标记物。这样，正常细胞一旦接触干扰素，就会“自杀”。他们对细胞进行诱变，并筛选那些在干扰素环境下仍存活的细胞，其信号通路的某个环节必然发生了断裂。再通过基因互补实验，就能找出那个失活的关键基因。1992年，他们鉴定出一个名为TYK2的蛋白酪氨酸激酶，是干扰素信号传导中不可或缺的组件。 巧合的是，1992年那期《细胞》杂志，前后两篇是傅新元的神秘信号蛋白（即后来的STAT）的论文、斯塔克的关键激酶TYK2的发现。2，命名、连接与确立 达内尔将傅新元的发现命名为“STAT”，全称“信号转导和转录激活因子”，概括了其功能。不久后，更多的“家族成员”被发现：1994年，达内尔实验室的温子龙克隆了STAT3和STAT4，发现它们能被IL-6等多种细胞因子激活，一下子将这条通路的适用范围从干扰素扩展到了更广阔的细胞因子。 与此同时，“JAK”家族也浮出水面。安德鲁·威尔克斯发现了一类结构独特的酪氨酸激酶，因具有两个相似的激酶样结构域，故被命名为Janus激酶。这两个激酶结构域，一个有催化活性，掌管着细胞的炎症、增殖与免疫信号，另一个是无活性的假激酶结构域，负责调控前者的开关。随后，JAK1、JAK2、JAK3相继被确认。 至此，完整的激活机制被勾勒出来： 细胞因子（如干扰素）结合受体，导致受体二聚化。 受体胞内段预先结合的JAK激酶被相互拉近、激活。 活化的JAK磷酸化受体，形成特定的“停靠位点”。 细胞质中游离的STAT蛋白通过其SH2结构域，“钩住”停靠位点，并被JAK磷酸化。 磷酸化的STAT形成二聚体，直奔细胞核，结合特定DNA序列，开启基因转录。 这就是从细胞膜到细胞核的直达高速：JAK-STAT通路。3，更精细的调控 故事总有转折。在基本机制明确后，1995年，还发现STAT蛋白的完全激活，光有酪氨酸磷酸化还不够，还需要一个丝氨酸位点（如STAT3的Ser727）也被磷酸化。这揭示了信号传导的“双键控制”，酪氨酸磷酸化是“启动开关”，而丝氨酸磷酸化则是“增压开关”，共同决定了信号的最终强度。这解释了细胞调控何以如此精妙，也为日后理解药物选择性和副作用埋下了伏笔。 在1992-1995这关键四年，科学家完成了堪称典范的科学探案。而这场基础研究，在二十多年后，在全球的医药产业里开枝散叶。 二，从“又一个激酶”到疾病密码 但此时，JAK依然只是一个“实验室里的靶点”，没人知道它和人类疾病有什么直接关系。O'Shea一辈子都在研究T细胞的活化机制。1994年，他们克隆出了JAK家族的第3个成员JAK3，并发现： JAK3只在造血细胞和免疫细胞里表达，其他组织几乎没有，这是JAK家族里唯一组织特异性表达的； JAK3只和白介素受体的γc结合，而其是IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21的共用受体。 JAK3基因的失活突变，会导致严重联合免疫缺陷病（SCID），即“泡泡男孩”病。患病孩子天生没有T细胞和B细胞，免疫系统完全瘫痪，终身生活在无菌的隔离舱里，否则一个感冒就会致命。 这个发现用人类遗传病的证据证明：只要抑制JAK3的活性，就能精准地抑制免疫细胞的过度活化；而抑制过度活化的免疫细胞，就能治疗自身免疫病。 O'Shea的研究成果，立刻吸引了全球药企的目光。其中反应最快的，是辉瑞。 三，第一个JAK抑制剂 1993年，辉瑞很快和O'Shea达成了合作：研发一款高选择性的JAK3抑制剂，替代当时器官移植领域的金标准药物环孢素。 这是一场看似稳赚不赔的豪赌。当时的器官移植抗排斥药物，副作用极大，一款口服、精准、副作用小的JAK3抑制剂，是很有吸引力的。辉瑞投入了巨资，开启了高通量筛选。 他们从几十万种化合物里，找到了能有效抑制JAK3的先导分子+结构优化；2000年，候选化合物被确定=CP-690550，也就是托法替尼。临床前研究的结果：强效抑制JAK3（对JAK3，JAK2，JAK1的IC50=1 ，20和112nM）。 2001年，托法替尼进入临床，但II期临床显示，其抗排斥效果远不如环孢素，想要达到有效的效果，必须用高剂量，但高剂量导致严重的感染风险和造血系统副作用。 就在这时，一个意外的临床观察出现，那些同时患有类风湿关节炎RA的肾移植患者，服药后，关节的肿胀、疼痛症状，出现了缓解，炎症指标也显著下降！ 他们立刻调转方向，2006年，托法替尼治疗RA的II期临床公布：治疗6个月，托法替尼组的ACR20应答率（20%的症状改善）>70%，ACR50=40%，ACR70达到20%，而安慰剂组的ACR20只有20%！ 这个疗效，和当时统治RA市场的TNF-α单抗（阿达木单抗等）相当，而托法替尼最大的优势是：口服药，不用像生物制剂注射。 但为了证明其价值，托法替尼必须拓展适应症，第一次成功发生在银屑病关节炎PsA。 III期研究（如OPAL Broaden和OPAL Beyond）：托法替尼对PsA疗效显著，5mg每日两次剂量组的ACR20应答率中位数达51%，而10mg剂量组升至68%。 令人关注的是，对于使用阿达木单抗疗效不足的患者，使用托法替尼被证明是可行的，疗效得以维持！ 2017年，FDA批准托法替尼用于PsA。适应症拓展的成功，强化了其作为“广谱”免疫调节剂的故事逻辑，为后续进军溃疡性结肠炎等更大市场提供支持。 就在托法替尼出现转机时，另一场关于JAK靶点的试验，正在悄然发生，其主角是一家当时名不见经传的Incyte。 四，芦可替尼和JAK2 和辉瑞不同（JAK3），Incyte的研发重心是JAK2，可一直找不到JAK2驱动的疾病，转机，来自基础的突破。 1951年，William Dameshek提出了骨髓增殖性肿瘤（MPN）的概念，包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、原发性骨髓纤维化。这类疾病的特征：骨髓里的造血细胞不受控制地过度增殖，患者会出现血栓、骨髓衰竭，最终死亡。但没人知道这类疾病的驱动原因是什么，治疗只能靠羟基脲这种化疗药，副作用极大。 2005年，四个的研究团队，几乎同时发表了同一个重要发现： William Vainchenker和Anthony Green团队在真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化患者中，都发现了这个高频突变。 Zhao Xing和Ross Levine团队证实这个突变会让JAK2激酶活性持续激活，是MPN的核心驱动突变。 这个突变就是JAK2 V617F，像一个被卡住的开关，让JAK2激酶活性永远处于“打开”的，不受控制地驱动造血细胞增殖，最终导致MPN。这个发现，解开了困扰血液学界半个多世纪的谜题，也让JAK2瞬间从一个“模糊的靶点”，变成了一个有明确疾病驱动的“成药靶点”。 Incyte立即攻关JAK2抑制剂的优化，筛选出了对JAK1和JAK2有强效抑制作用的候选化合物INCB18424 = 芦可替尼（对JAK1、JAK2和JAK3的IC50=3.3、2.8 和428 nM）。 2008年，芦可替尼的III期临床COMFORT启动，结果显示：治疗24周，芦可替尼组42%的患者脾脏体积缩小超过35%（骨髓纤维化最核心的临床终点），而安慰剂组=0.7%；患者的症状、生活质量都出现了显著改善。 这是第一个能显著延长骨髓纤维化患者生存期的药物！ 而Incyte作为一家小公司，2009年，和诺华达成合作。同年，Incyte又和礼来达成合作，共同开发另一款JAK抑制剂INCB28050，也就是后来的巴瑞替尼（对JAK1、JAK2的IC50=5.9、5.7nM）。一靶点，卖两次！ 这两笔合作改变了JAK赛道的格局。诺华和礼来，正式杀入了JAK赛道，和辉瑞形成了三足鼎立。 2011年，FDA批准芦可替尼上市，用于治疗中高危骨髓纤维化，是首个获批的JAK抑制剂。2012年，FDA批准托法替尼上市，用于治疗中重度RA，这是首个获批用于自身免疫病的JAK抑制剂。 JAK靶点，正式从实验室走进了临床，开启了属于它的黄金时代。 五，扩张的边界 上市之后的JAK抑制剂，开启了适应症扩张之路。 辉瑞不断挖掘托法替尼的潜力，2013年获批银屑病关节炎，2017年获批溃疡性结肠炎，2020年获批强直性脊柱炎，2021年获批幼年特发性关节炎，成为了适应症最广的JAK抑制剂之一。 芦可替尼也不甘落后，2014年获批真性红细胞增多症，2019年获批急性移植物抗宿主病GVHD，2021年获批慢性GVHD，成为了GVHD治疗的基石药物。 礼来的巴瑞替尼，也在2017年于欧盟获批，2018年在美国获批，用于RA，随后获批了银屑病关节炎、强直性脊柱炎、斑秃等适应症。 这时，JAK抑制剂的研发，成为了超级风口。几乎所有的大药企，都布局了JAK靶点，国内的恒瑞、泽璟、信达等纷纷入场，赛道瞬间从蓝海变成了红海。 而在这场扩张中，最令人意外的，是巴瑞替尼在新冠疫情中的辅助： 2020年，新冠疫情爆发，重症患者最主要的致死原因，是失控的细胞因子风暴而JAK-STAT通路，正是这些炎症因子信号传递的核心。 礼来立刻意识到，巴瑞替尼或许能抑制炎症风暴。临床显示，巴瑞替尼组28天全因死亡率，从安慰剂组的13%降到了8%，相对死亡风险降低了48%。 2020年，FDA给巴瑞替尼颁发了新冠重症治疗的紧急使用授权。这款原本用于类风湿关节炎的药物，成为了抗疫的核心武器之一。 另一个意外发现，来自托法替尼的“肌酐升高”： 很多服用托法替尼的类风湿关节炎患者，血清肌酐水平会升。而肌酐升高，通常是肾功能受损的红色警报，这让很多医生和患者对托法替尼心生顾虑。 后来发现：托法替尼导致的肌酐升高，不是因为伤肾，而是因为它让患者萎缩的肌肉重新长回来了。肌酐是肌肉代谢的产物，肌肉总量增加，血肌酐自然会升高。接受托法替尼治疗的患者（平均60岁），肌肉量平均增加了5%！要知道健康人每年都会自然流失0.4%的肌肉。 六，繁荣背后的阴影 第一代JAK抑制剂的缺陷，很快就暴露了：作为ATP竞争性抑制剂，而JAK家族的ATP结合口袋高度相似，不可避免地会出现脱靶，带来了严重的安全问题： 抑制JAK2：影响红细胞和血小板的生成，导致贫血、血小板减少； 过度抑制JAK1和JAK3：导致免疫系统过度抑制，增加严重感染、结核、带状疱疹的风险； 长期抑制JAK通路：增加血栓、严重心血管事件、恶性肿瘤的风险。 2019年，FDA基于托法替尼的长期安全数据，给所有口服JAK抑制剂，都加上了黑框警告：提示严重感染、恶性肿瘤、血栓、心血管事件和死亡的风险。这个黑框警告，给整个JAK赛道泼了一盆冷水，也让第一代非选择性JAK抑制剂的发展，遇到了天花板。比如，要求患者在用过TNF抑制剂等生物制剂后仍无效或不耐受时，才可考虑使用托法替尼。 随之而来的，是一系列惨痛的失败案例： 1，吉利德的非戈替尼：这款由比利时Galapagos研发的高选择性JAK1抑制剂，曾被认为是best-in-class。2015年，吉利德豪掷20亿美元，买下了它。但2019年，FDA拒绝了它的上市，理由是对高剂量下的睾丸毒性风险！尽管它后来在欧盟、日本获批。2023年，它在克罗恩病的III期临床中，又未能达到主要终点！这款曾经的明星药物，最终沦为了二线选择。 2，阿斯利康的佩菲替尼：这款高选择性JAK1抑制剂，在II期临床展现出了优异的疗效和安全性，但在III期试验中，多名患者出现了严重的肝脏毒性，甚至出现肝衰竭的死亡病例，不得不紧急终止了所有临床试验！ 3，实体瘤领域的全面溃败：几乎所有药企都尝试过把JAK抑制剂用于实体瘤治疗，但临床几乎都失败。因为JAK2突变在实体瘤中极其罕见，JAK-STAT通路在实体瘤中只是辅助通路，而非核心驱动，单药治疗几乎没有效果，联合治疗的获益也非常有限。 这些问题，让整个行业开始反思：JAK抑制剂的未来，到底在哪里？ 七，进化与新生=精准狙击 第一代JAK抑制剂的困境=疗效与安全性的平衡难题。第一代JAK抑制剂如托法替尼，作用模式类似于霰弹枪=同时抑制JAK1、JAK2、JAK3等多个靶点。这种广谱抑制带来了疗效，但也导致了安全性问题隐患。 研究表明，不同JAK亚型主导不同的生理路径： JAK1和TYK2主要参与炎症信号转导； JAK2与造血功能（红细胞、血小板生成）息息相关； JAK3则主要影响淋巴细胞功能。 因此，选择性抑制JAK1和/或TYK2，同时尽可能避免抑制JAK2和JAK3，成为第二代研发的核心逻辑=就能在保留抗炎疗效的同时，最大程度降低副作用。1，第二代=高选择性JAK1抑制剂 艾伯维的乌帕替尼，通过独特的“三环”分子结构设计，实现了对JAK1的高选择性，是JAK2、JAK3和TYK2的约40倍、130倍和190倍。2019年，FDA批准了艾伯维的乌帕替尼上市，用于RA，这是首个高选择性JAK1抑制剂。 乌帕替尼的上市，改写了JAK赛道的格局。它的III期临床数据，在类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、巨细胞动脉炎等几乎所有的自身免疫病适应症里，都展现出了超越第一代JAK抑制剂和生物制剂的疗效，同时安全性也显著提升。 2023年，乌帕替尼的全球销售=59.71亿美元，同比增长50.44%，成为了艾伯维接替“药王”修美乐的核心。预计，2027年销售=110亿美元，成为新一代的“药王”。 辉瑞也迅速跟进，2022年，FDA批准了其阿布昔替尼上市，用于中重度特应性皮炎，对JAK1的选择性，是JAK2的28倍，JAK3的340倍。24年销售额为2.15亿美元。头对头临床试验显示，它的皮损清除疗效，显著优于当时AD的金标准=度普利尤单抗，而且口服吸收迅速，1-2周就能快速缓解瘙痒，彻底改变了特应性皮炎的治疗格局。2，第三代=TYK2变构抑制剂 高选择性JAK1抑制剂，虽然大幅提升了安全性，但依然没有摆脱ATP竞争性抑制的局限。 真正的革命，来自对JAK激酶“JH2假激酶结构域”的利用。其虽然没有催化活性，却负责调控JH1激酶结构域的开关，而且四个JAK亚型的JH2结构域，氨基酸差异大，能实现选择性靶向。通过结合JH2结构域，用变构调节的方式，把JAK激酶锁定在非活性状态。 这场革命的领跑者，是BMS。2022年，FDA批准了其上市，用于中重度斑块状银屑病，是首个获批的TYK2变构抑制剂。 氘可来昔替尼结合TYK2的JH2假激酶结构域，通过变构调节，把TYK2锁定在非活性状态，只抑制TYK2介导的IL-12、IL-23和IFN-I等细胞因子，其可能在银屑病、IBD、SLE等疾病中至关重要。 临床结果：治疗16周，氘可来昔替尼组的PASI 75应答率（皮损清除75%）达到58.7%，PASI 90达到38.1%，远超安慰剂组，也优于上市的阿普斯特。更关键的是，其安全性好，严重感染、血栓等发生率，和安慰剂组近似，唯一没有传统JAK抑制剂的黑框警告。 2023年，氘可来昔替尼又获批了CD适应症。它的成功，为JAK抑制剂的研发，打开了全新的大门。 在这场竞赛中，中国的药企也实现了突破。2025年，恒瑞的硫酸艾玛昔替尼片获批上市，成为中国首个自主研发的高选择性JAK1抑制剂。同年，泽璟制药的盐酸吉卡昔替尼片获批上市，用于中高危骨髓纤维化，成为中国首个自主研发的JAK抑制剂，在脾脏缩小、贫血改善等方面，展现出了优异的疗效。 八，潜在的千亿市场 托法替尼在RA上的成功仅仅是开胃菜。当确认JAK-STAT通路是炎症的“中央处理器”，商业逻辑发生了转变：从针对单一疾病的“特效药”，转向面向多种免疫疾病的“广谱抗炎剂”。市场的天花板是由JAK抑制剂能够成功登陆的适应症数量与规模决定。1，广谱抗炎剂的诞生 托法替尼2012年获批RA后，辉瑞并未止步。基于JAK通路在多种炎症疾病中的核心作用，其临床管线迅速横向铺开。进军银屑病关节炎PsA 2017年，托法替尼成功将适应症拓展至PsA。数据显示，其 5 mg每日两次剂量组美国风湿病学会改善20%（ACR20）应答率为51%，而10 mg每日两次组达到68%，显著优于安慰剂。这初步验证了“同一机制，多病通用”的可行性。攻克溃疡性结肠炎UC 2018年，基于OCTAVE研究，托法替尼再下一城。在为期8周的诱导期，其10 mg每日两次剂量组的临床缓解率（16.6%-18.5%）显著高于安慰剂组（3.6%-8.2%）。在52周的维持期，5 mg和10 mg剂量组的缓解率分别达到34.3%和40.6%。至此，托法替尼完成了从关节到皮肤再到肠道的“炎症三角”覆盖。 每一次适应症拓展，都转化为销售额的爬升。从上市首年的1.14亿美元，到后续年份的持续增长，托法替尼证明了“标签扩展”是比单纯提高市场渗透率更强大的增长引擎。其逻辑=核心机制 + 大型III期临床 = 新的市场准入证。2，二代药物的降维打击 如果说托法替尼是“泛JAK抑制”下的广谱探索，那么以乌帕替尼、巴瑞替尼、阿布昔替尼为代表的二代高选择性抑制剂，则凭借更优的安全性，打开了更广阔、更具商业价值的全新市场。 特应性皮炎AD成为主战场。这是一个规模在2023年已达136.2亿美元的庞大市场。乌帕替尼凭借Measure Up 1 & 2研究，在第16周即实现约70%-80%的患者达到皮损显著改善（EASI-75），于2022年获批，2023年销售额飙升至约27亿美元，AD是核心贡献。阿布昔替尼同样聚焦AD，在纳入中国医保后快速成长，2023年在华销售额达1.51亿元。 斑秃AA从罕见病变成热门赛道。巴瑞替尼的III期BRAVE-AA研究显示，治疗一年后，4 mg剂量组有54.1%的患者实现显著毛发再生（头皮覆盖率≥80%）！2023年全球销售额为9.23亿美元。斑秃适应症的成功再次证明：一个曾经缺乏有效疗法的患者群体，是潜在的高价值的市场。 第二代药物的高选择性，降低了监管和医生对安全性的顾虑，使其能够攻入患者基数巨大（如AD）或需求极度迫切（如斑秃）的领域，从而实现了对第一代药物的商业超越。3，商业博弈 适应症扩张的背后是药企与监管、支付方、竞品、未来仿制药的复杂博弈。 与监管的博弈：托法替尼上市时，FDA仅批准5 mg剂量用于RA，拒绝10 mg，并附加黑框警告和强制上市后研究（ORALSURV）。这限制了其初期市场潜力。而非戈替尼的案例更为典型：尽管其获得EMA批准，但FDA出于对200 mg收益风险比的担忧，要求提供更多安全性数据而拒绝了其申请。这体现了监管机构对JAK抑制剂风险的“类别化”审慎。 与支付方的博弈：在中国市场，医保谈判是放量的关键闸门。2023年中国JAK抑制剂市场销售为21.5亿元，乌帕替尼、巴瑞替尼、阿布昔替尼等纳入医保后，销售额均呈现数倍增长。支付方的认可，决定了药物在庞大患者群中的可及性和商业天花板。 与竞品的头对头博弈：头对头比较试验是争夺市场的终极手段。乌帕替尼的SELECT-PsA 1研究显示，其疗效非劣于甚至优于王牌生物制剂阿达木单抗。在AD领域，阿布昔替尼的JADE COMPARE研究也设计了与度普利尤单抗的头对头比较。 与未来的仿制药博弈：乌帕替尼的核心化合物专利已在中国无效，至少已有6家仿制药企业虎视眈眈。 因此，JAK抑制剂的“千亿市场”并非一蹴而就。其市场宽度：由获批的适应症数量决定，从RA、PsA、UC，到AD、斑秃、强直性脊柱炎……名单仍在延长。其市场深度：由在每个适应症中，相对于传统治疗（如MTX）和生物制剂（如TNF抑制剂）的竞争优势，以及能否获得医保支付来决定。 在这场千亿市场追逐中，监管的黑框警告如同一根刺，提示着这场商业狂飙的内在边界。而这，正是下一个叙事必须直面和解决的问题。九，JAK抑制剂的未来 药企和科学家，还在不断探索JAK抑制剂的更多可能。比如，针对JAK2 V617F突变的选择性抑制剂，用来解决MPN患者的耐药问题；JAK-PROTAC蛋白降解剂，通过降解靶点，彻底解决激酶抑制剂的耐药难题；局部用的JAK抑制剂（外用乳膏、吸入制剂）在保证疗效的同时，彻底避免全身副作用；还有更多适应症的拓展，比如系统性红斑狼疮、干燥综合征、肺纤维化、甚至阿尔茨海默病等等。1，JAK3：从缺陷到精准开关JAK3基因突变导致重症联合免疫缺陷（SCID）。这揭示了JAK3在淋巴细胞发育与功能中的非冗余核心地位。它主要与γc链受体结合，介导IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的信号，而这些细胞因子是T、B和NK存活、增殖与功能的生命线。 这一发现如同一把双刃剑：这解释了为什么一代泛JAK抑制剂托法替尼（主要抑制JAK3，然后是JAK2）被黑框警告。极高的淋巴细胞特异性，暗示JAK3可能是实现免疫系统“精准靶向”的靶点。理想中的“下一代”JAK3疗法，不应是全身性的持续抑制，而可能是局部递送、条件性激活或短暂抑制或采用间歇给药方案。2，TYK2：变构抑制的蓝海 如果说JAK3的故事是关于“精准规避”后的再挖掘，那么TYK2则代表了一条更具颠覆性的“另辟蹊径”。TYK2作为JAK家族成员，其功能具有独特偏向：主要介导IL-12、IL-23和I型干扰素的信号通路，不参与影响造血的关键信号，理论上避开了与JAK2相关的贫血、血小板减少等风险。 目前，超过十款TYK2变构抑制剂已进入全球临床阶段，适应症拓展至银屑病关节炎、狼疮、炎症性肠病等领域。TYKi的在研管线：ICP-332（Soficitinib， 诺诚健华）、ICP-488（诺诚健华）、TAK-279（武田）、Envudeucitinib、D-2570（益方）、WD-890（文达医药）、ARTS-011（安锐） 等。3，局部、靶向与条件性递送=破解系统性风险 无论靶点如何优化，只要药物在全身体循环中达到有效浓度，系统性风险就如影随形。因此，终极解决方案可能是将药物精准投送至病灶，而全身几乎不暴露。 局部外用：JAK抑制剂外用乳膏/软膏用于AD、白癜风、斑秃已有多款获批或进入临床。其逻辑：系统暴露量仅为口服的百分之一甚至更低。尽管监管机构可能仍提示风险，但临床数据已证实其安全性大幅优于口服制剂。此外，还有滴眼液（如VVN461）。 肠道靶向递送：这是针对IBD的方案。以回结肠靶向释放技术为例，通过pH敏感和微生物酶敏感的双重包衣，确保口服胶囊仅在回肠末端和结肠才被释放药物。临床前显示，此策略能使结肠局部药物浓度提升数百倍，而血浆药物暴露量下降超过90%。 前药与智能释放：更前沿的探索是设计“沉默”的前药，只在疾病微环境（如炎症部位的高活性氧、特定酶或酸性pH）触发下，才转化为活性药物。这相当于为药物装上了双保险。 4，JAK1/TYK2双靶点抑制剂： 靶向TYK2/JAK1的伪激酶结构域JH2，对JAK2/JAK2通路无影响，旨在平衡疗效与安全性。 AC-201：在中国中重度斑块状银屑病患者中的II期研究显示，50mg每日两次剂量组治疗12周PASI-75应答率达74.3%。 VVN461（维眸生物）：全球首个用于眼科抗炎的JAK1/TYK2双靶点抑制剂滴眼液，II期临床，全身暴露低，安全性好。 Brepocitinib（辉瑞）：也是一种JAK1/TYK2双靶点抑制剂，虽然在SLE上受挫，但在皮肌炎三期临床试验中结果积极，2026年NDA 5，靶向递送=JAKi ADC 传统口服JAK抑制剂存在全身性副作用风险。ADC技术可将强效的JAK抑制剂精准递送至炎症部位，有望大幅降低脱靶毒性！2025年，Elasmogen公布了首个JAK抑制剂ADC = ELN28的临床前数据。其设计极具创新性： 靶点与抗体：靶向可溶性TNFα（sTNFα），采用双表位设计的抗体片段，对sTNFα具有皮摩尔级高亲和力。 Payload与连接子：Payload为泛JAK抑制剂托法替布（Tofacitinib）。连接子采用中性粒细胞弹性蛋白酶（HNE）可切割型，该酶在炎症部位富集，从而实现payload在病灶处的特异性释放。 作用机制：ELN28结合sTNFα后，在炎症微环境中被HNE切割，释放托法替布，进而局部抑制JAK/STAT通路，阻断炎症信号。 临床前效果：在RA滑膜类器官模型和小鼠模型中，ELN28能有效抑制多种炎症因子（如IL-6、CXCL1）的分泌，并在改善骨侵蚀、软骨破坏等指标上，效果显著优于阿达木单抗。     未来，JAK抑制剂可能进化为一套模块化的精准免疫调节工具，通过靶点选择、机制创新和递送技术的组合，为不同特征的患者匹配适宜的药物。最终目标，是驾驭JAK-STAT这条关键的免疫通路，在有效控制疾病的同时，尽量保全免疫系统的功能与稳态。这也许是JAK靶点药物的下一个旅程！ 祝，大家38节快乐