Filgotinib Maleate

题目：Developments and Challenges in Treating Rheumatoid Arthritis-Related Interstitial Lung Disease: From Pathogenesis to Treatment Opportunities 杂志：Drugs 发表时间：2026.01 影响因子：14.4摘要 间质性肺疾病（ILD）是类风湿关节炎（RA）最严重的关节外表现，是RA患者最常见的死亡原因之一。RA-ILD的治疗目前仍存在争议，对风湿科医生和呼吸科医生而言均具有挑战性。理想情况下，治疗应旨在控制基础关节疾病活动，预防ILD发生，或减少肺损伤进展，尤其是纤维化改变的进展。疾病改善抗风湿药物（DMARDs）在日常实践中用于治疗关节受累，但尚未被证实对ILD有效，尽管良好控制系统性疾病可能改善患者预后。然而，通常被建议用于治疗自身免疫性风湿病相关ILD的免疫抑制剂，对于RA的炎症性关节表现往往疗效有限。最后，对疾病改善抗风湿药物潜在肺毒性的认识进一步使这一情况复杂化。因此，通常需要进行多学科讨论，至少包括风湿科医生、呼吸科医生、病理科医生和胸部影像科医生，以决定个体患者的最佳治疗策略。本文将综述目前RA-ILD治疗的可用选择，重点讨论其在当前对RA-ILD发病机制和临床演变认识基础上的可能应用。1. 引言 类风湿关节炎（RA）是一种慢性炎症性疾病，全球约0.4%的成年人受其影响[1]。该病以炎症性关节受累为特征，并可出现多种关节外表现，临床上见于超过20%的患者[1–3]。其中，间质性肺疾病（ILD）因其较高的发病率和死亡率而最为严重；事实上，RA患者约10%–20%的死亡可直接归因于肺部受累[4,5]。 尽管近年来RA的管理已有所改善，但RA-ILD患者的全因死亡风险仍比无肺部受累的RA患者高3–10倍[6,7]。 值得注意的是，RA-ILD患者的潜在死亡原因在超过75%的病例中与RA的系统性或肺部表现直接相关，这证实了RA-ILD患者治疗和管理的困难[5,6]。 事实上，对于RA-ILD患者，治疗方案不仅应依据关节疾病活动度[8]，还应结合高分辨率计算机断层扫描（HRCT）对ILD范围和类型进行全面评估，并随时间监测肺功能和症状变化[9–12]。 RA-ILD中已确定两种主要的影像学和组织病理学类型。普通型间质性肺炎（UIP）最为常见，其次为非特异性间质性肺炎（NSIP），而机化性肺炎（OP）和淋巴细胞性间质性肺炎报道较少[2,13,14]。 RA-ILD的治疗目前仍存在争议，对风湿科医生和呼吸科医生而言均具有挑战性。这一挑战不仅源于缺乏涉及DMARDs和免疫抑制剂的随机对照试验，也受到RA-ILD临床表现异质性、疾病进展差异、患者合并症不同以及对治疗反应不一致等因素的影响。因此，管理策略通常需要个体化制定，并主要基于有限证据、专家意见和临床判断。理想情况下，治疗应旨在控制基础关节疾病活动，并减少肺损伤进展，尤其是纤维化改变的进展[9,10,15,16]。使这些患者治疗管理进一步复杂化的是，针对关节受累的治疗尚未被证实对ILD有效，尽管一些研究提示，控制系统性疾病活动可能有助于改善ILD患者的生存[14,17,18]。然而，通常用于自身免疫性风湿病（ARDs）相关ILD治疗的免疫抑制剂，如环磷酰胺、硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯，在许多情况下对关节炎并无疗效。已有一些证据支持环磷酰胺和硫唑嘌呤对RA具有疗效，但由于与其他传统合成疾病改善抗风湿药物（DMARDs）相比，其风险–获益特征较差，因此已不再被推荐作为一线药物[8,19,20]。最后，对疾病改善抗风湿药物（DMARDs）潜在肺毒性的认识，如甲氨蝶呤、TNF抑制剂（TNFi）或来氟米特相关肺毒性，进一步使这一情况复杂化[10,16,21,22]。 因此，治疗选择应基于多学科讨论，至少包括风湿科医生、呼吸科医生和影像科医生。最佳治疗方案的决定主要依据ILD的严重程度和进展情况、影像学类型、患者特征（包括年龄和合并症）以及关节炎特点。药物治疗还应辅以综合管理策略，包括戒烟支持计划、感染预防、肺康复、氧疗以及在适当情况下进行肺移植[2,23]。 目前，仅西班牙和意大利指南[10,11]针对RA-ILD患者的关节和肺部受累治疗提出了建议，而欧洲抗风湿病联盟（EULAR）–欧洲呼吸学会（ERS）[12]以及2023年美国风湿病学会/美国胸科医师学会（CHEST）关于风湿性疾病相关ILD管理的指南[9]，仅针对ARDs患者ILD的治疗提出建议。尤其是后一项指南强调了使用传统合成及生物制剂DMARDs治疗RA-ILD患者时可能存在的安全风险警示。然而，这些指南并未涉及此类药物单独使用，或与其他免疫抑制剂、抗纤维化药物联合使用，以治疗RA同时存在的关节受累问题[9]。 在这篇叙述性综述中，我们旨在根据目前关于RA-ILD发病机制的已有认识，描述RA-ILD的治疗选择。2. 类风湿关节炎相关间质性肺疾病（RA-ILD）的发病机制 RA-ILD的发病机制目前仍很大程度上尚不明确；已有研究提示，遗传、免疫和环境因素的共同作用可能参与其中[24]。与特发性肺纤维化（IPF）不同，RA-ILD发生于系统性炎症和自身免疫背景下，提示免疫系统可能在肺重塑和纤维化的发展中发挥作用[25]。更深入理解RA相关ILD有助于制定更具靶向性的治疗策略（表1）。 当前纤维化性ILD模型认为，在遗传易感个体中，反复发生的肺泡和气道上皮损伤可导致促纤维化通路的慢性激活、肌成纤维细胞形成、干细胞耗竭以及细胞衰老[24,26]。与IPF相比，在RA-UIP中可检测到更高程度的CD4+淋巴细胞、B淋巴细胞和树突状细胞浸润。此外，与IPF相比，RA-ILD患者肺组织中诱导性支气管相关淋巴组织表达增加[27]。 关于RA-ILD发病机制，仍有一种存在争议的假说认为，NSIP样炎症模式可能先于UIP样纤维化出现，并最终进展为UIP样纤维化[28]。在该模型中，炎症细胞因子增加肺血管内皮细胞黏附分子的表达，导致循环白细胞向肺内募集，并形成类似于细胞性NSIP的滤泡结构[28]。此时，可能发生“第二次打击”，触发巨噬细胞和树突状细胞进行局部抗原呈递，诱导适应性免疫反应激活、组织损伤以及促纤维化因子释放，尤其是转化生长因子（TGF）-β；而TGF-β进一步激活成纤维细胞[28,29]。 第二次打击可由外部环境因素（如吸烟）以及遗传/表观遗传因素所代表，这些因素可导致新抗原产生、细胞衰老以及促纤维化介质的持续性产生。异常且长期激活的成纤维细胞以失调方式产生细胞外基质蛋白，导致胶原沉积和肺纤维化形成，最终发展为不可逆的纤维化性肺疾病，如UIP[28,29]。 在纤维化性ILD中发挥关键作用的一类细胞是巨噬细胞。肺损伤后，巨噬细胞转向促炎表型，从而诱导肌成纤维细胞分化和激活。经典观点认为，在IPF中，活化的M1型巨噬细胞具有抗纤维化特性。相反，替代性活化的M2型巨噬细胞被认为具有促纤维化和抗炎特性，并参与血管生成、组织重塑和伤口愈合[30,31]。目前关于RA-ILD中巨噬细胞的资料仍然有限[32]。 最后，许多研究正在探讨遗传因素在RA-ILD发生风险中的作用。功能性MUC5B rs35705950启动子变异是IPF的主要遗传风险因素[33]，已被证实也是RA-UIP的风险因素，而与UIP以外的其他ILD类型无关[34]。然而，一项大型多中心研究显示，rs35705950启动子变异的存在并不影响RA-ILD患者的生存或肺功能下降[35]。 端粒相关基因的致病性变异与肺纤维化外显率增加相关，尤其是在家族性肺纤维化中[35]。与健康对照相比，RA-ILD患者中观察到端粒相关基因（TERT、RTEL1和PARN）的罕见有害变异增多[36]。 此外，与无肺部受累的RA患者相比，RA-ILD患者的端粒更短，这与基线肺部疾病严重程度更高以及12个月内肺功能加速下降相关。然而，近期一项研究未能证实端粒相关基因变异与RA风险增加之间存在关联[37]。在图1中，我们展示了RA-ILD的拟议模型以及目前可用治疗的可能作用机制。 3. 糖皮质激素 糖皮质激素（GC）治疗在许多情况下仍是治疗策略的基石，尤其是在胸部HRCT提示疑似炎症性ILD类型时，即NSIP和OP[9,10,16]。GCs在许多病例中具有改善症状的作用，即使在肺部疾病进展期病例中也是如此，但其在ARD相关ILD长期治疗中的作用仍存在争议。根据最新RA治疗建议，国际和国家指南均建议将GCs的使用限制在最低剂量和尽可能最短时间内[8–10,38]，而大剂量静脉GCs目前仅限于急性加重和快速进展性ILD的治疗。然而，治疗持续时间以及减量的时机和方式尚不明确，并会根据医生经验而有所不同[9,12,39]。 最近，丹麦的一项研究分析了101例接受或未接受GCs治疗的RA-ILD患者的肺功能变化轨迹。尽管该研究无法得出明确结论，但作者观察到，无论ILD的影像学类型如何，GCs均不能改变RA-ILD患者的肺功能下降趋势[40]。4. 甲氨蝶呤与RA-ILD 甲氨蝶呤（MTX）仍是RA的一线治疗药物，也是许多联合治疗方案中的基础药物[8]。多年来，MTX一直被认为可能与RA患者ILD的发生、ILD进展以及毒性肺炎的发生有关[16,21,41,42]。然而，一项纳入8000余例接受MTX治疗RA患者的荟萃分析，对MTX诱导急性肺炎的发生频率及其一致性提出了质疑[43]。更有意思的是，自2001年以来，受控试验中并未记录到MTX相关急性肺炎事件[44]。 在心血管炎症减轻试验（Cardiovascular Inflammation Reduction Trial）中，研究者评估了低剂量口服MTX在既往有缺血性心脏病、糖尿病或代谢综合征患者中预防心血管事件的潜在疗效，结果显示肺炎发生率较低，仅为0.25%[45]。 与以往普遍接受的观点不同，MTX与RA-ILD患者生存改善相关[18]。此外，另外两项不同研究表明，MTX既能够降低RA-ILD的发生风险，也能够延缓RA-ILD的发展[46,47]。 现有指南提出的建议存在相互矛盾之处。意大利、西班牙和ACR指南有条件地建议，在未怀疑存在肺毒性的情况下，RA-ILD患者可继续使用MTX[9–12]；而2023年ACR/CHEST指南则有条件地不推荐将该药用于ILD治疗[9]。尽管临床医生应注意MTX诱导肺炎的风险，但即使在RA-ILD患者中，关节炎症的治疗也应被视为主要结局之一[10,11,42]。对于ILD稳定的患者，或在稳定接受MTX治疗且RA控制良好的患者中偶然发现ILD时，MTX不应被列为禁忌。MTX开始治疗与ILD诊断或进展之间的时间关系，是决定是否继续使用该药的关键因素。因此，在出现肺部疾病进展或其他肺部并发症时，应由多学科团队参与评估MTX可能的致病作用以及是否停用该药[2,9–11]。5. 生物制剂DMARDs与RA-ILD5.1 肿瘤坏死因子α抑制剂 肿瘤坏死因子α抑制剂（TNFi）是首类获批用于治疗RA的生物制剂DMARDs，通常是在MTX治疗失败后使用的首个生物制剂，许多情况下会与MTX本身联合使用[8,38,48]。在实验模型中，TNF既表现出抗纤维化作用，也表现出促纤维化作用，在易感患者中可能产生相反表现，即可能触发纤维化，也可能稳定ILD[49,50]。在转基因小鼠中，TNF-α过表达与类似IPF的间质性肺炎发生相关。TNF-α在体内和体外模型中均可上调TGF-β1的合成，从而导致慢性炎症和肺纤维化[50]。然而，在TNF-α缺乏小鼠的博来霉素诱导肺纤维化模型中，补充TNF-α可改善肺功能和肺实质结构[49]。 自21世纪初TNFi被引入用于RA治疗以来，无论是随机研究、观察性研究还是回顾性研究，均未证实这类药物可有效治疗RA-ILD患者的肺部受累。相反，许多病例报告和病例系列报道了RA患者接受TNFi治疗后出现大量急性ILD恶化病例。尤其是BIOGEAS项目，该项目于21世纪初建立，用于监测生物制剂的安全性；其报告了100余例疑似与TNFi治疗相关的RA肺毒性和ILD急性加重（AE）病例[51]。近年来，一项大型回顾性研究显示，根据用于RA治疗的生物制剂DMARDs类型不同，包括TNFi在内，新发ILD诊断的发生率并无差异[52]。另一项来自英国风湿病学会生物制剂登记系统的回顾性研究显示，接受TNFi或利妥昔单抗治疗的RA-ILD患者在死亡率和死因方面无差异[53]。 尽管如此，由于现有数据相互矛盾，关于RA-ILD患者使用TNFi仍存在许多担忧[42]。无论是否同时使用MTX，RA合并ILD患者均应谨慎处方TNFi[54,55]。目前，对于新诊断ILD患者是否应停用TNFi尚无一致意见。因此，对于关节症状控制良好且偶然诊断ILD的RA患者，相关建议并不主张停用TNFi。然而，对于有症状或ILD加重的患者，应建议停药[9–11,56]。5.2 阿巴西普 阿巴西普和利妥昔单抗目前被认为是治疗RA-ILD最安全的选择；在存在禁忌证或疗效不足的情况下，可考虑使用IL-6拮抗剂或靶向合成DMARDs[9–12,16,56]。 在ILD小鼠模型中，阿巴西普显示出显著降低肺内促纤维化标志物水平、T细胞增殖以及M1/M2巨噬细胞浸润的能力[57,58]。同时，它还改善了组织学纤维化评分和HRCT上的肺密度[58]。 近年来，许多回顾性研究已证实阿巴西普在RA-ILD中的安全性[59–61]。一项纳入9项研究的荟萃分析显示，与TNFi相比，阿巴西普导致ILD恶化的发生率显著更低；并且与TNFi和传统合成DMARDs（csDMARDs）相比，在24个月随访时，阿巴西普与ILD恶化相对风险降低90%相关[62]。 总体而言，超过85%的病例报告ILD稳定或改善，且不受ILD影像学类型影响。根据该荟萃分析，与MTX联合治疗可减少糖皮质激素（GC）剂量，但并未改变ILD的进展率[62]。5.3 利妥昔单抗 利妥昔单抗是一种靶向B细胞表面抗原CD20的嵌合型单克隆抗体，适用于与MTX联合治疗RA[63]。与阿巴西普不同，目前仅有少数小型研究专门探讨了利妥昔单抗用于治疗RA-ILD[56,64,65]。因此，许多建议来自关于ARDs相关ILD的研究，包括RA-ILD、系统性硬化症以及炎症性特发性肌病相关ILD[16,66,67]。在博来霉素诱导的系统性硬化症小鼠模型中，B细胞耗竭可抑制纤维化形成，提示B细胞耗竭在其他ARDs中也可能具有潜在作用[68–70]。 一项近期纳入15项研究、共314例患者的荟萃分析显示，大部分患者的RA-ILD保持稳定或改善（平均88%，95%置信区间[CI] 76%–96%）[71]。 此外，一项基于英国登记系统、纳入290例患者的研究显示，与接受TNFi治疗的RA-ILD患者相比，接受利妥昔单抗治疗的患者全因死亡率降低48%[7]。在31例过去2年内肺功能下降超过10%的RA-ILD患者中，利妥昔单抗使很大一部分患者的肺功能检查下降趋势得到逆转，且不受ILD影像学类型影响[72]。然而，对于利妥昔单抗不良反应风险，尤其是感染风险，仍存在一些担忧[73]。5.4 Janus激酶抑制剂 Janus激酶（JAK）是一组细胞内酪氨酸激酶，参与多种膜受体诱导信号的转导[74]。在博来霉素诱导肺纤维化小鼠模型的肺组织中，JAK1在炎症细胞和上皮细胞中过表达[75]。此外，对IPF患者样本的组织学分析显示，JAK2主要见于增生的Ⅱ型肺泡上皮细胞、成纤维细胞和内膜，以及小肺动脉中层[76,77]。在不同的JAK/STAT亚型中，JAK2/STAT3似乎占主导地位，可促进ILD中观察到的细胞变化。 JAK/STAT通路可被大量促纤维化/促炎细胞因子激活，如IL-6、IL-11和IL-13，这些细胞因子在不同ILD模型中均升高[24,78]。JAK2可抑制IL-17诱导的成纤维细胞反应，而该反应在人肺成纤维细胞模型中会增加细胞增殖、成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，以及Ⅰ型胶原和纤连蛋白的产生[24,77,79,80]。 目前关于JAK抑制剂（JAKi）用于RA-ILD的数据有限；巴瑞替尼和托法替布作为该类最早获批的两种药物，目前拥有最多支持其使用的证据。西班牙近期一项纳入72例接受巴瑞替尼治疗的RA-ILD患者的回顾性研究，证实了此前两项意大利研究的结果；这两项研究分别纳入31例和43例接受不同JAKi治疗的患者[81–83]。总体而言，约10%–20%的患者在HRCT或用力肺活量（FVC）方面显示ILD恶化，而大多数患者肺功能保持稳定。最后，约10%的病例检测到改善[81,84,85]。 一项纳入10项研究、共318例RA-ILD患者的荟萃分析证实了这些结果，甚至报道JAKi和阿巴西普对RA-ILD具有相似的有益作用[85]。尽管目前大部分可用数据涉及巴瑞替尼和托法替布，但小型病例系列提示，乌帕替尼和非戈替尼在RA-ILD中的安全性和有效性方面可能提供相似结果[86–88]。 然而，关于JAKi安全性仍存在一些担忧。ORAL Surveillance研究报告，与TNFi相比，接受托法替布治疗的RA患者癌症和心血管事件发生增加[89]。在等待评估不同单药之间可能差异的对照研究期间，欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）已针对所有JAKi在老年患者、吸烟者以及心血管风险增加患者中的使用发出警示，无论是否合并ILD[8]。 这一结果近期在Shih及其同事针对RA-ILD患者人群的研究中得到证实。他们回顾性分析了1624例接受JAKi或TNFi治疗的RA-ILD患者的死亡率数据，发现JAKi队列的全因死亡风险比TNFi队列高50%[90]。然而，死亡率增加见于有心血管病史的患者，而在无心血管风险的亚组中并未增加。敏感性分析显示，在65岁及以上患者中，与TNFi队列相比，JAKi队列的全因死亡风险显著更高[90]。因此，在获得更一致的数据之前，对年龄超过65岁或心血管风险较高的RA-ILD患者处方JAKi时应谨慎。5.5 白细胞介素-6抑制剂 RA-ILD患者肺组织样本中IL-6水平升高[80]，在实验模型中亦是如此；IL-6抑制剂（IL-6i）可能有助于治疗纤维化之前的炎症性改变[91,92]。系统性硬化症临床试验的经验似乎与这一假设一致[93,94]。 虽然仅有一项病例系列评估了沙利鲁单抗对RA-ILD的作用[95]，但已有一些关于托珠单抗的回顾性研究[96,97]。由于可用数据有限，IL-6抑制剂（IL-6i）通常被认为是治疗RA-ILD的二线药物[9–12]。一项纳入28例患者的意大利研究显示，托珠单抗在约75%的RA-ILD病例中有效；而一项日本纵向研究报告，在研究期间Krebs von den Lungen-6和基质金属蛋白酶-3水平下降[96,97]。然而，随着时间推移，研究观察到死亡率和ILD急性加重（AE-ILD）风险增加，3年死亡率为32.4%[96]。 最近，Frideres及其同事采用目标试验模拟（Target Trial Emulation）框架，模拟了三项比较阿巴西普、托珠单抗和托法替布与利妥昔单抗的试验，观察到这些药物在包括死亡和住院等在内的复合结局方面无显著差异[56]。6. 免疫抑制剂 ACR/CHEST指南已将免疫抑制药物推荐为一线治疗[9]。相关数据主要来自结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILD）的治疗经验，尤其是系统性硬化症[9,67,98]。尽管部分免疫抑制剂，即环磷酰胺和硫唑嘌呤，在RA关节受累治疗中显示出一定疗效，但需要注意的是，由于与其他传统合成DMARDs相比，其风险–获益特征不佳，它们已不再被推荐作为一线药物[8,19,20]。因此，免疫抑制剂仅应建议用于关节炎控制良好的患者，或与传统合成DMARD或生物制剂DMARD联合使用[9–12]。 在一项纳入212例RA-ILD患者的真实世界回顾性研究中，与治疗前肺功能变化趋势相比，接受免疫抑制剂治疗（包括利妥昔单抗）的RA-ILD患者用力肺活量（FVC）和一氧化碳弥散量（DLCO）的变化轨迹有所改善[64]。然而，在同一队列中，约70%的患者正在接受传统合成DMARDs和/或生物制剂DMARDs联合治疗以控制关节炎，而整个队列中67.9%的患者还接受泼尼松治疗，平均剂量超过每日10 mg。该研究未提供关节炎结局相关数据[64]。 无论采用何种免疫调节治疗，ILD、支气管扩张和气道疾病均会增加患者感染风险[24]。具体而言，在RA-ILD患者中，糖皮质激素与生物制剂及传统合成DMARDs联合使用与最高感染风险相关[99,100]。因此，在开始免疫抑制治疗前，应建议所有患者进行疫苗接种和感染预防策略[2,16]。7. 抗纤维化药物 INBUILD试验证实，尼达尼布可减少非IPF进展性肺纤维化（PPF）患者FVC下降，其中包括大量ARDs患者[101]。尽管该药在UIP样影像学类型患者中疗效更明显，但尼达尼布也能够减缓其他纤维化类型患者的肺功能下降[101]。INBUILD研究之后，越来越多纤维化进展性ARDs患者开始接受抗纤维化药物治疗，其中包括RA患者[102–108]。 吡非尼酮是目前可用的另一种抗纤维化药物，其在TRAIL1试验中进行了评估。该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验，纳入了伴有纤维化型ILD的RA患者，无论其是否存在疾病进展[109]。当入组患者约达到预期人数的一半时，由于2019冠状病毒病（COVID-19）大流行，研究提前终止。尽管未达到主要终点，但该药显示可减缓治疗组FVC下降，尤其是在UIP型患者中；因此，吡非尼酮已获FDA批准用于治疗纤维化性RA-ILD，但目前在欧洲尚不可用[9,109]。 由于INBUILD研究中仅纳入了89例RA-ILD患者，2023年ACR/CHEST指南有条件地推荐尼达尼布用于治疗RA相关PPF，而吡非尼酮仅建议用于部分UIP型患者[9]。 尼达尼布和吡非尼酮均无已知免疫调节活性；因此，对于RA-ILD患者，通常需要与DMARDs联合治疗，以实现对疾病的整体管理[9,10,24]。由于受控试验中仅有少数患者接受了与DMARDs联合治疗[101,109]，因此关于合并症患者以及与其他抗风湿药物联合使用时抗纤维化药物的安全性，仍存在一些担忧。在这方面，近期真实世界经验显示，尼达尼布与DMARDs联合使用时，其药物留存率并未发生改变[103,105]。在两项分别纳入74例和65例RA患者的回顾性观察研究中，尼达尼布1年留存率非常相似，分别为78.4%和76.7%；且约80%病例中，联合传统合成DMARDs或生物制剂DMARDs治疗并未影响这一结果[103,105]。 胃肠道不良反应最为常见，第一年内停药患者比例低于20%，且大多数停药发生在治疗最初6个月内[105]。目前尚无关于吡非尼酮的专门研究。因此，吡非尼酮仅应建议用于不能耐受尼达尼布的患者。 最近，一种新的抗纤维化药物nerandomilast已在两项3期、双盲、随机试验中进行研究，以评估其在IPF和PPF患者中的疗效[110,111]。在该研究纳入的325例ARDs患者中，119例为RA-ILD[110]。值得注意的是，入组患者可继续接受尼达尼布和/或免疫抑制剂作为背景治疗，但排除了环磷酰胺、托珠单抗、吗替麦考酚酯和利妥昔单抗。在52周期间，nerandomilast减缓了PPF患者肺纤维化的进展，且不良事件发生率较低。与尼达尼布和吡非尼酮不同，nerandomilast对至死亡时间显示出显著影响，尤其是在每日两次（bid）18 mg剂量下[110,111]。 如上所述，TGF-β1在人类IPF发病机制中的作用已得到充分确立[24]。TGF-β1活性增加不仅影响活化的成纤维细胞，也影响其他直接参与肺纤维化进展的细胞类型[112]。nerandomilast可能通过调节生长因子和细胞因子的活性，减弱异常信号通路，从而诱导肺纤维化患者肺功能稳定[113]。该药对磷酸二酯酶4B的抑制可能产生抗纤维化和免疫调节作用，而其对血管内皮细胞的潜在作用仍需进一步研究[113]。因此，nerandomilast的作用机制在ARDs患者ILD治疗中显得尤为值得关注。如前所述，在这些病例中，UIP肺组织中也可观察到炎症细胞和三级淋巴器官增多，提示nerandomilast可能对免疫介导通路和纤维化通路均具有双重作用[24,25]；而在这类肺部疾病的发病机制中，纤维化和炎症可能均参与其中。8. 急性加重的治疗 AE-ILD是RA-ILD最严重的并发症，也是这些患者最常见的死亡原因之一，与癌症和感染并列[4–6,114]。急性加重（AE）是指具有临床意义的急性呼吸恶化，其特征是出现新的广泛肺泡异常证据；这一概念最早描述于IPF，但也可发生于伴有纤维化型ILD的风湿性疾病患者中[114,115]。尽管缺乏专门的纵向研究，但ARDs患者AE-ILD的发生率为每100患者年3.19至5.77例[2,114,116]。 AE-RA-ILD的短期死亡率仍然较高，范围为30.0%至58.3%[114,116]。一项来自日本的研究显示，RA-ILD患者发生AE后的死亡率与AE-IPF中观察到的死亡率相似。尤其是，与非UIP型相比，UIP型RA-ILD患者预后更差[117]。 AE-RA-ILD的正确治疗策略目前仍不明确，主要基于AE-IPF的管理经验[98]。IPF患者与RA患者之间的主要区别在于，后者在发生AE时通常已经正在接受免疫调节治疗；因此，在确定治疗策略之前，应处理一些问题。尤其是，应始终排除DMARDs的致病作用，同时也应排除感染的可能性[98]。为避免药物性肺毒性风险，在诊断AE-ILD后，通常会停用正在使用的DMARD。同样，通常会给予广谱抗生素治疗[98]。然而，RA及其他ARDs更偏炎症性的病理生理特点提示，可能需要免疫调节治疗[98,114]。 尽管目前尚无关于最合适糖皮质激素类型、剂量或疗程的推荐意见，大剂量静脉糖皮质激素通常会被使用。包括环磷酰胺、环孢素和利妥昔单抗在内的多种治疗方案，联合或不联合血浆置换及静脉注射免疫球蛋白，已被提出用于AE-ARD-ILD患者，但尚无证据证实其疗效[98]。 在一项大型日本回顾性研究中，静脉环磷酰胺联合糖皮质激素治疗与单用糖皮质激素治疗相比，并未显示出任何优势[118]。 近年来，许多作者报道利妥昔单抗可能对非IPF类型AE-ILD治疗有效，但其在AE-RA-ILD中的应用经验仍非常有限[119,120]。9. 未满足需求与未来研究重点 RA-ILD管理的许多方面仍有待研究。由于缺乏可靠的生物标志物以及ILD筛查的统一适应证，该病的自然病程在很大程度上仍不清楚。到目前为止，尼达尼布仅能根据INBUILD试验的入组标准进行处方。因此，只有进展性且通常为晚期肺部疾病的患者才能从抗纤维化治疗中获益，而尚无研究探讨早期初始治疗的潜在优势。通过生物标志物、影像组学或基于机器学习的软件早期识别进展性ILD，可能有助于改善治疗策略，提示应进行更严格的随访和更积极的治疗。 此外，在欧洲，RA-ILD患者尚无其他可用的替代抗纤维化药物，而美国食品药品监督管理局已批准吡非尼酮在北美使用，即便仅限于UIP型患者。尽管如此，目前尚无大型真实世界研究证实该药在临床实践中的有效性。 最后，目前尚无确凿证据表明，通过DMARDs或免疫抑制剂控制系统性炎症能够减少ILD进展，或DMARDs与尼达尼布联合治疗可能比单用尼达尼布更有效。 除新型抗纤维化药物外，其他治疗策略目前也在研究中。其中，嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗已成为血液系统肿瘤治疗的突破性进展[121]。目前，许多研究正在评估CAR-T细胞治疗在ARDs中的应用价值，包括重症RA，以及以严重ILD为特征的系统性硬化症和特发性炎症性肌病等疾病[122,123]。如果探索性研究证实CAR-T细胞治疗ARD-ILD的初步疗效数据，那么未来它可能成为重症和快速进展性RA-ILD的一种潜在治疗选择。10. 结论 RA-ILD的治疗在很大程度上仍主要基于专家意见，而循证治疗策略较少或缺乏。治疗方案应通过多学科讨论制定，至少包括风湿科和呼吸科，并应同时考虑关节疾病活动度和肺部疾病特征[2,9,10,23]。 在等待RA-ILD患者特异性对照试验结果期间，阿巴西普和利妥昔单抗，以及在特定情况下使用的JAK抑制剂，仍是治疗关节炎的首选药物；然而，肺部受累的治疗需要由多学科团队逐例评估[2,9,10]。因此，对于RA-ILD患者，应考虑转诊至拥有经验丰富风湿科医生和呼吸科医生的中心，以管理这类复杂患者。

从IL-6抑制剂序贯到JAK抑制剂监管影响——EULAR 2026类风湿关节炎治疗证据更新 类风湿关节炎的治疗已进入生物制剂与靶向合成改善病情抗风湿药时代，但临床决策中仍存在诸多悬而未决的问题：第一种IL-6抑制剂失败后，换用第二种还是转换作用机制？生物制剂减量何时启动最安全？新型JAK抑制剂在真实世界中的安全性和持久性如何？ 在2026年欧洲风湿病学大会（EULAR）上，四项真实世界研究从不同角度为上述问题提供了新的循证依据。 IL-6抑制剂失败后——换用第二种还是转换机制？ 壁报标题：What is the Effectiveness of a Second IL-6 Inhibitor After Failing the First IL-6 Inhibitor in Rheumatoid Arthritis? Results of a Large Retrospective Cohort Study 当类风湿关节炎患者对第一种IL-6受体抑制剂治疗失败后，下一步是换用第二种IL-6抑制剂（同一机制“循环”），还是转换到其他作用机制的药物？目前欧洲抗风湿病联盟指南承认缺乏高质量证据支持任何一种策略。 本研究纳入1,054例使用过第一种IL-6抑制剂的患者，其中134例后续接受了第二种IL-6抑制剂（循环亚组），267例按2:1匹配后转换到其他作用机制的生物/靶向合成改善病情抗风湿药（转换亚组）。主要结局为药物留存率和疾病活动度。 结果显示，循环亚组的药物留存率和36个月受限平均留存时间均显著低于第一次使用IL-6抑制剂时的表现（RMST差异：-4.5个月，95% CI -7.1至-1.8），但与转换亚组相比无显著差异（RMST差异：-2.1个月，95% CI -5.3至1.2）（图1）。 图1：Kaplan-Meier药物留存率曲线（上图为循环亚组 vs 第一次使用；下图为循环亚组 vs 转换亚组） 在疾病活动度方面，循环亚组在6个月时的DAS28-CRP评分显著高于第一次使用IL-6抑制剂时（图2），但与转换亚组相比无显著差异。非劣效性检验显示，循环亚组仅在3个月时达到非劣效标准（非劣效界值0.6），6个月和12个月时未能证实非劣效。 图2：DAS28-CRP评分差异及非劣效性界值分析（左图为循环 vs 第一次使用；右图为循环 vs 转换 由上可知， 第二种IL-6抑制剂的疗效低于第一次使用，但与转换到其他作用机制的药物相当。 尽管未能正式证实非劣效性，但DAS28-CRP评分差异的点估计值接近零， 提示两种策略在临床实践中疗效相似。 因此，IL-6抑制剂失败后的治疗选择可更多考虑其他因素（如安全性、患者偏好、费用），而非仅依赖作用机制差异。 生物制剂减量宜早不宜迟？12个月与24个月启动的安全性比较 壁报标题：Safety of Early Tapering of Biologic Therapy in Rheumatoid Arthritis: A Comparative Study at 12 and 24 Months 对于达到持续缓解或低疾病活动度的类风湿关节炎患者，生物制剂减量（延长给药间隔或减少剂量）是推荐策略，但减量的最佳启动时机仍存在争议，主要担忧是疾病复燃风险。 本研究为前瞻性队列研究，纳入104例达到缓解或低疾病活动度的类风湿关节炎患者，根据减量启动时间分为早期减量组（12个月，48例）和晚期减量组（24个月，56例）。减量方式包括延长给药间隔（英夫利西单抗每3个月200mg静脉输注；依那西普每14天50mg皮下注射）或减少剂量（利妥昔单抗每6个月1g静脉输注）。 图3：两组患者（12个月减量组 vs 24个月减量组）的疾病复发率和治疗升级率比较柱状图或生存曲线 12个月随访期间，早期减量组和晚期减量组的疾病复发率分别为20.8%和21.4%（p=0.94）；需要治疗升级的比例分别为6.3%和8.9%（p=0.60）；两组疾病活动度和功能状态均保持稳定。Kaplan-Meier分析显示，12个月无复发生存率约为79%，两组无显著差异（log-rank p>0.05）。 图4：12个月无复发生存率的Kaplan-Meier曲线（log-rank p>0.05） 结果表明， 在真实世界实践中，于12个月启动生物制剂减量与24个月启动同样安全，未增加复燃风险或临床恶化。 这一发现支持在经严格筛选的类风湿关节炎患者中实施早期减量策略，有助于减少不必要的药物暴露和医疗费用。 非戈替尼在真实世界中的安全性与治疗持久性——多中心SOFIA研究 壁报标题：Safety and Treatment Persistence of Filgotinib in Patients with Rheumatoid Arthritis: Results from the Multicentre SOFIA Study (Observational Study on the Safety of Filgotinib in Rheumatoid Arthritis) 非戈替尼是一种选择性JAK1抑制剂，临床试验已证实其疗效和安全性，但在真实世界中的不良事件和治疗持久性数据，尤其是在难治性患者中的表现，仍较有限。 本研究为意大利九家中心的前瞻性多中心研究，纳入254例类风湿关节炎患者（平均年龄58岁，85%为女性，47%为难治性）。患者病程较长（平均14.8年），63.8%类风湿因子阳性，67.6%抗环瓜氨酸肽抗体阳性。随访期间共报告153例不良事件，其中13例为严重事件，1例死亡。感染是最常见的不良事件（64例），仅5例为严重感染（占感染事件的7.8%）。肺部受累是唯一与感染风险增加相关的因素（OR 2.78，95% CI 1.04-7.42，p=0.035）（图5）。仅7.2%的不良事件被判定为“明确与非戈替尼相关”。 图5：感染相关因素森林图（显示肺部受累OR 2.78，95% CI 1.04-7.42） 治疗持久性方面，6个月、12个月、18个月和24个月的继续治疗率分别为88%、81%、77%和68%。难治性与非难治性患者之间无显著差异（HR 0.99，95% CI 0.62-1.59，p = 0.974）（图6）。 图6：难治性与非难治性患者治疗持久性Kaplan-Meier曲线（HR 0.99） 在这项大型真实世界队列中， 非戈替尼显示出良好的安全性和较高的治疗持久性，即使在难治性类风湿关节炎患者中也是如此。 同时，非严重感染是最常见的不良事件，而肺部受累患者需警惕感染风险。 总结 综合这四项真实世界研究，类风湿关节炎的靶向治疗策略正在变得更加精细化。对于IL-6抑制剂失败的患者，第二种IL-6抑制剂并非禁忌，但其疗效预期应低于第一次使用；对于达到缓解的患者，12个月启动减量的安全性与24个月无异，这为早期降阶梯治疗提供了支持；非戈替尼在难治性人群中依然保持较高的治疗持久性。这些证据也并非终点，而是为临床医生在具体患者面前权衡利弊时，提供了更具参考价值的“砝码”。