Filgotinib Maleate

作    者 |自免e声银杏 特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士阅读 结核病至今仍是亚洲的地方性流行病，中国作为全球结核病高负担国家之一，风湿科临床医生面临的LTBI筛查挑战尤为突出。TNF-α抑制剂（TNF-I）用药前必须筛查LTBI已形成国际共识，但非TNF-I免疫抑制剂使用前是否也需筛查，以及TNF-I初筛阴性患者是否需要年度重复检测，长期缺乏明确指引。新加坡风湿病学会就此发布了专项国家共识声明，采用GRADE方法学和改良德尔菲法，系统回答了上述问题。本文对该共识进行全面解读。 为什么风湿病患者的结核风险与众不同？ 人体对结核分枝杆菌的控制核心依赖T细胞介导的免疫应答：CD4⁺T细胞通过分泌IFN-γ激活巨噬细胞，将潜伏的结核菌"围困"在肉芽肿中。一旦这道防线被打破，潜伏感染便可重新激活。多项研究一致表明，接受TNF-I治疗的风湿病患者LTBI再激活风险显著升高，TNF-α本身是维持肉芽肿完整性的关键细胞因子。 问题不止于TNF-I。JAK抑制剂（JAKi）通过阻断JAK-STAT通路干扰IFN-γ信号传导，削弱巨噬细胞对结核菌的激活能力，同时有新兴证据提示JAKi可能损伤调节性T细胞功能。托法替布长期安全性汇总分析中，36例患者发展为活动性结核（其中4例已接受LTBI预防性治疗仍发生再激活），有证据提示JAKi存在较高的LTBI再激活风险。中高剂量糖皮质激素方面，多项队列研究均显示其与活动性结核风险升高独立相关，在每日剂量≥15 mg泼尼松龙当量时风险尤为突出。 哪些药物需要筛查？ 本共识形成5项推荐意见，均为条件性推荐，反映了该领域缺乏证据或证据级别低的现实。共识强调，所有推荐均须结合患者个体临床状况和结核危险因素综合判断，并将随新证据持续更新。 推荐筛查的药物 托珠单抗（IL-6受体抑制剂）第一轮投票即达成共识（75%赞成）。ESCMID和加拿大风湿病学会指南均明确建议启用托珠单抗前筛查LTBI。AMBITION研究依据新加坡标准筛查并排除了活动性TB或未治疗LTBI患者，RADIATE研究排除了活动性TB患者，两项研究均未报告结核感染事件；英国和香港生物制剂登记数据中亦未见明显TB信号。 JAK抑制剂（托法替布、巴瑞替尼、乌帕达替尼、非戈替尼）第一轮即达成共识，83.4%赞成，是本共识赞成率最高的推荐。托法替布汇总分析中36例发展为活动性结核，巴瑞替尼安全性汇总数据中亦有10例，JAKi通过干扰JAK-STAT通路和IFN-γ信号传导，以及可能影响调节性T细胞功能，有证据提示存在较高的LTBI再激活风险。 中高剂量糖皮质激素（泼尼松龙当量≥15 mg/日且疗程≥8周）第一轮投票时措辞为"≥4周"，未达共识；经讨论后将疗程阈值修改为"≥8周"，第二轮投票达成共识（75%赞成）。多数指南建议≥4周即应筛查，但本共识专家组认为8周阈值更具可操作性，几乎所有需要高剂量激素的患者通常持续超过4周，而减量往往需要等到8周之后，以8周为阈值有助于减少过度筛查。需注意，高剂量激素可导致IGRA假阴性，紧急情况下不应因等待筛查而延误治疗。 不推荐常规筛查的药物 环磷酰胺：第二轮91.7%反对，达成不推荐共识。ANCA相关血管炎和狼疮肾炎的主要临床试验未报告TB风险增加，多数国际指南对此也未表态；专家组亦提到，血液科使用环磷酰胺并不常规筛查LTBI。 TNF-I初筛阴性患者无需年度重复检测：第一轮意见严重分裂，经讨论后第二轮91.7%反对，达成不推荐共识。新加坡结核病发病率已连续6年下降，新加坡整体结核再激活发病率仅为每10万人27～28例，公立医院单次IGRA约200新元，低风险患者常规年度重复检测可能带来低收益和不必要的资源消耗。共识建议个体化策略：出现临床症状、已知结核接触史、危险因素变化时再行检测。 以下表格汇总了本共识对各类免疫抑制剂的LTBI筛查建议，供临床参考。 图：自免e声编辑部 未能形成共识的药物 四类药物专家组未能形成一致意见，揭示了真实存在的临床不确定性。 利妥昔单抗两轮均未形成共识。支持筛查者认为风湿科患者往往同时使用糖皮质激素等其他免疫抑制剂，存在累积性再激活风险；反对者则认为利妥昔单抗主要靶向B细胞，对T细胞免疫干扰较小，血液科使用利妥昔单抗并不常规筛查LTBI，亦未见明显安全信号。 IL-17抑制剂（司库奇尤单抗、依奇珠单抗）汇集21项随机对照试验的数据显示无结核再激活报告，但专家组指出，这很可能源于试验前已实施的筛查和预防治疗，数据并不能说明药物本身风险为零，双方意见未能统一。 IL-12/23及IL-23抑制剂（乌司奴单抗、古塞奇尤单抗、瑞莎珠单抗）主要因风湿科应用证据有限，未能形成共识。 阿巴西普第二轮66.7%赞成，接近但未达70%阈值，专家组指出该药在新加坡使用较少，缺乏专项数据。 自免e声编辑部 本共识推荐以IGRA作为风湿病患者LTBI的筛查工具。高剂量激素治疗中IGRA可能出现假阴性，临床高度怀疑时应在激素减量后重复检测。共识亦提醒临床医生，不应因等待LTBI筛查或治疗而不合理延误风湿病治疗的启动，需在感染防控与疾病控制之间审慎权衡。整个治疗周期内须持续监测持续咳嗽（≥2周）、发热、盗汗、体重下降等结核症状，不应将其轻易归因于原发风湿病活动。 参考文献 Chong KM, Lai YW, Angkodjojo S, et al. Recommendations for screening for latent tuberculosis infection in people with rheumatic diseases: Consensus statement from the Singapore Chapter of Rheumatologists. Ann Acad Med Singap. 2025. Online First. 免责声明： 本微信文章中的信息仅供向医疗卫生专业人士传递专业信息，不可直接作为决策依据，发布方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 往期推荐 RECOMMEND JAK抑制剂怎么用更准？2025中国专家共识解读！ 乏力、血尿？警惕“沉默的ANCH相关性血管炎” 从诺贝尔医学奖看临床应用：皮肤局部免疫耐受的可塑性新机制 如有学术会议服务/学术报道 商务合作/原创投稿等需求 请联系我们 商务合作：姚女士 13752623793 原创投稿：yaohongli@methealth.cn 点分享 点收藏 点在看 点点赞

凌晨3点，被腰背痛疼醒，翻身像被“钉”在床板上；晨起僵硬半小时以上，弯腰、转身都要忍着剧痛；明明正值青壮年，却被强直性脊柱炎困住脚步，连正常行走、工作都成了奢望…… 如果你或身边的人正遭受活动性强直性脊柱炎（AS）的折磨，被反复的关节疼痛、僵硬纠缠，被现有治疗方案的局限困扰，今天这篇内容，或许能为你点亮一束希望之光——一项评价LNK01001疗效及安全性的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，正式启动招募！ 这不是普通的医学研究，而是针对活动性强直患者的“精准攻坚”，是新一代靶向药物向疾病发起的关键冲刺，更是无数强直患者摆脱病痛、重获自由的重要契机。 先搞懂：活动性强直性脊柱炎，到底有多磨人？ 强直性脊柱炎（AS）是一种慢性进行性自身免疫性疾病，好发于15-40岁的青壮年，男性患病比例更高，其核心危害的是脊柱和骶髂关节，伴随终身进展风险。而“活动性”强直，意味着炎症正处于活跃期，患者会承受更剧烈的痛苦： 持续性腰背痛、骶髂关节疼痛，夜间痛、晨起僵硬明显，活动后才能勉强缓解，严重影响睡眠和日常生活； 附着点炎频发，跟腱、足底筋膜等部位压痛明显，甚至出现关节肿胀，限制肢体活动； 长期发展可能导致脊柱畸形、强直，甚至引发骨质疏松、肺部病变、心血管疾病等并发症，最终丧失劳动能力； 更让人无奈的是，现有治疗方案多存在局限，部分患者疗效不佳、无法耐受副作用，或长期用药后出现耐药，陷入“治疗-无效-再尝试”的循环。 对于活动性强直患者而言，迫切需要一款更有效、更安全的新药物，打破病痛僵局——而LNK01001的Ⅲ期临床研究，正是为了填补这一空白而来。 尊敬的患者及家属： 目前国内正在开展“一项在活动性强直性脊柱炎受试者中评价LNK01001疗效及安全性的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究"，符合入组免费治疗，扫描文末二维码咨询报名！ 01 项目名称 一项在活动性强直性脊柱炎受试者中评价LNK01001疗效及安全性的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究 适应患者 强直性脊柱炎 03 研究用药 shi彦祖Nipocalimab 实验组：LNK01001片+背景治疗 对照组：安慰剂+背景治疗；16周后进入拓展治疗期，患者可使用上试验药物 药物介绍：LNK01001 是凌科药业研发的一款高选择性 JAK1 抑制剂，正在开发用于治疗强直性脊柱炎（AS）等自身免疫性疾病。 04 完整入排 1. 签署知情同意书时的年龄≥18岁，性别不限；2. 根据1984年修订的强直性脊柱炎纽约标准（附录 1）被诊断为AS；3. 筛选和基线访视时，Bath强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）评分≥4；且总背痛评分≥4（0-10分的数字评定量表）；4. 研究者判断，受试者接受过至少2种NSAIDs治疗≥4周仍疗效欠佳，或研究者判定认为受试者对NSAIDs不耐受或有禁忌。5. 既往接受过bDMARD治疗且对至少1种bDMARD缺乏疗效/不耐受者，需满足以下条件：1) 接受过1种bDMARD（肿瘤坏死因子[TNF]抑制剂或白细胞介素[IL]-17抑制剂），有证据表明受试者对TNFi或IL-17i缺乏疗效/不耐受；2) 接受过2种bDMARD（TNFi+IL-17i），有证据表明受试者对TNFi和/或IL-17i缺乏疗效/不耐受。对TNFi和IL-17i均缺乏疗效的受试者不得参与本研究。3) 接受过2种bDMARD（TNFi+其他bDMARD[如IL-23]，或IL-17i+其他bDMARD），有证据表明受试者对TNFi或IL-17i缺乏疗效/不耐受；注：a 作用靶点相同的不同bDMARD，视为1种bDMARD（如阿达木单抗和英夫利西单抗）；b 缺乏疗效：定义为接受适量bDMARD治疗≥12周仍疗效欠佳。接受过≥2个作用靶点相同的不同bDMARD，若受试者对其中任意1个药物缺乏疗效，即视为对该种bDMARD缺乏疗效。不耐受：定义为发生了治疗相关AE而停止bDMARD治疗，无论治疗时长。因不耐受停用bDMARD不视为缺乏疗效；c 此部分人群约占总人群的比例不低于70%；d 既往接受过bDMARD治疗，疾病控制佳，但因经济原因/药物可及性受限等自行停用（或遵医嘱停用），不受此条限制，允许参与本研究。6. 接受过bDMARD治疗的受试者，需在试验药物首次给药前已停止使用bDMARD，且停用时间满足如下规定： ≥4周：依那西普； ≥8周：阿达木单抗，英夫利西单抗，培塞利珠单抗，戈利木单抗，阿巴西普，托珠单抗和依奇珠单抗； ≥12周：乌司奴单抗； ≥16周：司库奇尤单抗； ≥1年：利妥昔单抗； 其他生物制剂：≥12周或至少为平均终末消除半衰期的5倍，以时间较长者为准；7. 如果入组时正在接受以下传统合成改善病情抗风湿药（csDMARD）治疗，受试者需要在入组前稳定剂量持续≥4周，包括：甲氨蝶呤（MTX）（≤ 25 mg/周）、柳氮磺吡啶（SSZ）（ ≤3 g/天）、羟氯喹（≤400 mg/天）、氯喹（≤250 mg/天）、阿普米司特（ Apremilast，≤60 mg/天）和来氟米特（LEF）（≤20 mg/天）。注：最多允许联合使用两种背景csDMARD，但不允许MTX和LEF联合用药。8. 如果入组时正在接受泼尼松（≤10 mg/天）或等效剂量的口服糖皮质激素治疗，受试者需要在入组前稳定剂量持续≥2周。9. 如果入组时正在接受NSAIDs、曲马多、对乙酰氨基酚/扑热息痛联合可待因、或对乙酰氨基酚/扑热息痛联合氢可酮、和/或非阿片类镇痛药治疗，受试者需要在入组前稳定剂量持续≥2周；10. 有生育能力的女性受试者，筛选期和基线妊娠试验必须为阴性；有生育能力的女性受试者，以及配偶或伴侣为有生育能力女性的男性受试者，必须愿意在研究期间（从签署ICF开始至试验药物末次给药后30天内）采取至少一种方案规定的有效避孕措施（参见附录 2）。男性受试者还需承诺在研究期间及末次研究用药后30天内不会捐献精子；注：筛选期妊娠试验结果临界的受试者，必须无临床疑似妊娠或导致临界结果的其他病理原因，并且≥3天后再次血清妊娠试验确认为阴性（除非当地规定禁止）。11. 在开始任何筛选或研究特定程序之前，受试者必须能够理解并愿意遵守所有方案要求，自愿签署知情同意书并注明日期。 05 完整排除 1. 对试验药物或试验药物中的任何成份过敏；2. 女性受试者处于妊娠期、哺乳期，或计划在研究期间（包括试验药物末次给药后30天内）妊娠者；3. 既往接受过 JAK 抑制剂治疗，且有证据表明对JAK抑制剂不耐受或使用JAK抑制剂超过3个月仍缺乏疗效；或基线前1个月内使用过JAK抑制剂，包括但不限于托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼、Filgotinib、芦可替尼和阿布昔替尼等；注：既往使用过JAK抑制剂但不符合上述条件的受试者，允许参加本研究。此类受试者人数不得超过所有入组受试者人数的20%。4. 指定的时间窗接受以下任何一种药物或治疗：1） 基线前1周内或5个半衰期内（以时间较长者为准，如已知）接受过强阿片类镇痛药（允许的对乙酰氨基酚/扑热息痛联合可待因，或对乙酰氨基酚/扑热息痛联合氢可酮除外）；2） 基线前4周内接受过关节内注射、脊柱/椎旁注射或胃肠外（包括静脉和肌注）使用糖皮质激素（注：允许使用吸入或外用糖皮质激素）。3） 基线前4周内或5个半衰期内（以时间较长者为准，如已知）接受过任何其他csDMARD（入组标准7允许的药物除外）和/或其他治疗，包括但不限于金制剂、环孢素、他克莫司、硫唑嘌呤、氨苯砜、6-巯嘌呤、沙利度胺、吗替麦考酚酯；4） 基线前4周内接受过成分/性质不明或对AS有治疗作用的植物药制剂或中药/中成药；5） 基线前4周内接种过任何活疫苗或减毒活疫苗；或预计在研究期间包含试验用药品末次给药后至少4周内，需要接种活疫苗或减毒活疫苗；6） 基线前2周或药物5个半衰期内（以较长者为准）接受过已知的细胞色素P450（CYP）2C9强效/中效抑制剂或诱导剂或P-糖蛋白（P-gp）抑制剂（参见附录 3）的系统治疗；7） 基线前 4 周内，接受过任何其他试验药物治疗的受试者（如果试验药物有较长的半衰期[2 周或更长]，则为基线前 3 个月或试验药物的 5 个半衰期 [如已知，以较长者为准]）或目前入组另一项干预性研究；或在本研究期间有计划参加其他临床研究的受试者。5. 有以下任何一种病史或异常：1） 脊柱完全强直；2） 有除AS以外的其他病因（包括但不限于类风湿关节炎、银屑病关节炎、混合性结缔组织病、系统性红斑狼疮、反应性关节炎、硬皮病、多发性肌炎、皮肌炎）导致的炎症性关节炎病史，或17岁前发生的任何关节炎；3） 患有纤维肌痛（目前有活动性症状）或其他慢性疼痛疾病，可能干扰研究治疗评价；4） 基线前4周内存在临床不稳定的关节外表现（如银屑病、葡萄膜炎、克罗恩病或溃疡性结肠炎）；5） 有2次及以上带状疱疹发作史，或播散性（即使单次发作）带状疱疹史，或播散性（即使单次发作）单纯疱疹史；6） 活动性结核（TB）感染或筛选时γ-干扰素释放试验（如QUANTIFERON® -TB胶体金试验、结核感染T细胞检测[TSPOT.TB试验]或其他γ-干扰素释放试验同等指标）阳性；注：1）筛选时γ-干扰素释放试验阳性，但无结核的症状或体征，且筛选访视前3个月内或筛选时胸部影像学检查未提示活动性结核的受试者，在基线访视前预防性抗结核治疗时间≥2周，且在研究期间愿意接受完整的预防性抗结核治疗（至少6个月）的受试者，允许参与本研究；2）既往有活动性结核病史的受试者，能够提供证据证明已完成标准抗结核治疗（或既往罹患活动性结核病，但治疗记录不充分的受试者，经结核病专科评估认为已转归为非活动性结核），且筛选访视前3个月内或筛选时胸部影像学检查未提示活动性结核，则允许参与本研究，此类受试者无需在筛选时进行γ-干扰素释放试验；3）筛选时γ-干扰素释放试验结果为“+/-”或不确定者，可重复检测一次，若重测结果为阴性，允许参与本研究。7） 筛选时乙型肝炎表面抗原（HBs Ag）阳性；或乙型肝炎核心抗体（HBc Ab）阳性同时乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBVDNA）聚合酶链反应（PCR）的定量检测结果高于检测下限；或丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV-RNA）检测结果高于检测下限；或人类免疫缺陷病毒抗体（HIV Ab）阳性；8） 患有活动性感染，需要在基线前30天内接受静脉抗感染治疗，或需要在基线前14天内接受口服/肌肉注射抗感染治疗；9） 存在慢性复发性感染（如慢性肾盂肾炎或慢性骨髓炎）和/或活动性病毒感染，经研究者判断不适合参加本研究；10） 既往有血栓栓塞病史，包括深静脉血栓、肺栓塞、动脉血栓等；或具有易发生血栓栓塞的高风险因素，经研究者判断不适合参加本研究；11） 有任何以下心血管疾病病史/检查异常： 既往有中至重度充血性心力衰竭（纽约心脏病协会III或IV级）、脑血管意外、心肌梗死病史，或进行过冠状动脉支架置入术； 筛选时，存在控制不佳或难治性高血压（收缩压＞160 mmHg或舒张压＞100 mmHg）； 筛选时，存在临床相关或显著心电图（ECG）异常，经研究者判断参加临床研究可能会给受试者带来不可接受的风险，包括但不限于严重心律失常、使用Fridericia公式校正心率的QT间期（QTcF）>480毫秒；12） 可能干扰药物吸收的状态，包括但不限于短肠综合征、胃切除术或特定类型的减肥手术（如胃旁路术）；有胃束带手术/胃分隔术史的受试者允许参与本研究；13） 有淋巴增生性疾病病史，或存在相关症状/体征/检查提示淋巴增生性疾病者；14） 有恶性肿瘤病史，已成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）或局限性宫颈原位癌除外；15） 接受过器官移植（需要长期使用免疫抑制剂）；16） 筛选前6个月内有药物或酒精滥用史；17） 病史或相关检查提示存在不能排除恶性或有恶性进展可能的病灶，如肺结节、甲状腺结节、胃肠多发息肉，经专科医生评估需要密切观察（至少≤6个月随访1次）；18） 基线前8周内经历过重大手术；6. 筛选期符合以下任何一项标准的实验室检查异常：1） 血红蛋白<90.0 g/L；2） 白细胞计数<2.5×109/L；3） 中性粒细胞计数<1.5×109/L；4） 淋巴细胞计数<0.8×109/L；5） 血小板计数<100×109/L；6） 丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）或胆红素（TBIL）>2×ULN；7） 简化肾脏病饮食改良（MDRD）公式计算的估算肾小球滤过率（eGFR）<40 mL/min/1.73m2；7. 经研究者评估，存在可能干扰研究结果评估或参加本研究可能危及受试者安全的任何疾病/医疗状况/临床显著异常。 06 报名材料 1、就诊病历     2、近期骶髂关节影像学报告     3、既往用药记录   4、非甾体用药记录（至少2种且每种用药时间≥2周）   07 研究中心 安徽、北京、福建、广东、广西、贵州、甘肃、河北、河南、湖北、吉林、江苏、江西、辽宁、山西、山东、四川、陕西、浙江、 08 报名方式 参与临床试验，获取国际前沿新药新疗法使用机会！更有一线专家团队为你的治疗保驾护航！ 【SMO随访专家】目前有多个慢病的临床试验正在招募中，如果有符合的患者，扫描下方二维码咨询报名！ 注：此项目为临床试验项目，具体开展时间、补助等详情，请以研究中心通知和知情同意书为准，更多项目请关注“smo 随访专家“公众号。