Eptinezumab-JJMR

（扫码👆免费咨询） 2025年11月，美国Valo Health与德国默克正式建立战略合作，共同推动帕金森症及相关病症的治疗研发工作。此次合作涉及的前期投入、潜在里程碑款项总额超30亿美元，同时包含特许权使用费及研发专项资金。 同月，礼来与韩国ABL Bio达成合作交易，礼来将支付4000万美元首付款，后续生物技术相关款项最高可达25.6亿美元，借此获得包括“Grabody-T”“Grabody-I”“Grabody-B”在内的多项技术平台使用权限，其中自主研发的Grabody-B创新平台可实现血脑屏障穿透，有望攻克中枢神经系统药物递送长期存在的难题，搭建全新治疗方向。 2025年9月，艾伯维首款每日一次口服小分子D1/D5受体激动剂向FDA提交上市申请，成为近十年帕金森症治疗领域的重大突破。 当年1月，治疗精神分裂症重磅药物呫诺美林曲司氯铵胶囊（KarXT）的上市申请获CDE接纳，预计在2025年末至2026年初完成获批。 2025年，帕金森症与精神分裂症治疗迈入多模态发展阶段，治疗理念从“对症缓解”逐步转向“功能修复”，基于新机制、新靶点的疾病修饰方案正不断重构行业治疗体系。 帕金森症发病机制 帕金森症（Parkinson’s Disease, PD）属于复杂的神经退行性疾病，其临床病理特征主要体现为患者中脑特定脑区黑质致密区（SNpc）的多巴胺（DA）能神经元发生大量凋亡，同时存活的神经元内部会出现由 α- 突触核蛋白（α-Syn）错误折叠、聚集而形成的路易小体（Lewy Body，LB），此外患者纹状体部位的 DA 表达水平也会出现下降（图 1）。 图1. 健康人与PD患者的黑质致密区多巴胺神经元存活状态对比 帕金森症的发病机制至今尚未被完全阐明，不过当前相关研究主要围绕以下几大方向展开：1. α-突触核蛋白（α-synuclein）的异常聚集；2. 线粒体功能出现障碍；3. 蛋白质清除机制存在缺陷；4. 神经炎症反应等（图2）。 图2. 帕金森症发病机制 帕金森病目前仍无彻底治愈的手段，临床用药核心原则为 “补充或模拟多巴胺、延长多巴胺作用时效、改善并发症”，一线用药包含左旋多巴类药物（如卡比多巴 - 左旋多巴）与多巴胺激动剂（如普拉克索）等，此外还有 MAO-B 抑制剂、COMT 抑制剂、抗谷氨酸 / 抗胆碱能药物以及腺苷 A2A 受体拮抗剂等不同作用机制的药物。 与此同时，临床上还有多款针对帕金森症的新颖机制在研药物，例如灵北制药的 Amlenetug（Lu AF82422）、Lu AF28996 以及罗氏的 Prasinezumab 等（图 3）。 图3. 部分在研的帕金森症治疗药物 代表性药物 1.Tavapadon Tavapadon 是艾伯维自主研发的一款首创型口服多巴胺 D1/D5 受体部分激动剂，它能够选择性激活直接通路里中等多棘神经元上的 D1 家族受体，在实现左旋多巴级别的运动功能改善效果同时，可规避由 D2/D3 受体介导的各类不良反应。 2025年9月，艾伯维对外宣布已向FDA递交Tavapadon的新药上市申请（NDA）。 该申请的依据为 TEMPO 临床开发项目的研究数据，此项目已在各类帕金森病患者群体中对 Tavapadon 的有效性、安全性及耐受性展开全面评估。TEMPO 项目涵盖两项针对早期帕金森病的 3 期临床试验（TEMPO-1 与 TEMPO-2），以及一项探究 Tavapadon 作为辅助药物联合左旋多巴治疗伴运动波动患者的 3 期临床试验（TEMPO-3）（图 4）[1]。 图4. TEMPO临床试验方案 TEMPO-1与TEMPO-2两项试验结果显示，患者在第26周时，国际帕金森病和运动障碍学会统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）第II、III部分的综合评分，相较于基线水平实现了具有统计学意义的显著改善。TEMPO-3试验则表明，患者的“开”期时长得以延长——所谓“开”期，即患者症状得到良好控制、且未出现运动障碍或不自主运动的阶段。此外，该新药上市申请还纳入了TEMPO-4试验（一项开放标签扩展试验）的中期数据，用于评估Tavapadon带来的长期临床获益。 2.Amlenetug 灵北制药是1915年创立的一家聚焦中枢神经系统（CNS）疾病的全球性制药企业，其产品覆盖抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默症、帕金森症以及偏头痛等多种病症。公司通过自主研发与外部合作（如收购美国Ovation公司）的方式持续拓展产品管线，目前在研项目包括用于偏头痛预防的Eptinezumab、Lu AG09222，治疗创伤后应激障碍（PTSD）的Brexpiprazole，针对帕金森症的Lu AF28996，以及用于治疗突触核蛋白病（多系统萎缩）的Amlenetug（Lu AF82422）等（图5）。 图5. 灵北制药的部分研发管线 Amlenetug 由灵北公司与 Genmab 公司联合研发，是一款靶向 α- 突触核蛋白的人源单克隆抗体，适用于多系统萎缩症（Multiple System Atrophy, MSA）治疗，可识别并结合各类主要细胞型 α- 突触核蛋白（α-synuclein），进而阻止其摄取并抑制聚集（图 6）。 图6. Amlenetug的作用机制 多系统萎缩（MSA）是一种成年起病的散发性神经系统变性疾病，主要分为MSA-P型（帕金森型）和MSA-C型（小脑型）两大亚型，其中帕金森综合征是MSA-P亚型的典型症状，同时也是其他亚型较为常见的症状之一。  Amlenetug可对小鼠原代神经元中，由各类α-突触核蛋白纤维状组装体以及从多系统萎缩症（MSA）脑匀浆中分离所得聚集物所诱导的种子效应起到抑制作用。 在体内实验中，无论是将Amlenetug与α-突触核蛋白组装体一同注入小鼠大脑，还是采取外周给药的方式，均能实现对α-突触核蛋白种子效应的抑制。此外，Amlenetug能够抑制α-突触核蛋白种子的摄取，以及种子中C末端截短型α-突触核蛋白的积累，还可与人α-突触核蛋白的单体、聚集态及截短形式相结合（图7）。 图7. Lu AF82422 在小鼠全身给药后能够抑制种子效应 Amlenetug分别于2021年5月和2024年4月获得欧盟EMA与美国FDA的多系统萎缩症（MSA）治疗孤儿药资格认定（ODD），并在2023年3月斩获日本厚生劳动省（MHLW）的SAKIGAKE资格认定。 2025年2月12日，灵北制药宣布该药物已获得FDA授予的快速通道资格，此认定依据为2024年3月在葡萄牙里斯本举办的阿尔茨海默病和帕金森病及相关神经系统疾病（AD/PD）国际会议上公布的II期临床试验AMULET的研究结果[2]； 同年3月，日本也为其颁发了MSA治疗领域的孤儿药资格（ODD）。 AMULET试验（NCT05104476）是一项双盲、安慰剂对照研究，旨在评估MSA患者每月静脉输注Amlenetug的安全性与有效性，共有61名受试者参与，其中40人接受Amlenetug治疗，21人使用安慰剂。  AMULET试验数据显示：相较于安慰剂组，Amlenetug组通过UMSARS TS量表评估的临床疾病进展速度减缓了19%，不过该差异未达到统计学显著水平；在mUMSARS、UMSARS第一部分及第二部分的斜率分析中，临床进展分别实现了27%、22%和17%的持续减缓；针对病情受损较轻的亚组开展的事后分析表明，接受Amlenetug治疗的患者疾病进展速度降幅达42%；同时，该药物组还呈现出脑部区域MRI体积减少幅度更小的趋势；总体而言Amlenetug耐受性良好。 尽管AMULET试验未达到预设主要终点，但在延缓MSA疾病进展方面已显现出积极态势。 目前Amlenetug正处于大规模III期临床试验MASCOT（NCT06706622）阶段，该试验计划纳入超过300例MSA患者（涵盖帕金森型MSA-P与小脑型MSA-C亚型），旨在进一步评估其治疗MSA的疗效、安全性及耐受性，研究将采用贝叶斯进展模型分析统一MSA评分量表（UMSARS）随时间的变化情况（图8）[3]。 图8. Amlenetug的临床进展 3.Lu AF28996 Lu AF28996是一款对D1与D2受体均具备激动活性的小分子化合物。对D1和D2多巴胺受体的协同刺激，有望在帕金森病患者的运动功能调控中发挥关键作用。 在帕金森症发病过程中，多巴胺的缺乏会导致运动相关的直接与间接通路刺激作用减弱，而Lu AF28996是灵北制药研发的D1/D2双受体激动剂，同时也是一款创新前药。该药物具有低水平且持续稳定的暴露量，能够在一天内实现长效治疗效果，进而延长患者症状得到良好控制的时长，目前正针对帕金森症等病症开展相关研究（图9）[4]。 图9. Lu AF28996信息和作用机制 Lu AF28996目前正在海外进行Ⅰ期临床试验，主要评估其在帕金森病患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特性。 精神分裂症治疗药物 精神分裂症是一类病因复杂的多因素精神疾病，其发病机制至今尚未被完全阐明，不过现有研究证实，遗传因素、神经生物学因素、环境因素以及心理社会因素等均会在其发病进程中起到关键作用。 多巴胺系统功能紊乱是阐释精神分裂症病理机制的核心假说之一，尤其是多巴胺D2受体（DRD2）基因，被视作与精神分裂症发病风险相关的重要基因。 经典“多巴胺假说”指出，疾病阳性症状源于中脑边缘系统（也可称为纹状体-伏隔核通路）多巴胺能神经活动亢进，而阴性症状与认知症状则可能和前额叶皮层多巴胺能功能不足相关。 传统精神分裂症治疗药物主要作用于D2受体，包含第一代抗精神病药物（即典型抗精神病药物），如氯丙嗪、氟奋乃静等，以及第二代抗精神病药物（即非典型抗精神病药物），如氯氮平、奥氮平、利培酮等。  但这类传统药物在治疗期间会引发诸多不良反应，比如神经系统方面的锥体外系反应（EPS）、迟发性运动障碍（TD），以及内分泌与代谢层面的催乳素水平升高、体重增加等问题。 在此背景下，“第三代”抗精神病药物应运而生，如阿立哌唑、布瑞哌唑等。这类药物可实现多巴胺受体的区域特异性调控，在多巴胺活动过度的脑区发挥拮抗作用，而在多巴胺功能低下的区域则能部分激活受体，达成双向调节效果，安全性较传统药物更优，不过对阴性症状和认知症状的改善作用仍存在局限。 阿立哌唑与布瑞哌唑均为日本大冢制药研发的精神分裂症治疗药物，其中阿立哌唑于2002年首次在美国获批上市，布瑞哌唑则于2015年7月率先获得FDA批准。 布瑞哌唑兼具多巴胺D2受体部分激动剂、5-羟色胺（5-HT1A）受体部分激动剂的药理活性，大冢制药还在拓展其其他适应症，例如2023年1月于日本提交了重度抑郁症适应症的研究申请，同期也在美国启动了用于治疗阿尔茨海默氏症痴呆相关躁动的研究。 KarXT（呫诺美林-曲司氯铵）是Karuna Therapeutics公司研发的复方制剂，其组分包含呫诺美林（一种可选择性激活M1和M4型毒蕈碱受体的激动剂）与曲司氯铵（一款已获批的毒蕈碱受体拮抗剂，因几乎无法穿透血脑屏障，作用范围仅限外周组织）（图10）[5]。 图10. KarXT作用机制 呫诺美林（Xanomeline）早在20世纪90年代就已被研发，最初用于改善阿尔茨海默症患者的认知与行为症状，但因该药物会引发严重胃肠道不良反应（如恶心、呕吐），约40%的临床试验受试者无法耐受，其后续研发工作因此被搁置。2009年，Karuna Therapeutics重新评估了呫诺美林的应用潜力，并将其与曲司氯铵（Trospium）进行复方配伍。曲司氯铵是一种仅作用于外周的毒蕈碱受体拮抗剂，无法穿透血脑屏障，既能有效降低药物在外周系统引发的副作用，又可保留其在中枢神经系统内的治疗作用。  2023年12月，百时美施贵宝（BMS）宣布与Karuna Therapeutics达成收购协议，拟以较Karuna前21个交易日收盘价（215.19美元/股）溢价53%的价格完成收购。受该消息影响，Karuna当日股价收涨47%，BMS股价也上涨2%，体现出投资者对此次收购的充分信心。2024年3月18日，BMS正式完成对Karuna Therapeutics的收购。 而早在2021年11月，再鼎医药便与Karuna达成合作协议，获得了KarXT在大中华区（含中国内地、香港、澳门及台湾地区）的独家开发、生产与商业化授权。 2024年8月，再鼎医药宣布其在中国内地开展的KarXT治疗精神分裂症的3期桥接注册研究（UNITE-1）已完成患者入组。 2024年3月，BMS公布了KarXT治疗精神分裂症的3期临床试验EMERGENT-4的中期数据，结果显示在52周试验周期内，患者各项疗效指标均取得显著改善。EMERGENT-4与EMERGENT-5均为3期、非住院、52周开放标签临床研究，旨在评估KarXT在成年精神分裂症患者中的安全性、耐受性与疗效。同年年初，中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示，Karuna提交的1类新药KarXT胶囊获临床试验默示许可，拟用于治疗阿尔茨海默病相关精神行为症状。 2024年9月26日，美国FDA宣布批准KarXT（商品名Cobenfy）上市，用于治疗成人精神分裂症，这是数十年来首款获批的全新作用机制精神分裂症治疗药物。 由此可见，新机制精神分裂症药物仍具有极高关注度，除KarXT外，临床阶段还有Bysanti、Brilaroxazine、SEP-363856及Direclidine（NBI-1117568）等多款新机制在研药物（图11）。 图11. 部分在研的新机制治疗精神分裂症药物 代表性药物 1.Bysanti Bysanti（米沙哌酮）是 Vanda Pharmaceuticals 公司研发的一款新型非典型抗精神病药物，对 α1 肾上腺素能受体以及部分 5 - 羟色胺受体、多巴胺受体均展现出较强的亲和力。 目前该药物正针对 1 型双相情感障碍（BP-I）、精神分裂症以及重度抑郁症（MDD）等适应症开展研发工作（图 12）。 图12. Vanda Pharmaceuticals的部分研发管线 Bysanti属于全新化学实体，最初被认定为伊洛哌酮的活性代谢产物。Vanda公司研究发现，Bysanti经口服后会与伊洛哌酮发生快速相互转化，且在临床研究中，无论单剂量还是多剂量给药，二者在低、高剂量下均具备生物等效性。 Bysanti用于治疗1型双相情感障碍躁狂或混合发作、精神分裂症的疗效与安全性，已得到伊洛哌酮处方信息中相关临床研究的佐证。这些研究涵盖两项精神分裂症急性发作研究、一项1型双相情感障碍躁狂或混合发作研究，以及一项精神分裂症复发预防研究。其安全性还获得了数千名伊洛哌酮用药患者的数据支持，同时也依托了超8万患者年的伊洛哌酮上市后使用经验。凭借独特的物理与化学特性，Bysanti可被开发为脂质酯类制剂，这为其未来长效注射剂型的研发奠定了基础。 目前，Bysanti™正开展一项临床研究，探索其作为每日一次辅助治疗药物，用于对现有治疗方案应答不足的重度抑郁症（MDD）患者的疗效，相关研究结果预计于2026年公布。 2025年3月31日，Vanda公司向FDA提交了Bysanti的新药上市申请（NDA）；同年5月5日，FDA正式受理该申请并设定PDUFA目标日期为2026年2月21日。 若顺利获得FDA批准，Bysanti™将可享有5年的监管数据独占期。此外，当前与Bysanti™相关的专利申请若成功获批，其保护期限将可延续至21世纪40年代[6]。 2.Emraclidine Emraclidine是Cerevel Therapeutics自主研发的一款毒蕈碱型M4受体正变构调节剂（PAM），2023年12月艾伯维以87亿美元完成对Cerevel Therapeutics的收购，由此获得了Emraclidine等相关药物资产（图13）[7]。 图13. 艾伯维收购时Cerevel Therapeutics的研发管线 艾伯维曾对Emraclidine抱有较高期待，不过在2024年11月，该公司宣布Emraclidine在EMPOWER-1和EMPOWER-2两项2期临床试验中均未达成主要终点，此药物在改善精神分裂症患者症状方面，与安慰剂相比未体现出统计学层面的显著差异。这一结果对艾伯维造成了沉重打击，还致使其股价出现大幅下跌[8]。 在EMPOWER-1研究中，安慰剂组患者的阳性和阴性症状量表（PANSS）总分降幅为13.5分，而10mg与30mg剂量的Emraclidine组，总分分别下降了14.7分和16.5分。 在EMPOWER-2研究中，安慰剂组PANSS量表总分下降16.1分，15mg剂量组总分降幅为18.5分，30mg剂量组则为14.2分（图14）。 图14. EMPOWER-1和EMPOWER-2实验结果 尽管Emraclidine的临床试验未取得理想结果，艾伯维并未彻底搁置这款药物。该公司首席科学官Roopal Thakkar称，团队会继续对试验数据展开深入分析，同时计划探索将此药物作为现有治疗方案辅助用药的可行性。 3.Direclidine（NBI-1117568） NBI-1117568是一款口服型M4毒蕈碱受体选择性正构激动剂，由Nxera Pharma率先发现，后交由Neurocrine Biosciences开展临床开发工作。该药物为全球首款且目前唯一进入临床开发阶段的口服M4毒蕈碱受体选择性正构激动剂，其作用机制为直接激活M4受体，疗效不受乙酰胆碱存在与否的影响。 2024年8月，Neurocrine公布了NBI-1117568的2期临床试验积极数据：其中20mg剂量组的探索性研究成功达成主要终点，该剂量下药物在第6周时，可使患者阳性和阴性症状量表（PANSS）总分较基线产生兼具临床意义与统计学显著性的下降，经安慰剂校正后的平均降幅为7.5分（p=0.011，效应量0.61），总分自基线的绝对降幅达18.2分（图15）[9]。 图15. NBI-1117568的2期临床试验结果 每日一次20mg剂量还在其他终点方面显示出统计学显著的改善，包括临床总体印象严重程度（CGI-S）量表的改善、马德因素评分——阳性症状变化以及马德因素评分——阴性症状变化。 2025年4月30日，Neurocrine Biosciences宣布正式启动NBI-1117568的3期注册临床试验项目。该试验为全球性、双盲、安慰剂对照研究，计划纳入约280名成年精神分裂症患者，研究核心将聚焦于患者PANSS评分的降低幅度以及CGI-S量表评分的改善情况。 小结 随着研究的发展，越来越多新机制的治疗帕金森症或精神分裂症药物被开发，不过新药的研发向来充满风险和挑战，艾伯维在精神分裂症领域栽了一个跟头，不过他们并没有完全放弃Emraclidine，还在继续分析数据，而BMS收购而得的产品KarXT已上市，BMS计划在2025年下半年实现KarXT在美国市场的广泛覆盖，并持续推动该药物成为全球重磅产品。  主要参考文献  1.Erwan Bezard et.al, Rationale and Development of Tavapadon, a D1/D5-Selective Partial Dopamine Agonist for the Treatment of Parkinson’s Disease, CNS & Neurological Disorders - Drug Targets, 2024, 23, 476-487 2.Lundbeck’s potential treatment amlenetug for Multiple System Atrophy receives Fast Track Designation from the FDA 3.Lundbeck presents results from two studies in Multiple System Atrophy at International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders 4.Lundbeck: Business update & financial results FY 2024 5.https://karuna-pharmaceuticals.squarespace.com/program 6.BioSpace: Vanda Announces Bysanti™ NDA Filing; FDA Decision Expected in Early 2026 7.Acquisition of Cerevel December 6, 2023 8.AbbVie Provides Update on Phase 2 Results for Emraclidine in Schizophrenia 9.Advancing Life-Changing Discoveries in Neuroscience Neurocrine Biosciences (Nasdaq: NBIX) Q1 2025 Earnings Presentation May 5, 2025 本文源于网络整理，如有侵权，请联系删除 科研路上 我们与您相伴 长按识别下方二维码 免费咨询 ▾ （扫码👆免费咨询） 关注“易晋达科研” 及时获取 最新研究方法和路径 ▾

甘丙肽（Galanin）是一种由29或30个氨基酸组成的神经肽，1983年首次从猪肠提取物中分离得到。作为广泛分布于中枢神经系统及周围组织（如消化道和胰腺）的重要神经调质，甘丙肽通过与其特异性G蛋白偶联受体结合参与调节多种生理功能。甘丙肽的N端1-15氨基酸片段构成了受体结合的关键区域，这一高度保守的结构域对于受体识别和激活至关重要。 甘丙肽受体属于典型的G蛋白偶联受体（GPCR）家族，包括三种已知亚型：GalR1、GalR2和GalR3。这些受体在中枢和外周神经系统中呈现差异表达模式，并通过不同的信号转导通路介导甘丙肽的多效性功能。研究表明，甘丙肽能系统参与调节痛觉传递、摄食行为、学习记忆、神经内分泌及情绪反应等多种生理病理过程。 近年来，随着对甘丙肽受体信号机制认识的深入，针对特定受体亚型的选择性激动剂已成为神经科学和药物开发领域的研究热点。本文系统综述甘丙肽受体激动剂的研究进展，包括其类型、作用机制、生理功能及潜在治疗应用，为相关药物开发提供理论参考。 2 甘丙肽受体类型与信号转导机制 2.1 受体亚型结构与分布 甘丙肽受体包含三种亚型：GalR1、GalR2和GalR3，它们虽然具有相似的结构特征（典型的七次跨膜GPCR结构），但在分布和信号转导方面存在显著差异。从分布角度看，GalR1主要密集表达于大脑区域如海马、杏仁核和下丘脑，也见于外周组织；GalR2分布更为广泛，在整个中枢神经系统及外周器官如胃肠道、胰腺和心血管系统中均有表达；GalR3的表达相对受限，主要分布在特定脑区如丘脑和下丘脑，以及外周组织如脾脏和肾脏。 2.2 信号转导通路 甘丙肽受体通过差异化的信号转导机制介导其多样化的生理效应： GalR1和GalR3信号通路：主要通过Gi/o蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶活性，降低细胞内cAMP水平，并激活MAPK信号通路。这种信号模式通常与神经元兴奋性调节和神经保护作用相关。 GalR2信号通路：主要与Gq/11蛋白偶联，激活磷脂酶C（PLC)，促进三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）生成，进而引发内质网钙库释放和蛋白激酶C（PKC）激活。GalR2激活还可通过下游CREB磷酸化调节基因表达，这一机制在情绪调节和神经可塑性中尤为重要。 研究表明，不同受体亚型的平衡激活决定了甘丙肽的最终生理效应，也为开发亚型选择性激动剂提供了理论基础。2024年杨宝峰团队研究发现，GalR2与CREB磷酸化的抑制直接相关，敲除GalR2基因的小鼠房颤发生率显著提高，揭示了特定受体亚型在疾病发生中的关键作用。 3 甘丙肽受体激动剂的类型与特点 3.1 天然肽类激动剂 天然甘丙肽受体激动剂来源于内源性神经肽，其中最具代表性的是甘丙肽本身。甘丙肽(猪)是由29个氨基酸构成的多肽，C端含有酰胺化甘氨酸，对三种甘丙肽受体亚型均有高亲和力，能够有效抑制基础和刺激后的胰岛素分泌。甘丙肽(1-30), human作为由30个氨基酸构成的神经肽，对GalR1和GalR2受体表现出均衡的高亲和力（Ki值均为1 nM），在调节胃肠运动和神经兴奋性方面发挥重要作用。 Spexin（亦称神经肽Q）是近年来发现的内源性肽类，作为甘丙肽受体GalR2和GalR3的选择性激动剂，对GalR1几乎无作用。研究表明，Spexin可通过上调Beclin 1抑制过度自噬诱导的铁死亡，减少脂肪细胞对长链脂肪酸的摄取，并通过增加脂质氧化调节能量代谢，在肥胖及其相关代谢紊乱的治疗中展示潜力。 3.2 合成及改良激动剂 为提高受体选择性及药物特性，研究人员开发了多种合成甘丙肽受体激动剂： M617：一种选择性GalR1激动剂，对GalR1和GalR2的Ki值分别为0.23 nM和5.71 nM，显示出90倍以上的亚型选择性。研究表明，M617通过其中枢GalR1作用，促进2型糖尿病大鼠心肌GLUT4的表达，提高GLUT4含量，提示其在糖尿病心肌病中的治疗潜力。 M1145：高效GalR2选择性激动剂，对GalR2的亲和力（Ki=6.55 nM）分别是GalR1（Ki=587 nM）和GalR3（Ki=497 nM）的90倍和76倍。M1145对甘丙肽的信号转导具有加性效应，可能在神经保护和情绪调节中发挥作用。 Galnon TFA：一种非肽类小分子激动剂，能够选择性激活GalR1和GalR2受体，其Ki值分别为11.7 μM和34.1 μM。尽管亲和力低于天然肽类激动剂，但其小分子特性赋予其更好的血脑屏障通透性，在动物模型中表现出抗惊厥和抗焦虑作用。 这些合成激动剂通过优化结构设计，实现了对特定受体亚型的选择性激活，为靶向治疗提供了更精确的工具化合物和先导分子。 4 甘丙肽受体激动剂的生理功能及应用前景 甘丙肽受体激动剂通过激活特定受体亚型，在多种生理和病理过程中发挥调节作用，展现出广泛的治疗应用前景。 4.1 神经系统疾病 在神经系统方面，甘丙肽受体激动剂显示出多方面的治疗潜力： 癫痫：外源性给予甘丙肽可使癫痫发作持续时间缩短65%。尤其是GalR1选择性激动剂，如Galanin (1-16), mouse, porcine, rat (TFA)，能够有效抑制海马区神经元过度放电（有效浓度10 nM），通过抑制突触传递降低神经兴奋性。 神经保护与修复：在脊髓损伤模型中，甘丙肽过表达促进神经元再生，再生速率提升2.3倍。GalR2选择性激动剂如M1145通过激活PLC-PKC信号通路和促进神经营养因子表达，支持神经元存活和轴突再生。 疼痛调节：甘丙肽能系统通过抑制脊髓水平兴奋性突触后电位（降幅达47%）参与痛觉传递抑制。甘丙肽与内啡肽系统协同作用，降低神经损伤后的痛觉敏感度，为慢性疼痛管理提供新思路。 情绪与认知：研究表明，腹侧海马GalR2激活具有抗抑郁效应，而背侧同源受体则介导焦虑行为。这种脑区特异性功能为开发区域选择性激动剂治疗情绪障碍提供了理论基础。 4.2 代谢性疾病 甘丙肽受体激动剂在代谢调节中发挥重要作用： 能量平衡与摄食行为：Spexin通过中枢和外周双重作用，减少脂肪细胞对长链脂肪酸的摄取，并通过增加脂质氧化调节能量代谢。临床前研究显示，Spexin处理可降低啮齿类动物的呼吸交换比，促进脂肪利用，有效控制体重增加。 葡萄糖稳态：甘丙肽(猪)在各种实验条件下，能在体内和体外抑制基础和刺激的胰岛素分泌。这种调节作用提示GalR1激动剂可能有助于防止餐后低血糖，而GalR2激动剂则可能改善胰岛素敏感性。 糖尿病心肌病：M617通过中枢GalR1作用，促进2型糖尿病大鼠心肌GLUT4的表达，提高GLUT4含量，改善心肌葡萄糖摄取和能量代谢，为糖尿病心血管并发症防治提供新策略。 4.3 心血管系统 甘丙肽受体激动剂在代谢调节中发挥重要作用： 能量平衡与摄食行为：Spexin通过中枢和外周双重作用，减少脂肪细胞对长链脂肪酸的摄取，并通过增加脂质氧化调节能量代谢。临床前研究显示，Spexin处理可降低啮齿类动物的呼吸交换比，促进脂肪利用，有效控制体重增加。 葡萄糖稳态：甘丙肽(猪)在各种实验条件下，能在体内和体外抑制基础和刺激的胰岛素分泌。这种调节作用提示GalR1激动剂可能有助于防止餐后低血糖，而GalR2激动剂则可能改善胰岛素敏感性。 糖尿病心肌病：M617通过中枢GalR1作用，促进2型糖尿病大鼠心肌GLUT4的表达，提高GLUT4含量，改善心肌葡萄糖摄取和能量代谢，为糖尿病心血管并发症防治提供新策略。 4.4 肿瘤疾病 甘丙肽受体激动剂在肿瘤领域的应用正逐渐受到关注： 研究表明，在结直肠癌侵袭性研究中，GalR1受体激活与转移灶数量呈正相关。这一发现提示GalR1拮抗剂可能更有益于肿瘤治疗，而GalR2选择性激动剂则可能通过调节肿瘤微环境抑制肿瘤进展。 Spexin上调Beclin 1抑制过度自噬诱导的铁死亡，减少化疗药物阿霉素的心脏毒性，保护心脏功能，在线粒体膜电位维护、减少铁积累和脂质过氧化方面发挥保护作用。 5 挑战与未来发展方向 尽管甘丙肽受体激动剂研究取得了显著进展，仍面临多项挑战和限制因素： 5.1 当前研究的局限性  受体亚型选择性不足：许多现有激动剂对甘丙肽受体亚型的选择性有限，可能导致复杂且不可预测的副作用。例如，同时激活GalR1和GalR2可能产生相反的生理效应，如GalR1主要介导抑制性信号，而GalR2则主要介导兴奋性信号。  血脑屏障通透性：多数肽类激动剂难以有效穿透血脑屏障，限制了其中枢神经系统疾病的治疗应用。虽然小分子非肽类激动剂如Galnon TFA在这方面有所改进，但其亲和力和效价普遍较低。  疾病机制的复杂性：甘丙肽能系统在不同脑区甚至不同细胞类型中可能发挥相反的功能，如腹侧海马GalR2激活产生抗抑郁效应，而背侧同一受体则介导焦虑行为。这种复杂性对区域特异性药物设计提出严峻挑战。 5.2 未来研究方向 面对这些挑战，甘丙肽受体激动剂的未来研究可从以下几个方向展开： 新型激动剂设计：利用计算机辅助药物设计和结构生物学手段，开发更高选择性的激动剂。例如，基于已知受体结构的分子对接和理性设计，如TGR5激动剂开发中采用的方法，可借鉴至甘丙肽受体领域。 偏置激动剂开发：开发信号通路选择性激动剂（偏置激动剂），能够激活特定下游信号通路而避免其他通路的不良影响。类似RAMP3与GLP-1R相互作用诱导信号偏置的策略，可应用于甘丙肽受体系统。 靶向递送系统：利用纳米抗体-配体复合物等新兴技术，实现激动剂的特异性靶向递送，增强其组织选择性并减少全身副作用。 联合治疗策略：探索甘丙肽受体激动剂与其他治疗方法的协同作用。例如，Spexin与化疗药物联合使用减轻心脏毒性，提示其在辅助治疗中的潜力。 生物标志物开发：识别可预测治疗反应的生物标志物，实现个体化治疗。例如，阿尔茨海默病患者基底前脑区甘丙肽能神经元异常增多，可能作为相关疾病的分层标志物。 6  结论 甘丙肽受体激动剂作为多效神经调质系统的重要调节工具，在神经系统疾病、代谢紊乱、心血管疾病及肿瘤辅助治疗等领域展现出广阔的应用前景。随着对甘丙肽受体信号机制认识的不断深入，以及新型选择性激动剂的持续开发，针对特定受体亚型和信号通路的精确调控已成为未来研究的主要方向。 当前面临的挑战，如受体亚型选择性、血脑屏障通透性和疾病机制复杂性等，正通过多学科融合方法逐步解决。尤其是基于结构的药物设计、偏置激动剂开发和靶向递送系统等创新策略，为甘丙肽受体激动剂的临床应用开辟了新途径。 未来研究应着重于解析甘丙肽能系统在特定疾病中的精细变化规律，开发具有疾病阶段和细胞类型特异性的调节策略，最终实现甘丙肽受体激动剂向临床治疗的转化，为众多难治性疾病提供新的治疗选择。 安美多肽技术平台也在关注甘丙肽受体相关多肽类药物的研究进展，能够根据客户需求提供高度定制化的多肽合成服务，并通过先进的工艺实现规模化、标准化生产，最终完成商业化供应。同时，平台依托完善的质控体系和丰富的行业经验，确保所生产的多肽药物在纯度、活性及稳定性方面均达到行业领先水平。 参考文献 [01]Gergs, U.; et al. 2025年 Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology "Ubrogepant, erenumab, and eptinezumab antagonize positive inotropic effects of the calcitonin gene–related peptide in the isolated human atrium" [02]Sabatino, M.; et al. 2025年 Journal of Biological Chemistry "Receptor activity–modifying protein 3 enhances GLP-1-mediated insulin secretion" [03]Stix, R.; et al. 2025年 PLOS Biology "Development of bitopic nanobody-ligand conjugates targeting G protein-coupled receptors and exhibiting logic-gated signaling" [04]彭煜航; 李焱娟; 曲婧红; 唐代欢; 张宏伟; 吴睿; 徐世莲 2023年 昆明医科大学学报 "大鼠伏核甘丙肽镇痛作用及其机制" [05]林英健; 等 2021年 云南民族大学学报(自然科学版) "基于Web of Science甘丙肽受体的研究态势分析" [06]Monn, J.A.; et al. 1999年 Journal of Medicinal Chemistry "Synthesis, pharmacological characterization, and molecular modeling of heterobicyclic amino acids related to (+)-2-aminobicyclo[3.1.0] hexane-2,6-dicarboxylic acid (LY354740): identification of two new potent, selective, and systemically active agonists for group II metabotropic glutamate receptors" [07]张泓; 等 2016年 中国康复理论与实践 "甘丙肽2型受体激动剂对慢性温和应激模型大鼠抑郁样行为的影响" [08]王晓梅; 等 2011年 基础医学与临床 "甘丙肽抑制大鼠垂体腺瘤细胞体外侵袭性" 关于南京安美医药科技有限公司  南京安美医药科技有限公司是由海外归国科学家与医药化工领域资深专家共同创立的高科技生物医药企业。公司荣幸聘请两届诺贝尔化学奖得主K. Barry Sharpless教授担任科学顾问，并已成功攻克被誉为小分子药物合成“珠穆朗玛峰”的艾日布林工艺。公司始终聚焦于前沿生物医药技术的探索与人才培养，致力于为客户提供涵盖药物发现、工艺开发、分析检测及制剂研究在内的一体化服务，以及符合GMP标准的高难度中间体及原料药。  近年来，随着多肽类药物研发热潮的兴起，公司依托自身技术优势，创新开发出新一代可溶性树脂材料，该技术突破大幅降低多肽合成成本、提升产品纯度和效率，同时显著减少有机溶剂的使用，为多肽固相合成工艺带来革命性进步，有力地推动了行业技术升级。  公司目前拥有超过200人的研发团队，建有独立的研发中心与中试生产基地，业务覆盖化合物筛选、靶点验证、合成路线设计与优化、分析方法开发与验证、制剂处方研究等全流程研发服务。我们已与亚洲、北美、欧洲等多个地区的知名药企建立长期战略合作，矢志成为全球医药研发领域最值得信赖的合作伙伴之一。