Nivolumab/Relatlimab

PD-1 Plus赛道，又一先驱翻车。 撰文｜Erin 从康方/Summit的PD-1/VEGF双抗头对头击败K药，到三生双抗合作辉瑞，创下当年新药BD首付款新纪录，再到荣昌与艾伯维达成56亿美元合作，过去几年，中国创新药正在用“PD-1+”管线不断敲开跨国药企的大门。 这背后，不仅是谁能成为下一张抗肿瘤王牌，更是中国新药下一个大额BD交易最有潜力的诞生赛道。 其中，LAG-3与PD-1联合就被视为最具“再造药王”潜力的赛道之一。中国药企也早已布局，信达、康方押注的双抗已推进至临床II期，三生、中国生物制药也已提前布局。 然而，就在这场竞赛愈发火热之际，冷水突然降临。 上周，被视为全球LAG-3先驱的海外Biotech Immutep宣布终止PD-1/ LAG-3联合疗法用于一线肺癌的III期临床试验，股价单日暴跌近90%。 这不仅是一则先驱跌落成先烈的故事，更像是给火爆一时的PD-1+的想象力踩了一脚急刹车。值得一提的是，不仅是Immutep，就连推出全球首款LAG-3单抗的BMS，也已在适应证拓展上屡屡受挫。 MNC举步维艰与海外先驱关键临床折戟的黑天鹅事件叠加，一个尖锐的问题摆在台面：那些仍在LAG-3赛道深耕的中国玩家们，出海的门票，还能攥得住吗？ 先驱倒下 尽管Immutep常被称为LAG-3赛道的“先驱”，但全球首款真正获批上市的LAG-3靶向药，来自BMS。 2022年，BMS推出全球首个抗LAG-3/PD-1双免疫联合复方制剂Opdualag，用于治疗12岁及以上不可切除或转移性黑色素瘤患者。 但BMS与Immutep的LAG-3机制并不相同。 这也是为什么Immutep的eftilagimodalfa（Efti）在关键III期临床试验TACTI-004中折戟时，市场会掀起如此剧烈波澜的原因。 LAG-3赛道的底层逻辑，分为两大门派。Immutep的Efti与BMS的Opdualag有着本质区别：前者属于“踩油门派”，后者则是“松刹车派”。 简单来讲，BMS走的是拮抗抗体路线，通过阻断T细胞上的LAG-3，解除免疫抑制，类似于“松刹车”。 Immutep的Efti作为全球唯一的可溶性LAG-3蛋白，它不直接作用于T细胞，而是作用于抗原提呈细胞(APC)，通过激活上游的APC来“唤醒”更多的T细胞，相当于为免疫系统踩油门。 这种机制被业界认为在理论上与PD-1联合使用时具有更强的协同效应，能解决PD-1单药不响应的问题。 此外，市场之所以对Immutep的“踩油门派”寄予厚望，也是因为BMS代表“松刹车派”已经撞到了南墙。 作为领跑者的BMS，近年来在适应证拓展上走得异常艰难。2025年2月，针对手术切除后黑色素瘤的III期试验RELATIVITY-098宣告失败，意味着Opdualag在极具商业潜力的“辅助治疗”战场折戟；此外，其在结直肠癌、肝癌及胃癌等大癌种上的尝试也相继折损。 根据BMS 2025年报，Opdualag年销售额为11.85亿美元，虽然保持着28%的增速，但距离PD-1级别的“超级重磅炸弹”仍有天壤之别。 当BMS一派的逻辑在黑色素瘤之外的临床都陷入停滞，全行业的目光都锁定了手握“三张底牌”的Immutep身上。 第一张牌，是“血统”优势。Immutep的首席科学官Frédéric Triebel正是LAG-3基因的发现者。这一研究背景，使Immutep在LAG-3的生物学机制、配体结合的理解上被公认为世界级权威。其围绕LAG-3构建的专利壁垒，更是覆盖了从激动剂到拮抗剂的多种路线，构筑起深厚的护城河。 第二张牌，是“捡漏”PD-L1低表达人群的潜力。在TACTI-002等II期临床试验中，Efti展现出一个极具商业想象空间的特征：在PD-L1表达低（TPS<1%）甚至阴性的患者群体中也显示出疗效。在肺癌一线治疗中，PD-1单药对这类患者往往效果有限。若Immutep能在这一“荒漠地带”证明自己，它将成为默沙东K药最理想的搭档，也能直接成为默沙东狙击BMS手中最锋利的矛。 第三张牌，则是与默沙东的深度绑定。作为一家位于澳大利亚的Biotech，Immutep长期与MNC默沙东保持着异常紧密的合作关系。后者不仅免费提供K药供其联用，还将关键III期试验TACTI-004纳入自身临床开发计划（代号KEYNOTE-F91）。市场普遍预期，一旦III期数据成功，默沙东极大概率会溢价收购Immutep。 然而，资本不相信眼泪。TACTI-004的折戟，不仅宣告了“踩油门派”路线在非小细胞肺癌（NSCLC）一线战场未能跑赢现有的标准疗法，也直接切断了Immutep被大厂并购的想象空间。目前的Immutep，其股价已跌至0.48美元/股，市值约7141万美元，这一数字已经接近其账面上约9900万澳元（约6944万美元）的现金资产。 推荐阅读  * PD-1江湖变天！百济成“靶子”，康方“拼刺刀”，信达恒瑞“守擂”，复宏汉霖异军突起 *“后PD-1时代”肿瘤药物新策略：新联合、新技术、新靶点 先驱折戟后，LAG-3还有未来吗？ 从先驱崩盘的废墟中回望，行业不禁质疑：LAG-3到底是在“渡劫”，还是真的走到了“终局”？ LAG-3的故事始于1990年法国的Gustave Roussy研究所。当时，还是年轻学者的Frédéric Triebel（现任Immutep CSO）正在研究活化T细胞表达的mRNA。1990年，他成功克隆了一个新的基因，并将其命名为Lymphocyte Activation Gene-3(LAG-3)。也正因如此，Triebel后来被业界称为“LAG-3之父”。 在学术界沉淀了十年后，Triebel意识到要让LAG-3变成药，必须进入工业界。于是，他在法国成立了Biotech公司Immutep。 但彼时的时代背景并不友好。彼时还是单抗产品初次爆发的年代，诸多宝藏机制仍在等待验证。PD-1尚未成为全球药物研发的焦点，LAG-3更是鲜有人关注。资金匮乏之下，Immutep只能通过向GSK、诺华等大厂授权专利来维持研发。 真正的转折发生在2014年。 当时在澳大利亚有一家叫Prima BioMed的公司，主营业务是癌症疫苗，结果临床屡试屡败，股价更是跌跌不休。为了寻找转型机会，Prima BioMed的CEO Marc Voigt把目光投向了Triebel团队手中的LAG-3专利以及正在研发的IMP321——也就是后来广为人知的eftilagimodalfa（efti）。 于是在2014年底，PrimaBio Med用约2800万美元收购了法国的Immutep SA。Frédéric Triebel带着他的整个科学团队加入了Prima。这不仅救了Prima的命，也让Frédéric Triebel获得了澳洲资本市场的输血，得以继续他的LAG-3之梦。 然而，科学家的执着往往是一把双刃剑。据外媒报道，Frédéric Triebel对efti的机制极其自信，甚至有点“固执”。在PD-1抗体横扫世界时，他依然坚持可溶性LAG-3蛋白这一路径。当然，这也为Immutep如今的跌至谷底埋下伏笔。当肺癌一线临床数据失败时，为了保住对头颈癌、乳腺癌、二线肺癌等适应证的开发，只能无奈停止针对一线肺癌的TACTI-004项目。而除了此前授权给诺华的LAG525，Immutep已经没有其他LAG-3抗肿瘤管线。  （来源：Immutep官网） 不过，LAG-3的故事并未就此终结。随着“中国玩家”的入场，这个靶点或许又将迎来被工程化改造为“超级重磅炸弹”的机会。 目前来看，更多中国药企选择的是BMS领衔的“松刹车派”路线，而非跟随Immutep的脚步。 例如维立志博的LBL-007，是同类抗体中首款被证实对鼻咽癌有效的抗体，LBL-007联合疗法一线治疗鼻咽癌患者，ORR高达83.3%，中位PFS延长至15.8个月，较现有标准方案大幅提升。 信达生物布局LAG-3/PD-L1双抗，瞄准非小细胞肺癌；康方则押注PD-1/LAG-3双抗，剑指胃癌和淋巴瘤。两者均已进入II期临床。三生的SSGJ-709和正大天晴的TQP2252，也在去年获批临床，均用于抗肿瘤适应证。 当然，在单抗和双抗的“松刹车派”之外，全球还有一些玩家正在开发ADC或是CAR-T疗法，不过仍在早期研发阶段。 总而言之，LAG-3究竟能否像诸多研究者所期待的那样，成为“后PD-1时代”最具潜力的新一代免疫检查点靶点，答案或许仍需要时间来给出。 一审| 石宛佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝

▲点击图片，了解详情 作者：贝壳社 新药研发的达摩克利斯之剑，这次落在了Immutep的头上。 近日，当TACTI-004研究因“无效性”被提前终止的消息传出，Immutep的股价单日跌幅超80%。从Phase II单臂试验惊艳全场的数据，到Phase III临床的残酷，其核心管线Eftilagimod Alfa（Efti）终究没能迈过一线非小细胞肺癌（NSCLC）这台“新药绞肉机”。 这一事件不仅是Immutep自身的重大挫折，也为近年来备受追捧的LAG-3靶点研发蒙上了一层阴影。 1 TACTI-004遭遇“滑铁卢”  TACTI-004是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期临床试验，旨在评估Efti联合标准疗法（K药+铂类双药化疗）对比安慰剂联合标准疗法，在未经选择的（无论PD-L1表达状态）一线转移性非小细胞肺癌患者中的疗效。该研究原计划入组约756名患者，双主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 然而，独立数据监察委员会（IDMC）在审阅了现有的安全性与有效性数据后，给出了“因无效性建议终止研究”的结论。 市场对此表示失望，因为一线NSCLC是Efti最具商业想象力的适应症，也是支撑Immutep估值的核心支柱。 TACTI-004的开展，是基于此前的单臂II期研究TACTI-002以及INSIGHT-003的惊艳数据。在之前的研究中，Efti联合K药在1L NSCLC中展现出了超过38%的客观缓解率（ORR），并在PD-L1低表达甚至阴性人群中也观察到了令人鼓舞的生存获益，甚至因此获得了FDA的快速通道资格。 然而，单臂试验与大型随机对照试验（RCT）之间存在着难以逾越的鸿沟。Immutep此前常将TACTI-002的数据与Keytruda在KEYNOTE-042/189中的历史数据进行跨试验对比。但在免疫治疗高度成熟的当下，后线支持治疗的进步使得对照组（K药+化疗）的真实世界OS已经有了显著延长。基准线的抬高，对试验组的“增量获益”产生一定影响。 在PD-1+化疗已经能将部分NSCLC患者的OS推向20个月以上的当下，要想在此基础上再叠加一个药物并证明统计学上的优越性，需要极强的疗效驱动力。显然，Efti在更大的人群样本中，没能跨越这道极高的门槛。 2 Efti的独特机制——成也萧何，败也萧何 LAG-3（淋巴细胞激活基因3）通常表达在耗竭的T细胞表面。传统的LAG-3抑制剂（拮抗型单抗）的作用机制是：阻断T细胞上的LAG-3与其配体（主要是MHC-II类分子）的结合，从而解除对T细胞的抑制信号，恢复T细胞的杀伤力。 而Efti是一款可溶性的LAG-3融合蛋白（Soluble LAG-3/Fc）。它的逻辑是反向的。它不是去阻挡MHC-II，而是主动去结合并激活抗原递呈细胞（APC，如树突状细胞和单核细胞）表面的MHC-II类分子。这种结合作为一种激动剂信号，激活APC，促使它们成熟并释放趋化因子（如CXCL10）。被激活的APC随后能够更高效地将肿瘤抗原递呈给CD4+和CD8+ T细胞，从而“从上游”启动广泛的抗肿瘤免疫反应。 Efti试图解决肿瘤免疫治疗的一个核心痛点——“冷肿瘤”。对于那些缺乏T细胞浸润的肿瘤，单纯使用PD-1抑制剂（解除刹车）是无效的，因为根本没有T细胞可供解救。Efti通过激活APC，理论上可以增加T细胞的数量和质量（踩下油门），与PD-1抑制剂形成完美的协同。 然而却存在以下现实困境： 免疫系统的负反馈与冗余机制，强行在系统层面持续激活APC，可能会引发复杂的免疫负反馈调节。虽然Efti联合K药和化疗在部分患者中显示疗效，但持续激活APC及多重刺激可能触发免疫系统的负反馈和耐受机制，导致协同效应未达预期，甚至增加风险。 靶向精准度的缺失，传统的单抗药物具有极高的靶向特异性。而Efti作为一种系统性的APC激活剂，其作用相对宽泛。在复杂的肿瘤微环境中，广泛激活APC是否能精准转化为针对肿瘤特异性抗原的T细胞杀伤，存在不确定性。 药代动力学（PK）与肿瘤微环境的渗透，大分子的融合蛋白在实体瘤中能否有效渗透到肿瘤引流淋巴结并发挥最佳的浓度效应，一直是个难题。 3 唯一的王冠 LAG-3一直被业界寄予厚望，被视为继PD-1/PD-L1和CTLA-4之后，IO（肿瘤免疫）领域的第三大基石靶点。然而，这条赛道的研发历程充满了坎坷与分化。 目前全球首个获批的LAG-3药物是BMS的Opdualag。2022年，基于RELATIVITY-047研究，FDA批准了Relatlimab与Nivolumab（O药）的固定剂量组合（Opdualag）用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。 黑色素瘤是公认的对免疫治疗最敏感的“热肿瘤”。在这一适应症中，T细胞耗竭是主要矛盾，双重阻断PD-1和LAG-3能够极大地逆转耗竭状态。BMS的成功证明了LAG-3作为靶点的成药性。 在BMS之后，众多MNC试图将LAG-3的成功复制到更大的实体瘤（如肺癌、胃肠道肿瘤）中，但接连遭遇挫折。如Favezelimab与K药联用。在PD-L1阳性结直肠癌的III期研究中表现不佳；目前仍在经典型霍奇金淋巴瘤中进行后期探索。 我们需要客观看待：TACTI-004的失败，更多地应该归咎于“Efti独特的MHC-II激动剂机制在NSCLC联合化疗场景下的失效”，而不是LAG-3靶点本身的彻底证伪。 在过去，许多临床试验试图在不加筛选的人群中直接验证LAG-3+PD-1联合疗法的有效性，这在高度异质性的实体瘤中已被证明风险极高。未来的研发需精耕细作。 相比于两种单抗的简单物理混合（如PD-1单抗+LAG-3单抗），PD-1/LAG-3双特异性抗体正在成为下一代研发的重头戏，国内药企如康方生物、信达生物等均在此重点布局。双抗可以精准靶向同时表达PD-1和LAG-3的“终末耗竭T细胞”，在靶向性和免疫复苏效果上具有潜在优势。 随着单纯叠加化疗的毒性重叠问题日益凸显，LAG-3的联合用药策略正在拓宽边界。如联合ADC，利用ADC的靶向毒性和“旁观者效应”引发免疫原性细胞死亡（ICD），将冷肿瘤“打热”，再由LAG-3和PD-1抑制剂进行免疫清扫。联合抗血管生成药物，通过小分子靶向药改善肿瘤微环境的缺氧状态，降低调节性T细胞（Tregs）等免疫抑制性细胞的比例，为LAG-3抑制剂创造更好的免疫响应条件。 小结：剥开Immutep在TACTI-004上的失利，我们看到的是肿瘤免疫治疗（IO）步入深水区后不得不面对的行业共性难题：当一线NSCLC标准疗法（SoC）的生存期基线已被大幅推高，在不进行生物标志物精准富集的情况下，试图在全人群中依靠新增单一靶点取得统计学上的颠覆性突破，其难度与边际成本正呈指数级上升。 Efti独特的MHC-II激动机制在理论与早期研究中展现了极高的潜力，但人体免疫系统是一个精密且充满代偿反馈的复杂网络，从上游广泛激活抗原递呈细胞（APC），能否在高度异质性的实体瘤微环境中稳定转化为针对肿瘤的靶向杀伤，显然还需要更多维度的确证。  往 期 推 荐 1 贝壳洞察 2 贝壳时刻 _ _ _ *声明：本文仅用于分享，不构成任何投资建议，且非治疗方案推荐。 素材来源官方媒体/网络新闻 关于贝壳社 贝壳社（Bioclub）是国内领先的医健创新创业服务平台。构建了"产业空间+创业培育+投资孵化+资本赋能"四位一体服务体系，为医健领域创业企业提供全周期赋能。通过深度挖掘高成长项目、精准匹配产业资源及全球化生态网络，覆盖企业从孵化培育到加速发展的全链路，重点提供包括空间落地、创业培育、资本运作及跨境资源链接服务。贝壳社以加速科学技术成果转化与产业升级为目标，致力于成为医健领域的孵化器、加速器、连接器。