Nivolumab/Relatlimab

抗肿瘤药物临床试验适应性设计的应用 来源 《肿瘤防治研究》 2025年 第52卷第12期 作者 王肇聪，戴助，梁新军 华中科技大学同济医学院附属湖北肿瘤医院，湖北省肿瘤医院药物临床试验机构； 华中科技大学同济医学院附属湖北肿瘤医院，湖北省肿瘤医院Ⅰ期临床研究中心 摘要 抗肿瘤药物临床试验具有周期长、风险高、投入大及疗效评估复杂等特点。传统试验设计进度缓慢、成本高，增加了研究的不确定性。随着政策引导与临床试验方法学的发展，适应性设计（Adaptive design）应运而生。该设计凭借其灵活性，能够缩短试验时间，更高效识别有效药物与疗法，从而提升新药研发的效率与成功率。本文基于抗肿瘤药物临床试验的特点，系统综述当前所采用的适应性设计，结合具体研发案例，比较分析不同适应性设计方法的特性与差异，探讨其面临的问题与挑战，以期为抗肿瘤药物临床试验提供方法学参考。 关键词 抗肿瘤药物；临床试验；新药研发；适应性设计 _ 正文 _ 引言 世界卫生组织国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer, IARC）最新数据显示，2022年全球新发癌症病例约1996.5万，死亡病例约973.7万；国家癌症中心报告显示，2022年中国新发癌症病例约482.47万，死亡病例约260万。鉴于我国肿瘤疾病负担沉重，开展抗肿瘤药物临床试验对探索更有效的治疗方案具有重要意义。近年来，抗肿瘤药物已成为我国新药研发及注册的热门领域，随着药物技术迭代和精准治疗的发展，具有新靶点、新机制的药物不断涌现。为提高临床试验效率和成功率，试验设计方法与类型持续创新，适应性设计（Adaptive design）应运而生。 适应性设计在我国药物临床试验中逐渐得到认可和应用，增强了随机对照试验（Randomized controlled trial, RCT）这一金标准的灵活性。该设计允许依据试验中积累的数据对后续方案进行动态调整，有助于提高试验的科学性和效率，保障受试者权益与安全。本文基于抗肿瘤药物临床试验特点，系统综述当前所采用的适应性设计方法，总结并归纳其特性与差异，分析面临的问题与挑战，以期为相关研究者提供参考。 1 抗肿瘤药物临床试验的特点 癌症具有高度复杂性和异质性，其发生发展机制尚未被完全阐明。随着抗肿瘤药物研发的快速发展，新药种类不断涌现，如靶向药物、免疫治疗药物、抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates, ADC）、放射性核素偶联药物（Radionuclide drug conjugates, RDC）等；其作用机制也日益多样，涵盖免疫调节、激酶抑制、基因组稳定性修复等。同时，参与临床试验的患者常合并多种基础疾病和并发症，可能伴有免疫功能低下、多脏器功能不全等状况。这些因素共同决定了抗肿瘤药物临床试验的特点：设计复杂、流程繁多、周期长、风险高，疗效观察指标多样且复杂，参与角色众多，风险控制水平不一，并受多种因素影响。 根据新药上市前的研究阶段来划分，抗肿瘤新药临床试验传统上可分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期，但实际研发过程未必严格按此顺序开展。Ⅰ期试验风险较高，Ⅱ期试验失败率高，Ⅲ期试验样本量大、耗时久、成本高昂。因此，抗肿瘤新药研发常持续数十年。申办方和研究者均希望通过创新试验设计，提高试验效率和成功率。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 适应性设计类型 传统药物临床试验设计（如平行组设计、交叉设计等固定设计）需在完成所有受试者的主要结局随访后方进行数据分析和评价，存在进度缓慢、成本高昂等问题，增加了研究的不确定性。而适应性设计是指按照预先设定的计划，在期中分析时利用试验过程中积累的数据对试验方案进行相应调整的临床试验设计。根据适应性调整的目的，适应性设计的常见类型包括无缝剂量选择设计（Seamless dose-selection design）、主方案试验设计（Master protocol design）、适应性富集设计和成组序贯设计（Group sequential design）等。采用适应性设计有助于提高试验的成功率，但也对临床试验参与各方提出了更高的要求。 2.1 无缝剂量选择设计 无缝剂量选择设计通过在研究过程中动态分析结果，对试验方案进行调整和队列扩展，将传统分期试验整合为单一方案下的多个阶段。该设计模糊了Ⅰ~Ⅲ期试验间的界限，具有缩短试验周期、更早观察药物长期安全性的优点。例如，RELAT IVITY-047研究（NCT03470922）采用Ⅱ/Ⅲ期无缝设计方案，在同一试验框架下完成剂量探索、疗效验证及确证性分析，并基于累积的数据动态调整试验参数，形成了高效的临床开发路径，推动Opdualag成为全球首个程序性死亡受体1/淋巴细胞活化基因-3（Programmed cell death protein 1/lymphocyte activation gene-3, PD-1/LAG-3）双靶点黑色素瘤治疗药物。 2.2 主方案试验设计 得益于基因检测与靶向治疗的快速发展，主方案试验设计在精准肿瘤医学领域得到广泛应用。该设计指能够回答多个科学问题的整体试验方案，常见于Ⅱ、Ⅲ期临床试验，主要包括篮式试验、伞式试验和平台试验设计。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）于2022年3月发布了Master Protocols: Efficient Clinical Trial Design Strategies to Expedite Development of Oncology Drugs and Biologics Guidance for Industry指南，为抗肿瘤药物主方案研究的试验设计与实施提供了重要建议。 2.2.1 篮式试验设计 篮式试验设计旨在评估某一药物或治疗方案在不同类型肿瘤中的疗效，即在多种疾病或疾病亚型的背景下研究单一靶向干预，见图1。该设计不依赖于组织学分型，有助于扩大受试者招募范围并提高入组效率。TRIDENT-1研究（NCT03093116）是一项开放标签、多中心Ⅰ/Ⅱ期试验，评估Repotrectinib在携带c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶（c-ros oncogene1receptor tyrosine kinase，ROS1）或神经滋养性受体酪氨酸激酶（Neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK）基因融合的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。基于该研究结果，FDA于2024年6月13日加速批准Repotrectinib用于12岁及以上NTRK基因融合实体瘤患者。篮式试验设计成功推动Repotrectinib成为一款多靶点广谱抗癌药物。 2.2.2 伞式试验设计 伞式试验设计是在单一肿瘤类型中同步评估多种药物或治疗策略，即在同一疾病背景下研究多种靶向治疗方案。该设计能汇集罕见突变病例，将低频事件转化为可分析的研究队列，为新药适用人群和适应证提供更强有力的证据。FUTURE-SUPER研究（NCT04395989）是一项针对转移性三阴性乳腺癌（Metastatic triple negative breast cancer, mTNBC）一线治疗的随机对照、伞式Ⅱ期临床试验。根据患者TNBC亚型和生物标志物检测结果，分为5个治疗臂，并将受试者随机分组进行白蛋白结合型紫杉醇的标准化疗或白蛋白结合型紫杉醇联合靶向/免疫药物的精准治疗。该研究通过伞式试验设计实现了TNBC亚型精准全覆盖，为应对TNBC高度异质性提供了有效策略。 2.2.3 平台试验设计 平台试验设计是一种动态评估多种药物或治疗方案对多种疾病疗效的研究框架，在试验持续进行过程中根据预设算法允许治疗组进入或退出平台，见图2。以芦康沙妥珠单抗（MK-2870，国内代号SKB264）为例，该药物是一款靶向滋养细胞表面抗原-2（Trophoblast cell surface antigen-2, TROP-2）的抗体偶联药物。研究者在TNBC、非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）、子宫内膜癌（Endometrial carcinoma, EC）等多个癌种中开展了SKB264单药或联合细胞程序性死亡-配体1（Programmed cell death ligand1, PD-L1）单抗、化疗药物的临床试验。截至目前，SKB264已在中国获批两项适应证：用于既往至少接受过2种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性TNBC成人患者，以及用于表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor, EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor, TKI）和含铂化疗治疗后进展的EGFR突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 2.3适应性富集设计随着肿瘤治疗进入精准医疗时代，富集设计应运而生。该设计指根据受试者的病理生理学、基因组学等特征，前瞻性地定义从试验药物中获益最大的目标人群，是提高临床试验效率的重要策略。全球首个获批上市的甲基转移酶抑制剂Tazemetostat就是通过富集设计被FDA加速批准用于治疗滤泡性淋巴瘤和不适合完全切除的转移性/局部晚期上皮样肉瘤。 2.4成组序贯设计成组序贯设计是指在试验过程中按预设时间或样本量比例进行期中分析，以判断试验是否可以提前得出有效或无效结论的设计方法。该设计常用于抗肿瘤药物临床试验，具有节省时间和资源、兼顾受试者伦理考量的优点，展现出较高的灵活性。 3 抗肿瘤药物临床试验适应性设计面临的问题与挑战 3.1 适应性设计的有效性考量 FDA在《药物和生物制品临床试验适应性设计》指导原则草案中讨论了适应性设计的范围、原则、类型及注意事项等方面。国家药品监督管理局药品审评中心（Center for Drug Evaluation, CDE）也在相关指导原则中指出，采用适应性设计需要考虑其适用性、合理性、完整性和可行性。创新灵活的适应性设计在解决临床问题的同时，也会带来诸多挑战，如随机分组不均衡、统计分析复杂、选择偏倚及技术操作风险等。此外，当前抗肿瘤药物临床试验的精准化程度仍有待提高，需开展深入研究以准确识别真正的获益人群。如何基于生物标志物精准筛选获益者? 如何实现疗效预测和早期风险判断? 在抗肿瘤药物研发过程中，还应重点关注受试者与试验药物的匹配程度，持续提升治疗精准性，使受试者能够在药物全生命周期中获得更适合个体情况的治疗。 3.2 采用适应性设计的药物临床试验质量管理 适应性设计常涉及复杂的统计学方法与先进科学技术，其在抗肿瘤药物临床试验中的应用需格外审慎管理。申办者、研究团队、临床试验机构以及监管部门均为试验质量管理的参与方。申办者应在方案设计阶段与监管部门充分沟通交流，提供完整的适应性设计方案，详细描述设计方法、多重性问题考量及初步操作流程。研究者需要综合评估试验信息量、入组速度、研究者的理解程度和时间成本等因素。对于确证性阶段的大样本量、高安全性风险或含复杂适应性设计的试验，应设立独立的数据监查委员会（Independent Data Monitoring Committee, IDMC），以保障受试者安全以及试验的科学性和客观性，进而优化试验设计方案和资源配置。 3.3 适应性设计的技术审评与监管 因统计学方法复杂、数据完整性风险以及伦理保护要求，采用适应性设计的药物临床试验需要药监部门进行特殊审评和监管，通过规范框架确保其科学、合规与伦理可行。2025年6月25日，人用药品技术要求国际协调理事会（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）发布E20指南草案，对不同类型适应性设计的实施要求、文档标准及监管沟通机制提供了详细指导。但是，各国监管机构对适应性设计的理解尚未统一，国内药品审评机构如何借鉴欧美监管经验，结合我国临床用药需求和研发现状开展技术评价，将成为抗肿瘤新药注册审评的重要研究方向。 4 讨论 抗肿瘤新药临床试验设计需目标明确，使科学设计贯穿研究全过程，才能在各阶段有效提高试验效率和成功率。传统设计虽操作简便、易于管理，但灵活性不足，更适用于确证性试验。随着方法学创新，适应性设计在抗肿瘤药物临床试验中的应用越来越广泛，特别是探索性试验，但其新颖性也带来方法理解困难、实施环境要求高等挑战。应注重方案设计的科学性和可操作性，平衡严谨和灵活，选择与试验目的匹配的设计，避免重复或无临床研究价值的试验，从而及早淘汰无效药物、筛选有潜力的候选药物进入大规模研究。 我国药物临床试验的人群多样性虽有所改善，但仍有不足。适应性设计虽为提升受试者群体多样性提供了有力工具，但仍面临着方法复杂、执行难度大以及监管协调的挑战。未来需针对特定人群开发更精细的适应性策略，结合真实世界数据辅助人群选择，并鼓励患者参与试验设计过程。此外，传统的药物研发模式投入高、周期长、失败率高。为降本增效，人工智能（Artificial intelligence, AI）技术已被引入抗肿瘤药物研发领域：临床前阶段AI可辅助药物设计、化学合成和筛选；与适应性设计结合后，智能筛选与富集目标患者、早期预测临床结局、优化随机分组、自动化数据分析及风险识别等都将提速增效，实现医疗资源最大化利用，推动试验向智能化、个性化发展。 本文所述的临床试验设计方法仅为众多类型的一部分，亦仅是试验中需要考虑的因素之一。如何在不同的应用场景下选择合适的研究方案? 如何对复杂的研究设计实施有效管理? 入排标准、研究终点、疗效评估等均需研究团队审慎决策。应鼓励政府、企业、医疗机构多方联动，借助数智化工具，共同开发并实施更科学高效的试验设计策略，坚持以患者为中心、以临床价值为导向，创新抗肿瘤药物临床试验体系，提高研发质量与成功率，进而重塑抗肿瘤药物研发格局，推动肿瘤治疗领域的发展。 参考文献 详见 《肿瘤防治研究》 2025年 第52卷第12期 免责声明 本公众号发布的文章均为促进制药界同行的交流与学习；不用于任何商业用途。我们尊重原创作品。选取的文章已明确注明来源和作者，版权归原作者所有，如涉及侵权或其他问题，请联系我们进行删除。 内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 文章内容为作者观点，不代表本公众号立场。 文章搜索 本公众号开通往期文章任意搜功能啦 在公众号菜单栏中输入“搜索”，即可搜索往期微信内容