Nivolumab/Relatlimab

▎药明康德内容团队报道 今日（11月1日），中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，由百时美施贵宝公司申报的nivolumab/relatlimab固定剂量复方注射液获批一项新的临床试验默示许可，拟用于肿瘤细胞PD-L1表达水平为1%-49%的复发性或转移性非鳞状非小细胞肺癌。公开资料显示，这是一项LAG-3靶向疗法与PD-1抑制剂固定剂量组合疗法，此前已经获美国FDA批准治疗黑色素瘤。 截图来源：CDE官网 Relatlimab是一款靶向淋巴细胞活化基因3（LAG-3）的抗体药物，nivolumab（纳武利尤单抗）纳武利尤单抗是一款PD-1抑制剂。研究表明，LAG-3是一种抑制T细胞活性并促进Treg细胞发育的免疫抑制受体，能够与多种涉及T细胞抑制的配体结合，与PD-1抑制剂联合使用具有协同效果。 此前，二者组成的固定剂量组合疗法已于2022年3月获美国FDA批准上市（商品名：Opdualag），治疗罹患不可切除或转移性黑色素瘤的成人和儿童（12岁及以上）患者。公开资料显示，relatlimab是FDA批准的首款LAG-3抗体，也是近年来针对全新免疫检查点获批的首款创新癌症免疫疗法。 在中国，根据CDE官网查询可知，nivolumab/relatlimab固定剂量复方注射液此前已经获批针对晚期实体瘤、黑色素瘤辅助治疗、后线转移性结直肠癌患者治疗等适应症开展临床研究。本次该产品获批临床的适应症为肿瘤细胞PD-L1表达水平为1%-49%的复发性或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。 在今年9月举行的2024 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，研究人员发布的一项概念验证研究显示，针对LAG3和PD-1两个靶点的双重免疫检查点抑制剂能为NSCLC带来临床获益。纳武利尤单抗+relatlimab联用含铂双药化疗，优于纳武利尤单抗联用含铂双药化疗，对于PD-L1表达≥1%以及非鳞癌的患者，获益更突出。这项研究也入选了本届ESMO的突破性摘要（LBA）。 这是一项2期试验，纳入既往未接受过治疗的IV期/复发性NSCLC成人患者，这些患者未检测出可靶向治疗的突变。中位随访时间为10.7个月，研究主要终点是BICR（盲法独立中央审评）评估的客观缓解率（ORR），在纳武利尤单抗+ relatlimab联用含铂双药化疗组更高（51.3% vs 43.7%）。 进一步分析中观察到，双重免疫检查点抑制剂组合策略更适合特定亚组： PD-L1≥1%的患者ORR更高（53.2% vs 40.8%），中位无进展生存期（PFS）更长（9.8个月 vs 6.1个月）； 相比鳞癌患者，非鳞癌患者的ORR改善更明显（46.7% vs 38.5%），PFS获益更大（8.3个月 vs 6.1个月）； PD-L1≥1%且非鳞癌的患者，获益尤为突出，ORR提高近20%个百分点（58.0% vs 39.6%），PFS延长近5个月（11.6个月 vs 6.9个月）；疾病进展或死亡风险差异大幅降低45%。 根据百时美施贵宝此前新闻稿介绍，其将开展临床3期试验RELATIVITY-1093，该研究旨在评估该PD-1/LAG-3联合化疗作为一线疗法，与PD-1抑制剂联合化疗相比的疗效与安全性。该研究将募集800名PD-L1表达率在1%至49%之间且组织学类型为非鳞状细胞的患者NSCLC患者。这也正是该固定剂量组合疗法在中国获批临床的适应症。 随着研究的深入和治疗经验的积累，现在越来越多的研究者开始探索基于免疫检查点抑制的联合疗法。2023年12月，《自然》杂志的子刊Nature Reviews Immunology曾发表一篇综述文章，深入探讨了免疫检查点抑制剂与其他治疗手段结合应用的作用机制，其中就包括了新一代免疫检查点抑制剂疗法组合，比如靶向LAG-3 + PD-1抑制剂的组合、TIGIT抑制剂与PD-1抑制剂的组合、阻断TIM3和PD-1的单克隆抗体组合等。 此前，百时美施贵宝公司的另一项“双免疫联合疗法”纳武利尤单抗联合CTLA-4抗体伊匹木单抗此前已经获NMPA批准，用于治疗结直肠癌。 本次nivolumab/relatlimab固定剂量复方注射液在中国获批新的临床试验默示许可，意味着其即将在中国开展针对非小细胞肺癌患者的临床研究。 参考资料： [1] 中国国家药监局药品审评中心官网. Retrieved Nov 1, 2024, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c [2]LBA53 - Nivolumab (NIVO) plus relatlimab with platinum-doublet chemotherapy (PDCT) vs NIVO + PDCT as first-line (1L) treatment (tx) for stage IV or recurrent NSCLC: Results from the randomized phase II RELATIVITY-104 study. Retrieved September 16, 2024 from https://cslide.ctimeetingtech.com/esmo2024/attendee/confcal/session/calendar?q=relatlimab [3]百时美施贵宝官网. From https://www.bms.com/researchers-and-partners/in-the-pipeline.html 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

关键提要： 在2024年的管线更新中，信达删除了多款免疫检查点抑制剂管线，保留了CTLA-4抑制剂用于结肠癌辅助疗法。 关于下一代IO疗法，侧重于：PD-1的迭代升级与TCE疗法。双抗成为信达主要表达方式。 信达锚定既往接受过IO疗法的人群，作为新疗法的疗效门槛。I期研究中，双抗IBI363表现出泛肿瘤活性，TCE IBI389在冷肿瘤胰腺导管癌中疗效及安全性良好。 在新药开发的这条路上，风向何尝不是瞬息万变。 回顾信达一年间的肿瘤管线变化，我们不难发现其在新药管线布局方面，迎合了当下的热潮——以ADC+IO作为肿瘤领域的驱动与方向。 与此同时，亦可看到在IO领域内，信达大幅度缩减免疫检查点抑制剂的大幅度比例。在今年8月的管线更新中，昔日TIGIT-IBI939、LAG3-IBI110、CD47-IBI188，以及包含这些靶点的双抗，已不复再见。 从2014年全球范围内首款PD-1抑制剂帕博利珠单抗获批，到2018年国产PD-(L)1抑制剂奔涌，过去10年是当之无愧是PD-(L)1靶点的黄金年代。以帕博利珠单抗来说，迄今为止已获得FDA批准适应症40个，涉及至少16种癌症类型。 这种广泛的抗肿瘤效果，革新了诸多癌种治疗格局。而PD-(L)1抑制剂的意义不仅在此，还在于拓宽免疫治疗领域，人们前所未有般将目光投注于IO疗法。 然而约70%的患者对PD-(L)1抑制剂单药治疗不敏感，留下了突破口。联合疗法成为一种重要的解决策略，包括：1）与IO疗法联用；2）与抗血管生成药物联用；3）与免疫刺激剂联用；4）与ADC联用。 与此同时，人们也在探索另外的免疫检查点。 CTLA-4是最早上市的免疫检查点，可追溯至2011年的伊匹木单抗获批上市。但受限于irAE问题，该药物上市后反应平平。 直到2015年，BMS将伊匹木单抗与PD-1纳武利尤单抗联用，这对双免疫组合将黑色素瘤患者的10年生存率提高至43%。此后，伊匹木单抗+纳武利尤单抗又相继斩获了肾细胞癌、结直肠癌、NSCLC等多项适应症。 CTLA-4也是信达保留的在研免疫检查点管线，在研适应症为结肠癌新辅助疗法。今年3月，信达已经完成了III期患者的首次给药（CTLA-4 IBI310+ PD-1信迪利单抗）。 信达针对的为微卫星高度不稳定或错配修复蛋白缺陷（MSI-H/dMMR）结肠癌患者，这类患者仅占转移性结肠癌的5%，且已被免疫疗法覆盖——伊匹木单抗+纳武利尤单抗的联用组合可用于任何治疗线的患者使用，但属于2B级推荐（由于毒性不推荐密集使用，NCCN 2024.v4），其他可用免疫疗法还有帕博利珠单抗，多塔利单抗。 但信达的组合侧重于可手术切除的MSI-H/dMMR患者，这类患者占局限性结肠癌中的10%-15%。这是第1个差异化，在较大的市场避开同类竞争。 此外，目前新辅助化疗的pCR仅为5%，而IBI310+信迪利单抗组合在Ib期研究中获得了高达80%的pCR率（vs 信迪利单抗单药47.7%）。这是第2个差异化，相比化疗和PD-1单药的疗效优势，增加获批可能性。 LAG-3是继上述两者之后第3款成功用于肿瘤治疗的免疫检查点途径。但它的上市也和PD-1紧密绑定——2022年，BMS宣布其LAG-3单抗Relatlimab+纳武利尤单抗的联合疗法Opdualag获批用于晚期黑色素瘤治疗。信达对该靶点的研究领域包括鳞状NSCLC、胃癌还有肝癌的一线治疗。 信达对LAG-3的策略仍然是与PD-1联用。以鳞状NSCLC来说，在Ib研究中，接受IBI110+信迪利单抗治疗的20名患者中，ORR达到80%。对于NSCLC来说，当前无论是鳞癌或非鳞癌，都有免疫疗法的覆盖。 或许用TIGIT的例子来描述NSCLC的挑战艰难更为恰当。 罗氏的TIGIT单抗tiragolumab+PD-L1单抗Tecentriq组合，2020年时在一项针对PD-(L)1阳性1L NSCLC的II期CITYSCAPE研究中，将ORR提升至66%（vs Tecentriq单药24%），获益主要来自于PD-L1高表达（TPS≥50%）人群。 凭借该研究，tiragolumab成为首个获得FDA突破性疗法指定的TIGIT药物。在后续的针对未经治的PD-L1高表达患者的III期SKYSCRAPER-01研究中，罗氏的联用组合获得中位OS 22.9个月（vs Tecentriq单药 16.7个月）的成绩。 但今年7月，帕博利珠单抗打断了罗氏在NSCLC的高歌——tiragolumab组合+化疗在OS和PFS获益上并不如帕博利珠单抗+化疗（SOC）。 对于信达来说，LAG-3在NSCLC上的表现出的肿瘤缓解，能否转化为强有力的OS获益，还是个未知数。 LAG-3尚且如此，至今仍未有成功药物上市的TIGIT，以及安全性疑云围绕的CD47，更是在长长隧道中攀爬不可知的光明。同样都是未知，何不选择一个更加明确的道路？ 信达顺应的第2个时代潮流，是双抗。 与其横向探索与PD-1联用的药物，信达更关注纵向的PD-1迭代。而这，也是当下寻求再现PD-(L)1抑制剂辉煌的一个思路：在已知免疫疗法有效的领域开展头对头研究；PD-(L)1抑制剂能够联用的药物，理论上也都可以尝试联用。 在这方面，康方生物的动作一直为人们所关注。 AK104是一款PD-1/CTLA-4双抗。2022年6月获NMPA批准上市，单药用于复发/转移性宫颈癌的2/3线治疗，2023年该药销售额已达到13.58亿元。 今年以来，AK104迎来了大适应症的收获期：1）AK104+含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌；2）AK104+XELOX用于一线治疗不可手术切除的局部晚期复发或转移性胃/胃食管连接癌；上述两项适应症均已获CDE受理。 康方值得关注的还有一款PD-1/VEGF双抗AK112。今年5月，AK112联合化疗获批用于治疗具有EGFR突变的经EGFR-TKI治疗的晚期非鳞NSCLC。在刚过去的9月，康方生物公布了AK112头对头帕博利珠单抗治疗一线NSCLC患者的III期数据，显示AK112将中位PFS相比对照组延长了了5.32个月。 回过头来看，信达也布局了下一代PD-1，为PD-1/IL-2α-bias双抗IBI363。 IBI363设计的特点在于IL-2。IL-2是迄今为止扩增T细胞最强的白介素，但由于半衰期短需要高剂量和频繁给药而带来严重全身毒性问题，限制其临床应用。 IL-2的功能性受体有两种存在形式：IL-2Rβ/γ二聚体（中等亲和力）和IL-2Rα/β/γ三聚体（高亲和力）。前者主要在静息CD8+ T细胞和NK细胞上表达，促进抗肿瘤作用；后者主要在Treg和活化T细胞上表达，Treg会诱导免疫抑制。 一般开发路径都是采用IL-2Rβ/γ偏向、not-α的策略，即强化抗肿瘤，减轻免疫抑制，但实际疗效不佳。信达剑走偏锋，采用α偏向，原因是肿瘤特异性T细胞上调PD-1和IL-2Rα表达，而PD-1结合臂可以同时实现对PD-1的阻断和IL-2的靶向递送。 在肿瘤中，偏向大量扩增CD8+ T细胞；在血液中，偏向扩增Treg细胞，使得IBI363具有良好的疗效和安全性。早期临床中，IBI363能够达到3mg/kg这样高剂量的给药，并且在既往IO疗法失败患者中，有效性能达到以前PD-1在IO-naive人群中的基本水平。 9月WCLC大会上，信达报告了IBI363在NSCLC中的I期数据。该项研究中，纳入了134例患者，其中95.5%曾接受过PD-(L)1免疫治疗。 125名患者中，总体ORR为20.8%，DCR为74.4%；其中3mg/kg Q3W组的至少随访12周18名患者中，ORR和DCR分别达到50%和88.9%。消息振奋人心，支持IBI363的进一步开发。 与IBI363并驱的另一抓手是TCE疗法。 TCE是一种特殊的双抗，一端连接肿瘤相关抗原，另一端连接T细胞的CD3表位，激活T细胞。 从历史上看，TCE并不是抗肿瘤新药。自2014年CD19 × CD3 TCE疗法Blinatumomab上市以来，后续获批的7款TCE双抗均针对血液瘤。而随着CAR-T疗法的涌现，TCE在血癌的市场正遭受强烈冲击。 而在今年，TCE迎来了转折点。 5月16日，安进的DLL3/CD3双抗Tarlatamab获得FDA加速批准上市，用于治疗含铂化疗期间或之后发生疾病进展的广泛期SCLC。这，是真正意义上的首个靶向实体瘤的TCE抗体。 在更早时候，信达敏锐地嗅到IO领域内的这一趋势。如今，CLDN18.2/CD3双抗IBI389已公布了其在胃和胰腺癌领域的初步临床结果。 胰腺导管腺癌（PDAC）占胰腺癌的90%以上。是最致命的肿瘤之一，由于诊断和治疗反应有限，患者的平均5年生存率不到10%。 PDAC存在很大异质性，不仅在患者之间，也单个原发性肿瘤内。此外，独特的TME环境也是PDAC的特征之一：成纤维细胞、癌症细胞和免疫细胞之间的相互作用产生了具有免疫抑制作用的、冷的TME。 目前，晚期PDAC的主要一线治疗方法仍然是化疗，诸如PD-(L)1、CTL-4的免疫检查点阻断，对大多数PDAC患者都没有作用。但在PDAC中，近60%患者报告CLDN18.2表达阳性，成为一个可能的切口。 IBI389的I期研究中，纳入了64 名CLDN18.2 阳性PDAC患者，他们接受过的既往治疗中位数为2。有效性数据显示：在可评估的23例患者中，ORR为30.4%，DCR为69.6%。对于PDAC，2线的ORR基本在10%-20%。 安全性方面，几乎所有患者都发生了TRAE，其中35名（54.7%）患者程度≥3级。对于特别关注的CRS，发生率为51.6%，且严重程度均≤2级。 CNS全名为细胞因子释放综合征，基本上是T细胞疗法的常见副作用，比如CAR-T；双抗Tarlatamab的获批也带有CRS和神经毒性的黑框警告。在严重情况下，CRS会产生致命风险，但如果能及时识别和管理CRS的症状，多数患者的器官功能障碍是可预防和可逆的。 以小见大，从信达的转变中我们可以窥探出肿瘤免疫的新趋势走向。 在PD-1不断创造里程碑的一刻起，大家一直在讨论谁会是“下一个PD-1”，而随着开发的加速，这一未来将逐渐明了。 参考资料： IBI363临床前研究； https://www.nature.com/articles/s43018-023-00612-0 IBI363非小细胞肺癌I期数据： https://www.prnewswire.com/news-releases/innovent-delivers-oral-presentation-on-phase-1-clinical-data-of-ibi363-first-in-class-pd-1il-2-bias-bispecific-antibody-fusion-protein-in-advanced-non-small-cell-lung-cancer-at-the-2024-wclc-302243870.html#:~:text=First-in-class%20PD-1/IL-2%CE%B1-bias%20bispecific%20antibody%20IBI363%20in%20patients%20with%20advanced%20non-small IBI389 I期PDAC研究： https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.4011 免责声明 “药渡Daily”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。