IMC-nyeso(Immunocore Ltd.)

一、前言 国际著名期刊Cell Reports Medicine 重磅发布了国内首个TCR-T疗法TAEST16001产品的Ⅰ期临床研究成果[1]。TAEST16001用于治疗晚期软组织肉瘤，这是细胞过继疗法（ACT）在实体瘤领域迈向临床转化的关键一步，再一次燃起了人们对TCR-T疗法治疗实体瘤的信心。本期内容，让我们聊聊TCR-T疗法的来龙去脉。 在实体瘤的肿瘤微环境(TME)中含有丰富的显微基质和免疫抑制细胞，可以保护肿瘤组织抵抗免疫细胞的攻击。例如在胰腺癌的微环境中，透明质酸（HA）的含量增加阻碍了免疫细胞的侵润。肿瘤细胞或免疫抑制细胞上的免疫检查点受体可以通过与T细胞上的负调控配体结合来抑制T细胞。且在这种缺乏必需氨基酸及低氧的肿瘤微环境中，T细胞会出现衰老，枯竭的情况。因此对于实体瘤的治疗目前还没有治愈的方法，只能通过各种方式控制其发展。虽然嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在血液肿瘤中取得了巨大的突破，但在实体瘤的治疗上还是没有获得更大的突破。因此，研究人员将实体瘤治愈的希望转向了过继细胞疗法(ACT)的另一种方法TCR-T。 二、何为TCR-T疗法 T细胞受体嵌合性T细胞(TCR-T)疗法的思路跟CAR-T一样，通过体外修饰T细胞而获得能特异识别抗原的工程T细胞，最终表达的T细胞能够靶向清除肿瘤细胞，以达到治疗癌症的目的[2]（图一）。 治疗思路： 1) 从患者身上抽取足够的血液，以获得外周单核细胞(PBMC)； 2) 从PBMC中分离与纯化T细胞； 3) 体外培养以扩增T细胞； 4) 将需要改造的TCR或CAR基因片段导入T细胞（通过病毒载体如慢病毒与逆转录病毒）； 5) 继续扩增和质检后，将修饰的TCR-T/CAR-T回输到患者体内。 与CAR-T疗法通过CAR结构识别肿瘤细胞表面抗原靶标不同，TCR-T疗法依赖T细胞受体(TCR)与MHC呈递的胞内抗原结合识别肿瘤细胞。想要了解TCR-T的机理，就先要清楚主要组织性相容复合物(MHC)和T细胞受体(TCR)的结构和工作机理。 ▲图一.工程T细胞治疗的简要流程图 三、MHC的结构与功能 MHC有两种类型MHC-I与MHC-II，由人类6号染色体短臂上的人类白细胞抗原(HLA)基因座编码，在细胞表面不同程度表达。其中，HLA-A、HLA-B及HLA-C编码MHC-I型分子，HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP编码MHC-II型分子[3]（图二）。HLA基因在免疫系统中发挥着很重要的作用，人类免疫系统通过HLA基因编码的产物区分自身细胞和非自身细胞。器官捐献者的HLA基因和患者之间的HLA基因之间的不匹配通常会导致免疫排斥反应。 ▲图二.人类HLA基因座示意图 MHC-I负责呈递内源性抗原信号分子，它在几乎所有有核细胞表面表达，由一条α链和β球蛋白组成，其中α1和α2两个结构域构成一个沟(Groove)，这是肽段结合区(Peptide binding cleft)，其允许抗原多肽片段结合并呈递到细胞膜表面。MHC-II负责呈递外源性信号分子，在抗原呈递细胞(APC)表面表达，如单核-巨噬细胞、树突状细胞及B细胞等。MHC-II由α和β两条链组成，其中α1与β1之间形成的沟能参与抗原多肽片段的结合[4]（图三）。  ▲图三. MHC（HLA）的结构示意图 内源性抗原是细胞自身产生的蛋白，如病毒感染后利用宿主细胞合成的蛋白质外壳或癌变的肿瘤蛋白。在细胞内，这些内源性蛋白在被自身细胞处理后会形成小分子肽段，然后与MHC-I结合形成pMHC-I复合物，并被呈递到细胞膜表面与CD8+ T细胞结合，从而介导细胞的凋亡或程序性死亡（图四左）。 当抗原不是细胞内源性合成，而由外部入侵如细菌或真菌感染时，APC细胞通过吞噬将其摄入细胞内，经过消化处理成小片段肽链的抗原分子。产生的抗原分子与MHC-II结合形成pMHC-II复合物，并被呈递到细胞膜表面，在那里pMHC-II复合体将与CD4+ T细胞结合，产生一些列的免疫反应清除抗原（图四右）。  ▲图四 MHC的经典通路图[5] 四、TCR的结构与功能 通过以上的介绍，我们了解TCR-T识别抗原依赖于MHC将细胞内的抗原分子呈递到细胞膜表面，因此MHC是TCR-T发挥功能必不可少的元件。TCR复合体，是TCR-T另外一个重要的元件。为了激活T淋巴细胞，TCR复合体必须与携带抗原的MHC复合体(pMHC)互作。 用于TCR-T基因工程改造的TCR由α链和β链构成的异源二聚体，它们是TCR结合pMHC的必要结构，但这还不能引起T细胞的激活。T细胞的激活依赖于CD3分子的信号传导。CD3分子由CD3ε和CD3δ、CD3ε和CD3γ两个异源二聚体及一个CD3ζ同源二聚体组成（图五）。CD3激活T细胞依赖于各个亚基的免疫受体络氨酸活化基序（ITAM）磷酸化实现。  ▲图五.TCR与肿瘤细胞pMHC结合示意图[2] 五、TCRs与CARs TCR-T与CAR-T都是经基因工程改造的T细胞，使其具有特异识别并清除肿瘤的能力，然后回输到体内以达到治疗癌症的目的。CAR-T识别的靶抗原都是细胞表面蛋白，这些靶蛋白的数量是有限的。TCR-T可以识别MHC分子呈递的细胞内多肽片段，因此TCR-T的靶抗原范围更广。TCR-T的技术核心是修饰TCR与肿瘤抗原的结合，人体内天然的TCR对这些抗原的亲和力相对较低，因此无法识别和杀死肿瘤细胞。人工设计的高亲和力TCR在识别肿瘤细胞的过程中增强了特异性识别和亲和力。 然而，TCR-T治疗是MHC细胞限制的，并依赖于MHC分子的呈递来识别和激活T细胞，这也是TCR-T的缺点。MHC由HLA基因编码，该基因是人类基因组中多态性最强的基因，据统计迄今为止已经鉴定出超过20000个HLA I人类等位基因。在接受TCR-T治疗的患者不仅必须表达靶向抗原，还必须表达相应的HLA等位基因抗原。因此，TCR-T疗法通常使用仅限于相对常见的HLA等位基因的TCR。 六、展望 2022年1月25日，全球首款TCR-T疗法产品获FAD批准上市，这是Immunocore公司的Kimmtrak（tebentafusp-tebn，IMCgp100）用于HLA-A*02:01 阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）成人患者。这是过继细胞疗法在实体瘤上的一次巨大突破。国内企业如药明巨诺、复星凯特、香雪生命科学等在TCR-T疗法上也进行了相关的布局。TAEST16001就是香雪生命科学研发的产品，目前正在进行临床Ⅱ期试验。TCR-T在肿瘤治疗上还面临着许多的挑战，如还需要鉴定更多肿瘤细胞的特异性抗原及识别的TCR，如何通过改造TCR提高其与抗原的特异识别与亲和力等问题仍需要进一步研究。无论如何，以TCR-T为代表的过继细胞疗法展现了其在肿瘤治疗上的巨大优势，是解决癌症的关键技术。 参考文献： [1] Pan Q, Weng D, Liu J, et al. Phase 1 clinical trial to assess safety and efficacy of NY-ESO-1-specific TCR T cells in HLA-A∗02:01 patients with advanced soft tissue sarcoma[J]. Cell Reports Medicine, 2023, 4(8): 101133. [2] Zhao L, Cao Y J. Engineered T cell therapy for cancer in the clinic[J]. Frontiers in Immunology, 2019, 10. [3] Xie M, Li J, Jiang T. Accurate HLA type inference using a weighted similarity graph. BMC bioinformatics, 2010: S10. [4] Zhao Q, Jiang Y, Xiang S, et al. Engineered TCR-T cell immunotherapy in anticancer precision medicine: pros and cons[J]. Frontiers in Immunology, 2021, 12. [5] Duraes F V, Niven J, Dubrot J, et al. Macroautophagy in endogenous processing of self- and pathogen-derived antigens for MHC Class II presentation[J]. Frontiers in Immunology, 2015, 6. · end · 声明｜1. 本账号中的原创文章可留言申请授权，本文内容可能包含购买的版权图片，转载请谨慎。 2. 本文旨在分享科普知识，进行学术交流，或传递行业前沿进展，不作为官方立场，不作为相关医疗指导或用药建议，无任何广告目的，未进行商业用途，仅供读者参考。 3. 本账号转载的图文视频等内容若涉及版权等问题，请联系我们及时处理删除。 审核 | 彭鱼雁 排版 | 李尖尖 推荐阅读 肿瘤免疫治疗新靶点：TA-HEC 细胞如何 “导航” 免疫细胞精准抗癌？ 可逆水凝胶在生物制剂高温保存中的应用：从机制到临床潜力 论文速递｜Cell子刊：巨噬细胞PD-1在免疫检查点阻断下调控能量消耗能量消耗和代谢功能障碍 点击分享、收藏、在看、点赞鼓励一下小编吧~

NY-ESO-1蛋白是一种癌-睾丸抗原（CT抗原），在70%-80%的滑膜细胞肉瘤中高表达，在黑色素瘤、膀胱癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等多种常见恶性肿瘤中也有10%-50%的表达率，且仅在睾丸组织中存在，在其他成人正常组织中均不表达。 《临床癌症研究》杂志报道的一项首次人体临床试验证实，靶向NY-ESO-1的TCR疗法，能安全有效地诱导转移性难治性滑膜肉瘤与黑色素瘤患者的肿瘤消退，同时提示患者接受的总T细胞数量及抗原反应性T细胞数量，可能是影响治疗效果的关键因素。 这一突破性成果不仅验证了NY-ESO-1靶向TCR疗法的临床价值，更为多种缺乏有效治疗方案的转移性难治性肿瘤患者开辟了新的治疗路径，随着研究的深入优化，有望为更多癌种患者点亮长期生存的希望！ NY-ESO-1 TCR疗法为多线治疗无效的难治性肿瘤带来曙光，滑膜肉瘤缓解率61%、黑色素瘤55%，最长缓解近4年 本研究共纳入18例HLA-A*0201阳性且NY-ESO-1阳性的转移性滑膜肉瘤患者（含先前报道的6例），以及20例同基因型、同抗原阳性的转移性黑色素瘤患者（含先前报道的11例）。所有患者均先接受非清髓性化疗，随后输注抗NY-ESO-1TCR转导T细胞（剂量范围0.9–13×10¹⁰个），并联合全身性IL-2治疗。 结果显示：18例滑膜肉瘤患者中有61%（11例）、20例黑色素瘤患者中有55%（11例）经治疗后，达到客观临床缓解（依据RECIST实体瘤疗效评价标准）。 在滑膜肉瘤患者中，除2号患者外，其余缓解患者均在首次接受1G4-αLYTCR治疗后出现疗效。该组患者部分缓解持续时间为3~18个月，3年和5年总生存率估计值分别为38%、14%（详见下图A）。2号患者首次输注后获6个月部分缓解，二次输注同类T细胞产品后再次实现9个月部分缓解，总缓解持续时间达18个月。该组中有2例患者实现长期持续缓解： ▲图源“AACR”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 7号患者肺部多发转移灶近乎完全消退，盆腔大骨病灶显著缩小，疗效维持近4年（详见下图A）。 ▲图源“AACR”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 15号患者所有转移灶（含肺部多发转移灶）完全消退，疗效维持1年以上（详见下图B）。 ▲图源“AACR”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 在黑色素瘤患者中，11例缓解患者均在首次接受1G4-αLYTCR转导T细胞治疗后，出现客观缓解。其中4例患者达到完全缓解（CR），3例在治疗后40~58个月仍维持完全缓解。另有7例患者达到部分缓解（PR），持续时间为3~28个月；37号患者在输注后6个月仍维持部分缓解，因出现无关第二种癌症终止随访。该组患者3年和5年总生存率估计值均为33%（详见下图B）。 ▲图源“AACR”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 值得关注的是，CT及放射学检查清晰记录了典型患者的肿瘤消退情况：29号患者的肝脏和肺部多发转移灶完全消退（详见下图C/D），疗效维持54个月以上。 ▲图源“AACR”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 综上，靶向NY-ESO-1的TCR疗法——即过继转移经编码HLA-A*0201限制性NY-ESO-1表位的TCR逆转录病毒转导的自体T细胞——对部分经其他疗法无效的转移性难治性滑膜肉瘤与黑色素瘤患者具有显著疗效，能安全有效地诱导其肿瘤消退。 小编寄语 TCR-T疗法开创了一种抗癌和抗病毒“双杀”的新型治疗模式，近年来，研究人员也在尝试将TCR-T疗法，用于治疗与病毒感染相关的实体瘤上，比如乙肝病毒相关肝细胞癌、人乳头瘤病毒（HPV）感染相关的宫颈癌等方面。小编也期望未来可以迎来更多抗癌新疗法获批上市的好消息，让更多的实体瘤患者实现长期带瘤生存的美好愿景！ 目前TCR-T疗法的正在招募鼻咽癌、乙型肝炎病毒相关肝细胞癌、晚期葡萄膜黑色素瘤、妇科恶性肿瘤（卵巢癌、子宫内膜癌）、血液系统恶性肿瘤等，如果您也想寻求TCR-T、CAR-T、TILs等新兴抗癌疗法的帮助，可以将近期病理检查结果、治疗经历等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998），进行初步评估！ 参考资料 [1]Robbins P F,et al.A pilot trial using lymphocytes genetically engineered with an NY-ESO-1–reactive T-cell receptor: long-term follow-up and correlates with response[J]. Clinical Cancer Research, 2015, 21(5): 1019-1027. https://aacrjournals.org/clincancerres/article/21/5/1019/248147/A-Pilot-Trial-Using-Lymphocytes-Genetically 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载 扫描添加病友群 抗癌资讯｜新技术｜新药研发｜权威专家 入群免费领取抗癌资料 患者关心