A Phase II Study to Assess Befotertinib and Icotinib as First-Line Treatment in Patients With Locally Advanced or Metastatic NSCLC and Uncommon EGFR Mutation(IcomBine, GASTO-10114)

This research study aims to explore the combination of two targeted drugs as first-line treatment for Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) with uncommon EGFR mutation.

开始日期2024-07-17

申办/合作机构

中山大学

ChiCTR2400084057 / Recruiting临床2期IIT

A prospective, single-arm clinical study of perioperative befotertinib in patients with stage ?-?B (N2) EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer

开始日期2024-05-09

申办/合作机构-

NCT06561620 / Recruiting临床4期IIT

A Prospective Study of Befotertinib Adjuvant Therapy in Patients With Postoperative MRD-positive Non-small Cell Lung Cancer in Stage IA2-IB With High Risk Factors

To evaluate 3-year disease-free survival after complete resection in patients with MRD-positive EGFR-sensitive mutations in Stage IA2-IB NSCLC treated with adjuvant befortinib and under routine observation (3y-DFS).

开始日期2024-05-01

申办/合作机构

复旦大学

100 项与甲磺酸贝福替尼相关的临床结果

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100 项与甲磺酸贝福替尼相关的转化医学

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100 项与甲磺酸贝福替尼相关的专利（医药）

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项与甲磺酸贝福替尼相关的文献（医药）

2024-11-01·LUNG CANCER

Clinical benefit evaluation of drug treatment regimens for advanced lung cancer:based on ASCO-VF and ESMO-MCBS

Article

作者: Wu, Wentian ; Wan, Chang ; Zhang, Yiruo ; Pang, Jingdan ; Wang, Xuan ; Du, Yingying ; Li, Ziming

BACKGROUND:

With the increasing use of novel targeted drugs and immune checkpoint inhibitors (ICIs) for lung cancer (LC), the life expectancy of patients with LC has notably increased. In China, many drugs with the same mechanism of action have been approved by the National Medical Products Administration (NMPA) through phase III randomized controlled trials (RCTs). However, differences occur in these drugs' efficacy and adverse effects, all of which have been compared with standard treatments, and data from head-to-head studies are lacking.

METHODS:

The key RCTs of EGFR tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs), ALK-TKIs, and ICIs approved by NMPA in advanced LC in China were searched and divided into five groups. The American Society of Clinical Oncology Value Framework (ASCO-VF v2) and European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS v1.1) were used to evaluate the net health benefits (NHB) of RCTs, including efficacy, adverse reactions, and patient-reported outcomes (PROs), etc. The consistency of the ASCO-VF and ESMO-MCBS was compared.

RESULTS:

As of September 2024, 37 RCTs have been included in the ASCO-VF and ESMO-MCBS. NHB scores ranged from 12.30 to 93.25. Nineteen trials met the ASCO-VF "substantial benefit", and 28 trials achieved the ESMO-MCBS "substantial benefit". Except for icotinib, dacomitinib, and befotertinib, all EGFR-TKIs and ALK-TKIs met the threshold of two frameworks. In the ICI regimens, eight regimens met the threshold of " substantial benefit " as defined by the two frameworks and nine studies showed conflicting results. The correlation coefficient of the 37 pairs of scores in the advanced LC study was estimated to be 0.473(Spearman), and the consistency analysis showed fair agreement.(κ = 0.265, p = 0.001).

CONCLUSIONS:

ASCO-VF and ESMO-MCBS focus on clinical efficacy and consider the adverse effects of drugs and PROs. We look forward to head-to-head studies on the different treatment options and advocate refining the ESMO-MCBS.

2024-09-01·LUNG CANCER

Befotertinib for patients with pretreated EGFR T790M mutated locally advanced or metastatic NSCLC: Final overall survival results from a phase 2 trial

Article

作者: Cheng, Ying ; Yu, Qitao ; Pan, Yueyin ; Li, Qingshan ; Guo, Renhua ; Wang, Kai ; Li, Dianming ; Sun, Guoping ; Zhang, Yan ; Cang, Shundong ; Yang, Yan ; Jin, Xiangming ; Yang, Junquan ; Cao, Lejie ; Lv, Dongqing ; Cao, Peiguo ; Wu, Rong ; Huang, Yunchao ; Zhao, Hui ; Ji, Dong ; Chen, Jun ; Li, Xiaoling ; Wang, Donglin ; Jiang, Liyan ; Zang, Aimin ; Liu, Yunpeng ; Zhou, Jianying ; Yu, Zhuang ; Zhang, Yiping ; Ding, Lieming ; Tian, Panwen ; Zhuang, Wu ; Zhao, Min ; Lu, Shun ; Cui, Jiuwei ; Yi, Tienan ; Zhang, Ling ; Jiang, Guanming ; Wu, Gang ; Fang, Jian ; Song, Yong ; Zhang, Jian ; Chen, Qun ; Ding, Cuimin ; Chen, Liangan ; Chen, Gongyan ; Shen, Zhilin ; Chen, Chengshui ; Jian, Hong ; Liu, Zhe ; Zhang, Shucai ; Zhang, Guojun ; Zhi, Xiuyi ; Wang, Bin

BACKGROUND:

In the initial analysis of a pivotal phase 2 single-arm study (NCT03861156), befotertinib (D-0316) showed clinical benefit with a manageable safety profile in pretreated patients with EGFR T790M mutated non-small cell lung cancer (NSCLC), including those with brain metastases.

METHODS:

Eligible patients received oral befotertinib of 50 mg (cohort A) or 75-100 mg (cohort B) once daily until disease progression, withdrawal of informed consent, or death. The primary endpoint for the initial analysis was objective response rate (ORR) assessed by an independent review committee. OS and safety were secondary endpoints. Herein, we present the final OS and safety data.

RESULTS:

A total of 176 patients in cohort A and 290 patients in cohort B were finally enrolled. At data cutoff (May 31, 2023), the median duration of follow-up was 47.9 months (95 % CI: 47.1-48.3) in cohort A and 36.7 months (35.9-37.9) in cohort B. The median OS was 23.9 months (95 % CI: 21.1-27.2) in cohort A and 31.5 months (26.8-35.3) in cohort B. The median OS for patients with and without brain metastasis in cohort A was 18.6 months (95 % CI: 14.9-26.3) and 26.4 months (95 % CI: 23.0-29.0), respectively. In cohort B, these data was 23.0 months (95 % CI: 18.6-29.1) and 35.5 months (95 % CI: 29.3-NE), respectively. The safety profile of befotertinib remained consistent with previous data. Grade 3 or higher treatment-emergent adverse events were 38.1 % in the cohort A and 50.3 % in the cohort B, and 22.2 % and 31.7 % were related to the study drug.

CONCLUSION:

Befotertinib demonstrated a more profound OS benefit compared to other 3rd-generation EGFR TKI, despite that cross trial data comparison should be interpreted with caution. The safety profile was manageable and consistent with previously report data in pretreated patients with confirmed T790M mutation-positive NSCLC.

2023-10-31·Zhonghua yi xue za zhi

[China clinical practice guideline for epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in stage Ⅳ non-small cell lung cancer (version 2023)].

Article

The incidence and mortality of lung cancer rank first among malignant tumors in China. Among them, non-small cell lung cancer (NSCLC) is the most important pathological type, accounting for 80%-85% of lung cancer patients, including adenocarcinoma, squamous cell carcinoma and other pathological subtypes. In recent years, with the discovery of epidermal growth factor receptor (EGFR) gene and the successful development of tyrosine kinase inhibitors (TKIs), the treatment efficacy of stage Ⅳ NSCLC patients with EGFR gene sensitive mutation has been greatly improved. As of August 23, 2023, the first generation EGFR-TKIs, gefitinib, icotinib, and erlotinib; the second generation EGFR-TKIs, afatinib and dacomitinib; and the third generation EGFR-TKIs, osimertinib, almonertinib, furmonertinib and befotertinib were all approved for marketing by China National Medical Products Administration (NMPA). In addition, multiple domestic third-generation EGFR-TKIs are undergoing clinical trials, such as rezivertinib (BPI-7711), limertinib (ASK120067), and oritinib (SH-1028). Meanwhile, mobocertinib and sunvozertinib, which targets EGFR 20ins mutations, were also approved by NMPA. With the increasing variety of EGFR-TKIs approved for marketing subsequently, it brings confusion to clinicians when choosing specific medications, and there is an urgent need to develop relevant treatment guidelines. Hence, the Medical Oncology Branch of China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care and the Chinese Association for Clinical Oncologists convened experts to integrate the research results of various EGFR-TKIs, and proposed the "China clinical practice guideline for epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in stage Ⅳ non-small cell lung cancer (version 2023)", to provide reference for better clinical practice.

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项与甲磺酸贝福替尼相关的新闻（医药）

2024-12-13

·药智网

干货！通过EGFR专利分析，看药品化合物专利规避

创新药如何规避马库什专利？本文简单介绍了EFGR、三代EFGR抑制剂和侵权判断理论，并以阿美替尼和拉泽替尼是否侵犯奥希替尼化合物专利为例，详细说明了如何进行药品化合物专利规避。 01 EGFR结构、与肿瘤关系肿瘤和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR）参与的信号传导密切相关。 EGFR过表达或突变会使下游信号通路过度活化，导致细胞异常增殖，形成肿瘤。 EGFR结构 EGFR是一类单链跨膜糖蛋白，属于受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)。该家族蛋白存在于哺乳动物的上皮细胞、胶质细胞和角质细胞等细胞表面。图1 EGFR结构图片来源：肽部落 EGFR由胞外区域、疏水跨膜区域和胞内区域三部分组成。胞外区域用于结合配体。其中，胞外区域的I区和III区用于结合配体，II区和IV区含有半胱氨酸残基，主要用于形成二聚体的分子二硫键。该Ⅲ区是EGFR单抗的结合部位。疏水跨膜区域参与两个受体之间二聚化。胞内区域包括近膜区、酪氨酸激酶区域和自磷酸化位点。其中，酪氨酸激酶区域含有ATP口袋，该ATP口袋是EGFR抑制剂的结合部位。 EGFR信号传导与肿瘤关系图2 EGFR信号通路图片来源：肽部落 EGFR信号通路激活步骤包括配体与激活态的EGFR单体结合，蛋白质构象发生改变，EGFR单体二聚化形成二聚体，ATP与酪氨酸激酶区域的ATP口袋结合，激活酪氨酸激酶区域，C尾端酪氨酸残基自磷酸化，下游信号通路激活，细胞增殖分化，肿瘤细胞形成。正常情况下，当配体未与EGFR结合，EGFR有非激活态和激活态两种构象。其中，非激活态稳定，占95%，激活态不稳定，占5%。非激活态和激活态达到平衡，两者都以单体形式存在，显示出较低的激酶活性。异常情况下，当配体与EGFR结合后，会激活下游信号通路，导致细胞异常增殖和转移，形成肿瘤。 EGFR抑制剂通过与EGFR酪氨酸激酶活性区域的ATP口袋竞争性结合，抑制其磷酸化，阻断EGFR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞调亡，最终抑制肿瘤生长。 EGFR基因突变图3 人EGFR基因组成及常见突变位点图片来源：肽部落注：L858R突变表示第858号亮氨酸(L)突变为精氨酸(R) 野生型EGFR指基因未发生突变的EGFR，突变型EGFR指基因发生突变的EGFR。人EGFR基因位于7号染色体区，28个外显子组成，其中18~24号外显子编码EGFR酪氨酸激酶区域。人EGFR基因常见突变区域包括外显子18、19、20和21突变。外显子19突变占44%，主要表现为E746~A750框内缺失（Del E746~A750）。外显子21突变占41%，表现为L858R突变。外显子19突变和外显子21突变占85%，是人EGFR经典突变。图4 EGFR突变与肿瘤、耐药关系图片来源：肽部落 EFGR基因突变后，其编码的氨基酸也发生改变，导致酪氨酸激酶区域的ATP口袋构象改变。当ATP口袋构象改变，导致ATP口袋与ATP的结合能力增强，从而肿瘤细胞异常增殖、分化。当ATP口袋构象改变，导致ATP口袋与EGFR抑制剂结合能力减弱，导致耐药。 02 已上市的三代EGFR抑制剂图5 奥西替尼和它的7个葫芦娃兄弟的结构、专利和上市时间图片来源：肽部落红色为7个葫芦娃（阿美替尼、拉泽替尼、伏美替尼、莫博赛替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼）与奥希替尼结构区别。奥希替尼化合物专利在2013.01.13公开，2014年完成一期临床，FDA授予突破性疗法。 2014年，各路豪杰看到了奥希替尼的巨大临床优势和其化合物专利的漏洞，争相下场对三代EGFR进行研发（7个葫芦娃，只有瑞厄替尼是2015年提交专利优先权，其余都是2014年提交专利优先权）。 2017-2023年，奥希替尼中国医院累计销售超200亿元。2023年，全球销售额超58亿美元。2024年，中国销售额预计70亿元。 2021-2023年，阿美替尼中国销售额74亿元，2024年，预计42亿元。 2021-2023年，伏美替尼中国销售额超30亿元，2024年，预计30亿元。由此可知，2024年，三代EGFR抑制剂的中国销售额，预计将超140亿元。 03 侵权判定法律依据《最高人民法院关于审理侵犯专利权纠纷案件应用法律若干问题的解释》第七条人民法院判定被诉侵权技术方案是否落入专利权的保护范围，应当审查权利人主张的权利要求所记载的全部技术特征。被诉侵权技术方案包含与权利要求记载的全部技术特征相同或者等同的技术特征的，人民法院应当认定其落入专利权的保护范围。被诉侵权技术方案的技术特征与权利要求记载的全部技术特征相比，缺少权利要求记载的一个以上的技术特征，或者有一个以上技术特征不相同也不等同的，人民法院应当认定其没有落入专利权的保护范围。《最高人民法院关于审理专利纠纷案件适用法律问题的若干规定》第十七条专利法第五十九条第一款所称的“发明或者实用新型专利权的保护范围以其权利要求的内容为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容”，是指专利权的保护范围应当以权利要求记载的全部技术特征所确定的范围为准，也包括与该技术特征相等同的特征所确定的范围。等同特征，是指与权利要求所记载的技术特征以基本相同的手段，实现基本相同的功能，达到基本相同的效果，并且本领域普通技术人员在被诉侵权行为发生时无需经过创造性劳动就能够联想到的特征。简而言之，等同特征判断从基本相同的手段、基本相同的功能、基本相同的效果和是否需要经过创造性劳动能够联想到的特征（显而易见性）进行判断，即判断“三个基本相同”和显而易见性是否同时成立，只要有一个不成立，即不属于等同特征，等同侵权不成立。当“三个基本相同”条件都成立时，“显而易见性”也必然成立。当“三个基本相同”不满足条件，由于等同特征判定，需要“三个基本相同”和“显而易见性”同时成立，才能认定等同特征成立，故无论“显而易见性”是否成立，均不构成等同。在审判实践中，“显而易见性”要件一般不会对等同判定发挥独立的否定作用，更多的是在“三个基本相同”要件成立的基础上起到强化说理作用。等同特征判定中的“显而易见性”和专利法中的“显而易见性”都是判断是否实质相同，区别在于，等同特征判定中的“显而易见性”指的是权利要求中的技术特征和被诉侵权物的技术特征的对比，专利法的“显而易见性”指的是权利要求中的技术特征和现有技术的技术特征对比。需要注意的是，等同特征的判断是比较权利要求所记载的技术特征和被诉侵权物的技术特征，而不是比较权利要求整体技术方案和被诉侵权物技术方案整体。当然，等同侵权还需考虑禁止反悔和捐献原则等，在此不一一详述。 04 化合物侵权判断判断化合物是否侵权，首先判断是否属于相同侵权，不属于相同侵权的前提下，再判断是否属于等同侵权。等同侵权从基本相同的手段（结构）、基本相同的功能（与靶点的相互作用）、基本相同的效果（技术效果）和是否需要经过创造性劳动能够联想到的特征（显而易见性），判断是否属于等同侵权。首创新药(First in class)的马库什专利从公开日到Me too/Me Better/Best in class对应的药品侵权行为发生日，一般需要3-10年。在此期间，大概率有大量关于原研药的化合物进行修饰的相关专利或论文公开，则对原研药进行母核或取代基修饰的区别特征，大概率属于不需要经过创造性劳动能够联想到的技术特征。但根据本文前面的分析可知，“显而易见性”要件一般不会对等同判定发挥独立的否定作用，更多的是在“三个基本相同”要件成立的基础上起到强化说理作用。化合物侵权判定流程如果化合物在马库什通式范围内，则落入马库什专利的权利要求保护范围内，属于相同侵权，化合物侵权成立。如果化合物不在马库什通式范围内，则不属于相同侵权，需进一步判断等同侵权是否成立。当母核结构相差较大时，不属于基本相同的手段，无需进一步判断是否属于基本相同功能、基本相同的效果和显而易见性，无论技术效果更劣、近似或更优，都不属于等同侵权，化合物不侵权。当母核基本相同且取代基类似时，由于母核基本相同，则功能基本相同，如果效果有显著差异，则不属于等同侵权，化合物不侵权。当母核基本相同且取代基差别较大时，由于母核基本相同，则功能基本相同，如果不属于基本相同的手段或效果有显著差异，则不属于等同侵权，化合物不侵权。 05 阿美替尼侵权判断 WO2013014448A1独立权利要求1（奥希替尼化合物专利）记载如下：化学式(Ⅰ)的化合物或者其药学上可接受的盐：图片来源：肽部落（Ⅰ） G选自4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、和吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基； R1选自氢、氟、氯、甲基和氰基； R2选自甲氧基和甲基；和 R3选自(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基-氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮杂螺环[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基。注：加粗部分指奥希替尼相应部位基团图7 阿美替尼结构图片来源：肽部落我们假设WO2013014448A1的独立权利要求1为实际授权的范围进行侵权比对。一般情况下，授权的专利保护范围可能会比申请时的保护范围小。 WO2013014448A1不会有专利权，需根据进入每个国家的专利进行比对，此处为了方便，以WO2013014448A1权利要求论述，不影响结论。独立权利要求1中，G基团有4种选择，R1基团有5种选择，R2基团有2种选择，R3有14种选择，由此可知，独立权利要求1保护了4*5*2*14=560种化合物或其盐。根据化合物侵权分析可知，当母核相差较大时，化合物不侵权。同时专利说明书也不可能记载所有组合的化合物的技术效果，因此无需也无法将目标化合物（阿美替尼）与独立权利要求1的540种化合物一一比对，只要将母核和阿美替尼相类似的进行比对即可。独立权利要求1中，与阿美替尼母核相类似的组合包括： G选自1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基； R1选自氢、甲基； R2选自甲氧基、甲基；和 R3选自[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基的组合。本文我们选取G选自1-甲基-1H-吲哚-3-基，且R1选自氢和R2是选自甲氧基。即独权1的化合物是奥希替尼，与阿美替尼进行比对。其余组合按此方法进行比对，可得出类似结论。首先，先判断是否属于相同侵权，从独立权利要求1的G基团可以看出，环丙基吲哚不在独立权利要求1的G基团通式的范围内，所以不属于相同侵权。然后，判断是否属于等同侵权。是否属于基本相同手段判断阿美替尼的吲哚N上为环丙基，独立权利要求1的G基团的吲哚N上为甲基，环丙基比甲基更稳定，脂溶性更高，更容易通过血脑屏障，因此，环丙基和甲基不属于基本相同的手段。是否属于基本相同功能判断图8 奥希替尼与EGFG的相互作用图片来源：肽部落第三代EGFR抑制剂，以奥希替尼为代表，其具有1-甲基-2H-吲哚、丙烯酰胺、苯胺嘧啶和含N碱基侧链结构。 1)P1：1-甲基-2H-吲哚的部分，通过范德华力与EGFR T790M/L858R激酶的Met790残基相互作用，实现对EGFR T790M/L858R激酶而非野生型EGFR激酶的选择性抑制。 2)P2：丙烯酰胺末端位点不可逆地与Cys797残基的巯基结合并产生强亲和力。 3)P3：嘧啶环1号位置的氮原子与铰链区域的Met793残基上的氢原子形成氢键、苯胺氮上的氢原子与铰链区域的Met793残基的氧原子形成氢键。 4)P4：含N碱性侧链的部分，处于溶剂暴露区域，它可以占据激酶活性口袋的底部，并与酸生成盐，以改善药代动力学特性。图9 阿美替尼与EGFR相互作用图片来源：肽部落 P1：1-环丙基-1H-吲哚部分，通过范德华力与EGFR T790M/L858R激酶的Met790残基相互作用，实现对EGFR T790M/L858R激酶而非野生型EGFR激酶的选择性抑制。 P2/P3/P4和奥希替尼作用一样。通过奥希替尼、阿美替尼与EGFR的作用机制可知，环丙基和甲基都是通过与EGFR T790M/L858R激酶的Met790残基相互作用，实现对EGFR T790M/L858R激酶而非野生型EGFR激酶的选择性抑制。因此，环丙基和甲基作用机制基本相同，属于基本相同的功能。是否属于基本相同效果判断根据WO2013014448A1说明书实施例28化合物奥希替尼的活性测试数据，IC50值如下： NCI-H1975细胞（L858R/T790M突变的EGFR）,11.44nmlol/L；野生型EGFR细胞,493.8nmlol/L；野生型EGFR细胞IC50/NCI-H1975细胞IC50=43.2。阿美替尼的IC50如下： NCI-H1975细胞抑制，2.44nmlol/L； A431细胞（野生型EGFR）抑制，508.8nmlol/L； A431细胞IC50/H1975细胞IC50=508.8/2.44=208.7。由此可知，阿美替尼对野生型EGFR的选择性远高于专利奥希替尼的选择性。因此，环丙基和甲基不属于基本相同的效果。根据本文对“显而易见性”要件论述可知，显而易见性起到加强说理作用，不会对结论产生影响，因此不论述“显而易见性”是否成立。由此可知，环丙基和甲基不属于基本相同的手段，属于基本相同的功能,不属于基本相同的效果，因此两者不属于等同特征，等同侵权不成立，所以阿美替尼相对于独权1不侵权。独立权利要求13和16是权利要求1-10化合物的制备药物的用途、独立权利要求15是权利要求1-10化合物的治疗癌症的方法，由于阿美替尼相对于独立权利要求1不侵权，因此，阿美替尼相对于独立权利要求13、15、16也不侵权。同理，独立权利要求1、13的从权也不侵权。综上，阿美替尼不侵权。 06 拉泽替尼侵权判断 WO2013014448A1独立权利要求1（奥希替尼化合物专利）记载如下：化学式(Ⅰ)的化合物或者其药学上可接受的盐：图片来源：肽部落（Ⅰ） G选自4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、和吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基； R1选自氢、氟、氯、甲基和氰基； R2选自甲氧基和甲基；和 R3选自(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基-氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮杂螺环[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基。注：加粗部分为奥希替尼相应基团图11 拉泽替尼结构图片来源：肽部落我们假设WO2013014448A1的独立权利要求1为实际授权的范围进行侵权比对。首先，拉泽替尼的G基团选自5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3苯基-1H-吡唑，R3基团选自吗啉，均未落入独立权利要求1的G基团和R3基团的范围内，不属于相同侵权。然后，判断是否属于等同侵权。拉泽替尼的G基团5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3苯基-1H吡唑和拉泽替尼的R3基团吗啉与独立权利要求1的式（Ⅰ）种的G基团、R3基团相差较大，即母核相差大，因此不属于基本相同的手段，无需进一步判断是否属于基本相同功能和基本相同的效果，两者不属于等同特征，等同侵权不成立。独立权利要求13和16是权利要求1-10化合物的制备药物的用途、独立权利要求15是权利要求1-10化合物的治疗癌症的方法，由于拉泽替尼相对于独立权利要求1不侵权，拉泽替尼相对于独立权利要求13、独立权利要求15-16也不侵权。同理，独立权利要求1、独立权利要求13的从权也不侵权。综上，拉泽替尼不侵权。另外，我们以独立权利要求1的化合物是奥希替尼时，进行侵权判断演示。是否属于基本相同手段判断拉泽替尼的5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑和奥希替尼的1-甲基吲哚相比，5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑更易通过血脑屏障，两者结构相差巨大，拉泽替尼的R3基团吗啉与奥希替尼的R3基团[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基两者结构相差巨大，不属于基本相同的手段。是否属于基本相同功能判断图12 拉泽替尼与EGFR相互作用图片来源：肽部落 P1:带有苯基部分的吡唑环，通过范德华力与Met790残基相互作用，这使得其对EGFR T790M突变体有较好的选择性； P4:苯环上的吗啉基团处于溶剂暴露区域，它可以占据激酶活性口袋的底部，并与酸生成盐，以改善其药代动力学特性。 P2/P3和奥希替尼作用一样。通过奥希替尼和拉泽替尼与EGFR作用机制可知，5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑和1-甲基吲哚都是与通过范德华力与Met790残基相互作用，吗啉和[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基都处于溶剂暴露区域，占据激酶活性口袋的底部，并与酸生成盐，以改善其药代动力学特性，所以属于基本相同的功能。是否属于基本相同效果判断据WO2013014448A1说明书实施例28化合物奥希替尼的活性测试数据，IC50值如下，NCI-H1975细胞(L858R/T790M的EGFR）,11.44nmlol/L；野生型EGFR细胞,493.8nmlol/L；野生型EGFR细胞IC50/H1975细胞IC50=43.2。拉泽替尼的IC50如下：NCI-H1975细胞（L858R/T790M的EGFR）,5.7nmlol/L；野生型EGFR细胞,722.7nmlol/L；野生型EGFR细胞IC50/H1975细胞IC50=126.8；由此可知，拉泽替尼对野生型EGFR的选择性远高于奥希替尼的选择性，两者不属于基本相同的效果。所以，两者不属于基本相同的手段，属于基本相同的功能，不属于基本相同的效果，不属于等同特征，相对于独立权利要求1，拉泽替尼等同侵权不成立。独立权利要求13和16是权利要求1-10化合物的制备药物的用途、独立权利要求15是权利要求1-10化合物的治疗癌症的方法，由于拉泽替尼相对于独立权利要求1不侵权，拉泽替尼相对于独立权利要求13、15-16也不侵权。同理，独立权利要求1、13的从权也不侵权。综上，拉泽替尼不侵权。 07 小结 1、对于马库什形式的专利，从侵权判定理论出发，在不相同侵权的前提下，化合物规避方法如下：图13 马库什专利规避方法图片来源：肽部落 2、研发和知识产权人员密切关注竞争对手（first in class）的一期临床结果，当研发有跟进的想法时，知识产权人员立即找到化合物专利，找出漏洞，和研发一起进行规避设计。 3、从立项开始至药品整个产品生命周期都要进行专利侵权分析（FTO），定期更新FTO报告，对风险专利及时处理。化药的FTO一般从化合物、晶型、中间体、代谢物、剂型和制备工艺进行。参考文献 [1]冯瑞.钯催化碱控制区域选择性合成奥希替尼芳基衍生物及其抗肿瘤活性研究[D].西南交通大学,2023.DOI:10.27414/d.cnki.gxnju.2023.001712。 [2]霍东辉.计算机辅助表皮生长因子受体抑制剂的活性预测研究[D].北京化工大学,2023.DOI:10.26939/d.cnki.gbhgu.2023.000040。 [3]吉罗洪等，北京市高级人民法院《专利侵权判定指南（2017）理解与适用》，知识产权出版社，2020。 [4]王鹏飞,张伶俐,宋戈,等.靶向表皮生长因子受体的抗体类药物研究进展[J],2024,48(11):801-812.DOI:10.20053/j.issn1001-5094.2024.11.001。 [5]YH25448, an Irreversible EGFR-TKI with Potent Intracranial Activity in EGFR Mutant Non–Small Cell Lung Cancer；Jiyeon Yun等;Clin Cancer Res (2019) 25 (8): 2575–2587。 [6]郑永锋.药品专利侵权判定规则研究[D].中国政法大学,2008。来源 | 肽部落（药智网获取授权转载）撰稿 | 张祖盛责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

专利侵权

2024-12-13

·智慧芽新药科讯

研发 IP必读 | 价值140亿元的化合物专利规避案例解读

创新药如何规避马库什专利？本文简单介绍了EFGR、三代EFGR抑制剂和侵权判断理论，并以阿美替尼和拉泽替尼是否侵犯奥希替尼化合物专利为例，详细说明了如何进行药品化合物专利规避。 01 EGFR结构、与肿瘤关系肿瘤和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR）参与的信号传导密切相关。 EGFR过表达或突变会使下游信号通路过度活化，导致细胞异常增殖，形成肿瘤。 EGFR结构 EGFR是一类单链跨膜糖蛋白，属于受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)。该家族蛋白存在于哺乳动物的上皮细胞、胶质细胞和角质细胞等细胞表面。图 EGFR结构 EGFR由胞外区域、疏水跨膜区域和胞内区域三部分组成。胞外区域用于结合配体。其中，胞外区域的I 区和 III 区用于结合配体，II区和 IV区含有半胱氨酸残基，主要用于形成二聚体的分子二硫键。该Ⅲ区是EGFR单抗的结合部位。疏水跨膜区域参与两个受体之间二聚化。胞内区域包括近膜区、酪氨酸激酶区域和自磷酸化位点。其中，酪氨酸激酶区域含有ATP口袋，该ATP口袋是EGFR抑制剂的结合部位。 EGFR信号传导与肿瘤关系图 EGFR信号通路 EGFR信号通路激活步骤包括配体与激活态的EGFR单体结合，蛋白质构象发生改变，EGFR单体二聚化形成二聚体，ATP与酪氨酸激酶区域的ATP口袋结合，激活酪氨酸激酶区域，C尾端酪氨酸残基自磷酸化，下游信号通路激活，细胞增殖分化，肿瘤细胞形成。正常情况下，当配体未与EGFR结合，EGFR有非激活态和激活态两种构象。其中，非激活态稳定，占95%，激活态不稳定，占5%。非激活态和激活态达到平衡，两者都以单体形式存在，显示出较低的激酶活性。异常情况下，当配体与EGFR结合后，会激活下游信号通路，导致细胞异常增殖和转移，形成肿瘤。 EGFR抑制剂通过与 EGFR 酪氨酸激酶活性区域的ATP口袋竞争性结合，抑制其磷酸化，阻断EGFR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞调亡，最终抑制肿瘤生长。 EGFR基因突变图人EGFR基因组成及常见突变位点注：L858R突变表示第858号亮氨酸(L)突变为精氨酸(R) 野生型EGFR指基因未发生突变的EGFR，突变型EGFR指基因发生突变的EGFR。人EGFR 基因位于 7 号染色体区，28 个外显子组成，其中18 ~ 24 号外显子编码 EGFR 酪氨酸激酶区域。人EGFR 基因常见突变区域包括外显子 18、19、20和21 突变。外显子19突变占44%，主要表现为 E746 ~ A750 框内缺失（ Del E746 ~ A750）。外显子21 突变占41%，表现为L858R突变。外显子19突变和外显子 21 突变占85%，是人EGFR经典突变。图 EGFR突变与肿瘤、耐药关系 EFGR基因突变后，其编码的氨基酸也发生改变，导致酪氨酸激酶区域的ATP口袋构象改变。当ATP口袋构象改变，导致ATP口袋与ATP的结合能力增强，从而肿瘤细胞异常增殖、分化。当ATP口袋构象改变，导致ATP口袋与EGFR抑制剂结合能力减弱，导致耐药。 02 已上市的三代EGFR抑制剂图奥西替尼和它的7个葫芦娃兄弟的结构、专利和上市时间红色为7个葫芦娃（阿美替尼、拉泽替尼、伏美替尼、莫博赛替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼）与奥希替尼结构区别。奥希替尼化合物专利在2013.01.13公开，2014年完成一期临床，FDA授予突破性疗法。 2014年，各路豪杰看到了奥希替尼的巨大临床优势和其化合物专利的漏洞，争相下场对三代EGFR进行研发（7个葫芦娃，只有瑞厄替尼是2015年提交专利优先权，其余都是2014年提交专利优先权）。 2017-2023年，奥希替尼中国医院累计销售超200亿元。2023年，全球销售额超58亿美元。2024年，中国销售额预计70亿元。 2021-2023年，阿美替尼中国销售额74亿元，2024年，预计42亿元。 2021-2023年，伏美替尼中国销售额超30亿元，2024年，预计30亿元。由此可知，2024年，三代EGFR抑制剂的中国销售额，预计将超140亿元。 03 侵权判定法律依据《最高人民法院关于审理侵犯专利权纠纷案件应用法律若干问题的解释》第七条　人民法院判定被诉侵权技术方案是否落入专利权的保护范围，应当审查权利人主张的权利要求所记载的全部技术特征。被诉侵权技术方案包含与权利要求记载的全部技术特征相同或者等同的技术特征的，人民法院应当认定其落入专利权的保护范围。被诉侵权技术方案的技术特征与权利要求记载的全部技术特征相比，缺少权利要求记载的一个以上的技术特征，或者有一个以上技术特征不相同也不等同的，人民法院应当认定其没有落入专利权的保护范围。《最高人民法院关于审理专利纠纷案件适用法律问题的若干规定》第十七条　专利法第五十九条第一款所称的“发明或者实用新型专利权的保护范围以其权利要求的内容为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容”，是指专利权的保护范围应当以权利要求记载的全部技术特征所确定的范围为准，也包括与该技术特征相等同的特征所确定的范围。等同特征，是指与权利要求所记载的技术特征以基本相同的手段，实现基本相同的功能，达到基本相同的效果，并且本领域普通技术人员在被诉侵权行为发生时无需经过创造性劳动就能够联想到的特征。简而言之，等同特征判断从基本相同的手段、基本相同的功能、基本相同的效果和是否需要经过创造性劳动能够联想到的特征（显而易见性）进行判断，即判断“三个基本相同”和显而易见性是否同时成立，只要有一个不成立，即不属于等同特征，等同侵权不成立。当“三个基本相同”条件都成立时，“显而易见性”也必然成立。当“三个基本相同”不满足条件，由于等同特征判定，需要“三个基本相同”和“显而易见性”同时成立，才能认定等同特征成立，故无论“显而易见性”是否成立，均不构成等同。在审判实践中，“显而易见性”要件一般不会对等同判定发挥独立的否定作用，更多的是在“三个基本相同”要件成立的基础上起到强化说理作用。等同特征判定中的“显而易见性”和专利法中的“显而易见性”都是判断是否实质相同，区别在于，等同特征判定中的“显而易见性”指的是权利要求中的技术特征和被诉侵权物的技术特征的对比，专利法的“显而易见性”指的是权利要求中的技术特征和现有技术的技术特征对比。需要注意的是，等同特征的判断是比较权利要求所记载的技术特征和被诉侵权物的技术特征，而不是比较权利要求整体技术方案和被诉侵权物技术方案整体。当然，等同侵权还需考虑禁止反悔和捐献原则等，在此不一一详述。 04 化合物侵权判断判断化合物是否侵权，首先判断是否属于相同侵权，不属于相同侵权的前提下，再判断是否属于等同侵权。等同侵权从基本相同的手段（结构）、基本相同的功能（与靶点的相互作用）、基本相同的效果（技术效果）和是否需要经过创造性劳动能够联想到的特征（显而易见性），判断是否属于等同侵权。首创新药(First in class)的马库什专利从公开日到Me too/Me Better/Best in class对应的药品侵权行为发生日，一般需要3-10年。在此期间，大概率有大量关于原研药的化合物进行修饰的相关专利或论文公开，则对原研药进行母核或取代基修饰的区别特征，大概率属于不需要经过创造性劳动能够联想到的技术特征。但根据本文前面的分析可知，“显而易见性”要件一般不会对等同判定发挥独立的否定作用，更多的是在“三个基本相同”要件成立的基础上起到强化说理作用。化合物侵权判定流程如果化合物在马库什通式范围内，则落入马库什专利的权利要求保护范围内，属于相同侵权，化合物侵权成立。如果化合物不在马库什通式范围内，则不属于相同侵权，需进一步判断等同侵权是否成立。当母核结构相差较大时，不属于基本相同的手段，无需进一步判断是否属于基本相同功能、基本相同的效果和显而易见性，无论技术效果更劣、近似或更优，都不属于等同侵权，化合物不侵权。当母核基本相同且取代基类似时，由于母核基本相同，则功能基本相同，如果效果有显著差异，则不属于等同侵权，化合物不侵权。当母核基本相同且取代基差别较大时，由于母核基本相同，则功能基本相同，如果不属于基本相同的手段或效果有显著差异，则不属于等同侵权，化合物不侵权。 05 阿美替尼侵权判断 WO2013014448A1独立权利要求1（奥希替尼化合物专利）记载如下：化学式(Ⅰ)的化合物或者其药学上可接受的盐：（Ⅰ） G选自4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、和吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基； R1选自氢、氟、氯、甲基和氰基； R2选自甲氧基和甲基；和 R3选自(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基-氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮杂螺环[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基。注：加粗部分指奥希替尼相应部位基团图阿美替尼结构我们假设WO2013014448A1的独立权利要求1为实际授权的范围进行侵权比对。一般情况下，授权的专利保护范围可能会比申请时的保护范围小。 WO2013014448A1不会有专利权，需根据进入每个国家的专利进行比对，此处为了方便，以WO2013014448A1权利要求论述，不影响结论。独立权利要求1中，G基团有4种选择，R1基团有5种选择，R2基团有2种选择，R3有14种选择，由此可知，独立权利要求1保护了4*5*2*14=560种化合物或其盐。根据化合物侵权分析可知，当母核相差较大时，化合物不侵权。同时专利说明书也不可能记载所有组合的化合物的技术效果，因此无需也无法将目标化合物（阿美替尼）与独立权利要求1的540种化合物一一比对，只要将母核和阿美替尼相类似的进行比对即可。独立权利要求1中，与阿美替尼母核相类似的组合包括： G选自1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基； R1选自氢、甲基； R2选自甲氧基、甲基；和 R3选自[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基的组合。本文我们选取G选自1-甲基-1H-吲哚-3-基，且R1选自氢和R2是选自甲氧基。即独权1的化合物是奥希替尼，与阿美替尼进行比对。其余组合按此方法进行比对，可得出类似结论。首先，先判断是否属于相同侵权，从独立权利要求1的G基团可以看出，环丙基吲哚不在独立权利要求1的G基团通式的范围内，所以不属于相同侵权。然后，判断是否属于等同侵权。是否属于基本相同手段判断阿美替尼的吲哚N上为环丙基，独立权利要求1的G基团的吲哚N上为甲基，环丙基比甲基更稳定，脂溶性更高，更容易通过血脑屏障，因此，环丙基和甲基不属于基本相同的手段。是否属于基本相同功能判断图奥希替尼与EGFG的相互作用第三代EGFR抑制剂，以奥希替尼为代表，其具有1-甲基-2H-吲哚、丙烯酰胺、苯胺嘧啶和含N碱基侧链结构。 1) P1：1-甲基-2H-吲哚的部分，通过范德华力与 EGFR T790M/L858R 激酶的 Met790残基相互作用，实现对 EGFR T790M/L858R 激酶而非野生型EGFR 激酶的选择性抑制。 2) P2：丙烯酰胺末端位点不可逆地与 Cys797 残基的巯基结合并产生强亲和力。 3) P3：嘧啶环 1 号位置的氮原子与铰链区域的 Met793 残基上的氢原子形成氢键、苯胺氮上的氢原子与铰链区域的 Met793 残基的氧原子形成氢键。 4) P4：含 N 碱性侧链的部分，处于溶剂暴露区域，它可以占据激酶活性口袋的底部，并与酸生成盐，以改善药代动力学特性。图阿美替尼与EGFR相互作用 P1：1-环丙基-1H-吲哚部分，通过范德华力与 EGFR T790M/L858R 激酶的 Met790残基相互作用，实现对 EGFR T790M/L858R 激酶而非野生型EGFR 激酶的选择性抑制。 P2/P3/P4和奥希替尼作用一样。通过奥希替尼、阿美替尼与EGFR的作用机制可知，环丙基和甲基都是通过与 EGFR T790M/L858R 激酶的 Met790残基相互作用，实现对 EGFR T790M/L858R 激酶而非野生型EGFR 激酶的选择性抑制。因此，环丙基和甲基作用机制基本相同，属于基本相同的功能。是否属于基本相同效果判断根据WO2013014448A1说明书实施例28化合物奥希替尼的活性测试数据，IC50值如下： NCI-H1975细胞（L858R/T790M突变的EGFR）,11.44nmlol/L；野生型EGFR细胞,493.8nmlol/L；野生型EGFR细胞IC50/NCI-H1975细胞IC50=43.2。阿美替尼的IC50如下： NCI-H1975细胞抑制， 2.44nmlol/L； A431细胞（野生型EGFR）抑制，508.8nmlol/L； A431细胞 IC50/H1975细胞 IC50=508.8/2.44=208.7。由此可知，阿美替尼对野生型EGFR的选择性远高于专利奥希替尼的选择性。因此，环丙基和甲基不属于基本相同的效果。根据本文对“显而易见性”要件论述可知，显而易见性起到加强说理作用，不会对结论产生影响，因此不论述“显而易见性”是否成立。由此可知，环丙基和甲基不属于基本相同的手段，属于基本相同的功能,不属于基本相同的效果，因此两者不属于等同特征，等同侵权不成立，所以阿美替尼相对于独权1不侵权。独立权利要求13和16是权利要求1-10化合物的制备药物的用途、独立权利要求15是权利要求1-10化合物的治疗癌症的方法，由于阿美替尼相对于独立权利要求1不侵权，因此，阿美替尼相对于独立权利要求13、15、16也不侵权。同理，独立权利要求1、13的从权也不侵权。综上，阿美替尼不侵权。 06 拉泽替尼侵权判断 WO2013014448A1独立权利要求1（奥希替尼化合物专利）记载如下：化学式(Ⅰ)的化合物或者其药学上可接受的盐：（Ⅰ） G选自4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、和吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基； R1选自氢、氟、氯、甲基和氰基； R2选自甲氧基和甲基；和 R3选自(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基-氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮杂螺环[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基。注：加粗部分为奥希替尼相应基团图拉泽替尼结构我们假设WO2013014448A1的独立权利要求1为实际授权的范围进行侵权比对。首先，拉泽替尼的G基团选自5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3苯基-1H-吡唑，R3基团选自吗啉，均未落入独立权利要求1的G基团和R3基团的范围内，不属于相同侵权。然后，判断是否属于等同侵权。拉泽替尼的G基团5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3苯基-1H吡唑和拉泽替尼的R3基团吗啉与独立权利要求1的式（Ⅰ）种的G基团、R3基团相差较大，即母核相差大，因此不属于基本相同的手段，无需进一步判断是否属于基本相同功能和基本相同的效果，两者不属于等同特征，等同侵权不成立。独立权利要求13和16是权利要求1-10化合物的制备药物的用途、独立权利要求15是权利要求1-10化合物的治疗癌症的方法，由于拉泽替尼相对于独立权利要求1不侵权，拉泽替尼相对于独立权利要求13、独立权利要求15-16也不侵权。同理，独立权利要求1、独立权利要求13的从权也不侵权。综上，拉泽替尼不侵权。另外，我们以独立权利要求1的化合物是奥希替尼时，进行侵权判断演示。是否属于基本相同手段判断拉泽替尼的5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑和奥希替尼的1-甲基吲哚相比，5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑更易通过血脑屏障，两者结构相差巨大，拉泽替尼的R3基团吗啉与奥希替尼的R3基团[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基两者结构相差巨大，不属于基本相同的手段。是否属于基本相同功能判断图拉泽替尼与EGFR相互作用 P1:带有苯基部分的吡唑环，通过范德华力与 Met790 残基相互作用，这使得其对 EGFR T790M突变体有较好的选择性； P4:苯环上的吗啉基团处于溶剂暴露区域，它可以占据激酶活性口袋的底部，并与酸生成盐，以改善其药代动力学特性。 P2/P3和奥希替尼作用一样。通过奥希替尼和拉泽替尼与EGFR作用机制可知，5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑和1-甲基吲哚都是与通过范德华力与 Met790 残基相互作用，吗啉和[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基都处于溶剂暴露区域，占据激酶活性口袋的底部，并与酸生成盐，以改善其药代动力学特性，所以属于基本相同的功能。是否属于基本相同效果判断据WO2013014448A1说明书实施例28化合物奥希替尼的活性测试数据，IC50值如下，NCI-H1975细胞(L858R/T790M的EGFR）,11.44nmlol/L；野生型EGFR细胞,493.8nmlol/L；野生型EGFR细胞IC50/H1975细胞IC50=43.2。拉泽替尼的IC50如下：NCI-H1975细胞（L858R/T790M的EGFR）,5.7nmlol/L；野生型EGFR细胞,722.7nmlol/L；野生型EGFR细胞IC50/H1975细胞IC50=126.8；由此可知，拉泽替尼对野生型EGFR的选择性远高于奥希替尼的选择性，两者不属于基本相同的效果。所以，两者不属于基本相同的手段，属于基本相同的功能，不属于基本相同的效果，不属于等同特征，相对于独立权利要求1，拉泽替尼等同侵权不成立。独立权利要求13和16是权利要求1-10化合物的制备药物的用途、独立权利要求15是权利要求1-10化合物的治疗癌症的方法，由于拉泽替尼相对于独立权利要求1不侵权，拉泽替尼相对于独立权利要求13、15-16也不侵权。同理，独立权利要求1、13的从权也不侵权。综上，拉泽替尼不侵权。 07 小结 1、对于马库什形式的专利，从侵权判定理论出发，在不相同侵权的前提下，化合物规避方法如下：图马库什专利规避方法 2、研发和知识产权人员密切关注竞争对手（first in class）的一期临床结果，当研发有跟进的想法时，知识产权人员立即找到化合物专利，找出漏洞，和研发一起进行规避设计。 3、从立项开始至药品整个产品生命周期都要进行专利侵权分析（FTO），定期更新FTO报告，对风险专利及时处理。化药的FTO一般从化合物、晶型、中间体、代谢物、剂型和制备工艺进行。你和创新药只差一个牛的研发和好的IP。文章来源公众号：肽部落，提供药品专利侵权分析、无效、规避和典型案例报道。参考文献 [1]冯瑞.钯催化碱控制区域选择性合成奥希替尼芳基衍生物及其抗肿瘤活性研究[D].西南交通大学,2023.DOI:10.27414/d.cnki.gxnju.2023.001712。 [2]霍东辉.计算机辅助表皮生长因子受体抑制剂的活性预测研究[D].北京化工大学,2023.DOI:10.26939/d.cnki.gbhgu.2023.000040。 [3]吉罗洪等，北京市高级人民法院《专利侵权判定指南（2017）理解与适用》，知识产权出版社，2020。 [4]王鹏飞,张伶俐,宋戈,等.靶向表皮生长因子受体的抗体类药物研究进展[J],2024,48(11):801-812.DOI:10.20053/j.issn1001-5094.2024.11.001。 [5]YH25448, an Irreversible EGFR-TKI with Potent Intracranial Activity in EGFR Mutant Non–Small Cell Lung Cancer；Jiyeon Yun等;Clin Cancer Res (2019) 25 (8): 2575–2587。 [6]郑永锋.药品专利侵权判定规则研究[D].中国政法大学,2008。

专利侵权

2024-12-09

·药闻康策

2024 国谈：三代 EGFR-TKI 全进医保

☝ 点击上方一键预约 ☝ 最新最热的医药健康新闻政策 11 月 28 日上午，国家医保局公布了《2024年版国家医保药品目录》。今年共计有 91 种药品新增进入国家医保药品目录，其中 65 个是国内企业，占比超过 70%。同时，有 43 种临床已被替代或长期未生产供应的药品被调出。本轮调整后，国家医保药品目录内药品总数达到 3159 种，其中西药 1765 种、中成药 1394 种。中药饮片部分 892 种。在备受瞩目的谈判/竞价环节，今年共计有 117 种目录外药品参与，其中 89 种药品谈判或竞价成功，谈判成功率为 76%，平均降价 63%，成功率和价格降幅均与往年基本相当。其中，创新药的谈判成功率达到了 90% 以上。三款双抗入选今年，有三款双抗成功通过谈判入选医保目录。两款 ADC 谈判成功三代 EGFR-TKI 目前，国内已有 6 款三代 EGFR-TKI 获批上市，包括 1 款进口产品和 5 款国产。本次谈判中，今年上半年刚获批的倍而达药业的瑞齐替尼、圣和药业的瑞厄替尼也成功入围。至此， 6 款三代 EGFR-TKI 全部进入医保目录。从纳入医保的适应症范围来看，奥希替尼、阿美替尼、贝福替尼、伏美替尼已获批的适应症已全部纳入。瑞齐替尼和瑞厄替尼后半年新获批的一线适应症尚未纳入。抗肿瘤药物西药中，本次有 25 个抗肿瘤药物通过谈判成功纳入，包括 15 款化药，10 款生物药。生物药中，除了前述介绍的 2 款 ADC 和 2 款双抗，还有 4 款单抗入选，分别为强生 CD38 单抗达雷妥尤单抗 (皮下注射)、迈博太科 EGFR 单抗西妥昔单抗β注射液、石药集团 PD-1 单抗恩朗苏拜单抗、誉衡生物 PD-1 单抗赛帕利单抗。糖尿病药物本次谈判药品中，有 6 款糖尿病药物被纳入医保。其中，诺和诺德的依柯胰岛素注射液今年 6 月刚在国内获批用于治疗成人 2 型糖尿病。它只需要一周注射一次，可有效改善胰岛素治疗依从性。 13 款罕见病药物纳入本次调整共新增 91 种药品中，罕见病用药有 13 种，其中今年 4 月获批上市的盐酸伊普可泮胶囊被纳入，用于治疗既往未接受过补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人患者截图来源：Insight 数据库整理医保调出品种需要注意的是，对本次目录调整中续约失败被调出的协议期内谈判药品，为保障用药连续性，给予其 6 个月的过渡期，2025 年 6 月底前医保基金可按原支付标准继续支付。截图来源：Insight 数据库整理小结据介绍，自国家医保局成立以来，已连续 7 年开展药品目录调整工作，累计将 835 种药品新增进入国家医保目录，其中谈判新增 530 种，竞价新增 38 种。与此同时，也有 438 种药品被调出目录，这些药品主要包括疗效不确切或易滥用、临床已被淘汰、长期未生产供应且可被其他品种替代的药品。（来源：Insight数据库）药闻康策新媒体矩阵微信公众号点击下方一键关注【免责声明】 1.“药闻康策”部分文章信息来源于网络转载是出于传递更多信息之目的，并不意味着赞同其观点或证实其内容的真实性。如对内容有疑议，请及时与我司联系。2.“药闻康策”致力于提供合理、准确、完整的资讯信息，但不保证信息的合理性、准确性和完整性，且不对因信息的不合理、不准确或遗漏导致的任何损失或损害承担责任。3.“药闻康策”所有信息仅供参考，不做任何商业交易或医疗服务的根据，如自行使用“药闻康策”内容发生偏差，我司不承担任何责任，包括但不限于法律责任，赔偿责任。欢迎转发分享、点赞、点在看

抗体药物偶联物上市批准申请上市引进/卖出医药出海

100 项与甲磺酸贝福替尼相关的药物交易

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
EGFR 外显子 19 缺失突变型非小细胞肺癌	中国	贝达药业股份有限公司	2023-09-28
EGFR外显子21替代突变非小细胞肺癌	中国	贝达药业股份有限公司	2023-09-28
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	中国	贝达药业股份有限公司	2023-05-29

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非小细胞肺癌IIIB期	临床3期	中国	贝达药业股份有限公司	2023-03-28
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床3期	中国	贝达药业股份有限公司	2023-03-22
转移性非小细胞肺癌	临床3期	中国	益方生物科技（上海）股份有限公司	2019-12-24
EGFR突变肺癌	临床2期	中国	贝达药业股份有限公司	2021-08-12
局部晚期非小细胞肺癌	临床2期	中国	益方生物科技（上海）股份有限公司	2019-02-28
EGFR突变的非小细胞肺癌	临床1期	中国	贝达药业股份有限公司	2023-09-01
晚期非小细胞肺癌	临床1期	中国	益方生物科技（上海）股份有限公司	2018-01-03

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ESMO_ASIA2023	N/A	EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌 EGFR T790M-positive	-	Befotertinib 50 mg	餘壓膚齋窪觸繭構蓋鏇(築廠廠遞鬱鹹窪觸壓艱) = 網壓獵齋築齋築齋繭繭廠鏇憲範淵範膚繭獵糧 (淵鹹夢窪鹹獵壓鏇簾壓 ) 更多	-	2023-12-03
				Befotertinib 75-100 mg	餘壓膚齋窪觸繭構蓋鏇(築廠廠遞鬱鹹窪觸壓艱) = 艱淵廠鹹選鏇壓範範獵廠鏇憲範淵範膚繭獵糧 (淵鹹夢窪鹹獵壓鏇簾壓 ) 更多
NCT04206072 (ESMO_ASIA2022) 人工标引	临床3期	EGFR突变的非小细胞肺癌一线 EGFR-mutated	362	befotertinib	繭觸簾淵糧願衊廠鬱齋(鹹艱窪鹽繭鬱獵範鹹膚) = 選憲觸願襯鏇積廠糧繭鬱廠積醖齋遞壓廠築鬱 (鬱簾鑰齋淵衊範壓構鑰 ) 更多	优效	2022-12-02
				icotinib	繭觸簾淵糧願衊廠鬱齋(鹹艱窪鹽繭鬱獵範鹹膚) = 齋膚觸夢獵願獵構遞製鬱廠積醖齋遞壓廠築鬱 (鬱簾鑰齋淵衊範壓構鑰 ) 更多
WCLC2022	临床2期	二线	-	Befotertinib 50 mg	壓窪艱鬱夢憲醖築廠糧(鹹夢壓觸鹽繭餘蓋壓餘) = 蓋壓願淵網製膚醖遞鹽觸鹽鑰觸鏇獵淵膚膚鹹 (壓積醖衊選製壓簾醖顧, 46.3% ~ 61.5%) 更多	-	2022-08-06
				Befotertinib 75-100 mg	壓窪艱鬱夢憲醖築廠糧(鹹夢壓觸鹽繭餘蓋壓餘) = 夢範願簾艱繭膚鹹觸廠觸鹽鑰觸鏇獵淵膚膚鹹 (壓積醖衊選製壓簾醖顧, 60.1% ~ 71.3%) 更多
NCT03452150 (Pubmed \| Oncologist)	临床1期	晚期非小细胞肺癌	84	D-0316	獵餘衊醖廠觸顧夢夢顧(襯衊顧顧艱窪鬱衊鹹遞) = 遞艱網網鹽繭膚範願顧觸鹽窪願築壓範鹹製醖 (壓襯糧蓋範壓餘觸簾糧 ) 更多	积极	2022-03-11
NCT03861156 (AACR2021)	临床2期	EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	290	D-0316 50 mg	憲顧範網築鏇構壓製製(廠蓋醖蓋糧憲鹽壓範顧) = 衊夢齋鑰簾糧齋廠觸夢鹽築憲鹽淵餘艱鏇繭遞 (選顧夢選範壓願淵鏇遞, 43.5 ~ 58.7) 更多	-	2021-07-01
				D-0316 100 mg	憲顧範網築鏇構壓製製(廠蓋醖蓋糧憲鹽壓範顧) = 窪窪簾醖衊艱淵餘構壓鹽築憲鹽淵餘艱鏇繭遞 (選顧夢選範壓願淵鏇遞, 59.0 ~ 70.3) 更多