Befotertinib Mesylate

编者按：肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症之一。近20年来，随着EGFR、ALK、KRAS、MET、RET、BRAF等致病突变的研究突破，对应的靶向治疗药物也应运而生，为肺癌患者带来了创新治疗选择。与此同时，更多研发管线的持续推进，也在不断为患者带来新的希望。作为医药创新的赋能者和贡献者，药明康德长期以来也一直通过提供“一体化、端到端”的CRDMO赋能服务，助力全球合作伙伴的肺癌疗法等新药的开发，为更多患者点燃生命之光。 肺癌是全球范围内最为流行，也最为致命的癌症之一。根据2024年发布的GLOBOCAN报告，每年约有180万人死于肺癌，几乎相当于每3分钟就有10人因此去世。 对于早期肺癌患者来说，手术是一种相对安全有效的方法。通过切除患者肺部的肿瘤，或是部分肺叶，患者的病情能够得到快速缓解。但许多患者在确诊时，病情已进入晚期，肿瘤甚至已扩散，手术就显得无能为力。此外，手术还会对患者的身体带来比较严重的负担，且术后易复发。对于手术无法帮到的患者，射频消融术、放疗与化疗有望带来帮助。但这些疗法的作用机制还不够精准，很多时候会“误伤”正常细胞，带来一定的不良反应。对于晚期肺癌患者来说，他们的5年生存率在上世纪的最后几十年里，几乎没有任何提高。 令人欣慰的是，最近的20多年来，产业界与创新生态圈借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善了众多肺癌患者的命运。 图片来源：123RF 从EGFR靶点出发，开启靶向治疗时代 世纪之交，分子生物学的快速发展，让科学家们得以从更为微观的角度去理解肺癌。不少研究发现，许多非小细胞肺癌（NSCLC，约占总病例的85%）与一种叫做EGFR的蛋白质有关。这一蛋白在80%的患者中均过量表达。此外，约三分之一的肺癌患者带有EGFR基因突变。这些变异使得EGFR的活性大增，从而促进细胞出现不受控的生长。 基于这些发现，新药研发人员们期望通过小分子药物来抑制EGFR的活性，达到治疗肺癌的目的。于是，自2003年开始，第一代EGFR抑制剂Iressa（gefitinib），Tarceva（erlotinib）以及Conmana（icotinib）陆续诞生。从这一刻起，肺癌治疗也正式宣告进入靶向疗法时代。 然而，这些靶向疗法的早期临床结果显得“参差不齐”。为提高疗效，研发人员们历经近十年努力，开发出了第二代EGFR抑制剂，Gilotrif（afatinib）与Vizimpro（dacomitinib）就是其中的代表。与一代EGFR抑制剂不同，这些药物能不可逆地结合靶点，因此有望更强力地对其进行抑制。在PFS上，它们也的确展现出了更优的疗效。以2018年获批的dacomitinib为例，其为患者带来的中位PFS为14.7个月，而一代抑制剂的数据为9.2个月。 不过一代和二代EGFR抑制剂都面临了同样的耐药性问题——据估计，在接受EGFR抑制剂治疗后，大约50%的患者会出现EGFR T790M突变，导致药物失效。面对这一难题，阿斯利康（AstraZeneca）在2017年成功带来了第三代EGFR抑制剂Tagrisso（osimertinib）：在携带EGFR突变的初治患者群体中，这款疗法的中位PFS为18.9个月，几乎是一代EGFR抑制剂数据的2倍（10.2个月）。 随后，更多新一代EGFR抑制剂获批上市，其中包括强生公司的Lazcluze（lazertinib）和武田的Exkivity（mobocertinib）。迪哲医药开发的Zegfrovy（sunvozertinib）在今年7月获批，用于治疗携带EGFR第20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。其它获批EGFR抑制剂包括倍而达药业的瑞齐替尼、圣和药业的瑞厄替尼、晨泰医药与阿斯利康联合开发的佐利替尼、贝达药业开发的贝福替尼、翰森制药的阿美替尼、奥赛康药业和信达生物联合开发的利厄替尼等。 肺癌靶向治疗的新时代 EGFR抑制剂是靶向疗法时代的一个开端。随着对肺癌病因的不断探索，更多创新疗法浮出水面。 例如在非小细胞肺癌中，约5%的患者带有ALK基因重排变异。在他们体内，异常的ALK蛋白会导致细胞不断生长，诱发肺癌。面对这一突变，业界在最近十几年间带来了多代不同疗法：辉瑞的Xalkori（crizotinib）；诺华的Zykadia（ceritinib），罗氏的Alecensa（alectinib），武田的Alunbrig（brigatinib）；以及辉瑞的Lorbrena（lorlatinib），就分别属于三代不同的ALK抑制剂。以Lorbrena（lorlatinib）为例，它不仅能治疗对其他ALK抑制剂产生耐药的患者，还可以穿越血脑屏障。2024年在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的3期临床试验长期随访结果显示，与第一代ALK抑制剂相比，它将患者的疾病进展或死亡风险降低了81%。而且，患者的颅内疾病进展风险降低94%。此外，贝达药业的Ensacove（ensartinib）在2024年获得FDA批准。其它获批ALK抑制剂包括正大天晴的依奉阿克、齐鲁制药的伊鲁阿克等。 在另一些约占总数3%的肺癌患者中，会出现BRAF基因变异。由诺华带来的Tafinlar（dabrafenib）和Mekinist（trametinib）联合疗法于2017年获批，治疗带有BRAF V600E突变的癌症患者。在这一患者群体中，该疗法的缓解率超60%。辉瑞的Braftovi（encorafenib）与Mektovi（binimetinib）组合疗法在2023年获FDA批准，治疗同一患者群体。 RET基因融合是非小细胞肺癌的驱动基因变异类型之一，约发生在1%-2%的非小细胞肺癌患者中。针对这一靶点，礼来的Retevmo（selpercatinib）和Blueprint Medicines（现已被赛诺菲收购）开发的Gavreto（pralsetinib）在2020年双双获批。 针对ROS1阳性NSCLC，罗氏开发的Rozlytrek（entrectinib）、百时美施贵宝的Augtyro（repotrectinib）和Nuvation Bio公司的Ibtrozi（taletrectinib）为患者提供了更多精准治疗选择。其它获批药物包括正大天晴的安奈克替尼、信达生物和葆元医药联合开发的他雷替尼等。 对携带MET基因突变的晚期NSCLC患者来说，德国默克开发的Tepmetko（tepotinib）是FDA批准的首款MET抑制剂。诺华的Tabrecta（capmatinib）也已获FDA批准。其它获批MET抑制剂包括海和药物的谷美替尼、浦润奥生物的伯瑞替尼等。 肺癌靶向治疗的进展也体现在靶向“不可成药”靶点方面的突破，例如KRAS曾是著名的“不可成药”靶点，KRAS基因突变在约25%的NSCLC患者中出现，13%的患者携带KRAS G12C突变。在2021年和2022年，两款靶向KRAS G12C的特异性抑制剂Lumakras（sotorasib）和Krazati（adagrasib）先后获批，为这类肺癌患者提供了靶向疗法。其它获批的KRAS G12C抑制剂还包括劲方医药和信达生物联合开发的氟泽雷塞、益方生物与正大天晴合作开发的格索雷塞、艾力斯医药和加科思联合开发的戈来雷塞等。 免疫疗法也在肺癌治疗上大展身手。其中，百时美施贵宝的Opdivo（nivolumab）和Yervoy（ipilimumab）、默沙东的Keytruda（pembrolizumab）、罗氏的Tecentriq（atezolizumab）、再生元的Libtayo（cemiplimab）以及阿斯利康的Imfinzi（durvalumab）和Imjudo（tremelimumab）均已获批治疗非小细胞肺癌。ASCO官方新闻稿曾指出，在免疫疗法问世前，晚期非小细胞肺癌患者的5年平均生存率仅为5.5%。而在免疫疗法的治疗下，患者的5年总生存率可达18%，堪称历史性的突破。其它获批治疗肺癌的免疫检查点抑制剂包括君实生物的特瑞普利单抗、康方生物和正大天晴开发的派安普利单抗以及百济神州的替雷利珠单抗等。 在传统的小分子药物和抗体药物之外，创新治疗模式也在肺癌治疗领域崭露头角，已有多款抗体偶联药物（ADC）和双特异性抗体获批用于治疗肺癌。在抗体偶联药物方面，阿斯利康和第一三共联合开发的Enhertu（trastuzumab deruxtecan）在2022年获得FDA批准，成为首个治疗携带HER2突变的经治转移性NSCLC患者的HER2靶向疗法。艾伯维开发的c-Met靶向抗体偶联药物Emrelis（telisotuzumab vedotin）和阿斯利康与第一三共合作开发的TROP2靶向ADC Datroway（datopotamab deruxtecan）均在2025年获美国FDA批准治疗非小细胞肺癌。其它获批治疗肺癌的ADC包括科伦博泰的芦康沙妥珠单抗等。 在双特异性抗体领域，强生公司靶向EGFR和MET的Rybrevant（amivantamab），Merus公司靶向HER2和HER3的Bizengri（zenocutuzumab），安进公司的Imdelltra（tarlatamab），以及康方生物与Summit Therapeutics联合开发的依沃西（ivonescimab）均已获得监管机构批准，治疗特定NSCLC患者。这些疗法的出现，为肺癌患者提供了更为丰富和具有针对性的治疗手段。 一体化平台赋能肺癌新药开发 长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究、开发到商业化生产各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法加速研发进程、早日惠及患者。 在早期研发阶段，药明康德可助力肺癌靶向药物从药物发现、CMC及制剂、药理药效、药代毒理、IND申请到获得临床试验批件的全过程推进。例如，针对脑转移，药明康德生物学业务平台已建立多种肺癌脑转移动物模型，包括基于颈内动脉注射的模型，可更真实地模拟肿瘤细胞穿越血脑屏障的生物学过程，为药物脑部疗效评价提供坚实基础。 在后续开发阶段，药明康德建立了全面的能力，构建起了从科学探索到临床转化的加速路径，显著降低了合作伙伴的开发周期，提高了研发效率。例如，药明康德测试业务平台可为合作伙伴提供全面、专业、系统的生物分析解决方案，助力合作伙伴的药物成功申报IND、NDA和BLA。该平台还为合作伙伴的药品提供全方位的临床研究服务，涵盖生物等效性（BE）/1期至4期的临床试验及真实世界研究。 从曾经的至暗时刻，到如今的百花齐放，肺癌治疗格局正被持续重塑。在此，我们向所有改变肺癌治疗的英雄们致敬！期待与业界同仁一道携手共进，早日让肺癌变得不再可怕！ 参考资料： [1] Bray et al., (2024). Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal For Clinicians, https://doi.org/10.3322/caac.21834 版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

在上海浦东新区凌霄花路268号，一家名为艾力斯的生物科技公司悄然书写着中国医药界的资本传奇。建筑商人杜锦豪与留美科学家郭建辉的双手在2004年紧握，前者是上海扬子江建设集团董事长，后者则是手握专利的美国NIH终生科学家。这场看似不可能的跨界合作，成就了中国医药界最“疯狂”的增长故事——股价三年飙升500%，市值从60亿跃升至400亿，核心产品年销35亿，毛利率高达96%。一、建筑大亨与科学家的“生死之约 2004年的中国医药界，创新药还是一片荒原。杜锦豪已在建筑行业积累雄厚资本，而郭建辉放弃美国NIH终生教职，带着阿利沙坦酯专利毅然回国。两人以“资本+技术”的模式创立艾力斯：杜锦豪出资800万控股80%，郭建辉以专利作价占股20%。面对家人反对，郭建辉只留下一句：“这是我的理想，我义无反顾！” 创业前八年仿制药与创新药“两条腿走路”，直到2007年国家药监局风暴（郑筱萸事件）后，他们果断砍掉仿制药业务，专注研发抗高血压1类新药阿利沙坦酯。2012年7月，历经8年攻坚，终于摘得国内首个1.1类抗高血压沙坦类新药证书。但命运弄人——仅一个月后，郭建辉积劳成疾不幸病逝。郭建辉病逝后杜锦豪做出两个关键决策：  10.2亿元出售阿利沙坦酯专利给信立泰。获得转型资金后带领艾力斯全面转向肿瘤靶向药战场，主攻肺癌领域。 二、一颗药丸撬动400亿市值 杜锦豪的转型眼光精准如手术刀。中国每年新增106万肺癌患者，其中85%为非小细胞肺癌，超半数存在EGFR突变——这正是第三代EGFR抑制剂的战场。艾力斯研发团队基于对EGFR-TKI类药物的理解，以奥希替尼为基础进行结构修饰，通过优化苯环上的甲氧基取代，引入2,2,2-三氟乙基和N原子，设计出伏美替尼。 图片源自艾力斯官网 伏美替尼作为第三代EGFR-TKI，具有“脑转强效、疗效优异、安全性佳、治疗窗宽”的特点，其一线治疗显著延长中位PFS至20.8个月，且对脑转移病灶表现出色。 商业化核爆：2022年伏美替尼一线适应症获批，公司实现营业收入7.91亿元，同比增长49.22%；2023年公司营业收入达到20.18亿元，同比增长155.14%；2024年营收达35.58亿元，同比增长76.3%。 数据通过网络整理 伏美替尼片自一线治疗适应症被纳入医保后，随着销售团队及渠道的逐步完善，市场份额稳步提高。公司归母净利润在2021至2024年维持高速增长。 2025年开局，艾力斯增速不减：一季度营收11亿，同比提升47.86%；净利润4.1亿，提升34%，高基数上再攀新高，全年增长基调已定。 盈利能力方面：艾力斯堪称医药行业标杆，其毛利率持续保持在95%以上的惊人水平，2021年更是创下98.94%的巅峰纪录，展现出令人瞩目的“暴利”基因。 三、构筑“去单一化”防线 尽管伏美替尼势如破竹，但艾力斯深知“单药依赖”的风险。公司手握36亿现金（资产负债率<10%），正全力打造肿瘤靶向药矩阵： 产品引进： 2024年艾力斯通过与加科思药业签订许可协议，获得戈来雷塞及SHP2抑制剂在中国的独家开发和商业化权利。今年5月22日，艾瑞凯®获国家药品监督管理局批准上市，用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这是继艾弗沙®（甲磺酸伏美替尼片）之后，艾力斯又一款获批上市的肺癌1类新药。 图片源自艾力斯官网 2023年11月与基石药业达成商业战略合作，获得普拉替尼胶囊在中国大陆地区的独家商业化推广权。普拉替尼胶囊是中国大陆首款获批上市的RET抑制剂，目前已获批一线及二线非小细胞肺癌适应症（同时覆盖甲状腺癌）。 艾力斯还与和誉医药达成新一代EGFR-TKI（ABK3376）的授权许可协议，持续巩固其在肺癌领域的竞争优势。   伏美替尼适应症拓展：  术后辅助治疗III期临床完成入组（2024年） 、EGFR非经典突变辅助治疗III期获批（2025年1月） 、脑转移患者III期IND获批（2024年7月）；2025年7月，其针对EGFR 20外显子插入突变的二线治疗适应症申报上市并获优先审评。同时公司先后与和誉医药、应世生物、荣昌生物合作开展伏美替尼联合用药临床试验。 图片源自艾力斯官网 临床前储备军：  KRAS G12D抑制剂（已进入CMC阶段） 、第四代EGFR-TKI（克服奥希替尼耐药） 、RET抑制剂（与引进的普拉替尼形成协同） 、SOS1抑制剂（阻断KRAS信号通路） 艾力斯管线设计呈现清晰逻辑——以肺癌为主线，覆盖主流突变靶点，向联用方案延伸。 四、千亿市场的生死竞速 中国EGFR-TKI药物市场预计2030年达300亿元，但竞争日趋激烈。伏美替尼面临后来者贝福替尼（2023批）、瑞齐替尼（2024批）的追赶，伏美替尼的战场上，早已是“群狼环伺”。 最强大的对手无疑是阿斯利康的奥希替尼（泰瑞沙®），作为全球首个获批的第三代EGFR-TKI，它凭借先发优势和强大的商业化能力，在全球市场占据主导地位，2023年全球销售额高达58亿美元。  国内市场，还有翰森制药的阿美替尼和贝达药业的贝福替尼两款国产原研药。这四款药物共同构成了国内第三代EGFR-TKI市场的主力，价格战和渠道战在所难免。 艾力斯需要在伏美替尼的黄金销售期内，尽可能多地攫取利润和市场份额，同时，利用这些资源快速推动后续产品管线的研发和上市，形成一个良性的、可持续的创新循环。 结语：创新药时代的中国样本 从建筑工地到实验室，从10亿元转让费到400亿市值，艾力斯的二十年跌宕浓缩了中国创新药的进化史。杜锦豪将企业家精神与科学家遗志熔铸成“创新药魂”——以全部家当圆一个梦。当戈来雷塞的III期临床数据陆续读出和上市，当第四代EGFR抑制剂走向临床，这家曾凭借单一药物创造奇迹的企业，正在打开更大的想象空间。 在政策、资本与临床需求的三重共振下，艾力斯的疯狂或许只是中国创新药黄金时代的开篇序曲。  喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 信息来源：E药学苑 往期推荐 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。