Befotertinib Mesylate

关注并星标CPHI制药在线 日前，阿斯利康递交的「甲磺酸奥希替尼片」的2.4类进口申请获CDE受理，这是奥希替尼在国内递交的第五项上市申请，其中前四项上市申请已被批准：EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性成人NSCLC（2017.03)；一线治疗EGFR突变阳性晚期或转移性成人NSCLC（2019.08）；EGFR敏感突变的NSCLC成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗(2021.04)；联合化疗一线治疗携带EGFR突变的NSCLC（2024.06）。 根据奥希替尼在国内的临床试验进展，笔者推测其申报的第五项适应症分别是：接受含铂根治性放化疗后未出现疾病进展、具有EGFR外显子19缺失（Ex19del）或外显子21（L858R）置换突变的 III 期不可切除成人NSCLC。该适应症于今年6月被CDE纳入突破性治疗品种程序。 奥希替尼（osimertinib，Tagrisso）是阿斯利康开发的一种不可逆第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），自2015年11月在美国获批以来，已在NSCLC领域获批多项适应症，其中联合铂类化疗一线治疗具有EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性NSCLC的上市申请已于今年2月在美国获批。 作为首个上市的第三代EGFR-TKI，Tagrisso（奥希替尼）的市场潜力还没有被完全挖掘，销售额不断刷新，2023年达到57.99亿美元。预计随着新适应症的拓展，Tagrisso销售额还将持续增长。 EGFR-TKIs现状 EGFR是NSCLC最常见的驱动基因。外显子19缺失（Del19）和外显子21 L858R突变是最常见的EGFR突变类型，称为经典突变，约占85%。此外，还有7%-23%的NSCLC患者伴EGFR非经典突变，如外显子20插入（~6%）、G719X （~3%）、L861Q （~1%）、S768I （~1%）和外显子19插入（0.6%）等。 EGFR -TKIs是EGFR敏感突变晚期NSCLC的标准治疗，目前全球监管机构已批准多款EGFR-TKIs，详见下表。EGFR-TKIs的研发非常内卷，目前已上市产品可分为三代，其中第三代EGFR-TKIs的开发主要是针对第一代和第二代EGFR-TKIs使用后出线的EGFR T790M耐药突变。 从产品数量上看，第三代EGFR-TKIs竞争十分激烈，全球已获批产品高达7款，其中国内已批准6款。从表格可以看出，国内已批准的6款EGFR-TKIs均被批准用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗，其中奥希替尼获批适应症最多，还被批准一线治疗EGFR突变NSCLC和EGFR敏感突变NSCLC的术后辅助治疗，阿美替尼和伏美替尼还被批准一线治疗EGFR外显子19缺失或外显子 21（L858R）置换突变的NSCLC。 市场表现上，奥希替尼表现最佳，2023年其在国内销售额大约在70亿元左右。阿美替尼次之，约35亿元。伏美替尼排名第三，约19.8亿元。贝福替尼上市较晚，约有0.6亿元。这四款EGFR-TKIs均已进入国家医保，且已开始打价格战，其中奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼的月治疗费用在5000元左右，贝福替尼月治疗费用为8400元。随着新一轮医保谈判的到来，瑞齐替尼、瑞厄替尼预计也将加入价格战。新竞争对手的入局势必将加速国内第三代EGFR-TKIs之争。 此外，目前国内还有多款在研第三代EGFR-TKIs，其中limertinib（奥赛康）、兰泽替尼（强生）已在国内申请上市。TY-9591（同源康医药）、FHND-9041（正大丰海）、艾维替尼（艾森医药）等进入3期临床试验阶段。 在激烈的竞争中要想胜出，差异化布局非常关键。以上三代EGFR-TKIs中，奥希替尼占据先发优势，也是后继者想分杯羹的存在。从结构和现有临床数据来看，阿美替尼较奥希替尼似乎并未表现出明显优势。伏美替尼是以三氟乙氧基吡啶取代奥希替尼中的甲氧基苯，具有更高的药效和更好的跨血脑屏障，其还打破了三代EGFR-TKIs一线治疗20个月的mPFS。此外，伏美替尼一线治疗EGFR 20外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC的适应症先后被FDA和CDE授予突破性疗法认定。贝福替尼在一线治疗EGFR突变晚期NSCLC、二线治疗EGFR T790M突变阳性NSCLC的临床试验中都刷新了奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼的纪录，而且其在一线治疗21外显子突变NSCLC中有优势，PFS长达17.9个月（奥希替尼14.4个月，阿美替尼13.4个月）。 三代EGFR-TKIs耐药的破局法 耐药是临床上无可避免会遇到的问题，第三代EGFR-TKIs也不例外。以奥希替尼为例，其耐药机制主要分为四类：EGFR通路突变；旁路激活；组织学转化；原因未明的耐药机制。EGFR通路突变包括EGFR C797S突变、T790M减少或消失、EGFR扩增等，其中EGFR C797突变最常见。旁路激活主要发生在一线治疗中，主要包括MET扩增、MET突变（H1094Y） 、KRAS突变（G12A） 、BRAF融合、RET融合等。组织学转化包括小细胞肺癌转化、上皮细胞-间充质转化、大细胞肺癌和鳞癌转化等。至于原因未明的耐药在一线治疗中比较常见，高达60%（不同研究数据有差异）的患者找不到耐药原因。 而针对EGFR -TKIs耐药的药物研发方向主要包括以下三种：开发靶向EGFR驱动的耐药突变的药物、靶向特定分子驱动的耐药突变的药物以及EGFR抑制剂与其他类型药物联合治疗策略。由此诞生了针对奥希替尼耐药的第四代EGFR -TKIs，如BLU-945和BBT-176，不过由于临床数据不理想，这两款药物相关试验被暂停或终止。此外，第四代EGFR -TKIs还针对一些罕见的EGFR突变，其中BDTX-1535可靶向NSCLC一系列经典/非经典EGFR驱动基因突变和耐药突变（包括C797S、G719X和S768I等），且具有很强的脑渗透性，其治疗EGFR突变NSCLC的1期初步临床数据（排除了EGFR T790M突变，外显子20插入突变，KRAS突变，MET扩增）显示：在12例可评估患者中，5例经 RECIST 1.1 确认实现了放射学部分缓解，另有1名患者表现出未经证实的PR等待确认，其余6名患者病情稳定，ORR达到50%，DCR为100%。 总结 肺癌是全球第一大癌，EGFR是一种常见的肺癌驱动基因。全球针对EGFR靶点不仅开发除了小分子化药，还开出了单抗、双抗。其中小分子EGFR-TKIs是NSCLC治疗领域非常重要的一类靶向药，目前已取得巨大成功，且经历了三代更迭。据Frost&Sullivan预计，2021年我国EGFR-TKIs市场规模达130亿元年，预计2025年和2030年有望分别达到285亿元和522亿元。鉴于目前国内EGFR-TKIs的市场格局，尤其是第三代EGFR-TKIs，未来该领域的竞争必将更加白热化。 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

随着 6 月 13 日 医保调整目录方案（征求意见稿）的发布，2024 年医保目录调整工作已经启动。同样，今年的 6 月 30 日也成为了业内备受关注的时间点，在此之前获批的新药均有望收获本次国谈的入场券。 那么，当前还有哪些新药有望冲线？ 科伦 · 博度曲妥珠单抗 HER2 ADC A166（博度曲妥珠单抗/Trastuzumab botidotin）是科伦首个报上市的 ADC 项目，2017 年首次申请临床，首项临床试验在 2018 年度启动，2023 年 5 月申报上市（受理号：CXSS2300034），用于既往经二线及以上抗 HER2 治疗失败的 HER2 阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌，成为首个针对乳腺癌申报上市的国产 HER2 ADC。 目前国内获批上市的 HER2 ADC 共 3 款，荣昌生物维迪西妥单抗（RC48）、罗氏恩美曲妥珠单抗（TDM-1）以及第一三共/阿斯利康德曲妥珠单抗（DS-8201a）。前两者已进入医保目录，后者出现在去年的初审名单中，但最终未进入目录。而科伦 A166 有望快速获批，加入本次医保角逐赛。 在设计上，A166 有差异化特点，与 DS-8201a 毒素不同，采用的是高毒 payload（Duo-5，MMAE 衍生物）和循环系统中更稳定的 Val-Cit 连接子，DAR 值为 2。I 期临床研究（登记号：CTR20181301）结果显示，针对 HER2 阳性乳腺癌，接受 A166 治疗患者 ORR 为 73.9%，且该研究中有 20.7% 的患者既往接受过 HER2 ADCs 药物治疗。 CTR20181301 试验结果 来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源） 据 Insight 数据库显示，A166 布局适应症包括 HER2 阳性乳腺癌、NSCLC、结直肠癌、胃癌、尿路上皮癌等。其中，针对二线 HER2 阳性乳腺癌刚于去年 6 月启动 III 期临床（登记号：CTR20231740），计划目标入组人数为 356 人，同年 7 月已完成首例受试者的入组工作。 科伦 · 塔戈利单抗 在国内，PD-L1 单抗从 2021 年起逐渐进入爆发期。短时间内一梯队的恩沃利单抗和舒格利单抗先后获批，随后李氏大药厂的索卡佐利单抗（首克注利单抗）、科伦药业的塔戈利单抗（泰特利单抗/A167）以及恒瑞医药的阿得贝利单抗纷纷报上市，其中，恒瑞、李氏大药厂的均已获批；此外，去年 1 月申报的正大天晴 TQB2450 已在 4 月获批，拿到了本次国谈的入场券。当前，从受理号审评进度来看，科伦也离获批不远，正处于第二轮补充队列中。 上市申报时光轴（局部） 塔戈利单抗（A167）是科伦首个进入报产阶段的 1 类新药项目，也是全球首个在鼻咽癌适应症提交 NDA 的 PD-L1 单抗。据 Insight 数据库显示，CDE 于 2021 年 11 月受理其上市申请（受理号：CXSS2101052），用于治疗既往接受过二线及以上化疗失败的复发或转移性鼻咽癌。今年 5 月，新适应症上市申请获受理（受理号：CXSS2400049），推测适应症可能为联合顺铂和吉西他滨一线治疗鼻咽癌。 目前科伦还在探索 A167 与 SKB264 联用的疗效，2024 ASCO 年会上已公布了该联合疗法一线治疗 NSCLC II 期临床的积极结果。此外，还在探索该联合疗法在乳腺癌患者的疗效。2018 年 8 月，和铂医药以潜在超 3.5 亿美元获得了 A167 的海外权益。不过，据 Insight 数据库显示，A167 暂未在海外启动临床。 石药集团 · 恩朗苏拜单抗 石药集团的 1 类新药 PD-1 单抗恩朗苏拜单抗（SG001/SYSA1802）最早在 2018 年度申报临床并获得 NMPA 批准，2019 年 2 月启动了首个临床试验。去年 3 月，上市申请获 CDE 受理，用于治疗至少一线含铂方案化疗失败的 PD-L1 表达阳性的复发或转移性宫颈癌患者（受理号：CXSS2300010）。据 Inisght 数据库显示，6 月 19 日该上市申请已经离开补充资料任务。 上市申报时光轴（局部） 2024 ASCO 年会上披露的 Ⅱ 期临床试验（登记号：NCT04886700）数据结果显示出，恩朗苏拜单抗在至少一线含铂方案化疗失败的 PD-L1 表达阳性（CPS ≥ 1）的复发或转移宫颈癌患者中的积极疗效。具体来看： 截至 2023 年 5 月 27 日，共有 107 名患者入组，中位年龄为 53 岁（26-72 岁）。39 名患者（36.5%）既往接受过 ≥ 2 线系统治疗，34 名患者（31.8%）既往接受过贝伐单抗治疗。在中位随访 13.96 个月后，确认的 ORR 和 DCR 分别为 29.0%（95% CI 20.6-38.5）和 54.2%（95% CI 44.3-63.9）。mDoR 为 16.6 个月（95% CI 10.8-NA），mPFS 为 3.1 个月（95% CI 2.2-6.9）。 此外，恩朗苏拜单抗的 III 期确证性临床 SYSA1802-007 研究（登记号：NCT05715840/CTR20230132）最早登记并公示于 2023 年 1 月 18 日，并在 1 月 31 日完成了首例入组，主要指标预计在 2024 年 7 月完成。 这是一项随机、平行、三盲国内 III 期临床试验，拟入组 368 人，评估恩朗苏拜单抗  + 铂类化疗联合或不联合贝伐珠单抗相较于安慰剂 + 铂类化疗联合或不联合贝伐珠单抗一线治疗 PD-L1 CPS ≥ 1 的宫颈癌患者，主要终点包括 3 个：安全性导入（Safety Lead-in）、PFS 和 OS。 SYSA1802-007 研究历史时光轴 当前进入医保目录内的 4 家国产 PD-1 单抗也在不断的扩「疆土」，去年拟谈判适应症均被纳入，竞争可谓不小。 目录内国产 PD-(L)1 抗体 2023 年医保谈判结果（表格数据截至 2023 年 12 月 12 日） 备注：目录内适应症中，标 * 为 2022 年度谈判进入医保的适应症；数据为 Insight 人工整理，若有不准确之处，还请评论指正； 奥赛康药业 · Limertinib 在第一梯队三代 EGFR-TKIs 奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼之后，国内第二梯队在 2021 年度相继报上市。 如今，贝达药业的贝福替尼在去年 5 月已经获批上市，二线治疗 T790M 突变 NSCLC，去年首次参战便如愿进入医保，当前一线 NSCLC 适应症也已获批。石药集团/倍而达药业的瑞齐替尼（瑞泽替尼）以及圣和药业的瑞厄替尼（奥瑞替尼），在今年 5 月、6 月先后获批，已经拿到今年的入场券，奥赛康药业的 Limertinib 也有望快速获批。 Limertinib（ASK120067）是奥赛康药业与上海药物所、广州健康院合作开发的高选择性、不可逆第三代 EGFR-TKI，用于既往 EGFR-TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展、并且经检测确认存在 EGFR-T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者的治疗。 据 Insight 数据库显示，Limertinib 最早于 2017 年获得临床批件，2018 年启动临床试验。2021 年 11 月，其上市申请获 CDE 受理。目前正在第二轮补充队列中。 上市申报时光轴（局部） 据 2022 ASCO 数据显示，ASK-LC-120067-I/II-IIb 关键临床研究共计入组 301 例受试者，患者临床获益明显。经 IRC 评估的 ORR 为 68.8%（95%CI: 63.2-74.0）；IRC 评估的 mPFS 为 11.0 个月（95%CI: 9.7-12.4）。 同时，脑转移患者也有明显获益，基线有脑转移的受试者 IRC 评估的 ORR 为 64.6%（95%CI，54.4-74.0），mPFS 为 9.7 个月（95%CI，5.9-11.6）。ASK120067 片主要不良反应为 EGFR 靶点常见不良反应，患者耐受性较好。 与其他三代 EGFR-TKI 一样，Limertinib 也同样布局了一线 NSCLC 适应症，今年 3 月已完成试验主要指标（登记号：NCT04143607）。 强生/传奇生物 · 西达基奥仑赛 去年阿基仑赛、瑞基奥仑赛两者虽均成功进入初审目录，但仍旧未出现在最终目录中。对于连战 3 年的 CAR-T 疗法，因技术特点价格昂贵，进入医保终究还是难度较大。那么是否今年还会参加，不得而知，不过今年或将有新的竞争者，强生/传奇生物西达基奥仑赛有望获批。 西达基奥仑赛最早于 2022 年 2 月在美国获批上市，随后在日本等地获批。2023 年西达基奥仑赛全年大卖 5 亿美元，今年还获 FDA 批准了二线治疗多发性骨髓瘤，仍处于高速放量期，有望在今年冲破 10 亿美元大关。 在国内，西达基奥仑赛于 2017 年 3 月在国内首次启动临床，并于 2022 年 12 月上市申请获 CDE 受理（受理号：CXSS2200094），用于治疗既往接受过一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。 此次递交是基于在中国开展的确证性 II 期临床 CARTIFAN-1 研究（NCT03758417/CTR20181007）的积极结果，该研究旨在评估西达基奥仑赛治疗中国复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的疗效和安全性，这些患者既往至少接受过 3 线治疗，包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂。详细结果如下： CARTIFAN-1 研究结果 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：Hebe PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！