Befotertinib Mesylate

总会听到有投资者说在A股科创板找不到创新含量高、潜力大、弹性大的Biotech公司。 恰恰有这么一家Biotech，看似创新含量不那么惊艳，但是其通过稳健扎实的立项、临床执行将自家数个管线推进到国内前三的局面，同时通过稳定输出BD来证明自身的技术水平，且后续有在研的管线读出惊艳的数据证明了自身的研发实力，有望实现短、中、长的体系催化（不仅确保未来短期有现金回流，而且保持了中长期的弹性催化和远期大概率的BD可能性）。 这家Biotech便是益方生物，本文将对其体内的管线进行全面的介绍和分析。之前，我们在《下一个国产小分子的超级大单》、《国产BIC横空出世》详细讲述了益方生物潜在BIC的TYK2抑制剂的蕴含的巨大潜力与价值，这次将其他管线也一并呈现在大家眼前。 01 首战成名的BD，第三代EGFR抑制剂 益方生物首次闻名，是在未上市之时的2018年，向贝达药业BD三代EGFR-TKI贝福替尼（D-0316）的中国大陆权益，一家biotech新锐向一家在EGFR TKI深耕多年的老牌创新药企BD当时新一代炙手可热的靶点相关管线，是益方生物自身非常好的证明。 奥希替尼在国内的获批时间为2017年，获批用于EGFR TKI耐药的后线治疗，此前已经在美国市场商业化得到了很好的验证：奥希替尼2015年获批（2015年销售额仅为0.19亿美元），而2016年的销售额就迅速爬坡到了4.23亿美元。而BD对手方贝达药业方面，其第一代国产EGFR TKI吉非替尼在2016年已经突破了10亿元，但已经隐约嗅到了危机感。该BD大致是在这样的背景下发生的。2018年12月，该项BD达成：授予贝达药业在中国大陆对D-0316开发及商业化权益，益方生物获得首付款及后续研发里程碑付款2.3亿元，并且获得后续的销售里程碑商业化销售分成。这笔交易总额今天看来并不算多，两个原因，其一是权益只包括中国大陆；其二是当时时代不比现在，以今天的视角去看，当时的BD会把大部分诱人的cash flow都放在后续商业化分成上；典型是传奇生物和强生的BD：海外五五开，大陆三七开。 不过后视镜来看，这笔授权回到当前来看不仅让益方避开了国内EGFR的内卷，同时交给贝达药业商业化还能把贝福替尼的价值最大化。 结构对比方面如图所示，D-0316的结构修饰绕过奥希替尼的方式是在吲哚N原子的甲基方面进行修饰：连接一个三氟甲基。 （图源：白沙君） 贝福替尼一线治疗的III期临床试验详见文献《Befotertinib (D-0316) versus icotinib as first-line therapy for patients with EGFR mutated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancera multicentre,open-label, randomised phase 3 study》，对照组为贝达的发家单品埃克替尼，篇幅所限，这里对临床结果进行简述。 根据III期临床结果，一线治疗方面，贝福替尼和埃克替尼的IRC评估的中位PFS分别为22.1个月和13.8个月，HR达到了0.49，在基线脑转移的患者中，HR达到了0.48。 该药的一线和二线治疗NSCLC都在2023年被批准。2023年上半年，益方生物2024年上半年的营收为1487万元，大概能够很大程度代表贝福替尼初期的放量情况，当然，其中还受到其它BD里程碑金额的干扰，具体的营收情况还是等年报更为详细的披露。 不过根据益方生物招股书，和贝达药业的本次deal，关于研发的里程碑付款还有1.8亿尚未达到，关于销售的里程碑付款还有2.5亿未达到；这是销售百分比之外将来的BD潜在收入，也是该管线对益方价值的重要组成部分。国内机构保守估计贝福替尼的销售峰值有望达到10-15亿，结合益方生物15%的销售分成对应1.5-2.25亿利润，这将成为益方生物未来持续不断的现金流收入。 02 D-1553——出海是未来 D-1553（格索雷塞）是益方生物的另一起前瞻性和重磅的BD。是2023年8月和正大天晴关于一款KRAS G12C靶点抑制剂的deal，BD金额方面，正大天晴将向公司支付最高不超过人民币5.5 亿元的首付款及里程碑款；并按年净销售额向公司分层支付特许权使用费。 在这其中，首付款及研发里程碑款最高不超过人民币2.6亿元，在达到协议约定的销售里程碑事件后，正大天晴将向公司支付最高不超过人民币2.9 亿元的销售里程碑款项。 同年，益方生物2023年下半年营收达到了1.08亿元。 KRAS G12C是近年来比较火热的基因突变靶点，它目前确定性最强的适应症是NSCLC。但这个靶点突变本身总体市场并不算大，并且国内和国外市场有重大差异，从这里可以窥探益方生物的BD目的。 这个靶点首款获批药物为安进的Sotorasib（AMG-510），2021年获得FDA批准上市，获批二线及以上治疗相关基因突变的NSCLC患者。该药目前遇到的放量瓶颈很严重，2022年其销售额为2.85亿美元，2023年降至2.80亿美元。这里面与该基因在NSCLC中占比较少是有关系的：根据文献，NSCLC患者而言，KRAS G12C流行病学测算的突变率有不同结果，可以认为在9%-11%之间。 （图源：KRAS G12C in advanced NSCLC: Prevalence, co-mutations, and testing） 然而这是美国，这个占比相对中国而言算很高了。中国这边，根据相关文献的数据，NSCLC患者的KRAS G12C突变率在2.8%-3.6%之间。从这个角度而言，该药对于国内而言，市场相对来说并不算大，自身花费太多精力去做商业化，对于biotech而言或许并不是明智的选择。把它大陆的权益打包卖给一个更大的药企去做后期的商业化推广，这个选择无疑是明智且正确的。 这个靶点的药物，除了国内交给大药企去商业化推广之外，出海才是正确的出路。而对于益方生物目前的情况，自主出海显然不太现实，最好的结果是在FDA那里拿到优先审评甚至孤儿药的资格，然后被大药企看中，BD。 这一方面，加科思的同靶点格来雷塞已经获得了FDA的孤儿药认定。 而益方生物的D-1553也在加速海外的临床推进。 NSCLC方面，它搭上了K药的快车，与默沙东合作推进国际多中心临床，这大概与创始人在默沙东的工作经历（担任主任科学家）有关。另一方面，其联用西妥昔单抗推进结直肠癌的多中心临床，该研究结果登上了2023年的ESMO：ORR达到了45%，mPFS达到了7.6个月。 另一方面，该药的另一重想象力在于癌王胰腺癌的攻克上，加科思同靶点药物的FDA孤儿药认定适应症就是胰腺癌，而D-1553也在后线治疗胰腺癌适应症上获得了国内的突破性药物程序资格。 该药在益方生物手中，未来最值得关注的看点向海外的BD，目前同靶点药物还没有发生中国与海外的BD。劲方医药的氟泽雷塞已经把全球权益BD给了信达，算是退出赛道，目前的悬念就在加科思和益方生物之间，谁会发生这个靶点的海外BD了。 底线思维，仅在国内有着正大天晴强商业化能力，D-1553未来也能够获得不错的现金流收益。方正证券测算，2030年D-1553以15%的市占率达到销售额11.58亿，结合与正大天晴合作的潜在里程碑，以及假设15-20%的销售分成，亦能获得每年稳定的利润分成。 03 其它在研潜力管线 益方生物除了有两款商业化阶段创新药作为营收基石现金流之外，数条在研管线潜在空间价值巨大。 D-0502是新一代雌激素受体降解剂（SERD），算是刺激素受体阳性（ER＋）乳腺癌的经典疗法。该靶点的经典药物是阿斯利康的氟维司群，上市时间也很早：FDA在2002年批准其上市。该药2018年的销售额突破了10亿美元。该药确切来说是竞争性抑制剂，而不是降解剂。 近年来，MNC都在竞相布局更新技术，布局降解雌激素受体降解剂，例如卫材制药的艾拉司群——2023年FDA获批上市，也是20年来批准的第二款SERD靶点药物。此外，阿斯利康也在开发同靶点降解剂——AZD9533。 而D-0502是国内第一款进入III期临床的同靶点药物。并且从一家Biotech和该管线的进度衡量而言，该管线大概率会成为益方生物第一款进行自主商业化的管线，其上市商业化预估要到2026-2027年。 国外方面，首先是与辉瑞的合作，搭上CDK4/6抑制剂哌柏西利放量的便车。D-0502在此基础上进行国际多中心临床的推进——辉瑞提供提供CDK4/6抑制剂哌柏西利，以供益方生物进行D-0502和哌柏西利的联合用药试验。 D-0120是治疗痛风及高尿酸血症的药物，靶向URAT1。痛风的市场自不必说：根据Frost&Sulivan预测，2030年全球高尿酸血症及痛风患病人数将达到14.2亿人，中国的高尿酸血症及痛风患病人数将达到2.4亿人。恒瑞的SHR4640在国内极其领先，在2024欧洲风湿病学大会(EULAR年会)上，恒瑞披露了相关的II期数据（双盲安慰剂对照试验），目前该药处于三期临床阶段。 国外方面，同样值得关注BD的机会。D-0120的初期临床，美国也在同步推进，这肯定是有意为之。当然，阿斯利康此前的license out方面，司诺雷达的销售并不算成功，因此美国权益引进方Ironwood后来终止了交易。目前国内市场倒是有中成药企业重视该靶点：一品红药业license in了相关管线AR882，今年启动了相关的临床II/III期试验。 关于URAT1这个靶点，过去URAT1抑制剂实际已经得到了苯溴马隆、雷西纳德等药物的疗效验证，但真正重头戏在于安全性层面。从D-0120国内IIa期临床看到，其治疗用量不仅剂量极大低于雷西纳德的上市剂量，在4mg的剂量下即可达到200mg雷西纳德的降尿酸效果，安全性和耐受性良好（一二期均未出现肝毒性），而且在每日给药4mg剂量下患者的血尿酸达标率达80%。（当初AZ对雷西纳德寄予厚望，认为其能够超过10亿美元销售额，后因雷西纳德展现肾毒性而落下帷幕）可以说D-0120的成药有一定难度，需要通过大三期验证，但一旦成药，市场非常广阔。 还有一开头提到的TYK2抑制剂D-2570，前面已经分析过了，其未来巨大潜力也毋庸赘婿，近日BMS的TYK2抑制剂Sotyktu银屑病关节炎2项III期大获成功，也进一步为其加速放量和赛道升温加了一把火。 结语：益方生物现有的市值，仅仅计价了公司商业化阶段成熟管线的价值，而并未将公司在研潜力管线的价值反馈在内，未计价的包括D-2570、D-0502和D-0120等，随着公司这些潜力管线兑现BD或者进一步公布临床数据，届时公司的市值或将会有一个极大的飞跃，我们不妨拭目以待。

老牌小分子创新药企贝达药业走稳了一步棋，其二代ALK抑制剂恩沙替尼获得美国FDA批准上市，出海战略稳了。 美国时间12月18日，贝达药业和控股子公司Xcovery共同开发的全新的、拥有完全自主知识产权的创新药——盐酸恩沙替尼胶囊（商品名：贝美纳®），正式获得美国FDA批准上市，用于治疗ALK突变晚期非小细胞肺癌患者。 来源：FDA官网 恩沙替尼获FDA批准上市，不仅标志着贝达药业的首个药物成功“出海”，更是首个获得FDA批准用于这一癌症适应症的国产一类新药。 作为一种新型强效、高选择性的新一代ALK抑制剂，恩沙替尼首次于2020年11月在中国获批上市，成为中国第一个用于治疗ALK突变晚期非小细胞肺癌的国产1类新药，填补了同类药物国产空白。 然而，这么大的利好兑现都拉不了一个涨停，截至昨日午市收盘，贝达药业报收54.02元/股，跌0.61%，总市值约226亿元。 "头对头"打败竞品 恩沙替尼的中文商品名为“贝美纳”，是贝达药业除了盐酸埃克替尼（商品名：凯美纳）之外的另一款知名产品，它是国内首个用于治疗ALK突变晚期非小细胞肺癌的国产1类新药。目前，恩沙替尼也成为了首个由中国企业主导在美国上市的小分子肺癌靶向创新药。 在国内，恩沙替尼首次获批时间是2020年末，起初是二线适应症获批。也就是，在2020年11月，恩沙替尼适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。随后，在2022年3月，恩沙替尼一线适应症在国内获批。 2023年12月，恩沙替尼纳入国家医保目录。目前，恩沙替尼的术后辅助治疗适应症还在国内开展III期临床研究。 此次批准基于恩沙替尼国际多中心Ⅲ期临床研究（eXalt3），旨在评估恩沙替尼对比克唑替尼对未经过治疗的（一线）携带ALK阳性NSCLC患者治疗的疗效和安全性。 该研究全球牵头PI为美国范德堡大学Leora Horn教授，中国牵头PI为广东省人民医院吴一龙教授，共有21个国家和地区的123个研究中心参与，研究结果显示，接受恩沙替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，其中位无进展生存期（mPFS）显著长于接受克唑替尼治疗的患者。该研究成果已在国际顶级医学期刊《美国医学会杂志·肿瘤学》(JAMA Oncology，影响因子为31.777)上发表。 由此可见，恩沙替尼的成功获批，是建立在“头对头”打败竞品药物的基础之上。从这个角度而言，这是一场颇为硬核的胜利。 市场前景待证明 在成功上市之后，恩沙替尼能够占据多大的市场份额，无疑将成为业界内外普遍关注的焦点。 全球范围内，肺癌是导致癌症死亡的首要原因之一，非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌种类，大约占肺癌患者总数的八成。但是，ALK阳性的非小细胞肺癌发生率并不高，占比约在3-5%之间。通俗理解，不同的致癌驱动基因占比情况会影响该突变型肿瘤治疗药物的销售潜力；同时，不同瘤种的情况并不相同。 综合各类数据，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，EGFR、KRAS突变是最常见的情况，它们的占比大约在30%-40%、25%，其中EGFR的亚裔人群发生率高，而KRAS则是西方人群发生率高；另外，ROS1、BRAF、RET、CMET14的占比大约在1%-2%、3%、1%-2%、0.9%-4%的区间内。 这也意味着，针对非小细胞肺癌治疗，EGFR抑制剂拥有非常广阔的市场，ALK抑制剂与其相比，会相对逊色。 从商业化潜力的视角来看，ALK抑制剂的预期相对有限。 而且，早在恩沙替尼于美国获批上市之前，目前国际主流的五款ALK抑制剂都已经在美获批。 根据美国NCCN指南，针对携带ALK融合阳性晚期或转移性NSCLC患者，一线推荐：阿来替尼（优先）、布格替尼（优先）、洛拉替尼（优先）、塞瑞替尼和克唑替尼。其中，阿来替尼2023年的销售金额达到了17亿美元。 这或许也是贝达药业在宣布恩沙替尼于美获批上市之后，股价表现较为平淡的原因。 虽然，恩沙替尼在美国市场没有先发优势，恩沙替尼能够在临床数据上“头对头”打败竞品药物克唑替尼，并成功获批，也值得鼓舞。 贝达药业业绩开始反转？ 贝达药业“吃老本”已经被诟病了数年，如今逆袭之路已开启。 2020年11月，贝达药业第二款创新药盐酸恩沙替尼（贝美纳）上市，是第一个用于治疗ALK阳性晚期NSCLC的国产类新药，随后2021年底进入医保目录，成为抵消埃克替尼收入下滑的主力品种。 2021年11月，贝达药业的第三款药物贝伐珠单抗注射液（贝安汀）获批上市。 虽然这两款药物不足以扭转贝达药业的颓势，但也改变了贝达药业对埃克替尼的绝对依赖。 到了2023年5月底，贝达的第三代EGFR-TKI贝福替尼（赛美纳）获批上市，虽然相比艾力斯等失去了先发优势，但终归是接棒了埃克替尼，为贝达业绩的二次增长带来了新机遇。 贝福替尼上市虽然晚，但它还是很争气的，在疗效上具有一定优势，中位PFS长达22.1个月，打破了三代EGFR-TKI治疗史上最长PFS纪录。 有一点值得一提，埃克替尼核心专利已于2023年3月到期，核心专利到期意味着其他制药公司可以生产埃克替尼仿制药并进入市场竞争，所以说这时候的贝福替尼压力还是挺大的。 现在的重点就在于，利用二线治疗患者用贝福替尼替代自家的埃克替尼，抢占一定的市场份额，贝达自己2024年对贝福替尼的销售目标是4亿，拭目以待吧。 那么，贝达做出的这些布局到底有没有效呢？ 我们来看一下贝达的财务状况，从2023年起业绩呈现上升势头，2023年营业收入24.56亿元，同比增长3.35%，实现归母净利润3.48亿，同比增长139.33%。 到了2024年，贝达药业的业绩更是迎来了爆发式增长，2024上半年实现营收15.01亿，同比增长14.22%，实现净利润2.24亿，同比增长51%。 具体来看利润方面，2020—2022年净利润率一直在降低，归母净利润也一直处于下滑态势。 一是因为盐酸恩沙替尼（贝美纳）在2021年底纳入医保，带来的药品销量提升尚未能够完全弥补降价对净利润产生的负面影响。 二是因为公司阶段性增加研发投入、利息开支等使得费用显著增加。 不过，2023年起已有了明显提升，2024上半年净利率提升到了13.58%，显然是进入了下一阶段的兑现期。 而且2024年一季度、二季度利润端也环比增长，也验证了公司新产品的商业化放量，正在渐入佳境，增长是可持续的。 结语 恩沙替尼获FDA批准上市，充分证明了贝达的国际化创新能力，也为更多国产创新药进入国际市场打下扎实基础。 虽然，目前来看恩沙替尼在美国市场没有先发优势，但是它能够在临床数据上“头对头”打败竞品药物，并成功获批，也值得鼓舞。 创新药出海，除了技术过硬，专利布局和国际化策略也很重要。贝达药业这一步走得稳，但海外临床和市场准入也是一场硬仗。 免责声明： 文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。 联系我们 ABC 2025 展位火热预定中！ 扫码立即咨询 电话：13816031174 （同微信） 赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。 点击此处“阅读全文”咨询更多精彩