Ensifentrine

深耕COPD适应症的biotech——Verona（美股简称：VRNA）发布Q3业绩，其新上市针对COPD适应症的药物Ensifentrine销售业绩大超预期，VRNA的股价也得以大幅度拉升。 Verona的COPD药物商业化超预期的背后，折射出的是COPD适应症药物迭代的迫切需求，上一个时代的激素类药物和β受体激动剂都因为作用效果较为广谱而有众多副反应，针对PDE靶点的COPD药物已经初显峥嵘，之后还有TSLP靶点的单抗作为“预备队”，COPD也许会像自免疾病一样，从完成从激素到精准靶向药物的迭代。 01 COPD与前任疗法 COPD全称慢性阻塞性肺病，主要症状为气流受限和气道慢性炎症，不完全可逆，呈进行性发展的趋势。作为疾病进程来看，可以将它和自免类的疾病的用药周期归为一大类：生存时间长，但对患者生活影响相对较大，患者治疗需求强。根据调查报告《Patients in focus: COPD treatment and perceptions》，49%的病人反映该病在一个月内至少有24天影响着他们的日常生活。与癌症这类生存期短的疾病用药周期上有着较为明显的差别。而与自免在某种意义下相同的是，该药此前的主流疗法之一也是糖皮质激素冲击。 该病目前在美国的市场是不用质疑的。根据美国疾病和预防中心2021年6月关于COPD的数据，它在2018年成了美国排名第四的死亡原因。也正因为如此，针对该适应症的创新药研究从未中断，但从目前治疗手段来看，疗法还是有待更新。正如前文所说，该药此前的主流疗法是长效β2受体激动剂（LABA），吸入性糖皮质激素（ICS），以及长效抗胆碱能药物（LAMA）。根据调查报告《Patients in focus: COPD treatment and perceptions》的统计，目前正在使用的药物中最常见的是Trelegy Ellipta，该药正是上述三种药物的复方制剂，以吸入的方式给药。正在使用药物中排名第二的是Spiriva Respimat，中文名为噻托溴铵，是LAMA药物的一类。排名第三的药物是Symbicort，为糖皮质激素（布地奈德）和LAMA（福莫特罗）的复方制剂。 可以看到，在病人近年来使用的药物上，排名前三的均是上述三种对症治疗药物的排列组合。 （图片来源：Patients in focus: COPD treatment and perceptions） 而关于目前该药的市场规模如何呢？从上述药物的销售峰值便可窥探一二。噻托溴铵的销售峰值在2013年达到了47.19亿美元，布地奈德/福莫特罗的复方制剂曾在2014年达到了38.01亿美元，而排名第一的沙美特罗/替卡松的全球销售峰值曾高达80亿美元。 从上述的榜单可以看到，众多的药物都只是在上述三种底层药物的次序上排列组合。但上述药物都是广谱药物，长期使用都会造成较大的副作用，以布地奈德类的糖皮质激素为例，该药物由于对免疫系统广谱的抑制作用，容易造成给药经过区域例如口腔，气管的细菌感染。 靶点更加精准，更加高效的新药急需出现。 02 Verona与Ensifentrine Verona作为一家深耕在COPD领域的biotech，一直截止到目前，都只有Ensifentrine这一项在研品种，只是在这一药物基础上开发不同的剂型以及不同的联用方式。 Ensifentrine的底层逻辑，源于其创新性的针对COPD的药理机制。其针对的是环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）家族的成员。其中PDE3在平滑肌上表达较多，抑制它可以对平滑肌进行有效的舒张；而PDE4主要和炎症反应高度相关。此前并不是没有这类药物在COPD上开拓，阿斯利康的Daliresp是典型的PDE4抑制剂，但该药目前来看副作用较大，FDA批准该药的同时，提醒使用该药将会引起精神方面的问题，此外，该药也不能单药使用，而是作为支气管扩张剂的附加药物。 这主要与其靶点机制有关——只能抑制炎症效应，而没有PDE3舒张平滑肌的作用。因此，如果能有药物能够作用于双靶点，那么则是完美的单药选择。 而Ensifentrine就是这样一种药物，既对对PDE3和PDE4两个靶点都有活性。根据《Experimental drugs in clinical trials for COPD: artificial intelligence via machine learning approach to predict the successful advance from early-stage development to approva》，该药对PDE3的亲和力是PDE4亲和力的3700倍，因此，该药的机制可以理解为舒张平滑肌作用为主，抗炎症作用为辅。而Ensifentrine就是这样一种药物，既对对PDE3和PDE4两个靶点都有活性。 （图片来源：Claudisiran药药深度报告） 临床试验上，文献《Ensifentrine, a Novel Phosphodiesterase 3 and 4 Inhibitor for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease》记录了其两项III期临床试验——ENHANCE-1和ENHANCE-2的结果。 两项研究均评估了24周内对患者肺功能的改善，而其中ENHANCE-1的差异性在于评估患者48周长期治疗的安全性。 两项试验的主要临床终点是患者随着给药后24h内的FEV1（一秒呼气下容积）变化，在给药1h后，患者的FEV1增加量达到了峰值，ENHANCE-1试验相比安慰剂组增加了147ml。ENHANCE-2试验相比安慰剂组增加了146ml，均产生了显著差异化的疗效。 （图片来源：Claudisiran药药深度报告） 不良反应上该药和安慰剂组相比，有较为明显增加的是背部疼痛（1.8% VS 1%）和高血压（1.7% VS 0.9%），此外，尿路感染和腹泻等副反应上增加并不是很显著，相比安慰剂组均仅增加0.3%的发生率。 基于III期临床结果，该药于今年6月26日成功上市。而在上市第一个季度——今年三季度，就给了市场超预期的表现。其今年Q3的销售额达到了560万美元，大超分析师预期的200万美元。未来，其销售峰值将由10亿美元上调到10-15亿美元。 除了在COPD的适应症之外，该药的适应症将会拓展它的‘近亲’适应症——支气管扩张和哮喘。这也是一般的COPD药物在适应症拓展上的常见选择之一。目前，其在非囊性纤维化支气管扩张和COPD的维持治疗这两项临床试验正在重点推进，目前正处于临床II期阶段。 此外，其DPI（干粉吸入剂）和MDI（气雾吸入剂），以及和LAMA药物联用的疗法方面均进入临床II期阶段，目前正在积极探索。 03 COPD的下一时代 COPD新型疗法的探索，又岂止于Verona一家？事实上，目前有许多其它机制的药物也在该适应症上积极探索，寻求迭代此前老三样对症治疗的市场。 由于COPD的一项典型特征是气道的炎症反应，因此可以从炎症因子上下手，来治疗COPD药物。阿斯利康和安进共同研发的TSLP单抗——tezepelumab便是典例。 TSLP全称是胸腺基质淋巴细胞生成素，是一个较为典型的炎症因子，被归为IL-2家族，且处于免疫反应较为上游的位置，可以激活下游的诸多炎症因子的释放。研究表明其血液浓度与哮喘的严重程度呈正相关，而这也是tezepelumab第一个获批的适应症。2021年12月，其获得FDA批准上市，用于哮喘的治疗。 （图片来源：药闻窗） tezepelumab目前在COPD的研究中处于临床II期的阶段。且根据今年的安进半年报显示，该药获得了FDA的突破性疗法认定，作为附加维持疗法，用于治疗中度至极重度COPD患者。根据IIa期名为COURSE的试验，与安慰剂相比，在血液嗜酸性粒细胞计数（BEC）≥150细胞/µL的患者中，tezepelumab与安慰剂相比，中度或重度COPD恶化发生率在数值上减少了37%。研究显示，约65% COPD患者的BEC≥150细胞/μL。在BEC≥300细胞/μL的患者中，tezepelumab导致中度或重度COPD恶化的发生率在数值上减少了46%。这为其在临床III期试验进一步验证上提供了扎实基础。 除了COPD单抗之外，另一在COPD适应症上广泛探索的靶点是IL-4Rα。该药同样是先在哮喘适应症上开辟，然后在此基础上向COPD拓展。这个靶点的代表单抗是赛诺菲的度普利尤单抗，其于今年9月28日宣布获得FDA批准，用于以血嗜酸性粒细胞水平升高为特征的不受控制的COPD患者的附加维持治疗，包括已经联合使用ICS、LABA和LAMA的患者。 目前，国内对IL-4α单抗推进最快的当属康诺亚，CM310的特异性皮炎适应症已经获批，哮喘适应症和COPD适应症均处于II/III期临床试验阶段。该药的国内权益被石药集团引入。 此外，值得注意的是，信达布局了IL-4Rα/TSLP的双抗——IBI3002，目前还在推进哮喘适应症的临床I期试验。除此之外，智翔金泰的TSLP双表位双抗——GR2002也值得关注，目前也处于临床I期阶段。 通过目前COPD的市场我们可以看到，目前众多在市场上主要用于哮喘的大分子单抗，以TSLP和IL-4Rα为代表，都会尝试在COPD这一适应症上拓展。哮喘目前主要和过敏反应挂钩，过敏反应是炎症因子主导的。而COPD这一慢性肺病，主要和气道不畅以及炎症因子两方面相关，前者主要需要通畅气道的药物，后者主要需要抑制炎症的药物。 通畅气道方面，前一代的疗法主要是LABA和LAMA，这也是目前大分子单抗主要用于这两者联用，附加维持治疗的原因，而抑制炎症方面，上一个时代靠的是糖皮质激素，近十年则有层出不穷的单抗问世。 从这一点来看，目前能够同时兼顾二者，且靶点在下游，对COPD最精准的，还是Ensifentrine。况且该药亲和PDE3的程度是PDE4的3700倍，从亲和力方面推测，该药的平滑肌舒张，即扩张气道方面的作用是主要的。从这个角度来说，未来该药的一个非常重要的想象力在于和目前以TSLP为靶点的单抗联用，使得抗炎作用得到进一步加强。 从这个角度来说，Verona被TSLP或者IL-4Rα类型单抗重点布局的MNC收购，是非常有可能的事情。 结语：COPD这类疾病与自免有许多相似之处，所幸目前Ensifentrine上市，给了该疾病众多不一样的可能。此前老三样药物的复方制剂能否被迭代，最近十年出现的新型创新药能否在COPD上对原先药物进行降维打击，还需要未来市场进一步的检验。 本文转载自瞪羚社/Jerry.Z 免责声明 本文系转载，仅做分享之用，不代表平台观点。图片、文章、字体等版权均属于原作者所有，如有侵权请告知，我们会及时处理。 ------------------------------ 「长按」二维码添加小达「进群」 与更多行业伙伴共探市场前沿资讯 艾美达医药咨询 艾美达（北京）医药信息咨询有限公司，成立于2014年4月，是一家专业的医药行业咨询服务提供商。公司致力于将产业政策研究与真实世界的数据挖掘深度结合，洞悉行业政策对市场的影响，通过专业的研究提供前瞻性的市场分析，为企业产品上市后的市场准入提供整体解决方案。

关注并星标CPHI制药在线 近日，赛诺菲公布了本年度Q3的全球营收业绩，总营收已经达到了134.38亿欧元，同比增长15.7%，而作为赛诺菲旗下毋庸置疑的当家产品，Dupixent（度普利尤单抗）Q3的销售额增长了23.8%，达到34.76亿欧元，加上前两个季度，其2024目前的总销售额已经达到96.14亿欧元，几乎突破了百亿欧元大关。其适应症已经涵盖了特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病、嗜酸性食管炎和结节性痒疹等，而在今年九月底，Dupixent正式被FDA批准用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD），成为首个获批治疗该适应症的生物制剂，这一革命性适应症也必将继续助推Dupixent的”重磅炸弹”之路。 赛诺菲2024Q3营收（赛诺菲官网） 众所周知，COPD是一种常见的、可以预防和治疗的异质性疾病，一般是由长期接触有毒颗粒或气体引起的气道和肺泡异常所致，并受到宿主因素影响，以气流受限及持续的呼吸道症状为主要特征。根据世界卫生组织统计，COPD已经成为人类的第三大死因，约有11%的人死于COPD。预计未来40年COPD的患病率将不断增加，到2060年每年可能会有超过540万人死于COPD及其相关疾病。 在今年之前，COPD领域已经有数十年未有新疗法获批，虽然最高标准的三联疗法（LABA/LAMA/ICS，长效β2受体激动剂/长效抗胆碱药/糖皮质激素）能够显著改善肺功能并减少急性加重的频率，但仍有大约一半患者在接受三联治疗后出现COPD急性加重。换句话说，COPD治疗药物目前仍然存在巨大未被满足的临床需求，这也就代表着，COPD药物背后的市场，仍是一座尚待发掘的巨大金矿。随着今年6月小分子药物Ensifentrine以及大分子生物制剂Dupixent的相继获批，沉寂数十年的COPD领域也终于迎来了两款重磅药物，为全球患者带来了全新希望。 01 Dupixent领衔生物制剂 COPD发病机制探索复杂且至今仍未阐明，慢性炎症反应被认为是最重要的发病机理之一，目前研究较多的是由Th1通路介导的中性粒细胞增多和Th2通路介导的啫酸性粒细胞增多。中性粒细胞炎症是COPD的主要特征，早期针对COPD的生物制剂探索集中在这一方向，但均以失败告终。故同为呼吸系统疾病，当单抗在哮喘领域屡屡取得成功之时，却在COPD领域迟迟难以打开僵局。 有20%至40%的COPD患者表现出嗜酸性粒细胞表型，且嗜酸性粒细胞与其COPD急性加重密切相关。目前已有研究结果显示，靶向Th2通路相关细胞因子的生物制剂在COPD领域逐步展现出积极疗效。 以靶向于白细胞介素-4受体a亚基(IL-4Ra)、IL-5、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)为代表的单抗生物制剂渐成四强争霸之势。但在2018年，同为两款生物制剂的葛兰素史克的Nucala和阿斯利康的Fasenra双双失利，更是给COPD生物药蒙上了巨大阴影。终于，作为一款IL-4Ra药物的Dupixent迈过了终点线，IL-4也成为了第一款成药的COPD生物制剂靶点。 一项评估度Dupixent在伴发气道疾病 2 型炎症的中重度 COPD 患者中的疗效和安全性的 3 期临床试验 BOREAS 的结果显示：52 周内中重度 COPD 的急性发作减少了 30% (p=0.0005)。此外，BOREAS 研究治疗达到了所有次要终点。此外，评估Dupixent辅助治疗症状无法控制的 COPD 成人患者的疗效的 3 期临床试验 NOTUS 也取得积极结果：普利尤单抗在 52 周内将疾病恶化降低 34%。第 12 周时，度普利尤单抗治疗组患者肺功能较基线提高 139 mL，安慰剂组为 57 mL（p=0.0001），益处持续到第 52 周，度普利尤单抗组为 115 mL，安慰剂组为 54 mL（p=0.0182）。 长久以来，由于COPD的异质性，针对COPD的多数生物制剂都已沉戟，Dupixent的获批极大的提振了领域内的研发信心。?基于此，GlobalData预测药物将主导 COPD 生物制剂市场，即到 2033 年 Dupixent COPD的适应症将为其带来 65.7 亿美元的收入，与此同时， Dupixent 在全球范围内的获批以及商业化也将直接助推COPD药物治疗市场的快速扩张，GlobalData也预测在全球主要COPD市场的七个国家中（美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本），COPD市场销售额将从 2023 年的 115 亿美元增长到 2033 年的 308 亿美元。 IL-4 靶点COPD适应症研发概况（参考自西南证券） 快速增长的市场份额自然也给了其他生物制剂进场的机会，除了IL-4之外，IL-5、IL-33等介导2型炎症的单抗是COPD治疗的热门机制，约占全球临床后期在研项目的一半以上，mepolizumab、benralizumab、astegolimab、itepekimab、tozorakimab等5款新药也均处于Ⅲ期临床阶段。 和IL-4一样的是，IL-33也被广泛认为是一种重要的免疫调节因子，主要通过促进 Th2 型免疫反应来发挥其生物学功能且与嗜酸粒细胞计数密切相关IL-33 通过与 ST2 受体结合，激活 Th2 细胞并诱导 IL-4、IL-5 和 IL-13 等Th2 型细胞因子的产生，从而促进Th2免疫和系统性炎症。IL-33与与多种炎症性疾病相关，如类风湿关节炎、特应性过敏、哮喘、心血管疾病等。但也有研究指出，IL-33 通过 ST2 受体与某些免疫细胞相互作用可以增强 IFN-y的产生，从而增强Th1型免疫反应。目前 赛诺菲/再生元开发的的 itepekimab、罗氏开发的astegolimab以及阿斯利康开发的tozorakimab也都进入了Ⅲ期临床，并有望成为继IL-4之后第二个成药的COPD治疗靶点。 TSLP靶点目前也有重大突破，安进/阿斯利康合作开发的靶向于TSLP单抗Tezspire（tezepelumab）最早于2021年获得FDA批准用于严重哮喘治疗。Tezspire也是唯一一个没有表型或生物标志物限制的哮喘生物药。今年4月，Tezspire治疗COPD的IIa期COURSE概念验证试验结果公布。与安慰剂相比，Tezspire可将中度至重度AECOPD平均年恶化率降低17%。 02 小分子治疗迎来巨大突破 在生物制剂迎来重大突破之时，小分子药物也在今年6月份迎来了柳暗花明，作为今年初曾被行业媒体Evaluate列为2024有望获批的10款重磅疗法之一，20多年来具有新作用机制、用于COPD维持治疗的首 个吸入式疗法的Ensifentrine获得了FDA的正式批准用于治疗COPD。 Ensifentrine是Verona公司开发的一种小分子选择性磷酸二酯酶（PDE3/4）双抑制剂。PDE3/4在支气管平滑肌上广泛表达，Ensifentrine抑制PDE3/4后，提升支气管内cAMP，进而发挥支气管舒张和抗炎的双重作用。在Ensifentrine获批之前，COPD领域尚无PDE3抑制剂获批，而PDE4抑制剂也仅罗氟司特一款。临床数据显示，罗氟司特+噻托溴铵/沙美特罗对COPD患者肺功能的改善效果优于单药噻托溴铵/沙美特罗。尽管罗氟司特可以作为ICS+LAMA/LABA之外的补充，但其易导致恶心、呕吐等胃肠道不良反应，严重程度足以降低患者的依从性。多项研究表明，相比于单独抑制PDE3或PDE4，同时抑制PDE3和PDE4产生的抗炎和松弛平滑肌作用更强。 FDA此次批准基于ENHANCE-1和ENHANCE-2两项Ⅲ期临床研究数据。ENHANCE-1和ENHANCE-2都是随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，分别入组760和790名COPD成年患者。相较于安慰剂，Ensifentrine可以显著改善0-12小时内1秒钟平均用力呼吸曲线下面积。 由于目前Ensifentrine的临床试验以及上市申请品种均采用雾化给药方式，需搭配雾化装置，便捷性受限，因此公司正在开发便携型DPI/MDI。且可通过该类制剂延长专利保护期由于Ensifentrine属于COPD领域全新机制，且是小分子，因此理论上可以与其他小分子吸入制剂联用，可产生协同效应，此前Ensifentrine +Tiotro pium 4W临床2期成功。目前公司正在尝试Ensifentrine+ glycopyrrolate 的组合疗法，该研究有望于2024H2启动2期。 凭借着优异的临床数据以及相较于大分子药物的更佳的依从性，对于Ensifentrine SeekingAlpha给出了年销售额21-36亿美元的销售峰值。值得一提的是，2021年6月，Verona公司授予优锐医药在大中华区临床开发和商业化ensifentrine的独家权利。2023年2月，优锐医药启动了Ensifentrine治疗COPD的中国Ⅲ期临床试验，该药或将很快惠及国内COPD患者。 END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~