Ensifentrine

创新药出海向来是行业关注的焦点。 2025年5月，随着三生制药的SSGJ-707成功授权辉瑞，高达12.5亿美金的首付款，以及潜在60.5亿美金的总交易金额彻底引爆了创新药的行情。 据不完全统计，2025年，8项国产创新药项目成功以超20亿美金的总金额授权出海，其中超50亿美金的共三项，分别是启德医药的GQ1011及针对18个特定靶点开发新的ADC药物、恒瑞医药的HRS-9821和至多11个临床前项目、三生制药的SSGJ-707。 表：2025年超20亿美金授权的国产创新药 放眼2025年出海超20亿美金的单品，八个项目中仅两个项目围绕肿瘤适应症，三个项目与自身免疫病相关，三个项目与减重关系密切。 1、SSGJ-707 SSGJ-707可谓2025年的现象级药物，12.5亿美元的首付款打破了国产创新药出海的纪录。SSGJ-707单药治疗非小细胞肺癌Ⅱ期临床数据十分靓眼，且在鳞癌和非鳞癌亚组患者中均表现出相似的临床获益。 未来，辉瑞将在全球45个国家，超4000家医疗机构探索SSGJ-707在不同癌种中的临床应用潜力，包括胸部、泌尿系统、消化道及其他肿瘤中单药和联合疗法的临床方案，期待未来SSGJ-707在全球范围开花结果，成为全球肿瘤治疗重磅基石品种。 2、泰它西普 泰它西普是荣昌生物自主研发的一款用于治疗自身免疫性疾病的新型融合蛋白，泰它西普靶向两类对B淋巴细胞发育至关重要的细胞信号分子：B淋巴细胞刺激因子(BLyS)和增殖诱导配体(APRIL)。 对于泰它西普而言，2025年可谓催化密集，第一，重症肌无力适应症于5月顺利上市，在所有已完成全身型重症肌无力Ⅲ期临床研究的药物中，泰它西普的 MG-ADL 应答率数据最高，有望改写gMG领域的全球治疗格局。第二，干燥综合征的上市申请于9月获CDE受理，成为干燥综合征领域全球首个申请上市的生物药。第三，6月，泰它西普成功授权Vor Bio，Vor Bio获得泰它西普在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利；荣昌生物将取得Vor Bio价值1.25亿美元现金及认股权证（包括4500万美元的首付款）、最高可达41.05亿美元的里程碑付款，总金额42.3亿美元。 3、HRS-9821 HRS-9821是恒瑞自主研发的潜在同类最佳PDE3/4抑制剂，主要用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。7月28日，恒瑞医药正式宣布与GSK达成重磅合作协议，将HRS-9821项目的全球独家权利和至多11个项目的全球独家许可的独家选择权有偿许可给GSK。GSK将向恒瑞支付5亿美元首付款，和潜在120亿美元的总交易金额。这一交易金额创造了恒瑞医药出海授权交易的新纪录。 COPD作为慢病领域的大适应症，全球市场潜力超过200亿美元。2025年7月，默沙东宣布以每股107美元全现金收购Verona Pharma，交易总额高达100亿美元，Verona旗下的和新品种恩司芬群是一种PDE3/4双重抑制剂，具有支气管扩张和非甾体抗炎效果，是近20年来首个用于治疗COPD的新型吸入机制药物。 前有MSD豪掷100亿美元收购Verona，后有GSK重金押注HRS-9821，COPD赛道迎来历史性变革。 4、奥布替尼 奥布替尼是诺诚健华自主研发的一款BTK产品，布局血液肿瘤及自身免疫病适应症。目前，奥布替尼针对PPMS和SPMS两项适应症正在全球启动Ⅲ期注册临床试验；针对血小板减少症（ITP）的Ⅲ期注册临床已完成患者入组，预计2026年上半年提交NDA上市申请；针对系统性红斑狼疮（SLE）的Ⅱb期已接近完成临床研究。总的来看，奥布替尼自身免疫病适应症广，多发性硬化症、ITP和SLE全球患者人数超千万，未来市场潜力非常巨大，庞大的市场潜力，最终促成了奥布替尼的出海授权。 5、UBT251 UBT251是联邦制药自主研发的GLP-1/GIP/GCGR三靶点受体激动剂，对胰高血糖素样多肽、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽及胰高血糖素受体具有强大的活性。2025年3月，联邦制药与诺和诺德达成20亿美元的独家许可协议，诺和诺德获得UBT251在大中华区以外的全球开发权。 UBT251的Ⅰb期研究结果显示，UBT251的最高剂量中，完成试验的受试者12周平均体重较基线下降15.1%，而安慰剂组的平均体重较基线增加1.5%，UBT251展现出优异的减重潜力。诺和诺德通过引入UBT251，未来将与礼来三靶点减重药物Retatrutide同台竞技。 综上，笔者总结了个人认为的创新药出海，必须满足的三要素： 第一，市场空间巨大，可有效解决未满足的临床需求。 以诺诚健华的奥布替尼为例，奥布替尼剑指多发性硬化症（MS）市场，MS全球共280万患者，MS市场空间预计将在2023年达到389.4亿美金。面对如此庞大的市场，考虑到MS目前的治疗主要为静脉注射给药，奥布替尼口服给药的巨大依从性优势有望使其脱颖而出。 图：奥布替尼在MS上巨大的市场潜力 第二，临床有效性及安全性较目前标准疗法优势明显。 以三生制药的SSGJ-707为例，SSGJ-707单药一线治疗PD-L1表达阳性晚期NSCLC表现出了良好的抗肿瘤活性，10mg/kg Q3W剂量水平ORR达到了67.6%，其中确认的ORR高达64.7%，DCR高达97%。与康方生物的依沃西单抗相比，依沃西单抗20mg/kg Q3W一线治疗PD-L1表达阳性晚期NSCLC的ORR为50%，DCR为89.9%。相当的疗效，更低的剂量，最终使SSGJ-707成功获得辉瑞的青睐。 图：SSGJ-707疗效数据 第三，临床进展居前，先发优势明显。 根据《2020年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》，全球范围内同一靶点药物，首个上市产品可以获得45%的市场份额，第二至第四个上市的产品分别可以获得27.9%、14%以及11.3%的市场份额，先发优势在药品的商业化放量中扮演着重要角色。如辉瑞引进科伦博泰的SKB264是全球研发进展前三的Trop2 ADC，Summit Therapeutics引进康方生物的AK112为全球临床进展最快的PD-1/VEGF双抗。 出海是创新药板块最硬核逻辑。一方面，在生物医药行业投融资频率下降的大背景下，授权出海可快速回笼资金，助力企业持续研发投入；另一方面，海外市场尤其是美国市场潜力巨大，如百济神州的泽布替尼美国和中国销售额差距逐步扩大，2024年销售额差距已达7.8倍。随着国产创新药出海的提速，期待国产创新药未来在大洋彼岸的靓眼表现。 ↓⭐关注药通社，洞见行业趋势↓ 投稿/企业合作/内容沟通： 药通社总编—华籍美人（Ww_150525） *添加请注明备注及来意

☝ 点击这里发信息，提问“吸入制剂”AI数据库  文｜罗佳荣 王少喆 COPD临床负担较重，市场规模广阔。根据GOLD指南，慢性阻塞性肺疾病是全球范围内发病率和死亡率最高的慢性呼吸系统疾病之一。传统三联疗法已在临床广泛使用，但仍存在一定局限性。生物制剂：聚焦炎症通路，双抗有望取得突破。小分子药物：PDE3/4率先突围，国内多家药企参与角逐。COPD市场空间广阔，多家MNC在该领域战略布局，国内也有多家企业紧随其后布局该适应症，且多款产品已显示出了差异化的竞争优势。我们建议关注在呼吸领域具有丰富的产品开发和商业化经验且在COPD领域布局了差异化管线的相关公司。 摘 要 COPD临床负担较重，市场规模广阔。慢性阻塞性肺疾病（COPD），是一种常见的慢性呼吸系统疾病，其核心特征是持续存在的气流受限，通常呈进行性进展，而且难以完全逆转。根据GOLD指南，慢性阻塞性肺疾病是全球范围内发病率和死亡率最高的慢性呼吸系统疾病之一。根据Frost & Sullivan，2030年全球COPD患者预计将达到3亿人，中国超1亿人。COPD还造成较重的死亡负担，根据WHO，2021年COPD造成的死亡人数约为350万人，占据全球死亡人数的5%。 传统三联疗法已在临床广泛使用，但仍存在一定局限性。当前ICS/LABA/LAMA三联疗法已在临床上被广泛使用，目前市场上代表性的吸入性三联药物有GSK的氟替美维和阿斯利康的布地格福等，根据GSK官网，氟替美维在24年销售额已达到34.6亿美元。三联方案在改善患者肺功能、降低急性加重频率和死亡概率方面优势明显，且在嗜酸性粒细胞COPD患者中疗效更佳，但依然存在一定的局限性，例如ICS的使用导致肺炎风险增加、治疗后仍有相当比例的患者发生急性加重事件、对非嗜酸性粒细胞型COPD治疗效果一般等。 生物制剂：聚焦炎症通路，双抗有望取得突破。生物制剂主要作用于引起COPD的炎症相关通路，包括Th1型和Th2型炎症。Th1靶点主要包括IL-33和ST2，Th2靶点主要包括TSLP、IL-4Rα、IL-5等。靶向IL-4Rα的度普利尤单抗和靶向IL-5的美泊利珠单抗已先后获批COPD适应症。国内药企则在TSLP靶点的开发上较为领先，和铂、康诺亚等多家企业就TSLP药物达成出海交易。近期，本瑞利珠单抗、依特吉单抗以及Astegolimab等多款重磅药物先后在COPD上折戟。从迭代趋势上来讲，双抗类药物有望在未来带来更确定的疗效，当前赛诺菲的TSLP/IL-13双抗已经进入II/III期阶段，国内康诺亚、康方等企业也布局了相应的COPD双抗。 小分子药物：PDE3/4率先突围，国内多家药企参与角逐。与生物制剂相比，小分子通常具有较广泛的适应症覆盖，且口服或吸入给药的形式相比单抗注射更为便利。目前COPD领域的新型小分子药物主要集中在PDE4单抑制剂和PDE3/4双抑制剂。PDE4抑制剂罗氟司特于2010年获批，但受限于安全性问题并未被广泛使用。而PDE3/4抑制剂在机制上更优，根据Merck官网，其于25年9月花费约100亿美元收购Verona，其中核心产品PDE3/4抑制剂Ensifentrine于24年6月获FDA批准上市，上市8个月销售额已达1.14亿美元。 COPD市场空间广阔，多家MNC在该领域战略布局，国内也有多家企业紧随其后布局该适应症，且多款产品已显示出了差异化的竞争优势。我们建议关注在呼吸领域具有丰富的产品开发和商业化经验且在COPD领域布局了差异化管线的相关公司。 风险提示 新药研发失败、创新药商业化不及预期、市场竞争加剧等。 正 文 一、COPD临床负担较重，市场规模广阔（一）COPD是最常见的慢性呼吸系统疾病之一 1. 定义与主要症状 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD），简称慢阻肺，是一种常见的慢性呼吸系统疾病，其核心特征是持续存在的气流受限，通常呈进行性进展，而且难以完全逆转。病理学变化主要包括气道炎症与重构（例如支气管炎）或肺泡部位的异常。临床上，患者多表现为慢性咳嗽、呼吸困难、咳痰、运动耐力下降等症状，随着病程进展，还可能出现急性加重事件，严重时可导致呼吸衰竭甚至死亡。 2. 分期 根据COPD的病程和症状特征，可以大致分为稳定期和急性加重期两个阶段。稳定期患者的咳嗽、咳痰和气短等症状稳定或症状轻微，病情基本恢复到急性加重前的状态。而急性加重期是以呼吸困难和/或咳嗽、咳痰加重<14d为特征的事件，可伴有呼吸急促或心动过速，通常与呼吸道感染、空气污染或其他肺部损伤引起的局部和全身炎症加重有关。COPD急性加重是加速该疾病进展甚至导致死亡的关键环节。 3. 诊断标准与分级依据 根据2025年全球慢性阻塞性肺疾病防治倡议组织（GOLD）发布的指南，存在呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰，有复发性下呼吸道感染史或有接触该疾病危险因素史的患者都应考虑慢阻肺的可能性。目前COPD的确诊主要依赖肺功能检查，诊断标准为使用支气管舒张剂后第一秒用力呼气容积与肺活量比值（FEV1/FVC）<0.7。 在确诊COPD的基础上，可根据患者的气流受限程度、症状综合评估和急性加重风险进一步进行分级。依据FEV1占预计值的百分比评估气流受限程度，分为GOLD1-4级；A、B、E分组则是根据症状评分（如CAT，mMRC问卷）和急性加重史进行的分组，有助于指导后续个体化用药。 4. 致病因素 COPD的发生通常取决于多种环境因素与个体易感因素的共同作用。首先，吸烟被公认是最主要的环境致病因素。根据WHO，在高收入国家，70%以上的COPD病例由吸烟造成。美国CDC的统计也显示约80%的COPD死亡与吸烟有关。除了成年后吸烟等导致的烟草接触，孕妇妊娠期吸烟也可能影响胎儿的肺功能正常发育，增加成年后COPD的发病风险。 其次，非吸烟因素也是导致COPD发生的重要因素。童年时期的不利因素，如反复呼吸道感染、早产、营养不良和空气污染暴露等均可能导致个体肺功能峰值受限，为成年后患病埋下隐患。此外，年龄增长是COPD发病不可忽视的危险因素。随着年龄增加，人体肺组织失去弹性，支气管壁增厚，呼吸道清除能力下降，为COPD形成提了结构基础；同时，个体的累积暴露风险也会同步上升。因此，COPD的形成既与生命早期的肺功能发育不足相关，也和长期的环境因素与自然衰老进程密切联系。 5. 发病机制（以炎症表型为核心） COPD的核心机制之一是气道的慢性炎症反应，作为一种异质性疾病，COPD在不同的患者中可能呈现出不同的炎症表型。当前主流关注的两种炎症介导的COPD为中性粒细胞型和嗜酸性粒细胞型。吸入有害气体或颗粒物可刺激巨噬细胞和气道上皮细胞释放多种趋化因子，引起中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞等免疫细胞在肺部的积聚浸润，最终引起慢性炎症。虽然目前炎症产生的具体机制尚不清楚，但持续的炎症机制可能与个体免疫系统的调节异常有关,而长期炎症均会导致肺气肿、小气道纤维化和不可逆的气道阻塞。 根据发表在《Frontiers in Immunology》中的文章《Inflammation mechanism and research progress of COPD》，中性粒细胞介导的炎症是COPD中最常见的炎症，约占COPD患者的60%~70%。受到烟雾、传染源或氧化刺激后，中性粒细胞在多种趋化因子诱导下在气道聚集，随后分泌多种丝氨酸蛋白酶，包括弹性蛋白酶、MMPs、蛋白酶-3、组织蛋白酶G和髓过氧化物酶（MPO），这些蛋白酶可导致肺泡损伤。 20%~40%COPD患者的炎症表型以嗜酸性粒细胞升高为特征，这类炎症由TH2免疫反应驱动，引起IL-4、IL-13、IL-5等细胞因子释放，导致嗜酸性粒细胞在气道聚集。此外，由遗传导致a-1抗胰蛋白酶（AAT）缺乏也会增加COPD的风险，此类患者约占COPD患者的不到1%，AAT是丝氨酸蛋白酶的血清抑制剂，AAT的缺乏会导致丝氨酸蛋白酶的降解异常，因此通常与肺部中性粒细胞炎症有关。 （二）COPD患者数量庞大，临床负担较重 根据GOLD指南，慢性阻塞性肺疾病是全球范围内发病率和死亡率最高的慢性呼吸系统疾病之一。根据Frost & Sullivan，2020年全球COPD患者数达2.19亿人，预计2030年将达到2.99亿人。COPD还造成较重的死亡负担，根据WHO，2021年COPD造成的死亡人数约为350万人，占据全球死亡人数的5%。同时，COPD还严重影响着患者的生活质量和劳动能力。 COPD的疾病负担还存在显著的区域不平等性，中低收入国家往往面临更高的患病率和更重的负担，根据WHO，近90%的70岁以下COPD死亡病例都发生中低收入国家中，这与当地室内外燃料暴露、空气污染暴露水平以及医疗水平等因素密切相关。 在中国，COPD呈现出高患病率，低知晓率，规范诊疗率低的特点。根据2018年“中国成人肺部健康研究”（包含10个省市50991名成年人）的调查结果显示，我国20岁及以上成年人的COPD患病率为8.6%，40岁及以上则高达13.7%。根据Frost & Sullivan，2019年我国COPD患者为1.044亿人，预计到2030年将增长至1.13亿人。根据WHO，COPD是2021年我国的第三大死亡原因，男性/女性每十万人口死亡人数分别为99.7人和78.8人。 相比以往数据，我国COPD的死亡率已显著下降：根据中国慢阻肺基层诊疗与管理指南，2019年我国年龄标准化死亡率和DALY率相较1990年分别降低了70.1%和69.5%，但发病率和患病率分别增加了61.2%和67.8%。目前，COPD仍然是我国严重影响人民健康与生活的疾病之一，由于主要致病因素的持续存在和人口老龄化的进程，未来COPD的患病人群将继续扩大。诊断率方面，根据Frost & Sullivan，虽然我国COPD患者基数庞大，但实际诊断率仍低于30%，可见慢阻肺早期预防、诊断和规范治疗仍有待加强。 （三）传统三联疗法已被广泛使用，但仍存在一定局限性 药物治疗是COPD长期管理的主要治疗方式，可以缓解症状、减少急性加重频率和严重程度。根据GOLD指南，COPD的稳定期一线治疗药物为吸入式支气管扩张剂，主要通过舒张支气管平滑肌扩张支气管，从而缓解COPD的症状。根据患者肺功能和急性加重史的差异对不同组患者采取不同的初始治疗方案，治疗药物包括短效/长效β2受体激动剂（SABA/LABA）、短效/长效抗胆碱药（SAMA/LAMA）和吸入性糖皮质激素（ICS）。 根据中国慢阻肺基层诊疗与管理指南，ICS+LABA+LAMA三联治疗方案较其他联用方案在改善患者肺功能、降低急性加重频率和死亡概率方面优势明显，且在嗜酸性粒细胞水平高的COPD患者中疗效更佳。根据发布在NEJM上的文章《Once-Daily Single-Inhaler Triple versus Dual Therapy in Patients with COPD》，相比LAMA+LABA和ICS+LABA的双联疗法，三联治疗组患者的中重度加重率分别减少了25%和15%，因急性加重住院的患者比例减少34%。目前，市场上代表性的吸入性三联COPD药物有氟替美维（GSK）、布地格福（阿斯利康）、倍氯福格（凯西制药）等，根据他们的24年销售可以判断当前三联吸入式药物仍然占据重要市场份额。其中最畅销的Trelegy Ellipta在24年销售额已达到34.6亿美元。 虽然ICS/LABA/LAMA治疗方案目前在临床广泛应用，但依然存在一定的局限性：（1）不能延缓肺功能下降；（2）ICS的使用导致肺炎风险增加；（3）治疗后仍有相当比例的患者发生急性加重事件；（4）对非嗜酸性粒细胞型COPD治疗效果一般；（5）吸入装置对患者吸力和依从性有一定要求。 二、生物制剂群雄争霸，小分子药物迎来突破 目前，COPD创新药物可分为生物制剂和新型小分子药物。根据insight数据库，针对COPD的生物制剂类药物靶点目前主要集中在IL-4、IL-5、IL-33、TSLP和ST2等，其中靶向IL-4Rα的度普利尤单抗和靶向IL-5的美泊利珠单抗已先后于2024年和2025年获批用于治疗COPD；新一代小分子药物方面，PDE3/4抑制剂率先取得突破，恩赛芬汀于2024年6月获批上市，其余均处于临床阶段。（一）生物制剂：聚焦炎症通路，双抗有望取得突破 生物制剂主要作用于引起COPD的慢性炎症相关通路，主要包括Th1型炎症和Th2型炎症。Th1通路与中性粒细胞介导的炎症相关，相关细胞因子（IFN-γ、TNF-α、IL-8和IL-1β）促进中性粒细胞的招募与活化，引起气道损伤与慢性气道炎症。Th2通路相关的因子包括IL-4、IL-13和IL-5，该通路促进嗜酸性粒细胞的募集和活化，引起嗜酸性粒细胞炎症。历史上针对Th2通路的单抗药物研究较多，如TSLP、IL-4Rα、IL-5等，对嗜酸粒细胞型COPD有显著的治疗效果。针对Th1通路有效的药物主要为IL-33单抗与ST2单抗。 1.IL-4Rα：度普利尤率先撞线，成为全球首个获批用于治疗COPD的生物制剂 IL-4与IL-13是Th2炎症反应中的重要细胞因子，与IL-4Rα结合后通过激活JAK-STAT6通路启动Th2炎症反应，导致气道粘液高分泌、气道重塑和气道高反应性。因此可通过阻断IL-4Rα来抑制Th2炎症反应对气道造成的破坏。 根据Insight数据库，目前全球共有数十款IL-4Rα单抗针对COPD适应症处于临床或临床获批阶段，其中由赛诺菲和再生元共同研发的度普利尤单抗用于治疗嗜酸性粒细胞COPD的适应症率先于2024年下半年在美国、中国和欧洲等多地获批。国内企业在IL-4Rα靶点上竞争较为激烈，康诺亚与三生国健的单抗产品目前已进入III期临床阶段，后续还有多款IL-4R和其他靶点的联合双抗已进入临床。 度普利尤单抗（Dupilumab）是赛诺菲和再生元共同研发的IL-4Rα单抗，根据赛诺菲官网，2024年9月度普利尤单抗被FDA批准用于治疗以血嗜酸性粒细胞（EOS）水平升高为特征的未能控制的COPD患者（EOS≥300μL），是COPD领域首个上市的生物制剂。度普利尤单抗获批主要基于两项三期临床试验（BOREAS和NOTUS），适应症为接受最大剂量吸入疗法（主要为三联药物）但仍未能控制COPD且血嗜酸性粒细胞水平≥300μL的COPD患者，治疗时间为52周，对照组为安慰剂。 BOREAS和NOTUS的结果显示，经过52周的治疗，COPD急性加重事件的年化发生率相较分别下降30%和34%，均达到主要终点。第十二周时，FEV1对比基线数值分别提高了74mL和68mL，具有统计学意义，且在第52周仍然保持。第五十二周采用圣乔治呼吸问卷（SGRQ）对患者进行测评，两项试验中试验组分数下降≥4分的患者比例均为51%，而安慰剂组在两项试验中分别为43%和47%。安全性方面，两项试验的安全性结果与先前已获批的适应症的已知安全性一致。最常见的不良事件（>2%）包括病毒感染、头痛、鼻咽炎、背痛、腹泻、关节痛、尿路感染、局部给药反应、鼻炎、嗜酸性粒细胞增多症、牙痛和胃炎。 2.IL-5：美泊利珠坎坷获批，本瑞利珠临床失败，双抗或为新方向 除IL-4和IL-13外，IL-5也是重要的Th2型细胞因子之一，可促进成熟的嗜酸性粒细胞活化，促进嗜酸性粒细胞的祖细胞分化成熟。IL-5单抗阻断IL-5与嗜酸粒细胞表面受体的相互作用，抑制IL-5介导的炎症反应。 根据Insight数据库，IL-5靶向药物中，GSK开发的美泊利珠单抗于2025年5月率先获批用于嗜酸性粒细胞型COPD患者的辅助维持治疗，成为全球第二款获批用于治疗COPD的生物制剂，而同样由GSK的超长效（给药周期6个月）的IL-5单抗德莫奇单抗COPD适应症的开发目前处于III期阶段。而近期，阿斯利康开发的针对IL-5R的本瑞利珠单抗针对COPD的III期临床未达主要终点。国内针对IL-5的开发则押注IL-5/IL-4Rα双抗，目前杉竹耀的BBT002海外已进入临床I期。 根据GSK官网，美泊利珠单抗（Mepolizumab）是全球首个获批的IL-5单抗，于2025年5月被FDA获批作为嗜酸性粒细胞型COPD的辅助用药。美泊利珠单抗于2024年12月完成III期临床“MATINEE”并以此获得FDA上市批准。试验结果显示，美泊利珠单抗组的年化急性加重率显著降低21%，达到试验主要终点。因COPD急性加重而导致急诊就诊/住院的年化发生率下降35%，经多重调整后该数据具有显著性，达到试验次要终点。 先前的两项临床试验METREX（频繁加重型COPD患者）和METREO（以嗜酸性粒细胞水平为特征的频繁加重的COPD患者）均未能达到主要终点。对比先前的两项试验，MATINEE将患者入组的标准提升到EOS≥300个/μL，取得了显著数据，可见IL-5单抗的有效性对嗜酸性粒细胞的水平有依赖性。 3. TSLP：覆盖更广泛COPD患者，国内企业主导交易热潮 胸腺基质淋巴细胞生成素（Thymic Stromal Lymphopoietin，TSLP）是由气道上皮细胞在烟草烟雾、空气污染等刺激下分泌的上游炎症警报因子。TSLP通过与TSLP受体/IL-7受体α链组成的异源二聚体结合，激活JAK-STAT等信号通路，引导多种免疫细胞活化。TSLP可驱动Th2型炎症，诱导IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子释放，促进嗜酸性粒细胞募集和活化；还可以促进释放IL-6、IL-8、TNF-α等促炎因子，增强中性粒细胞趋化与活化。因此TSLP单抗从机制上不局限于嗜酸性粒细胞型COPD，可覆盖更广泛的表型。 目前在COPD适应症上开发进度最为领先的TSLP靶向药物为安进/阿斯利康共同开发的特泽利尤单抗，其针对嗜酸性粒细胞表型COPD人群的适应症已进入III期临床。当前TSLP竞争较为激烈，从迭代趋势来看，多靶点联合/双抗以及注射周期的延长有望在新一代TSLP生物制剂中脱颖而出。国内多家企业开发的TSLP药物已实现出海。 根据安进官网，特泽利尤单抗针对COPD适应症的III期试验于2025年3月启动，此前的IIa试验评估了特泽利尤在具有广泛的血嗜酸性粒细胞水平的中重度COPD患者中（Blood Eosinophil Count，BEC≥150个/µL）的有效性与安全性，根据ATS 2024公开的数据，在BEC≥150个/µL的患者中，相比安慰剂特泽利尤使中/重度急性加重率降低37%；对于BEC≥300个/µL的患者，特泽利尤单抗可使中度或重度急性加重的发生率降低46%。约65%的COPD病人的BEC水平为≥150细胞/μL，因此特泽利尤单抗的疗效并不局限于高嗜酸性粒细胞型患者，有潜力覆盖更广的COPD炎症表型。 4. IL-33：依特吉单抗临床遇阻，靶点仍有待突破 IL-33是一种警报素，在细胞损伤或应激时释放，分为还原型（IL-33red）和氧化型（IL33ox）两种形式。IL-33red通过与其特异性受体ST2结合，大范围激活下游信号通路，调控Th2和Th1/3型炎症；氧化型IL-33ox不依赖ST2进行作用，而是通过RAGE/EGFR通路抑制气道上皮修复、增加粘液分泌以及降低上皮防御功能。 25年5月，赛诺菲公布了依特吉单抗的两项III期临床试验结果，与其他靶点的试验相比，依特吉单抗的III期入组未对BEC水平作限制。其中AERIFY-1成功达到主要终点，数据显示在24周和52周时受试患者的年化急性加重率均取得显著下降，且伊特吉单抗对COPD的治疗效果与BEC水平相对独立，在不同EOS水平分组中均观察到显著的急性加重风险下降。另一项试验AERIFY2在治疗早期取得一定疗效，然而52周时的年化加重风险对比安慰剂组不具有统计显著性，未能达到主要终点。目前赛诺菲和再生元仍在重新审查数据并且与监管机构讨论下一步对策。另一项有关伊特吉单抗长期安全性的III期试验AERIFY4和一项评估其炎症作用机制的II期试验仍在进行中。 另一款进入III期临床的IL-33单抗是由阿斯利康研发的托雷奇单抗。该药先后启动了四项III期临床试验。根据23年发表于《Scientific Report》上的一篇机制研究文章，托雷奇单抗不仅能够阻断IL33red与ST2受体的结合，抑制其激活下游炎症信号通路，还可防止IL33red氧化转变为IL33ox，从而阻断IL-33通过RAGE/EGFR通路介导的信号传导。 5. ST2（IL-33R）：罗氏三期失败，国内多家企业布局 ST2为IL-33的结合受体，属于IL-1受体家族，具有两种主要异构体：膜结合型的ST2L和可溶型的sST2。ST2L主要表达在Th2细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和2型先天淋巴细胞中，通过与IL-33结合，导致IL-1R辅助蛋白募集和下游促炎症信号传导活化，在肺部，此类促炎症作用促进气道炎症、黏液产生、气道高反应性和纤维化重塑。sST2则缺乏跨膜和胞内结构域，作为IL-33的诱饵受体，抑制其信号转导，主要在内皮细胞、心肌细胞和成纤维细胞中表达，与炎症和免疫反应的调控密切相关。 安进与罗氏联合开发的Astegolimab最先进入III期临床，但根据其7月在官网发布的信息，该临床未达主要终点。ALIENTO研究（n=1301）和ARNASA研究（n=1375）分别为安慰剂对照的IIb期和III期临床试验。两项研究均纳入戒烟和未戒烟人群，不对BEC设限。ALIENTO结果显示，在52周的治疗期内，Astegolimab组患者出现中重度COPD恶化的年化发生率较安慰剂组降低了15.4%，具有统计学意义。然而在ARNASA研究中，在52周的治疗期内，Astegolimab组患者出现中重度COPD恶化的年化发生率较安慰剂组降低了14.5%，但无统计学意义。此外，两项研究的COPD恶化事件总数均低于预期值。 国内方面，迈威生物的ST2单抗9MW1911已进入II期临床，根据公司官网，其在25年欧洲呼吸学会年会（ERS 2025）上以壁报形式公布了9MW1911用于健康受试者的临床研究成果，该研究证实9MW1911注射液在健康受试者中单剂量25mg-1200mg范围内安全且耐受性良好，无ADA应答的证据。在100mg-1200mg剂量范围内表现出线性药代动力学特征，总sST2升高且持续时间长，表明该药物可与靶点持续且稳定的结合。 除迈威外，正大天晴的ST2单抗目前也处于临床II期阶段。此外，康方生物开发的ST2/IL-4Rα双抗AK139也于25年上半年进入临床阶段。根据康方生物官网，临床前研究显示，AK139具有良好的双特异性抗原结合活性，以及良好的体内外药理学活性。（二）小分子药物：PDE3/4抑制剂率先突围 化药方面，COPD领域药物长期以吸入式支气管扩张剂和激素类药物的联合应用为主，然而传统吸入式药物在控制COPD症状和延缓病情加重方面均有不足。根据Merck官网，24年6月，其开发的恩塞芬汀（Ensifentrine）被FDA批准上市，成为过去20多年中首个可用于COPD稳定期治疗的吸入式药物。目前COPD领域的新型小分子药物主要集中在磷酸二酯酶（PDE）4单抑制剂或PDE3/4双抑制剂。与针对特定炎症通路的单抗药物相比，这类小分子通常具有较广泛的适应症覆盖，且口服或吸入给药的形式相比单抗注射更为便利。 1. PDE4抑制剂：由于安全性问题使用受限 磷酸二酯酶（PDE）是一类负责水解环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）的一种酶家族。cAMP和cGMP是细胞内的重要第二信使，其细胞水平的上调将激活下游级联通路，从而调节细胞增殖、炎症反应、平滑肌舒张等多种生理过程。 PDE4是PDE家族中一类可特异性水解cAMP的酶，在免疫细胞、脑组织、气道细胞和肺部组织中高度表达。抑制PDE4可提高细胞内cAMP的水平，从而激活下游蛋白激酶（PKA）和交换蛋白（Epac），可抑制T细胞活化和炎症因子释放，还能减轻肺部组织纤维化、促进气道平滑肌舒张。目前，PDE4已经成为自身免疫性疾病、中枢系统疾病及包括COPD在内的呼吸系统疾病等多个领域的重要靶点。 根据Insight数据库，目前针对COPD适应症全球共有4款PDE4抑制剂处于临床活跃状态，其中罗氟司特由多家跨国药企共同开发，于2010年和2011年先后在欧洲和美国获批，是该靶点首个且目前唯一获批上市的药物，但其临床推广因系统性副作用受到一定影响。凯西制药Tanimilast目前处于III期阶段。国内方面，天津和美的莫米司特具有PDE4B蛋白表达阻断和PDE4抑制的双重作用，目前COPD临床处于I期阶段。 根据FDA的综合摘要报告，罗氟司特（Roflumilast）是首个被批准用于COPD的口服PDE4抑制剂。在III期试验ROBERT中，用药组支气管中的嗜酸性粒细胞水平量显著下降，说明罗氟司特主要抑制肺嗜酸性粒细胞。在另外两项关键III期临床REACT和RE2SPOND中，罗福司特显著改善了患者肺功能，支扩后FEV1分别较安慰剂组改善56mL和53mL。在降低中重度急性加重率方面，对比安慰剂组分别降低8.5%和13.2%，但在REACT试验中未达统计显著性，在RE2SPOND中达到边缘显著性（P=0.0529），这一差异最终被归因于两项试验使用的统计方法不同，因而可以确认罗福司特可降低使用吸入式疗法但控制不佳的的患者的急性加重风险。 在安全性方面，罗氟司特的不良反应发生率高于安慰剂组。两项试验中罗氟司特组因不良事件停药的患者分别占11.7%和11%，在安慰剂组中该数据为5.4%和5%。最常见的不良反应为胃肠道不良反应和COPD加重。其胃肠道不良反应与PDE4的不同亚型有关，PDE4D在脑内分布集中，对PDE4D的抑制可引起呕吐、恶心、精神状态异常等不良反应。在III期试验OPTIMIZE中，表明降低剂量可减轻不良事件发生，但长期降低计量可能会导致PDE4抑制程度下降。因此，罗氟司特作为COPD稳定期辅助用药可有效改善肺功能，降低加重风险，增加患者的治疗获益,然而在临床试验期间高比例患者因副作用中断治疗，此类药物的耐受性与安全性有待进一步提升。 由凯西制药研发的Tanimilast于2021年进入III期临床试验。Tanimilast是一种新型高选择性PDE4抑制剂，在已公开的IIb期试验（BIOMARKER）中展现出显著的抗炎特性，且没有表现出于PDE4抑制剂相关的副作用，拥有良好的耐受性与安全性，这一点在PDE4抑制剂研发中值得关注。 根据2021年发布在Front Pharmacol的文章《Tanimilast, A Novel Inhaled Pde4 Inhibitor for the Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease》，在临床前试验中，Tanimilast对PDE4的抑制活性约为罗氟司特的10倍，在抗炎效果方面，Tanimilast不仅可以抑制嗜酸性粒细胞的活化，还能抑制嗜中性粒细胞的氧化爆发及其引发的趋化作用。在I期健康试验者与II期COPD患者中，Tanimilast的不良事件分布与安慰剂组相似，表现出良好的安全性与耐受性，推测这一特点与其吸入式给药的方式有关，使其系统暴露量大幅低于口服PDE4抑制剂，从而有效降低全身副作用风险。 虽然Tanimilast的IIb试验PIONEER由于未能达到其主要终点，但结果显示在特定COPD亚组（包括慢性支气管炎+嗜酸性粒细胞水平≥150个/μL的患者）中，急性加重率降低73%，具有统计学显著性；同时，在Tanimilast组中观察到血液中肺泡表面活性蛋白D（SP-D）水平显著下降，表明Tanimilast对肺部炎症的特异性抑制作用。 2. PDE3/4抑制剂：Verona率先撞线，国内三家药企紧随其后 PDE3/4抑制剂针对一系列呼吸系统症状进行改善。PDE3负责调节气道平滑肌中的cAMP和cGMP，影响气道平滑肌的张力。PDE4调节cAMP，并参与与炎症细胞的激活和迁移以及支气管上皮细胞中的囊性纤维化跨膜传导调节器的刺激。PDE3/4双重抑制剂在抑制气道平滑肌收缩和抗炎反应方面相比单抑制剂表现出协同或增强效应。 根据默沙东官网，Verona研发的恩赛芬汀于24年6月获批用于治疗COPD，是目前全球唯一上市的PDE3/4抑制剂。该药物上市8个月销售额已达1.14亿美元。25年7月，默沙东宣布以每股107美元全现金收购Verona Pharma，交易总额约100亿美元。 在剂型方面，目前已上市和在研PDE3/4抑制剂均为吸入剂型，对比PDE4口服制剂，吸入剂型增强肺部局部作用，起效速度增加，快速缓解症状，还可减少药物的全身暴露从而降低PDE4抑制带来的系统性副作用。目前四款上市和在研PDE3/4均同时开发了吸入式混悬液和吸入式粉雾剂型，其中吸入式混悬液需借助雾化设备将其转化为气雾，优势在于无需患者协调呼吸动作或用力吸气，对重症、老年COPD或急性发作患者给药便利，其缺点在于设备不便携带；吸入式粉雾剂无需协助设备，使用更为便捷，但对患者的吸气力量与协调有一定要求，更适合稳定期的用药管理。 恩赛芬汀的两项III期关键临床ENHANCE-1和ENHANCE-2均达到主要试验终点，单独和联用均显示出明显临床获益。从入组患者基线情况来看，恩赛芬汀的治疗获益不受治疗背景和急性加重史所限制。两项试验分别纳入760、789例COPD患者，在主要终点结果方面，恩赛芬汀显著改善了患者肺功能，12周时给药后监测患者0-12小时平均FEV1曲线下面积，对比安慰剂组分别改善84ml和94ml。在降低急性加重风险方面，两项试验中患者中至重度急性加重事件年化发生率对比安慰剂组分别下降36%和42%，首次加重事件发作时间也显著推迟。安全性方面，恩赛芬汀耐受性良好，治疗期间任何不良事件发生率与安慰剂组相近，且不存在与口服PDE4制剂相关的胃肠道不良反应和ICS相关的肺炎发病率上升。 正大天晴TQC3721已开启三期临床，进度仅次于Verona，且覆盖更广患者群。根据中国生物制药2025年中期业绩报告，由正大天晴研发的TQC3721吸入混悬液是目前进度仅次于恩赛芬汀的PDE3/4双重抑制剂，已于2025年6月启动III期临床试验，其干粉吸入剂则处于I期阶段。临床前研究显示，TQC3721在PDE3与PDE4的抑制活性及选择性上均优于恩赛芬汀。在一项剂量探索性的IIa期试验，TQC3721在用药4周时可显著提升了峰值FEV1。在6mg（QD）组，显著增加平均FEV1 0-12小时曲线下面积173.1ml（P=0.0284），且在多个剂量组中观察到患者COPD评估测试（CAT）得分改善，具有临床意义。 正在进行的III期临床试验中，首次将接受两种支气管扩张剂的COPD患者纳入研究范围（对应GOLD指南中的B、E分组），从而覆盖更高比例的中重度COPD人群，有望解决传统疗法对此类患者应答不足的情况。 恒瑞医药HRS-9821率先出海，目前处于临床I期。根据恒瑞医药官网，25年7月28日，恒瑞医药将处于临床I期的HRS-9821以及其他11个临床前分子的大中华区以外独家权利授予GSK，获得了5亿美元首付款以及120亿美元的潜在里程碑付款。根据HRS-9281的临床前研究数据，其对PDE3/4的抑制效果与药代动力学性质均优于恩赛芬汀。根据其专利文件中公布的数据，HRS-9821对PDE3A抑制率高达100.3%，对PDE4B1抑制率为82.8%，显著高于恩赛芬汀；在PK数据方面，HRS-9821相比恩赛芬汀展现出更高的肺部暴露和更快的起效速度。 海思科HSK39004两种剂型均进入II期阶段。由海思科自主研发的HSK39004目前混悬液和干粉两种剂型均进入临床II期阶段，根据其对应专利，HSK39004在临床前研究中展现出优异的气道舒张和抗炎作用，6小时对支气管收缩抑制率达到80%，相较恩赛芬汀提升45%； 3. 其他靶点药物 除了以上靶点，其他在研药物主要聚焦于氧化应激、炎症相关蛋白酶抑制、抗病毒感染等方向，目前均处于早期临床阶段。 二肽基肽酶-1（DPP-1）核心功能是激活多种丝氨酸蛋白酶。中性粒细胞分泌的多种丝氨酸蛋白酶最初以无活性的酶原形式存在于骨髓中，需由DPP-1激活转为其活性形式。在中性粒细胞介导的炎症中，中性粒细胞通过血液循环迁移到炎症部位，释放激活后的丝氨酸蛋白酶，导致组织破坏和炎症形成。因此，抑制DPP-1可在丝氨酸蛋白酶成熟过程中阻断其活化，抑制炎症上游的激活，产生更全面的抗炎效果。目前，DPP-1抑制剂在非囊性纤维化支气管扩张症等呼吸系统疾病适应症已中取得积极的结果，未来在COPD适应症中或将成为又一有力小分子药物竞争靶点。 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通过第二信使影响多种细胞和病理过程，其I类亚型中的P13Kδ高度分布于髓系细胞（包括中性粒细胞）和淋巴细胞，PI3Kγ在GPCR下游的髓系细胞中高度表达，是介导中性粒细胞活化和趋化迁移的关键调节因子，因此抑制P13Kδ与P13Kγ可削弱中性粒细胞内部的活化信号，还可以抑制中性粒细胞向炎症部位的募集。另外，根据2012年发表于英国药理学杂志的《Corticosteroid insensitivity is reversed by formoterol via phosphoinositide-3-kinase inhibition》，PI3K信号通路的异常活化还与糖皮质激素不敏感有关，抑制P13K可有效降低因氧化应激引起的糖皮质激素不敏感，提示P13K抑制剂或可与ICS联用治疗呼吸系统疾病。 IRAKs是IL-1受体（IL-1R）和Toll样受体（TLRs）相关通路中的关键信号枢纽，其中IRAK4处于该信号通路最上游，被激活后启动NF-κB、MAPK、JAK-STAT、PI3K-AKT-mTOR通路，其中NF-κB是重要的炎症通路，主要调控TNF-α, IL-6等炎症因子的生成，因此抑制IRAK4可从源头抑制多种炎症通路。 三、MNC全面布局，国内企业高速追赶（一）多家MNC战略布局COPD领域 1. GSK：收购与自研双管齐下，全面布局COPD GSK在全球呼吸领域处于领先地位，其呼吸与免疫系统疾病管线覆盖了COPD、哮喘、间质性肺炎等多个方向，目前在研呼吸系统疾病药物共13种，其中处于III期试验阶段的有5种，美泊利珠单抗针对COPD适应症已获批上市。 在COPD领域，GSK自主研发了多款传统吸入制剂，包括Trelegy Ellipta、Breo Ellipta以及沙丁胺醇等，这些产品在市场上占有广泛份额。 在战略布局方面，GSK通过收购与合作不断扩展呼吸领域管线。24年1月，GSK收购Aiolos Bio，获得TSLP抗体药物GSK5784283。25年7月28日，GSK与恒瑞达成合作，获得新型PDE3/4抑制剂HRS-9821的全球（除中国外）独家授权。 2. 赛诺菲：聚焦生物制剂，将免疫领域优势延申至COPD 赛诺菲的呼吸免疫领域管线以生物制剂为核心，从系统性呼吸/免疫疾病、周围炎症疾病和1型糖尿病及癌症三个方向进行布局。其代表性产品度普利尤单抗已获批多个呼吸或免疫疾病适应症，在二型炎症领域具有绝对的优势，并且是首个获得FDA批准用于COPD适应症的生物制剂。目前赛诺菲有五款针对呼吸系统疾病的在研药物，其中依特吉单抗是目前COPD领域内全球进度最快的IL-33单抗。 3. 阿斯利康：呼吸领域全面布局，加大中国呼吸市场投入 阿斯利康在呼吸领域具有完整的药物布局，覆盖哮喘、COPD、肺纤维化等多种呼吸系统疾病。其早期的COPD及哮喘药物已在全球广泛使用，如Breztri三联吸入式制剂、Symbicort（全球首个ICS+LABA复方），具有稳定的市场份额。在创新药物方面，阿斯利康于近期调整在中国的业务架构，分别成立呼吸生物制剂及自体免疫事业部、呼吸吸入事业部，标志着其对呼吸生物制剂的加大投入。目前阿斯利康有多款COPD药物处于关键临床阶段，在机制方面覆盖了广泛的COPD人群。 4. 默沙东：收购Verona，强势切入呼吸领域 默沙东在呼吸相关疾病的管线布局覆盖COPD、呼吸道病毒感染、肺动脉高压、肺炎等领域。在COPD适应症方面，MK-5475为吸入性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂，目前处于临床II期，适应症为长期COPD引起的继发性肺动脉高压，可优化COPD的基础治疗；25年7月9日，默沙东以100亿美元的总交易额收购了专注于呼吸领域的biotech公司Verona，获得了其核心专利产品恩赛芬汀。目前，恩赛芬汀针对哮喘、非囊性纤维化支气管扩张症等非COPD适应症的临床试验均进入II期。 四、投资建议 根据GOLD指南，慢性阻塞性肺疾病是全球范围内发病率和死亡率最高的慢性呼吸系统疾病之一。根据Frost & Sullivan，2030年全球COPD患者预计将达到3亿人，中国超1亿人。COPD还造成较重的死亡负担，根据WHO，2021年COPD造成的死亡人数约为350万人，占据全球死亡人数的5%。 三联疗法仍存在一定局限性，新型生物制剂和小分子药物已取得突破。当前ICS/LABA/LAMA三联疗法已在临床上被广泛使用，但在安全性、非嗜酸性粒细胞型COPD的疗效上都具有一定局限性，亟待新的疗法出现。当前，新型生物制剂和小分子药物已在COPD领域取得突破。生物制剂方面度普利尤单抗和美泊利珠单抗已先后获批。 MNC战略布局COPD领域，国内多家企业参与角逐。基于COPD广阔的市场潜力，GSK、赛诺菲、阿斯利康等多家MNC战略布局了多条相关管线。国内企业也在该领域纷纷布局，且多款产品显示出了差异化的竞争优势。 风险提示 新药研发失败风险。新药研发周期长、投入大、风险高，在药物发现、临床前研究、临床阶段、注册申报阶段都有失败风险。 创新药上市后放量不及预期风险。创新药上市后，如果纳入医保、入院及学术推广等过程进展不顺利，都有可能导致新药销售放量不急预期。 市场竞争加剧风险。国内药企较多，新药取得概念验证数据后可能会吸引同靶点药物集中申报，导致市场竞争超预期，产品上市后还可能面临价格战竞争。 报告信息 本摘要选自报告：《医药生物行业：COPD市场空间广阔，新型生物制剂和小分子药物迎来突破》2025-10-07 报告作者： 罗佳荣 S0260516090004  王少喆 S0260525070006 法律声明 本微信号推送内容仅供广发证券股份有限公司（下称“广发证券”）客户参考，相关客户须经过广发证券投资者适当性评估程序。其他的任何读者在订阅本微信号前，请自行评估接收相关推送内容的适当性，若使用本微信号推送内容，须寻求专业投资顾问的解读及指导，广发证券不会因订阅本微信号的行为或者收到、阅读本微信号推送内容而视相关人员为客户。 完整的投资观点应以广发证券研究所发布的完整报告为准。完整报告所载资料的来源及观点的出处皆被广发证券认为可靠，但广发证券不对其准确性或完整性做出任何保证，报告内容亦仅供参考。 在任何情况下，本微信号所推送信息或所表述的意见并不构成对任何人的投资建议。除非法律法规有明确规定，在任何情况下广发证券不对因使用本微信号的内容而引致的任何损失承担任何责任。读者不应以本微信号推送内容取代其独立判断或仅根据本微信号推送内容做出决策。 本微信号推送内容仅反映广发证券研究人员于发出完整报告当日的判断，可随时更改且不予通告。 本微信号及其推送内容的版权归广发证券所有，广发证券对本微信号及其推送内容保留一切法律权利。未经广发证券事先书面许可，任何机构或个人不得以任何形式翻版、复制、刊登、转载和引用，否则由此造成的一切不良后果及法律责任由私自翻版、复制、刊登、转载和引用者承担。 ▲ 免责声明 声明：新闻稿旨在促进科研信息的沟通和交流，仅供专业人士参阅，非广告用途。我们尊重原创作品，选取的文章已明确注明来源和作者，版权归原作者所有，如涉及侵权或其他问题，请联系：龙猫18660885531（微信同号）。