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2月11日，北京东方略生物医药科技股份有限公司（下称“东方略”或“公司”）收到国家药品监督管理局下发的《药物临床试验批准通知书》，批准了公司研发的全球首款治疗性HPV疫苗VGX-3100针对HPV-16/18相关阴道癌前病变的II期临床试验申请。这是VGX-3100在已获批宫颈癌前病变和肛门癌前病变适应症临床研究后的又一重要进展！ 中国首款进入II期临床的阴道癌前病变特效药 HPV分为高危（可能引起癌症）和低危（一般引起良性病变）两类。HPV-16/18是高危型中致癌风险最高的型别，绝大多数HPV相关的癌症由HPV-16/18导致，包括宫颈癌、肛门癌、阴道癌、外阴癌、头颈癌等。据统计，中国目前由HPV16/18高危型病毒导致的各类癌前病变患者数量约2000万，HPV相关癌前病变已成为全球性的重大公共卫生难题。更严峻的是，长期以来，针对HPV导致的癌前病变，全球范围内尚缺乏有效的治疗药物。2024年，世界卫生组织（WHO）发布治疗性HPV疫苗优选产品特征（PPCs）文件，针对全球高危型HPV病毒相关疾病防控现状和未被满足的临床需求，指出治疗性HPV疫苗是目前HPV相关疾病预防和治疗措施的重要补充，具有重大的公共卫生需求。 图源：Rosh Review 阴道癌前病变主要包括高级别阴道上皮内瘤变2级（VaIN Ⅱ）和3级（VaIN Ⅲ），属于阴道上皮内不同程度的不典型增生性改变，约10%的阴道癌前病变可进展为阴道浸润癌，其中高危型HPV感染率高达80%以上，HPV16是最常见的感染亚型。国际上VaIN年发病率为0.2/10万～2/10万，近年来随着液基细胞学、HPV核酸检测、宫颈癌筛查以及阴道镜技术的不断提高和广泛应用，阴道癌前病变检出率呈逐年增加趋势。 阴道癌前病变的治疗主要包括局部药物治疗（非特效/超适应症使用）、物理治疗、手术治疗等，但面临不适合手术、手术损伤、反复复发（不同治疗手段的3年复发率高达38%-75%）等问题。 据公开信息，国内目前尚无针对阴道癌前病变适应症的特效治疗药物进入临床阶段，VGX-3100可清除HPV16/18病毒和恢复病变组织，是国内首款针对阴道癌前病变并进入II期临床试验的治疗药物。 HPV相关癌前病变的“全能型”治疗药物 HPV感染在人群中普遍存在，特别是在宫颈、阴道、外阴等下生殖道和肛门、口咽等部位。高危型HPV的持续感染引起的相关癌前病变是一大类疾病，它们相互关联、相互影响或合并，而目前的治疗手段都是局部治疗，亟需能系统性清除病毒和病变组织的治愈药物。 VGX-3100是全球首款治疗性HPV疫苗，针对HPV-16/18持续感染导致的多种癌前病变。该药物经肌肉注射伴随电脉冲的独特给药方式，旨在通过系统性诱导抗原特异性抗病毒细胞免疫反应，实现对相关癌前病变的治愈。 目前，VGX-3100针对宫颈癌前病变的III期关键性临床研究正在稳步推进中，同时已获批开展针对肛门癌前病变和阴道癌前病变的临床试验。 未来，东方略计划进一步拓展VGX-3100的适应症范围，包括HPV-16/18引起的外阴癌前病变、口咽部癌前病变等，力争将其打造成为全球首款针对HPV-16/18型相关多种癌前病变的“全能型”治疗药物。 关于北京东方略 北京东方略生物医药科技股份有限公司由东方高圣联合上市公司德展健康、金城医药、泰格医药和晨兴资本等知名产业方共同发起，是一家专注于核酸和抗体创新药开发、解决中国高负担疾病和公共卫生重大需求的生物制药企业。 东方略通过自主研发，并与国内外顶尖的学术机构广泛合作，同时从全球引进临床前或临床阶段的产品，已建立起两大核心技术平台：全球领先DNA治疗性疫苗（药物）研发平台、国内首个IgM抗体预防药物平台。 东方略具有丰富的临床开发、医药法规及市场经验，在全球范围寻求针对肿瘤、感染性疾病等领域的FIC产品的孵化和临床开发合作，为中国广大患者带来全新的治疗选择！

一、核酸疫苗的科学基础 核酸疫苗的核心是利用基因编码技术，将肿瘤特异性抗原的遗传信息传递给人体细胞，激活免疫系统精准攻击癌细胞。与传统疫苗（如灭活病毒或重组蛋白疫苗）不同，核酸疫苗不需要体外培养抗原，而是利用人体细胞直接生产抗原，模拟自然感染过程，触发更强的免疫反应。1. DNA疫苗的工作原理 递送与表达：DNA疫苗以质粒形式递送（质粒是一种环状DNA分子），进入细胞核后，利用宿主细胞的转录机制生成mRNA，再翻译为抗原蛋白（图1）。 图示：DNA疫苗需突破细胞膜、核膜双重屏障，依赖宿主转录机制。 免疫激活路径：抗原蛋白通过蛋白酶体降解为肽段，与MHC I类分子结合后呈递至细胞表面，激活CD8+ T细胞（杀伤性T细胞），直接摧毁癌细胞。分泌型抗原还可通过MHC II类分子激活CD4+ T细胞（辅助T细胞），增强抗体产生。2. mRNA疫苗的快速响应机制 绕过细胞核：mRNA疫苗无需进入细胞核，直接在细胞质中翻译成抗原蛋白，省去转录步骤，速度更快（图2）。      图示：mRNA疫苗的简化路径使其开发周期短至数周。 天然佐剂效应：mRNA中的未修饰核苷酸可激活细胞内的TLR7/8受体，释放干扰素等信号分子，增强树突状细胞成熟和抗原呈递。 二、核酸疫苗的设计优化：从实验室到临床的关键突破 1. DNA疫苗的三大改进方向（1）质粒设计优化 启动子选择：强效启动子（如CMV）确保高表达，组织特异性启动子（如前列腺特异性抗原PSA）减少脱靶效应。案例：pTVG-HP疫苗使用CMV启动子驱动PAP抗原表达，用于前列腺癌治疗。 多抗原串联：单质粒编码多个抗原（如HPV的E6/E7蛋白），覆盖肿瘤异质性。案例：VGX-3100疫苗靶向HPV16/18的E6/E7基因，治疗宫颈癌前病变。 免疫佐剂整合：添加CpG基序（激活TLR9）或细胞因子基因（如GM-CSF），增强免疫应答。数据：含CpG的DNA疫苗在小鼠模型中抗体滴度提升10倍（Science, 2018）。（2）递送技术革新 电穿孔技术：通过短暂高压电脉冲打开细胞膜，提升DNA递送效率。设备：Inovio的CELLECTRA®系统，脉冲参数（电压、时长）可针对不同组织优化。临床数据：电穿孔使DNA疫苗免疫原性提升100倍（NCT03600350试验）。 脂质纳米颗粒（LNP）：可离子化脂质（如DLin-MC3-DMA）在酸性条件下带正电，封装DNA；进入细胞后释放。案例：ZyCoV-D（COVID-19 DNA疫苗）使用LNP递送，有效性达67%。（3）联合疗法增效 免疫检查点抑制剂：PD-1/PD-L1抗体逆转T细胞耗竭，与DNA疫苗协同增效。案例：pTVG-HP联合PD-1抑制剂，客观缓解率（ORR）从12%提升至28%。 化疗/放疗：释放肿瘤抗原，增强疫苗效果。案例：WOKVAC疫苗联合紫杉醇，乳腺癌患者T细胞浸润增加3倍。2. mRNA疫苗的四大创新（1）结构工程：从稳定性到翻译效率 5'帽修饰：CleanCap®技术合成天然三磷酸帽（m7GpppN），提升翻译效率。对比：未加帽mRNA翻译效率下降90%（Nature, 2020）。 密码子优化：替换低频密码子（如CTA→CTG），匹配宿主tRNA库。案例：Moderna的mRNA-4157优化后抗原表达量提升50%。 UTR设计：借用高表达基因（如β-珠蛋白）的UTR序列，延长mRNA半衰期。数据：优化UTR使mRNA稳定性从6小时延长至72小时（Cell, 2021）。（2）递送系统：从肝靶向到肿瘤特异性 LNP配方演进： 第一代：DLin-MC3-DMA（Onpattro®），肝靶向性强，用于遗传病治疗。 第二代：SM-102（Moderna COVID-19疫苗），肺和肿瘤靶向性提升。 第三代：可降解脂质（如LP01），降低肝毒性（临床前数据）。 靶向修饰策略： 抗体偶联：抗EGFR抗体-LNP靶向实体瘤（小鼠模型显示肿瘤mRNA表达量提升10倍）。 电荷调控：阳离子脂质体靶向带负电荷的肿瘤血管。（3）个性化新抗原疫苗 设计流程：肿瘤测序→新抗原预测→mRNA合成→LNP封装→个体化接种。案例：BioNTech的iNeST平台，单疫苗编码20种新抗原，覆盖90%肿瘤克隆。 临床突破：Moderna的mRNA-4157针对34种新抗原，III期试验中黑色素瘤复发风险降低44%。（4）通用型疫苗开发 共享新抗原库：通过AI预测高频突变（如KRAS G12D、TP53 R175H），覆盖多癌种。案例：Gritstone的SLATE疫苗靶向20种公共新抗原，30%实体瘤患者适用。三、临床进展：从早期试验到III期突破1. DNA疫苗的里程碑案例（1）前列腺癌：pTVG-HP的十年征程 机制：靶向前列腺酸性磷酸酶（PAP），激活CD8+ T细胞。 II期试验（NCT01341652）： 联合GM-CSF，62%患者产生PAP特异性T细胞。 中位无进展生存期（PFS）延长6个月（18 vs 12个月）。 联合PD-1抑制剂（NCT04090528）： 客观缓解率（ORR）达28%，显著高于单药（12%）。（2）宫颈癌：VGX-3100的非手术革命 III期REVEAL试验： 入组193例HPV16/18阳性宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）。 结果：37%患者病灶完全消退（vs 9%安慰剂组），无需子宫切除。 优势：避免手术创伤，保留生育功能。 2. mRNA疫苗的临床突破（1）黑色素瘤：mRNA-4157的突破 KEYNOTE-942试验设计： 157例术后高危患者，随机接受mRNA-4157 + Keytruda或单药Keytruda。 终点：无复发生存期（RFS）。 结果： 联合组18个月RFS率82%（vs 64%）。 复发风险降低44%（HR=0.56）。 意义：首个获FDA“突破性疗法”认证的个性化mRNA疫苗。（2）胰腺癌：新抗原疫苗的曙光 个体化疫苗试验（NCT04161755）： 16例可切除胰腺癌患者，疫苗联合化疗 + PD-1抑制剂。 结果：50%患者术后18个月无复发（历史对照<20%）。 机制：疫苗诱导的新抗原特异性T细胞浸润肿瘤微环境。 四、技术挑战与创新解决方案1. 递送效率的瓶颈（1）DNA疫苗的穿透难题 细胞核屏障：<5%的胞质DNA能进入核内。 解决方案： 核定位信号（NLS）肽段融合：SV40大T抗原NLS提升核转运效率。 微针阵列：经皮递送绕过肌肉屏障，直接靶向皮肤DC。（2）mRNA的肝靶向偏好 问题：LNP天然富集肝脏，降低肿瘤抗原表达。 策略： 电荷调控：中性LNP（如Acuitas ALC-0315）减少肝摄取。 组织特异性配体：叶酸修饰靶向肺癌（叶酸受体高表达）。2. 稳定性的现实困境（1）mRNA的热稳定性突破 冻干技术：CureVac的CVnCoV疫苗可在5°C稳定3个月。 核苷修饰：1-甲基假尿苷（m1Ψ）减少水解，半衰期延长至7天（37°C）。（2）DNA疫苗的长期储存 冻干制剂：Inovio的INO-4800（COVID-19疫苗）室温稳定1年。 超螺旋质粒优化：去除开环DNA，提升稳定性（>90%超螺旋率）。3. 肿瘤免疫抑制微环境（1）髓系抑制细胞（MDSC）的干扰 机制：MDSC分泌IL-10和TGF-β，抑制T细胞功能。 对策： 联合CSF1R抑制剂：阻断MDSC招募（临床前模型显示T细胞活性恢复70%）。 疫苗编码CD40L：激活DC，逆转免疫抑制。（2）T细胞耗竭 表观遗传重编程：DNMT抑制剂（地西他滨）恢复T细胞效应基因（如IFN-γ）表达。 代谢调控：补充谷氨酰胺增强T细胞线粒体功能。五、未来方向：从技术创新到全球可及1. 下一代技术平台（1）自扩增RNA（saRNA） 原理：借用甲病毒复制酶，低剂量（1/10常规mRNA）即可长效表达抗原。 案例：Arcturus的LUNAR-COV19疫苗，单剂免疫原性等同两剂Moderna。（2）环状RNA（circRNA） 优势：无5'/3'端，抗核酸酶降解，室温稳定。 进展：Orna Therapeutics的circRNA-LNP疫苗，临床前肿瘤模型显示持久免疫应答。2. 通用型疫苗开发（1）共享新抗原库 AI预测平台： 工具：NetMHCpan + DeepHLA预测高频新抗原（如KRAS G12D）。 案例：Gritstone的SLATE疫苗靶向20种公共新抗原，覆盖>30%实体瘤患者。（2）病毒载体整合 腺病毒载体：Oxford/AstraZeneca的ChAdOx1平台，携带多抗原表达盒。 优势：单次免疫激发强T细胞应答（如COVID-19疫苗）。3. 可及性与公平性（1）低成本生产技术 无细胞合成：酶法合成DNA（如Touchlight的doggybone DNA），避免细菌发酵。 连续流工艺：mRNA合成时间从7天缩短至8小时（如Synthego微流控系统）。（2）全球合作网络 WHO mRNA技术转移中心：南非、阿根廷等6国本地化生产mRNA疫苗。 开放专利池：MPP（药品专利池）授权中低收入国家生产COVID-19疫苗技术。六、总结：癌症治疗的新纪元 核酸疫苗通过基因编码的精准性，正在重塑癌症治疗格局。尽管面临递送效率、稳定性和成本挑战，但随着技术创新（如LNP优化、AI设计）和全球合作推进，未来十年或将实现“一针定制，终身防癌”的愿景。从实验室到病床，这场基因驱动的抗癌革命，终将让癌症从“绝症”变为可管理的慢性病。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观，不代表本站立。