Prizloncabtagene autoleucel

2024年6月13日- 6月16日，第29届欧洲血液学协会（EHA）年会在西班牙马德里盛大举行；作为欧洲乃至全球血液学界的盛会，EHA大会汇聚了众多顶尖专家和学者，来自全球超过100个国家的逾万名专业人士齐聚一堂，共同分享血液学领域的创新治疗理念，展示最新的科学和临床研究成果。 近年来，在技术、政策、市场的推动下，细胞与基因治疗呈现出快速发展态势，在癌症等重大疾病治疗中展现出良好效果，为许多患者尤其是晚期癌症患者带来新的希望。作为一种新型的精准靶向疗法，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T疗法）正在被越来越多的人所知晓，我国CAR-T细胞治疗赛道在近几年也迎来了高速发展。据不完全统计，2024年上半年共发生80余起融资事件，细胞疗法发生了十余起融资。 图片来源于：丁香园 Insight 数据库 本次会议中，中国企业以口头报告、壁报摘要等形式发布大量研究成果；其中，以北恒生物、传奇生物、驯鹿生物、科济生物、合源生物、西比曼等为代表的企业，披露了公司CAR-T细胞疗法的最新研究进展，下面将针对部分药物的最新研究动态进行阐述。 2024 EHA披露的CAR-T疗法最新研究数据 北恒生物：RD13 RD13-02是一款靶向CD7的通用型CAR-T细胞疗法，通过基因修饰来避免自相残杀、移植物抗宿主病(GvHD)和宿主抗移植物排斥反应(HvG)，从而增强抗肿瘤活性；正在开发用于治疗复发/难治性的CD7阳性的T系急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤。该细胞疗法可以一次性制备、供多人使用，当有患者需要CAR-T细胞治疗的时候，可以达到“随取随用”的目的。 此次EHA大会报道的是一项单臂、开放标签、剂量递增设计的I期研究，用于评估RD13-02治疗R/R T-ALL/LBL患者的安全性和有效性。截至2024年2月21日，12例R/R T-ALL/LBL患者在RD13-02输注后第28天，有9例获得CR/Cri；在输注后的M2评估中，又有两例患者获得CR/CRi，整体CR/CRi率为92%；除Pt11患者因乙肝表面抗原阳性，在研究中心实验室检测到扩增外，其他患者均通过qPCR观察到扩增。扩增起始时间为D6-D15。扩增峰值发生在D8-D27。持续扩增的中位时间（范围）为33天（15,79）。 在安全性上，所有剂量水平上均未观察到剂量限制性毒性(DLT)、神经毒性和GvHD。细胞因子释放综合征（CRS）可控，其中大多数为轻度(G1,n=8; G2,n=2; G3,n=2)。 传奇生物：西达基奥仑赛 西达基奥仑赛（商品名为CARVYKTI）是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法，使用嵌合抗原受体（CAR）的转基因对患者自身的T细胞进行修饰，以识别和消除表达BCMA的细胞。2017年12月，杨森与传奇生物签订了全球独家许可和合作协议，以开发和商业化西达基奥仑赛。2022年2月，西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，5月获欧盟EC授予附条件上市许可，9月获得日本MHLW批准上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。 本月，传奇生物公布了西达基奥仑赛针对多发性骨髓瘤患者的2期研究CARTITUDE-2队列D的结果；上述数据已作为口头报告在2024年美国临床肿瘤学会 （ASCO) 年会上分享，并在EHA大会上再次进行口头报告。结果显示：接受CARVYKTI治疗的患者（n=17）总缓解率（ORR）达94%（n=16/17），16例患者均达到完全缓解（CR）或更好，在15例微小残留病（MRD）可评估的患者中，80%的患者达到10-5MRD阴性。中位缓解持续时间（mDOR）未达到（NR），首次缓解的中位时间为1个月，18个月无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均为94%。 在安全性上，所有患者均发生了3级或4级治疗期间出现的不良事件 (TEAE)，包括中性粒细胞减少症（94%）、淋巴细胞减少症（65%）、血小板减少症（47%）、白细胞减少症（41%）、感染（71%）或CRS（82%）。一名患者出现继发性肿瘤为3级骨髓增生异常综合征（MDS）。未观察到运动和神经认知治疗期间出现的不良事件（MNTs）/帕金森病例。 驯鹿/信达：伊基奥仑赛 伊基奥仑赛（Eque-cel）是一种靶向BCMA的CAR-T疗法，于2023年6月在中国获批用于治疗至少接受过三线治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。该药物以慢病毒为基因载体转染自体T细胞，CAR包含全人源scFv、CD8a 铰链和跨膜、4-1BB共刺激和CD3ζ激活结构域；基于严格的筛选，通过全面的体内外功能评价，伊基奥仑赛具有强有力和快速的疗效，并有突出的体内持久存续性。 本次在2024 EHA披露的是一项由研究者发起的多中心、开放标签、Ⅰ期、单臂研究，旨在探索伊基奥仑赛注射液治疗高危NDMM的有效性、安全性及药代动力学/药效动力学特征。主要终点为微小残留病（MRD）阴性受试者比例和无PFS；次要终点包括ORR、DOR、安全性和药代动力学/药效动力学（PK/PD）。结果显示： （1）在疗效上，中位随访时间7.46(范围：2.8-18.1)个月，中位PFS尚未达到，12个月PFS率为84.4% (95% CI: 49.31-96.00)，100%受试者均达到MRD阴性，其中71.4% (95% CI: 25.8-92.0)受试者持续维持MRD阴性超过12个月；ORR为100%，其中93.8%达到严格意义的完全缓解（sCR）。（2）药代和药效动力学显示，外周血的CAR拷贝数中位达峰时间为回输后第10（范围：7-21）天，中位峰值水平为79681.299拷贝数/微克DNA。81.25% 受试者在回输后1月内游离B细胞成熟抗原（sBCMA）达到清除；回输后细胞因子检测IL-6、CRP的中位达峰时间分别为第7天和第10天，血清铁蛋白水平无显著变化。（3）在安全性上，1-2级的CRS发生率为68.8%，没有观察到3级及以上CRS，无免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)和其他神经毒性发生。最常见的3级及以上药物相关不良事件为血细胞计数减少，3级及以上感染性疾病不良事件发生率为25.0%。 科济药业：CT071 CT071是一种靶向GPRC5D的全人源自体第二代CAR-T细胞产品，采用CARcelerate平台制造。GPRC5D在恶性浆细胞表面显著过表达，而在正常组织中的表达有限，使其成为治疗多发性骨髓瘤和浆细胞白血病的理想靶点。CARcelerate平台通过将制造过程缩短至约30小时，制造出比传统生产方法更年轻、更健康、甚至更强效的CAR-T细胞；生产效率的提升也进一步增强供应产能、降低生产成本，并提高患者对产品的可及性。 本次EHA披露的一项首次在人体单臂开放标签探索性临床试验，旨在评估CT071在R/R MM患者中的安全性和有效性。截至2024年2月28日，共有10例患者接受CT071输注。结果显示：（1）在疗效上，总缓解率为90%，其中包括5例（50%）患者达到严格意义的sCR、2例（20%）患者达到非常好的部分缓解（VGPR），以及2例（20%）患者达到部分缓解（PR）。1例（10%）患者在第8周时显示肿瘤持续缩小，血清M蛋白较基线降低84.1%，评估为疾病稳定（SD）。2例曾接受过BCMA/CD19 CAR-T治疗的患者，均达到缓解（1例sCR，1例PR）。9例可评估的MRD的患者在第4周均达到MRD阴性（10-6阈值），其中包括达到sCR/CR的5例患者。（2）在安全性上，中位随访期为4.07个月（范围：2.8到7.4个月）。总体安全性可控，4例患者出现1级CRS，1例患者出现2级CRS，无3级及以上CRS发生；无ICANS发生。无特别关注的不良事件或剂量限制性毒性（DLT）发生。 合源生物：纳基奥仑赛 纳基奥仑赛（CNCT19）是一款具有自主知识产权的靶向CD19的CAR-T细胞疗法，拥有全球独特的CD19 scFv（HI19a）结构和国际领先的生产制造工艺。输注至体内后会与表达CD19的靶细胞结合，激活下游信号通路，诱导CAR-T细胞的活化和增殖并产生对靶细胞的杀伤作用。2023年11月，该药物的上市申请获NMPA批准，用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。它是首个中国全自主创新的靶向CD19的CAR-T细胞治疗产品。 本次EHA披露的是该细胞疗法在r/r B-ALL患者中进行的 I 期临床试验数据，主要目标是评估 CNCT19 的安全性、DLT和推荐的 II 期剂量(RP2D)。次要目标包括初步抗肿瘤活性和药代动力学 (PK)。结果显示： （1）在疗效上，截至 2022 年 11 月 1 日，中位随访时间为24.1 个月（范围为 3.9 至 27.3），ORR为 66.7%，其中 55.6% 达到CR。中位反应持续时间未达到（95% CI，1.18 个月至不可用）；OS未达到（95% CI，3.94 个月至 NA），2 年无进展生存率和 OS 率分别为33.3% 和 66.7%。（2）在不良反应上，最常见的不良事件 (AE) 是实验室异常和CRS，6 名 (66.7%) 患者出现 CRS，均为 1 级或 2 级，未报告免疫效应细胞相关神经毒性综合征病例。 西比曼生物：prizloncabtagene autoleucel Prizloncabtagene autoleucel（C-CAR039）是一种新型双特异性CAR-T疗法，具有经优化的双特异性抗原结合结构域，可同时作用于CD19和CD20双靶点，能够有效清除CD19/CD20单阳性或双阳性肿瘤细胞。 本次EHA披露的是一项开放标签、剂量递增和扩展研究，在患有 r/r 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤 (PMBCL)、滤泡性淋巴瘤 (FL) 和套细胞淋巴瘤 (MCL) 的患者中开展，主要目标是评估药物的评估安全性和耐受性；次要目标是评估 C-CAR039 的疗效和药代动力学。结果显示： 在47 名可评估疗效的患者中，ORR 和 CR 率分别为 91.5% 和 85.1%。首次反应和 CR 的中位时间分别为 1.0 个月和 1.2 个月。在 43名 LBCL 患者中，ORR 为 90.7%，CR 率为 86.0%。中位 DOR、PFS 和 OS 均未达到。所有患者 24 个月时的 PFS 和 OS 率分别为 62.6% 和 76.5%。药代动力学曲线显示 C-CAR039 具有强劲的扩增和长期持久性，中位 Tmax 和 Tlast 分别为 11.5 天和216 天。 在安全性上，48 名患者中有 45 名 (93.8%) 出现 CRS，只有 1名 (2.1%) 为 3 级。CRS 发病的中位时间为 3 天（范围为1-12 天），中位持续时间为 5 天（范围为 2-78 天）。剂量为 5.0x106 CAR-T 细胞/kg 的患者中有 3 名出现 ICANS，其中 2 名为 1 级，1 名为 2 级。ICANS 发病的中位时间为 6 天（范围为 5-29 天），中位持续时间为 12 天（范围为 3-53 天）。所有 CRS 和 ICANS均已解决。输注后第 30 天未解决的 3 级或更高级别血细胞减少症包括中性粒细胞减少症 (54.2%)、贫血 (20.8%) 和血小板减少症 (20.8%)。12 名(25.0%) 患者出现 3 级或更高级别感染。3 名患者在 C-CAR039 输注后出现第二原发性恶性肿瘤，但均与 C-CAR039 无关。15 例患者死亡，其中 11 例死于疾病进展，2 例死于 AML 的 AE，1 例死于原因不明。 封面图来源：123rf 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn FDA里的“一言堂”和“独裁”，是力排众议，还是独断专行？ 100%预防！是福还是祸？——HIV新药研发的里程碑及其深远影响 基因疗法的胜利 点击这里，发现价值信息！

A股一片绿油油，在大洋彼岸，这家Biotech正闷声发财。 近日，美国公司Mustang Bio宣布其CD20 CAR-T疗法MB-106针对华氏巨球蛋白血症患者取得积极临床数据，当天消息一出，公司股价暴涨近480%。 股价暴涨背后，又一款大药将引爆市场。 01 无法治愈的痛 华氏巨球蛋白血症（WM）是一类惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤。根据美国癌症协会，WM多发于男性白人，美国每年发病率为万分之0.03。 尽管WM在非霍奇金淋巴瘤中的占比较低，但目前却无法治愈，对于没有症状的WM患者，治疗无法带来益处，存在巨大未被满足的临床需求。 对于有症状的WM患者，可采用CD20单抗、BTK抑制剂、蛋白酶体抑制剂、BCL-2抑制剂等治疗，但这些现有治疗方案均有不足。 MB-106是一款靶向CD20的自体CAR-T细胞疗法，已被优化为第三代全人源抗体。 根据Mustang Bio披露的I/II期临床试验数据显示，接受MB-106治疗的华氏巨球蛋白血症患者的总缓解率（ORR）高达90%，包括3例患者达到完全缓解，其中1位患者持久完全缓解达31个月。 值得一提的是，参与这项研究的全部10名患者，此前都接受过BTK抑制剂治疗，但用药期间病情仍然持续进展。 安全性方面，9例患者发生了细胞因子释放综合征（CRS），其中5例为1级，4例为2级，1例经历了1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。尽管剂量增加，也未观察到3级或4级CRS或2、3或4级ICANS。 换句话说，这项临床数据十分亮眼，展现出了优异的有效性和安全性。 Mustang Bio的研发管线 图片来源：Mustang Bio公司官网 MB-106不仅展现了亮眼的临床数据，更以其创新性和填补市场空白的潜力，吸引了投资者的目光，从而推动股价暴涨。 02 全球0款 当前，全球尚未有针对CD20靶点的CAR-T疗法获批上市，同时FDA也尚未批准用于治疗华氏巨球蛋白血症（WM）的CAR-T疗法，市场处于空白状态。如果MB-106能成功获得批准，将可享有较高的市场定价权和市场独占性。 再加上，目前全球已获批上市的CAR-T疗法，主要集中在CD19或BCMA靶点，出现了同质化的现象，使得资本市场对于新靶点的CAR-T疗法抱有更高的预期。 Mustang Bio股价得以暴涨的关键因素，就在于市场预见到了CD20 CAR-T疗法巨大的发展潜力和商业价值。 MB-106不仅在针对WM患者的临床试验中展现出了亮眼临床数据，而且还在开发其他适应症，包括用于治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。 图片来源：中信建投证券 CLL和WM适应症都属于成熟B细胞肿瘤，其中CLL患者人数更多，在非霍奇金淋巴瘤中占有较大比重，是血液肿瘤领域的“兵家必争之地”。 许多“重磅炸弹”都拿下了CLL适应症，包括罗氏的年销售额曾超过70亿美元的“CD20单抗之王”利妥昔单抗，以及BTK抑制剂，如强生/艾伯维的伊布替尼、百济神州的泽布替尼。这些药物的广泛应用和卓越市场表现，凸显了CD20靶点在治疗B细胞相关疾病中的关键作用。 作为靶向CD20的CAR-T疗法，MB-106已在临床研究中展现出了令人瞩目的疗效数据。基于其卓越的临床表现和不断扩展的适应症范围，我们可以合理推测MB-106具备成为大药的潜力。 值得一提的是，已完成6轮融资的宜明细胞，是Mustang Bio的“卖水人”。 去年5年，宜明细胞收购了Mustang Bio位于马萨诸塞州伍斯特市顶级的GMP细胞与基因治疗（CGT）生产基地相关资产，并负责Mustang Bio的一系列在研药物（包括正在进行的多中心I/II期试验的MB-106以及其它管线）的CDMO及商业化生产等事宜。 03 巨头青睐 事实上，早在2023年5月，CD20 CAR-T疗法就获得了全球制药巨头的青睐。 彼时，强生旗下杨森制药与西比曼生物达成一项全球独家合作，共同开发和商业化下一代新型CAR-T细胞治疗产品C-CAR039（靶向CD19/CD20）和C-CAR066（靶向CD20）。 根据协议，杨森制药将获得中国以外地区C-CAR039和C-CAR066独家开发权，以及中国地区开发的优先选择权；西比曼生物将获得2.45亿美元的首付款、后续多笔里程碑付款以及销售分成。 西比曼生物曾于2014年在美股上市，是首个在纳斯达克上市的中国细胞治疗生物科技公司，之后于2021年完成私有化并退市。 值得一提的是，这已经不是强生第一次布局CAR-T疗法。 早在2017年，强生就与传奇生物达成全球独家许可合作，开发和商业化靶向BCMA的CAR-T疗法Carvykti（西达基奥仑赛，Cilta-cel），并收获了不错的业绩。 2023年，Carvykti实现销售额达5亿美元，今年一季度再以118%的同比增速实现1.57亿美元，市场预计其今年有望突破10亿美元成为“重磅炸弹”。 图片来源：国联证券 斥巨资拿下，强生引进的这两款新型CAR-T疗法（C-CAR039、C-CAR066），到底能不能打？ C-CAR039是新型CD19/CD20双靶点CAR-T疗法，正在美国开展治疗复发或难治性（r/r）B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者的Ⅰb期研究。 根据西比曼生物在2023年ASH年会公布C-CAR039的研究数据显示：在47例可评价的r/r NHL患者中，总体缓解率（ORR）为91.5%，完全缓解率（CR）为85.1%，中位随访时间为30个月。 C-CAR066是靶向CD20的第二代CAR-T疗法，目前正在美国开展针对r/r大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者（包括先前CD19 CAR-T治疗失败的患者）的Ⅰb期研究。 根据西比曼生物在2023年ASH年会公布C-CAR066的研究数据显示：在既往CD19 CAR-T治疗失败的LBCL患者中，ORR为92.9%，CR率为57.1%，中位随访时间27.7个月，中位PFS和DOR分别为9.4个月和8.3个月。 从全球市场看，据不完全统计，目前进入临床阶段的CD20 CAR-T疗法已超过10款，布局者多为国内药企，包括隆耀生物的LY007、Adicet Bio的ADI-001、Kite的两款CD19/CD20双靶点CAR-T疗法（KITE-363和KITE-753）等，适应症均为血液肿瘤，不过研发进度相差不大，国内药企有望脱颖而出。 04 结语 创新是区别领导者和追随者的唯一标准。随着Mustang Bio的MB-106在治疗难以根治的华氏巨球蛋白血症上展现出潜力，这款疗法有望填补当前市场的治疗空白。 参考资料 1.各家公司的财报、公告、官微 2.《90%患者达成缓解！CAR-T疗法最新积极临床结果公布》，药明康德，2024-06-19 3.《20220929-诺诚健华-9969.HK-主打小分子药物的创新药企，拥有潜在同类最佳的BTK抑制剂》，安捷证券 4.中信建投证券、国联证券 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 德清君 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦