A Phase 1, Open-Label, Multicenter Study to Assess the Safety and Tolerability of mRNA-5671/V941 as a Monotherapy and in Combination With Pembrolizumab in Participants With KRAS Mutant Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer, Colorectal Cancer or Pancreatic Adenocarcinoma

This study will determine the safety and tolerability and establish a preliminary recommended Phase 2 dose of V941(mRNA-5671/V941) as a monotherapy and in combination with pembrolizumab infusion.

开始日期2019-06-26

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

[+1]

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项与 mRNA-5671 相关的文献（医药）

2022-06-01·CANCER TREATMENT REVIEWS

The paradigm shift in treatment from Covid-19 to oncology with mRNA vaccines

Review

作者: Hui, Ai-Min ; Wei, Jiao

mRNA vaccines have gained popularity over the last decade as a versatile tool for developing novel therapeutics. The recent success of coronavirus disease (COVID-19) mRNA vaccine has unlocked the potential of mRNA technology as a powerful therapeutic platform. In this review, we apprise the literature on the various types of cancer vaccines, the novel platforms available for delivery of the vaccines, the recent progress in the RNA-based therapies and the evolving role of mRNA vaccines for various cancer indications, along with a future strategy to treat the patients. Literature reveals that despite multifaceted challenges in the development of mRNA vaccines, the promising and durable efficacy of the RNA in pre-clinical and clinical studies deserves consideration. The introduction of mRNA-transfected DC vaccine is an approach that has gained interest for cancer vaccine development due to its ability to circumvent the necessity of DC isolation, ex vivo cultivation and re-infusion. The selection of appropriate antigen of interest remains one of the major challenges for cancer vaccine development. The rapid development and large-scale production of mRNA platform has enabled for the development of both personalized vaccines (mRNA 4157, mRNA 4650 and RO7198457) and tetravalent vaccines (BNT111 and mRNA-5671). In addition, mRNA vaccines combined with checkpoint modulators and other novel medications that reverse immunosuppression show promise, however further research is needed to discover which combinations are most successful and the best dosing schedule for each component. Each delivery route (intradermal, subcutaneous, intra tumoral, intranodal, intranasal, intravenous) has its own set of challenges to overcome, and these challenges will decide the best delivery method. In other words, while developing a vaccine design, the underlying motivation should be a reasonable combination of delivery route and format. Exploring various administration routes and delivery route systems has boosted the development of mRNA vaccines.

2019-11-01·EBioMedicine1区 · 医学

Potentiation of Kras peptide cancer vaccine by avasimibe, a cholesterol modulator

1区 · 医学

ArticleOA

作者: Wang, Li ; Palen, Katie ; You, Ming ; Johnson, Bryon ; Shoemaker, Robert H ; Zhang, Qi ; Qiao, Lifen ; Pan, Jing ; Wang, Yian ; Lubet, Ronald A ; Sei, Shizuko

BACKGROUND:

No effective approaches to target mutant Kras have yet been developed. Immunoprevention using KRAS-specific antigenic peptides to trigger T cells capable of targeting tumor cells relies heavily on lipid metabolism. To facilitate better TCR/peptide/MHC interactions that result in better cancer preventive efficacy, we combined KVax with avasimibe, a specific ACAT1 inhibitor, tested their anti-cancer efficacy in mouse lung cancer models, where Kras mutation was induced before vaccination.

METHODS:

Control of tumor growth utilizing a multi-peptide Kras vaccine was tested in combination with avasimibe in a syngeneic lung cancer mouse model and a genetically engineered mouse model (GEMM). Activation of immune responses after administration of Kras vaccine and avasimibe was also assessed by flow cytometry, ELISpot and IHC.

FINDINGS:

We found that Kras vaccine combined with avasimibe significantly decreased the presence of regulatory T cells in the tumor microenvironment and facilitated CD8+ T cell infiltration in tumor sites. Avasimibe also enhanced the efficacy of Kras vaccines target mutant Kras. Whereas the Kras vaccine significantly increased antigen-specific intracellular IFN-γ and granzyme B levels in CD8+ T cells, avasimibe significantly increased the number of tumor-infiltrating CD8+ T cells. Additionally, modulation of cholesterol metabolism was found to specifically impact in T cells, and not in cancer cells.

INTERPRETATION:

Avasimibe complements the efficacy of a multi-peptide Kras vaccine in controlling lung cancer development and growth. This treatment regimen represents a novel immunoprevention approach to prevent lung cancer.

2016-01-01·Cancer Prevention Research

Transforming Cancer Prevention through Precision Medicine and Immune-oncology

Article

作者: Spira, Avrum ; Foti, Margaret ; Davidson, Nancy E. ; Dannenberg, Andrew J. ; Lippman, Scott M. ; Garber, Judy E. ; Dong, Zigang ; Szabo, Eva ; Kensler, Thomas W. ; Hait, William N. ; Blackburn, Elizabeth ; Lee, J. Jack

Abstract:

We have entered a transformative period in cancer prevention (including early detection). Remarkable progress in precision medicine and immune-oncology, driven by extraordinary recent advances in genome-wide sequencing, big-data analytics, blood-based technologies, and deep understanding of the tumor immune microenvironment (TME), has provided unprecedented possibilities to study the biology of premalignancy. The pace of research and discovery in precision medicine and immunoprevention has been astonishing and includes the following clinical firsts reported in 2015: driver mutations detected in circulating cell-free DNA in patients with premalignant lesions (lung); clonal hematopoiesis shown to be a premalignant state; molecular selection in chemoprevention randomized controlled trial (RCT; oral); striking efficacy in RCT of combination chemoprevention targeting signaling pathway alterations mechanistically linked to germline mutation (duodenum); molecular markers for early detection validated for lung cancer and showing promise for pancreatic, liver, and ovarian cancer. Identification of HPV as the essential cause of a major global cancer burden, including HPV16 as the single driver of an epidemic of oropharyngeal cancer in men, provides unique opportunities for the dissemination and implementation of public health interventions. Important to immunoprevention beyond viral vaccines, genetic drivers of premalignant progression were associated with increasing immunosuppressive TME; and Kras vaccine efficacy in pancreas genetically engineered mouse (GEM) model required an inhibitory adjuvant (Treg depletion). In addition to developing new (e.g., epigenetic) TME regulators, recent mechanistic studies of repurposed drugs (aspirin, metformin, and tamoxifen) have identified potent immune activity. Just as precision medicine and immune-oncology are revolutionizing cancer therapy, these approaches are transforming cancer prevention. Here, we set out a brief agenda for the immediate future of cancer prevention research (including a “Pre-Cancer Genome Atlas” or “PCGA”), which will involve the inter-related fields of precision medicine and immunoprevention – pivotal elements of a broader domain of personalized public health. Cancer Prev Res; 9(1); 2–10. ©2016 AACR.

项与 mRNA-5671 相关的新闻（医药）

2026-07-31

·癌度

KRAS基因G12V突变患者的曙光:国产mRNA肿瘤疫苗XP-001-V2启动临床,结直肠癌和肺癌均可申请！

点击蓝字关注我们 KRAS,是人类肿瘤里最常见的突变癌基因之一——胰腺癌里超过九成的患者有它,结直肠癌里约一半,肺癌里也不少见。而在众多KRAS突变亚型中,G12V是破坏力最强、也最棘手的一种。长期以来,KRAS被公认为"不可成药"的靶点:它的蛋白结构太光滑,小分子药物很难抓住它,单用免疫治疗效果也有限。这意味着,携带G12V突变的晚期患者,一旦标准治疗失败,能选的路往往非常窄。但现在,一条新路正在打开——mRNA肿瘤疫苗。图片来源：摄图网一、一个"固定靶点"的现货疫苗,专打G12V XP-001-V2是上海信谱生物医药研发的国产mRNA肿瘤疫苗,专门针对KRAS G12V这一个突变。它的原理是:把编码G12V突变抗原的mRNA送进患者体内,让患者自己的细胞合成这个抗原,从而唤醒CD4+和CD8+T细胞,精准识别并攻击携带这个突变的癌细胞。它最大的实用价值,是"现货型"设计——不需要像个性化新抗原疫苗那样,为每个患者单独定制、等上数周甚至数月的生产周期。对争分夺秒的晚期患者来说,这一点至关重要。为什么偏偏选G12V下手?研究发现,在多个常见的HLA等位基因里,HLA-A*11:01呈递KRAS突变体的能力最强、结合也最稳定,而这个HLA亚型在亚洲人群里相当普遍(约占两到六成)。也就是说,这款疫苗有机会覆盖相当一部分中国患者。二、两个真实病例:终末期患者,肿瘤真的缩小了 2024年,国际期刊《Cell Research》报道了瑞金医院团队和信谱生物合作的一项研究:XP-001-V2联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗,治疗晚期实体瘤患者。研究团队用流式细胞术确认,接种后患者体内确实出现了针对G12V的特异性T细胞——不只是理论上"应该有效",而是真实检测到了免疫系统在被精准激活。一位86岁的女性,确诊为局部晚期胰头癌,因为年纪和身体状况(体能状态评分已经很差),没能做手术和化疗;放了胆道支架后肿瘤继续进展、再次堵塞胆道,已经是传统治疗用尽的绝境。她选择了疫苗联合帕博利珠单抗,3个周期后首次复查,胰头病灶明显缩小,达到部分缓解。另一位69岁的男性,晚期非小细胞肺癌、双肺和纵隔淋巴结多发转移,用了6个周期化疗联合免疫治疗后耐药、还出现了严重的神经毒性副作用。停用化疗后改用疫苗联合帕博利珠单抗,共9个周期,右肺病灶几乎完全消失,左肺和淋巴结也不同程度缩小。两位患者的副作用都只是可控的发热或注射部位疼痛,没有更严重的问题。这两个病例的意义在于:即便走到终末期、多线治疗都失败,这条路依然可能带来实实在在的获益。三、这不是孤例:全球都在这条赛道上发力 KRAS疫苗这个方向,并非XP-001-V2一家在探索,全球已有多款同类产品拿出了数据,相互印证了这条路的潜力。 mKRAS-VAX是一款覆盖G12V、G12D等六种KRAS突变的多靶点肽疫苗,联合双免疫治疗(PD-1加CTLA-4)用于化疗难治的MSS型转移性结直肠癌:客观缓解率约17%,疾病控制率42%,中位总生存接近25个月。研究还发现,在起效的患者身上,疫苗诱导的T细胞能占到肿瘤内T细胞总数的近一成,证明这些"被训练出来的"免疫细胞确实能钻进肿瘤内部发挥作用。 ELI-002 2P是一款靶向G12D和G12R的淋巴结靶向疫苗,在胰腺癌和结直肠癌患者中做辅助治疗(术后清除微小残留病灶)。它的最终结果已发表于《自然·医学》:在免疫应答强的那组患者中,无复发生存期和总生存期都还没有达到中位数(意味着这部分患者活得足够久、还没到统计意义上的"一半人复发或去世"的那个时间点),而免疫应答弱的对照组,中位无复发生存只有3个月左右,两者的复发风险相差近8倍。更有意思的是,超过六成的患者出现了"抗原表位扩散"——疫苗不仅打中了原本设计的靶点,还带动免疫系统攻击了肿瘤上其他的KRAS突变蛋白,相当于"火力自动扩散"。此外,默沙东的mRNA-5671/V941、国内瑞宏迪医药的RGL-232等多款同类疫苗,也都在非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌中推进早期临床。这说明,KRAS疫苗不是某一家企业的孤注一掷,而是全球肿瘤免疫治疗一个正在集中发力的方向。和这些"多靶点"疫苗不同,XP-001-V2走的是"单靶点聚焦"的思路——只集中攻击G12V这一个突变。这种设计理论上可能带来更强的免疫应答强度、更低的脱靶风险,但也意味着它只适合携带这个特定突变的患者。孰优孰劣,还有待更大规模的数据来回答,这也是这个领域接下来最值得关注的方向之一。四、哪些患者可以参加 XP-001-V2的Ⅰ期临床试验(登记号CTR20252578)目前在上海(瑞金医院等)开展,计划入组48人,每21天注射一次、最多9个周期。主要面向: 年龄18岁以上、预计生存6个月以上; 经病理确诊的晚期实体瘤且标准治疗已失败,目前重点招募结直肠癌(微卫星稳定型、二线及以上治疗失败)、非小细胞肺癌(至少一线标准治疗失败)三类患者; 肿瘤组织确认携带KRAS G12V突变; 有对应的HLA亚型(剂量扩展阶段需要); 体能状态较好、有可测量病灶。有几个报名前特别需要注意的细节:基因检测报告要求"24个月内采样"的组织样本,而不是"24个月内的报告"——如果组织是三四年前取的、只是最近才拿去送检,这种情况通常不被接受;胸腹腔转移可以,但不建议肿瘤广泛转移;有脑转移或骨转移的,通常不建议入组(脑转移是否"稳定"很难判定,骨转移患者后续随访依从性也难保证);此外,需要提供确切的疾病进展影像报告,评估是不是"快速进展"——如果进展太快,可能来不及等到疫苗起效。以下情况不符合: 有活动性感染需要治疗; 不稳定脑转移或有脑转移症状(入组前4周已稳定的除外); 有间质性肺病病史; 肺转移广泛、已经导致呼吸困难; 肿瘤侵及大血管或神经; 有严重心脑血管疾病史; 有器官移植史或正在等待移植。具体是否符合,以研究中心医生的最终评估为准。参加试验的患者,研究药物和相关检查全部免费,由上海顶级医疗机构的专家团队全程随访,并提供交通补贴。五、写在最后 KRAS G12V曾被判定为"不可成药"的靶点,让无数患者陷入无药可用的困境。如今,国产mRNA疫苗XP-001-V2已经在顶刊上拿出了真实病例的证据,在终末期患者身上实现了肿瘤缩小;而放眼全球,多款同类疫苗也在从不同角度印证着这个方向的可行性。需要如实说明的是:这仍是一项早期的Ⅰ期研究,目前公开的是个案报道,确切的疗效比例还有待更大样本的数据来验证。但对携带这个突变、标准治疗已经失败的患者来说,这不是"没办法了才去试试"的最后一搏,而是标准治疗之外,多了一次接触前沿免疫治疗的机会。如果您或家人正被KRAS G12V突变的胰腺癌、结直肠癌或非小细胞肺癌困扰,标准治疗已经失败,不妨对照上面的入组条件,看看是否符合当前的机会。关注联系癌度 ,我们可以帮您解读基因检测报告、协助评估是否适合申请该临床试验。您可以通过【下面3个方式】联系癌度！ 👉 点击文末【阅读原文】；或关注公众号后点菜单栏“联系我们”；或微信直接扫描下图二维码； (本文为科普参考,不构成医疗建议。该临床试验为Ⅰ期研究,尚在探索安全性和初步疗效阶段,不代表已确证的治疗方案。所有治疗决策请在专业医生指导下进行,最终能否入组以研究医生面诊及各项筛选检查结果为准。) 往期推荐靶向药越吃越没用？癌细胞正在患者体内“疯狂进化”，一个方法提前锁定耐药“七寸”！几十万的自费TIL疗法,现在有免费机会了——GC203招募卵巢癌、胰腺癌患者！复发小细胞肺癌二线治疗新数据：EGFR×HER3双抗ADC缓解率72.7%，III期研究正在进行! 171种突变，可能都被同一份“全阴性”报告漏掉了——MET14跳突检测，常规的DNA容易“看走眼”! 点赞收藏分享点亮小手爱心，送来温暖鼓励

2026-07-28

·ioncology

Cancer Discovery丨胰腺癌预防性疫苗初显疗效，90%高危受试者产生长效免疫应答

点击蓝字关注我们编者按胰腺导管腺癌（PDAC）进展长达十余年，存在癌前干预窗口期，但现有筛查仅能检出少数早期病灶。KRAS突变是绝大多数胰腺癌及癌前病变共有驱动靶点。近期Cancer Discovery杂志发表一种针对KRAS基因突变的实验性疫苗的首项人体试验，纳入20例遗传性胰腺癌高危人群，评估靶向6种KRAS突变肽疫苗mKRAS-VAX的安全性、免疫原性与T细胞持久性。研究显示90%的受试者产生明显免疫应答，安全性表现良好，中位随访16.5个月所有受试者均未发生胰腺癌。该研究证实mKRAS-VAX安全且可诱导长效免疫应答，为胰腺癌预防性疫苗研发提供关键依据。研究背景至少10%的PDAC可归因于遗传易感性，患病风险升高与癌症易感基因致病性胚系突变明确相关。尽管定期监测与PDAC发病率下降及远期生存改善相关，但高危人群常因依从性不足导致监测获益受限。PDAC自癌前病变进展为浸润癌至少需要10年；主要癌前病变包括胰腺上皮内瘤变（PanIN，占全部病例85%~90%）、导管内乳头状黏液瘤（IPMN，占全部病例10%~15%），这一时间窗口为高危人群开展肿瘤阻断干预创造了条件。本团队在KRAS-G12D驱动的小鼠模型中证实，靶向mKRAS疫苗可延缓早期PanIN演进并延长生存期；基于此开发的肽疫苗mKRAS-VAX，这是一种与免疫增强剂poly-ICLC联用的合成长肽疫苗，覆盖PDAC最常见的6种KRAS突变。既往在切除术后联合纳武利尤单抗及伊匹木单抗的Ⅰ期试验中，该疫苗安全性明确，并可诱导外周从头mKRAS特异性T细胞应答；同期同类研究中，一种靶向KRAS（G12D）和G12R突变的淋巴结靶向肽疫苗也显示出良好的免疫原性。这两项研究中mKRAS应答强度均与无复发生存改善正相关。基于此，研究者们开展了这项Ⅰ期临床试验（NCT05013216：队列A），在遗传性PDAC高危个体中评价mKRAS-VAX。研究设计本研究为单臂、开放、非随机、研究者发起的Ⅰ期临床试验，于约翰·霍普金斯大学西德尼·金梅尔综合癌症中心开展。 ①入组标准：受试者符合3类遗传性胰腺癌高危队列标准之一，且影像学检出胰腺囊性病灶（多为IPMN）。 ②免疫方案：采用初免~加强方案，第1、3、5周初免，第13周加强，共4剂皮下注射mKRAS-VAX。 ③样本与检测：分别于基线、第5/13/17周及每年随访采集外周血单个核细胞（PBMC）。 ④主要终点：疫苗安全性、接种17周内mKRAS特异性T细胞平均应答最大扩增倍数。研究结果受试者基线特征：2022年4月~2026年2月，本研究共纳入20例受试者。受试者中位年龄66.5岁，男女比例均衡；85%的患者存在一级亲属PDAC病史，60%携带ATM、BRCA1/2等肿瘤易感胚系突变。基线胰腺囊肿中位直径为0.7 cm，45%患者为多发囊肿。疫苗整体安全性良好，T细胞应答率达90% mKRAS-VAX疫苗整体安全性良好，在整个研究期间所有不良事件（AE）均为1~2级（表1）。除轻度注射部位反应（85%）外，最常见的疫苗相关AE包括疲劳（70%）、寒战（40%）和流感样症状（40%），均为自限性。与肽类疫苗长期的安全记录一致，本研究中未发现与mKRAS-VAX相关的新的安全信号。表1. 疫苗相关不良事件高免疫应答率，不同KRAS突变免疫原性存在差异受试者mKRAS特异性T细胞应答中位扩增倍数为18.2倍（范围1.8~167.1倍）；按预设标准将合并平均应答较基线升高≥2.5倍定义为免疫应答者，90%（18/20）的受试者达到应答标准（图1）。图1. 接种疫苗17周内，全部6种抗原合并的突变KRAS特异性免疫应答最大倍数变化各突变抗原间的免疫原性存在异质性：G12A（中位值43.9，范围0.2~169.3）、G12V（中位值33.7，范围1.8~242.7）及G12R（中位值21.8，范围2.4~336.0）诱导的T细胞应答较强，而G12D（中位值8.3，范围0.4~104.4）与G13D（中位值9.1，范围0.2~139.3）免疫原性相对较弱。中长期随访：无新发胰腺癌，部分胰腺囊肿完全消退随访期间（中位值：16.5个月），无一例接种疫苗的受试者进展为PDAC，亦未出现任何因高危放射学胰腺病变而需行手术切除的情况。将囊肿大小变化设定为本研究的探索性终点，由一名资深腹部放射学专家对入组20例受试者中具备完整影像资料的16例，独立回顾了其基线与最近一次MRI影像并进行事后探索性分析。疫苗接种后，3/16例受试者的胰腺囊肿在影像学上呈现明确消退。研究讨论与结论本研究关键临床价值：mKRAS-VAX可在不同HLA分型人群中诱导强效、长效的CD4+、CD8+效应/记忆T细胞应答，不受HLA基因型限制，可广泛用于高危人群免疫阻断。此外，本研究免疫学分析仅限于外周血，因为在缺乏可疑病变的情况下通常不常规进行胰腺活检。为此，研究者已经启动了一项“机会之窗”试验（NCT05013216：队列B），于高危影像学可评估IPMN患者术前给予mKRAS-VAX干预，有望从组织层面解析疫苗对癌前微环境的调控作用，明确疫苗诱导T细胞能否浸润并逆转癌前病灶。本研究是首项在具有胰腺癌遗传易感性的个体队列中开展的靶向mKRAS拦截疫苗报告。上述发现构成了直接的概念验证，推动了致癌基因靶向疫苗作为PDAC及其他共享常见驱动突变肿瘤类型高危人群拦截策略的建立。未来仍需开展大规模研究以确证临床疗效，并明确加强接种的最佳时机以维持持久的T细胞应答，这或将最终促成胰腺癌的真正预防。参考文献：[1]Haldar SD, Huff AL, Wang HH, et al. First-in-human testing of a mutant KRAS vaccine for pancreatic cancer interception in high-risk cohorts. Cancer Discov. 2026 Jul 16. （来源：肿瘤瞭望消化时讯）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

2026-07-21

·会康临研

结直肠癌的临床试验概况：热门靶点、最新进展与细胞治疗探索

会康临研，You will be fine ❤️ 欢迎转发，让更多人有机会得到帮助 💞 ☆ 结直肠癌是全球发病率第三、死亡率第二的恶性肿瘤，我国年新发病例逾 50 万、居所有肿瘤第二位。与肺癌、乳腺癌相比，结直肠癌的靶向治疗起步更早（抗 EGFR、抗 VEGF），但分子分层长期停留在"RAS 野生型/突变型"的二分法。 2023—2026 年，这一格局被迅速改写： MSI-H/dMMR 人群的免疫治疗从晚期一线延伸到新辅助乃至"免手术"器官保全；KRAS G12C、BRAF V600E、HER2 等"少见靶点"相继确立标准方案；KRAS G12D 与 pan-RAS 抑制剂接棒下一个前沿；ctDNA 指导的围手术期干预则接受了随机对照研究的首次严格检验。本文基于发表于 NEJM、Lancet、Nature Medicine、JAMA 等期刊及 ASCO、ESMO 大会公布的代表性研究，梳理当前结直肠癌热门靶点的 2、3 期临床格局与国内企业在研项目，并在文末专章讨论细胞治疗（CAR-T、TCR-T、TIL、新抗原疫苗）的 1、2、3 期试验进展。（有需要入组的可以联系我们或者转发本文的分享者） ☆ 一、MSI-H/dMMR：免疫治疗重塑全程管理微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）占转移性结直肠癌约 5%、非转移性约 10%—15%，是免疫治疗获益最明确的实体瘤人群。晚期一线，帕博利珠单抗单药（KEYNOTE-177，NEJM）早已取代化疗成为标准[1]；3 期 CheckMate 8HW（Lancet）进一步证实，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗较化疗显著延长无进展生存（PFS HR=0.21），较纳武利尤单抗单药亦进一步降低进展风险（HR=0.79），该双免疫方案于 2025 年获 FDA 批准[2]。更引人注目的是治疗场景的前移：NICHE-2 研究（NEJM）显示，局部晚期 dMMR 结肠癌术前仅接受 2 个周期双免疫新辅助治疗，病理完全缓解率（pCR）达 68%、主要病理缓解率 95%，中位随访 26 个月无一例复发[3]；在局部晚期 dMMR 直肠癌中，多塔利单抗（dostarlimab）单药治疗 6 个月使 49 例完成治疗的患者全部达到临床完全缓解并免于手术，2 年无复发生存率 92%（NEJM），"观察等待"的器官保全策略首次获得前瞻性大样本支持[4]。国内企业代表性在研项目： ①思路迪医药/康宁杰瑞的恩沃利单抗——全球首个皮下注射 PD-L1 单抗，已获批 MSI-H/dMMR 实体瘤适应症； ②复宏汉霖的斯鲁利单抗、 ③百济神州的替雷利珠单抗、 ④乐普生物的普特利单抗——三款国产 PD-1 单抗均获批 MSI-H/dMMR 适应症，四者均被 CSCO 指南推荐用于 MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌的后线治疗[5]；此外，针对 dMMR 直肠癌"免手术"策略及 MSI-H 围手术期治疗的多项国内研究者发起研究（IIT）正在进行。 ☆ 二、KRAS G12C：从"不可成药"到联合标准 KRAS G12C 突变见于约 3%—4% 的结直肠癌。单药抑制在结直肠癌中疗效有限（EGFR 反馈性再激活所致），"KRAS G12C 抑制剂＋抗 EGFR 单抗"的联合策略由此成为标准：3 期 CodeBreaK 300（NEJM）显示索托雷塞＋帕尼单抗较研究者选择方案显著延长 PFS（5.6 对 2.2 个月，HR=0.49），2025 年 1 月获 FDA 批准[6]；阿达格拉西＋西妥昔单抗基于 KRYSTAL-1（ORR 46%，中位 PFS 6.9 个月）于 2024 年 6 月获 FDA 批准[7]。一线联合化疗的 3 期研究（如索托雷塞＋帕尼单抗＋FOLFIRI）正在推进。国内企业代表性在研项目： ①加科思的戈来雷塞——单药（n=44，ORR 23%，中位 OS 16.0 个月）及联合西妥昔单抗（n=46，ORR 50%，中位 PFS 6.9 个月、中位 OS 19.3 个月）治疗经治 KRAS G12C 突变结直肠癌的研究已发表于 Lancet Gastroenterology & Hepatology，胃肠道不良反应低于同类已上市药物[8]； ②信达生物/劲方医药的氟泽雷塞——联合西妥昔单抗治疗经治患者 ORR 44.6%、中位 PFS 8.1 个月、中位 OS 17.0 个月，三线及以上亚组 ORR 达 63.0%[9]； ③益方生物/正大天晴的格索雷塞、 ④泽璟制药的 ZG19018——均设有结直肠癌队列处于 1/2 期探索阶段。 ☆ 三、KRAS G12D 与 pan-RAS：下一个前沿 KRAS G12D 占结直肠癌 KRAS 突变的约三分之一（全人群 12%—13%），全球尚无靶向药获批，是当前竞争最激烈的方向之一。国际方面，RAS(ON) 多选择性抑制剂 daraxonrasib（RMC-6236）已在胰腺癌启动 3 期并设立结直肠癌队列；MRTX1133、zoldonrasib 等 G12D 特异性抑制剂处于 1/2 期。国内企业代表性在研项目： ①恒瑞医药的 HRS-4642——国内首个进入临床的 KRAS G12D 抑制剂（脂质体剂型），1 期纳入 18 例晚期实体瘤（含 5 例结直肠癌，其中 2 例靶病灶缩小），其联合化疗一线治疗 KRAS G12D 突变胰腺癌的随机双盲 3 期已于 2025 年 10 月启动，是全球首个进入 3 期的 G12D 靶向药[10]； ②劲方医药的 GFH375（VS-7375）——口服 G12D 抑制剂，国内首个进入 2 期，已获 FDA 快速通道资格[11]； ③加科思的 JAB-23E73、 ④璎黎药业的 YL-17231、 ⑤百济神州的 BGB-53038——三款 pan-KRAS 抑制剂均处于 1/2 期，覆盖结直肠癌等多瘤种队列[12]。 ☆ 四、BRAF V600E 与 HER2：少见靶点的精准突破 BRAF V600E（占 8%—10%）预后差、传统化疗效果不佳。 BEACON 研究确立康奈非尼＋西妥昔单抗的后线地位后，3 期 BREAKWATER（Nature Medicine）将该组合联合 mFOLFOX6 推向一线：ORR 60.9% 对 40.0%，中位缓解持续时间 13.9 对 11.1 个月，中期 OS 呈显著获益趋势（HR=0.47），2024 年 12 月获 FDA 加速批准，成为该人群一线新标准[13]。 HER2（过表达/扩增占 3%—5%）方面，图卡替尼＋曲妥珠单抗（MOUNTAINEER，ORR 38.1%）与德曲妥珠单抗（DESTINY-CRC01/02，ORR 45.3%/37.8%，Lancet Oncology）均已获批，前者的一线 3 期 MOUNTAINEER-03 正在进行[14][15]。国内企业代表性在研项目： ①恒瑞医药的瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）——1 期治疗 HER2 阳性转移性结直肠癌 ORR 46.9%（n=32），并探索联合方案[16]； ②荣昌生物的维迪西妥单抗（RC48）——在 HER2 表达结直肠癌中开展单药及联合呋喹替尼、替雷利珠单抗等 2 期研究[17]；BRAF 领域国内暂无以结直肠癌为适应症的后期管线，以联合策略的早期探索为主。 ☆ 五、后线与抗血管生成：呋喹替尼树立出海标杆三线及以后，曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）＋贝伐珠单抗（SUNLIGHT，NEJM：OS 10.8 对 7.5 个月）已成为新标准[18]。国内企业代表性项目： ①和黄医药的呋喹替尼——高选择性 VEGFR1-3 抑制剂，3 期 FRESCO（JAMA）支持其 2018 年在中国获批，全球 3 期 FRESCO-2（Lancet：OS 7.4 对 4.8 个月，HR=0.66）支持其 2023 年 11 月获 FDA 批准、2024 年获 EMA 批准；海外权益以 4 亿美元首付款授权武田，是国产小分子抗肿瘤药出海的标杆案例[19]。 ☆ 六、ctDNA 指导的围手术期管理：从"分层工具"到"干预依据"的考验循环肿瘤 DNA（ctDNA）是结直肠癌最受关注的动态标志物。 DYNAMIC-II（NEJM）曾证实 II 期结肠癌按 ctDNA 结果减免化疗不影响生存；但 2025 年公布的两项关键研究给"ctDNA 指导干预"泼了冷水：DYNAMIC-III 的升阶梯组显示治疗强化并未改善无复发生存，降阶梯组虽将奥沙利铂使用率从 88.6% 降至 34.8%，但 3 年无复发生存的非劣效性未达到； CIRCULATE-Japan 的 ALTAIR 研究（Nature Medicine）中，术后 ctDNA 阳性患者接受 TAS-102 抢先治疗仅显示获益趋势、未达统计学显著[20][21]。结论是严谨的：ctDNA 已是公认的最强预后分层工具，但"依据 ctDNA 改变治疗"能否带来生存获益，仍需 COBRA、VEGA、CIRCULATE-US 等在研 3 期给出答案——这也正是多项国内 MRD 干预性研究（含国产伴随诊断企业参与）正在回答的问题。 ☆ 七、细胞治疗：CAR-T、TCR-T、TIL 与新抗原疫苗的 1、2、3 期探索与血液肿瘤不同，实体瘤细胞治疗长期停留在概念验证阶段；2025—2026 年，随着全球首个实体瘤 CAR-T 获批，这一领域进入注册时代，结直肠癌是重点探索方向之一。 CAR-T：CLDN18.2 率先撞线，GUCY2C、CEA 跟进。 ①科济药业的舒瑞基奥仑赛（satri-cel，CT041，靶向 CLDN18.2）的确证性 2 期随机对照研究 CT041-ST-01（Lancet）显示，其较研究者选择方案显著延长 PFS（3.25 对 1.77 个月，HR=0.37）并改善 OS（7.92 对 5.49 个月），2026 年 6 月获 NMPA 批准用于晚期胃/食管胃结合部腺癌，成为全球首个获批的实体瘤 CAR-T 产品；其消化道肿瘤 1 期（Nature Medicine）总 ORR 48.6%，但结直肠癌亚组疗效有限，提示靶点选择对细胞治疗成败的决定性作用[22][23]。 ②斯丹赛生物的 GCC19CART（靶向 GUCY2C，鸟苷酸环化酶 C，结直肠癌特异性膜抗原）——中国 1 期（21 例）显示剂量依赖性疗效：低剂量组 ORR 15.4%、高剂量组 50%，高剂量组中位 PFS 6.0 对 1.9 个月、中位 OS 22.8 个月；美国 1 期（NCT05319314）低剂量组 ORR 25%，2 期研究正在推进[24]。 ③CEA 靶向 CAR-T——宾夕法尼亚大学团队的 1 期 HITM 研究证实经肝动脉灌注区域给药治疗 CEA 阳性肝转移安全可行，为结直肠癌肝转移提供了"局部细胞治疗"路径；历史上系统给药的 CEA CAR-T 曾因"脱靶中靶"肺毒性/结肠炎受挫，提示给药途径与抗原选择同样关键[25]。 TCR-T：直击 KRAS 突变。 ①浙江大学医学院附属第一医院与新景智源合作的 NW-301V（靶向 KRAS G12V/HLA-A*11:01）是全球首个读出临床数据的 KRAS G12V TCR-T：首次人体 1 期（2025 年 ESMO）纳入 14 例晚期胰腺癌或结直肠癌患者（含 6 例结直肠癌），总体 ORR 42.9%，两个目标剂量组 PR 率 50%、疾病控制率 100%、中位 PFS 5.8 个月，未发生神经毒性[26]； ②国际方面，靶向 KRAS G12D 的 TCR-T（如 Neogene 的 NT-112）处于 1 期。 TIL：新抗原筛选＋联合 PD-1 打开"冷肿瘤"窗口。美国国立癌症研究院（NCI）的 2 期研究（Nature Medicine）显示，在难治性错配修复正常（pMMR）消化道肿瘤中，未筛选 TIL 无一例缓解（0/18），经新抗原反应性筛选的 TIL 缓解率 7.7%（3/39），而"筛选 TIL＋帕博利珠单抗"将 ORR 提升至 23.5%（8/34；入组者 60% 为结肠癌），结直肠癌扩展队列正在入组[27]。国内方面，君赛生物、沙砾生物等企业的 TIL 产品均在包括消化道肿瘤在内的实体瘤 1 期中探索。新抗原疫苗：从黑色素瘤走向消化道。个体化 mRNA 新抗原疫苗 V940（mRNA-4157）联合帕博利珠单抗在黑色素瘤辅助 2b 期取得阳性后，其全球扩展项目已纳入 MSI-H 结直肠癌术后辅助队列；靶向 KRAS 多突变（G12C/G12D/G12V/G13D）的 mRNA-5671 疫苗 1 期亦包含结直肠癌队列[28]。客观评价。需要强调：目前结直肠癌细胞治疗全部处于 1/2 期，尚无本瘤种的 3 期证据；清淋预处理毒性、制备周期与成本、抗原异质性（CLDN18.2 在结直肠癌低表达）及肝转移主导的转移模式，是区别于其他瘤种的特殊挑战。 GUCY2C、KRAS 突变 TCR-T 与新抗原筛选 TIL 三条路径，谁能率先复制 satri-cel 在胃癌中的注册成功，值得持续关注。 ☆ 结语纵观当前格局，结直肠癌的临床研究呈现五条主线：免疫治疗全程化（MSI-H 人群从晚期一线到新辅助、再到器官保全）； KRAS 分层攻坚（G12C 联合方案落地，G12D/pan-RAS 接棒）；少见靶点精准化（BRAF、HER2 相继确立标准）；中国原创全球化（呋喹替尼、戈来雷塞、HRS-4642 等从国内获批走向国际多中心与顶刊发表）；以及细胞治疗实体瘤破晓（全球首个实体瘤 CAR-T 在中国获批，GUCY2C CAR-T、KRAS TCR-T 在结直肠癌中读出积极早期数据）。同时应保持清醒：ctDNA 干预性获益尚未证实、MSS/pMMR 人群（占 80% 以上）的免疫"冷肿瘤"难题仍未破解——这两者正是未来五年结直肠癌临床研究最大的变量。 ☆ 参考文献 1.André T, et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability–High Advanced Colorectal Cancer (KEYNOTE-177). N Engl J Med. 2020;383:2207-2218. 2.André T, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in MSI-H/dMMR Metastatic Colorectal Cancer (CheckMate 8HW). Lancet. 2025. 3.Chalabi M, et al. Neoadjuvant Immunotherapy in Locally Advanced Mismatch Repair–Deficient Colon Cancer (NICHE-2). N Engl J Med. 2024;390:1949-1958. 4.Cercek A, et al. Nonoperative Management of Mismatch Repair–Deficient Tumors. N Engl J Med. 2025;392:2297-2308. 5.CSCO 结直肠癌诊疗指南（2024 版）：MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌免疫治疗推荐（恩沃利单抗、斯鲁利单抗、替雷利珠单抗、普特利单抗等）. 6.Fakih MG, et al. Sotorasib plus Panitumumab in Refractory Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C (CodeBreaK 300). N Engl J Med. 2023;389:2125-2139；OS 分析. J Clin Oncol. 2025；FDA 批准（2025 年 1 月）. 7.Yaeger R, et al. Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C (KRYSTAL-1). N Engl J Med. 2023;388:44-54；FDA 批准（2024 年 6 月）. 8.加科思药业公告：戈来雷塞单药及联合西妥昔单抗治疗 KRAS G12C 突变结直肠癌. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 年 12 月. 9.信达生物/劲方医药：氟泽雷塞联合西妥昔单抗治疗 KRAS G12C 突变结直肠癌数据. 2025. 10.Zhou C, et al. Anti-tumour efficacy of HRS-4642 and its potential combination with proteasome inhibition in KRAS G12D-mutant cancer. Cancer Cell. 2024;42:2086-2100；2025 ESMO 口头报告；胰腺癌 3 期登记（2025 年 10 月）. 11.劲方医药公告：GFH375（VS-7375）获 FDA 快速通道资格. 2025. 12.Pan-KRAS Inhibition 综述（含 JAB-23E73、YL-17231、BGB-53038 在研信息）. 2026. 13.Kopetz S, et al. Encorafenib, Cetuximab and Chemotherapy in BRAF-Mutant Colorectal Cancer: A Randomized Phase 3 Trial (BREAKWATER). Nat Med. 2025;31:901-908. 14.Strickler JH, et al. Tucatinib plus Trastuzumab for Chemotherapy-Refractory, HER2+ Metastatic Colorectal Cancer (MOUNTAINEER). Lancet Oncol. 2022；最终结果. Nat Commun. 2026. 15.Raghav K, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients with HER2-Positive Advanced Colorectal Cancer (DESTINY-CRC02). Lancet Oncol. 2024;25:1147-1162. 16.HER2-Targeted Therapy in Colorectal Cancer（综述，含 SHR-A1811 结直肠癌队列数据）. 2024. 17.荣昌生物在研登记：维迪西妥单抗联合呋喹替尼（NCT05661357）、联合替雷利珠单抗（NCT05493683）治疗 HER2 表达结直肠癌. 18.Prager GW, et al. Trifluridine–Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer (SUNLIGHT). N Engl J Med. 2023;388:1657-1667. 19.Dasari A, et al. Fruquintinib versus Placebo in Patients with Refractory Metastatic Colorectal Cancer (FRESCO-2). Lancet. 2023;402:41-53；Li J, et al. FRESCO. JAMA. 2018;319:2486-2496. 20.Tie J, et al. DYNAMIC-III 升阶梯组结果. 2025 ASCO；降阶梯组结果. 2025 ESMO. 21.ALTAIR（CIRCULATE-Japan）: Post-adjuvant Chemotherapy in ctDNA-Positive Patients with Resected Colorectal Cancer: A Randomized Phase 3 Trial. Nat Med. 2026. 22.Qi C, Liu C, Peng Z, Shen L, et al. Claudin-18 Isoform 2-Specific CAR T-Cell Therapy (Satri-cel) versus Treatment of Physician's Choice for Previously Treated Advanced Gastric or Gastro-Oesophageal Junction Cancer (CT041-ST-01): A Randomised, Open-Label, Phase 2 Trial. Lancet. 2025；NMPA 批准上市（2026 年 6 月）. 23.Qi C, et al. Claudin18.2-Specific CAR T Cells in Gastrointestinal Cancers: Phase 1 Trial Final Results. Nat Med. 2024;30:2224-2234. 24.斯丹赛生物（ICT）：GCC19CART 中国 1 期（ChiCTR2000040645）与美国 1 期（NCT05319314）数据. 2024 ASCO 及后续更新. 25.Katz SC, et al. Phase I Hepatic Immunotherapy for Metastases (HITM) Study of Intra-Arterial Chimeric Antigen Receptor–Modified T-Cell Therapy for CEA+ Liver Metastases. Cancer Immunol Res. 2016;4:706-714. 26.Bai X, et al. First-in-Human Phase I Study of TCR-T Therapy Targeting KRAS G12V in Metastatic Solid Tumors (NW-301V). 2025 ESMO, 1514O. 27.Lowery FJ, Goff SL, Gasmi B, et al. Neoantigen-Specific Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Gastrointestinal Cancers: A Phase 2 Trial. Nat Med. 2025. 28.Moderna/Merck 公告：V940（mRNA-4157）全球扩展项目（含 MSI-H 结直肠癌术后辅助队列）；mRNA-5671（KRAS 多突变疫苗）1 期. ClinicalTrials.gov. （注：本文数据截至 2026 年 7 月，部分在研研究信息来自 ClinicalTrials.gov、CDE 登记平台及 2025—2026 年 ASCO、ESMO 大会报告，最终结论以正式发表为准。） ☆ 重要声明与提示 1，本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》和 GCP（药物临床试验质量管理规范）要求，所有入组患者的权益都将得到充分保障； 2，本研究已获得国家药品监督管理局批准（登记号：），并通过各中心伦理委员会审查研究为开放标签设计，患者知晓所接受的治疗方案参与研究为自愿行为，可随时退出，不影响后续正常医疗最终入组资格需经研究医生全面评估后确定。 3，本文信息来源于药物临床试验登记与信息公示平台及公开学术资料，仅供医学科普和招募信息传播使用，不构成具体医疗建议。具体诊疗方案请遵医嘱。 ☆ 关于我们会康临研是由一群有着相同初心的生物医药人共同搭建的一个公益性质的临床试验项目聚合信息与咨询平台。致力于分享新的前沿的临床试验招募信息，为有需求且符合条件的患者寻找新的希望，同时能得到免费的救治。也欢迎大家动动小手，转发给更多有需要的人，每一次转发，都是一次希望的传递！❤️❤️ ☆ 1. 乳腺癌热门靶点临床试验汇总与最新进展 2. 肺癌的临床试验热门靶点II, III 期概览与最新进展 3. 神奇，三次临床试验接力！NTRK 融合肺癌患者闯过五年生存期，免费靶向药改写晚期绝境

100 项与 mRNA-5671 相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
结直肠癌	临床1期	中国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-06-26
KRAS突变非小细胞肺癌	临床1期	美国	ModernaTX, Inc.	2019-06-26
KRAS突变非小细胞肺癌	临床1期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-06-26
KRAS突变非小细胞肺癌	临床1期	澳大利亚	ModernaTX, Inc.	2019-06-26
KRAS突变非小细胞肺癌	临床1期	澳大利亚	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-06-26
KRAS突变非小细胞肺癌	临床1期	中国香港	ModernaTX, Inc.	2019-06-26
KRAS突变非小细胞肺癌	临床1期	中国香港	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-06-26
KRAS突变非小细胞肺癌	临床1期	新西兰	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-06-26
KRAS突变非小细胞肺癌	临床1期	新西兰	ModernaTX, Inc.	2019-06-26
KRAS突变非小细胞肺癌	临床1期	新加坡	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-06-26

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03948763 (CTgov)	临床1期	胰腺腺癌 \| 错配修复缺陷或微卫星高度不稳定性结直肠癌 \| KRAS突变非小细胞肺癌 ... 更多	70	V941 (Part 1: V941 Monotherapy)	遞醖築觸網蓋鹽鹽網憲 = 憲夢餘窪糧廠襯壓糧膚願壓遞窪鏇願製憲糧製 (鑰餘夢衊選淵觸窪衊糧, 膚鑰鬱醖餘齋壓鏇願膚 ~ 願糧積艱廠鬱憲繭顧淵) 更多	-	2025-01-28
				Pembrolizumab+V941 (Part 1: V941 + Pembrolizumab)	遞醖築觸網蓋鹽鹽網憲 = 鏇築齋觸鏇遞築齋蓋淵願壓遞窪鏇願製憲糧製 (鑰餘夢衊選淵觸窪衊糧, 膚積鑰鏇簾壓膚鬱願鬱 ~ 獵網憲壓構範鏇繭艱醖) 更多