A Phase 1, Open-Label, Multicenter Study to Assess the Safety and Tolerability of mRNA-5671/V941 as a Monotherapy and in Combination With Pembrolizumab in Participants With KRAS Mutant Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer, Colorectal Cancer or Pancreatic Adenocarcinoma

This study will determine the safety and tolerability and establish a preliminary recommended Phase 2 dose of V941(mRNA-5671/V941) as a monotherapy and in combination with pembrolizumab infusion.

开始日期2019-06-26

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

[+1]

100 项与 mRNA-5671 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 mRNA-5671 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 mRNA-5671 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 mRNA-5671 相关的文献（医药）

2022-06-01·CANCER TREATMENT REVIEWS

The paradigm shift in treatment from Covid-19 to oncology with mRNA vaccines

Review

作者: Hui, Ai-Min ; Wei, Jiao

mRNA vaccines have gained popularity over the last decade as a versatile tool for developing novel therapeutics. The recent success of coronavirus disease (COVID-19) mRNA vaccine has unlocked the potential of mRNA technology as a powerful therapeutic platform. In this review, we apprise the literature on the various types of cancer vaccines, the novel platforms available for delivery of the vaccines, the recent progress in the RNA-based therapies and the evolving role of mRNA vaccines for various cancer indications, along with a future strategy to treat the patients. Literature reveals that despite multifaceted challenges in the development of mRNA vaccines, the promising and durable efficacy of the RNA in pre-clinical and clinical studies deserves consideration. The introduction of mRNA-transfected DC vaccine is an approach that has gained interest for cancer vaccine development due to its ability to circumvent the necessity of DC isolation, ex vivo cultivation and re-infusion. The selection of appropriate antigen of interest remains one of the major challenges for cancer vaccine development. The rapid development and large-scale production of mRNA platform has enabled for the development of both personalized vaccines (mRNA 4157, mRNA 4650 and RO7198457) and tetravalent vaccines (BNT111 and mRNA-5671). In addition, mRNA vaccines combined with checkpoint modulators and other novel medications that reverse immunosuppression show promise, however further research is needed to discover which combinations are most successful and the best dosing schedule for each component. Each delivery route (intradermal, subcutaneous, intra tumoral, intranodal, intranasal, intravenous) has its own set of challenges to overcome, and these challenges will decide the best delivery method. In other words, while developing a vaccine design, the underlying motivation should be a reasonable combination of delivery route and format. Exploring various administration routes and delivery route systems has boosted the development of mRNA vaccines.

2019-11-01·EBioMedicine1区 · 医学

Potentiation of Kras peptide cancer vaccine by avasimibe, a cholesterol modulator

1区 · 医学

ArticleOA

作者: Wang, Li ; Palen, Katie ; You, Ming ; Johnson, Bryon ; Shoemaker, Robert H ; Zhang, Qi ; Qiao, Lifen ; Pan, Jing ; Wang, Yian ; Sei, Shizuko ; Lubet, Ronald A

BACKGROUND:

No effective approaches to target mutant Kras have yet been developed. Immunoprevention using KRAS-specific antigenic peptides to trigger T cells capable of targeting tumor cells relies heavily on lipid metabolism. To facilitate better TCR/peptide/MHC interactions that result in better cancer preventive efficacy, we combined KVax with avasimibe, a specific ACAT1 inhibitor, tested their anti-cancer efficacy in mouse lung cancer models, where Kras mutation was induced before vaccination.

METHODS:

Control of tumor growth utilizing a multi-peptide Kras vaccine was tested in combination with avasimibe in a syngeneic lung cancer mouse model and a genetically engineered mouse model (GEMM). Activation of immune responses after administration of Kras vaccine and avasimibe was also assessed by flow cytometry, ELISpot and IHC.

FINDINGS:

We found that Kras vaccine combined with avasimibe significantly decreased the presence of regulatory T cells in the tumor microenvironment and facilitated CD8+ T cell infiltration in tumor sites. Avasimibe also enhanced the efficacy of Kras vaccines target mutant Kras. Whereas the Kras vaccine significantly increased antigen-specific intracellular IFN-γ and granzyme B levels in CD8+ T cells, avasimibe significantly increased the number of tumor-infiltrating CD8+ T cells. Additionally, modulation of cholesterol metabolism was found to specifically impact in T cells, and not in cancer cells.

INTERPRETATION:

Avasimibe complements the efficacy of a multi-peptide Kras vaccine in controlling lung cancer development and growth. This treatment regimen represents a novel immunoprevention approach to prevent lung cancer.

2016-01-01·Cancer Prevention Research

Transforming Cancer Prevention through Precision Medicine and Immune-oncology

Article

作者: Spira, Avrum ; Foti, Margaret ; Davidson, Nancy E. ; Dannenberg, Andrew J. ; Lippman, Scott M. ; Dong, Zigang ; Garber, Judy E. ; Szabo, Eva ; Kensler, Thomas W. ; Hait, William N. ; Blackburn, Elizabeth ; Lee, J. Jack

Abstract:

We have entered a transformative period in cancer prevention (including early detection). Remarkable progress in precision medicine and immune-oncology, driven by extraordinary recent advances in genome-wide sequencing, big-data analytics, blood-based technologies, and deep understanding of the tumor immune microenvironment (TME), has provided unprecedented possibilities to study the biology of premalignancy. The pace of research and discovery in precision medicine and immunoprevention has been astonishing and includes the following clinical firsts reported in 2015: driver mutations detected in circulating cell-free DNA in patients with premalignant lesions (lung); clonal hematopoiesis shown to be a premalignant state; molecular selection in chemoprevention randomized controlled trial (RCT; oral); striking efficacy in RCT of combination chemoprevention targeting signaling pathway alterations mechanistically linked to germline mutation (duodenum); molecular markers for early detection validated for lung cancer and showing promise for pancreatic, liver, and ovarian cancer. Identification of HPV as the essential cause of a major global cancer burden, including HPV16 as the single driver of an epidemic of oropharyngeal cancer in men, provides unique opportunities for the dissemination and implementation of public health interventions. Important to immunoprevention beyond viral vaccines, genetic drivers of premalignant progression were associated with increasing immunosuppressive TME; and Kras vaccine efficacy in pancreas genetically engineered mouse (GEM) model required an inhibitory adjuvant (Treg depletion). In addition to developing new (e.g., epigenetic) TME regulators, recent mechanistic studies of repurposed drugs (aspirin, metformin, and tamoxifen) have identified potent immune activity. Just as precision medicine and immune-oncology are revolutionizing cancer therapy, these approaches are transforming cancer prevention. Here, we set out a brief agenda for the immediate future of cancer prevention research (including a “Pre-Cancer Genome Atlas” or “PCGA”), which will involve the inter-related fields of precision medicine and immunoprevention – pivotal elements of a broader domain of personalized public health. Cancer Prev Res; 9(1); 2–10. ©2016 AACR.

项与 mRNA-5671 相关的新闻（医药）

2025-08-02

·精准药物

【综述】一文带你读懂靶向KRAS的药物研发最新进展

01KRAS突变的生物学特征 No.1KRAS信号激活与突变机制◆ RAS基因家族：RAS基因家族包括HRAS、KRAS、NRAS，均为癌基因，其中KRAS是癌症中突变最频繁的亚型(占RAS突变的81%)，其次为NRAS(15%)和HRAS(4%)。◆ KRAS蛋白：是KRAS基因的产物，属于小GTP酶家族，在活性GTP结合状态(KRAS(ON))和失活GDP结合状态(KRAS(OFF))之间动态转换，调控细胞增殖、生存等信号。图1 KRAS GTPase蛋白序列和结构◆ KRAS激活：上游RTK(如EGFR)通过SOS1促进KRAS-GTP形成，下游激活RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT等通路，驱动肿瘤发生。图2 KRAS的激活状态及其对信号通路的影响◆ KRAS突变：KRAS突变占人类癌症的20%以上，通过破坏GTP结合口袋的构象，导致GTP酶活性降低，维持KRAS持续激活状态，驱动肿瘤生长。 No.2KRAS突变类型与表达调控◆ KRAS突变类型与肿瘤分布：KRAS突变中约95%发生在G12位点，其次为G13(3–5%)和Q61(1–2%)。G12突变包括G12C、G12D、G12V、G12R、G12S等，其中G12C、G12D、G12V占所有KRAS突变的60–70%。①G12C：约13%，多见于非小细胞肺癌(12–15%)，在结直肠癌(2–3%)和胰腺癌(<1%)中罕见。②G12D：约26%，是结直肠癌(30–40%)和胰腺癌(40–50%)的最常见突变亚型。③G12V：约21%，在子宫内膜癌、卵巢癌中占比可达15–20%。图3 各种癌症类型的KRAS突变率◆ KRAS突变受非编码RNA的调控①长链非编码RNA(lncRNA)：lncRNA通过调控染色质重塑和转录因子活性，维持KRAS突变细胞的恶性表型。②微小RNA(miRNA)：miRNA通过靶向KRAS的3'UTR或下游通路组件，调节信号传导强度。 No.3KRAS突变对肿瘤微环境与代谢的影响◆ KRAS突变对肿瘤微环境与细胞行为影响①癌相关成纤维细胞(CAFs)重编程：KRAS激活TFCP2，诱导CAFs向脂质富集细胞分化，促进血管生成和肿瘤进展。②免疫微环境抑制：KRAS突变通过分泌TGF-β、IL-6等细胞因子，招募调节性T细胞(Treg)和髓系抑制细胞(MDSCs)，形成免疫抑制微环境，削弱抗肿瘤免疫应答。③癌症干细胞(CSCs)维持：KRAS突变激活CDK1，促进蛋白O-乙酰葡糖胺糖基化修饰，上调CSC标志物SOX2，增强肿瘤干细胞的自我更新和治疗耐药性。④巨胞饮作用(MP)激活：KRAS突变激活MP，增强细胞对营养物质的摄取，支持肿瘤在代谢压力下的生存。⑤细胞竞争与侵袭：KRAS突变激活NF-κB-MMP21通路，促进肿瘤细胞对邻近正常细胞的排斥和扩散浸润，增强肿瘤的侵袭性。图4 靶向致癌KRAS驱动的肿瘤中的代谢途径◆ KRAS突变促进代谢重编程①糖酵解与谷氨酰胺利用增强：KRAS突变上调己糖激酶、谷氨酰胺酶等酶活性，促进有氧糖酵解和谷氨酰胺分解，为肿瘤细胞提供能量和生物合成前体。②天冬氨酸代谢依赖：突变型KRAS激活PCK1、ASS1等酶，增强天冬氨酸和尿素循环代谢，维持核苷酸合成和氧化还原平衡，支持细胞快速增殖。图5 受致癌KRAS突变影响的KRAS蛋白和代谢途径 No.4KRAS突变的常用检测技术与局限◆ 检测方法①直接测序法(如Sanger测序)：敏感性低(需肿瘤细胞占比≥10–25%)，可检测未知突变。②BEAMing技术：敏感性高(可检测<1%突变)，但临床常规应用受成本限制。③焦磷酸测序(Pyrosequencing)：在FIRE-3试验中用于KRAS突变检测，灵敏度1–10%。④Luminex技术：敏感性约1–10%，在RASKET试验中用于KRAS突变分型◆ 临床局限性①样本质量影响：石蜡包埋样本的DNA降解可导致G>A、C>T伪突变，影响结果准确性。②异质性检测：部分KRAS突变呈亚克隆状态，突变等位基因频率低时易漏检。RenyuBio仁域生物02KRASG12C突变 No.1KRASG12C突变的分子特征该突变指KRAS蛋白第12位的甘氨酸被半胱氨酸取代，导致KRAS(OFF)状态积累。这种突变会通过空间位阻阻止GTP酶激活蛋白(GAPs)的相互作用，降低GTP酶活性，进而使活性KRASG12C-GTP蛋白(KRAS(ON))增多。图6 处于失活GDP结合状态的KRASG12C蛋白模型 No.2KRASG12C突变频率与分布◆ 肺癌方面：在非小细胞肺癌(NSCLC)中，KRASG12C突变约占13%-25%，在肺腺癌中更为常见。不同种族和性别存在差异，女性患者的突变率相对较高，且该突变与吸烟密切相关，多见于吸烟者。图7 NSCLC中的热点KRAS突变◆ 结直肠癌方面：在转移性结直肠癌(mCRC)中，KRASG12C突变发生率约为3%。在所有结直肠癌样本中，其突变频率低于G12D、G12V等突变类型，占比约3.4%。 No.3KRASG12C突变的相关临床特征◆ 肺癌临床特征：携带KRASG12C突变的NSCLC患者，肿瘤生长相对迅速，容易发生转移，常见转移部位包括脑等。患者对传统化疗和免疫疗法反应较差，预后不佳，生存期较短。◆ 结直肠癌临床特征：KRASG12C突变的结直肠癌患者，无进展生存期(PFS)较差，接受化疗时，一线化疗的中位PFS为6.4个月，二线为3.9个月，三线为3.0个月。与KRAS非G12C突变患者相比，总生存期(OS)更差。 No.4KRASG12C突变的分子机制与信号通路◆ 突变影响蛋白活性：正常情况下，KRAS蛋白通过结合GTP和GDP在激活和失活状态间转换，调控细胞生长和分化。KRASG12C突变导致第12位氨基酸由甘氨酸突变为半胱氨酸，使KRAS蛋白对GTP的亲和力增强，持续处于激活状态，无法正常调控细胞，促进肿瘤细胞的增殖和存活。◆ 激活下游信号通路：激活态的KRASG12C蛋白可激活下游的MAPK和PI3K-AKT等信号通路。如在MAPK通路中，激活RAF、MEK、ERK等，促进细胞增殖、分化和存活；在PI3K-AKT通路中，激活AKT，抑制细胞凋亡，增强细胞的生存能力。◆ 与其他基因的关系：在肺癌中，KRASG12C突变常与TP53、STK11等基因突变共存，但与EGFR突变、EML4-ALK融合等驱动突变互斥。在结直肠癌中，KRASG12C突变与其他驱动突变大多相互排斥，仅少数病例存在相关共突变。RenyuBio仁域生物03KRASG12D突变 No.1KRASG12D突变的分子特征与临床意义◆ 突变机制：KRASG12D突变指KRAS蛋白第12位甘氨酸被天冬氨酸取代，导致GTP酶活性降低，使KRAS持续处于GTP结合的激活状态，激活下游MAPK(如ERK)和PI3K-AKT信号通路，驱动细胞异常增殖。◆ 信号激活：突变蛋白通过与SOS1(鸟嘌呤核苷酸交换因子)结合，促进GDP向GTP转换，维持信号持续传导；同时，其天冬氨酸(Asp12)可与抑制剂形成盐桥，为药物设计提供靶点。◆ 与其他信号通路的交互①ERBB家族依赖：KRASG12D驱动的肿瘤依赖ERBB受体酪氨酸激酶(如EGFR)激活，抑制ERBB可增强MEK抑制剂疗效。②RhoA/Wnt信号：KRASG12D激活RhoA，抑制Wnt/β-catenin信号，减少肿瘤转移潜能。◆ 临床预后与治疗敏感性①预后争议：部分研究显示KRASG12D突变与更短的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)相关，但也有研究认为其预后影响与其他KRAS亚型无显著差异。②治疗响应：KRASG12D突变患者对贝伐珠单抗敏感性较低，且STK11/KEAP1共突变会削弱免疫治疗效果。 No.2KRASG12D相关信号通路与调控网络◆ 核心信号通路①ERBB-RAS-ERK轴：KRASG12D驱动的肿瘤依赖ERBB家族受体酪氨酸激酶(如EGFR)激活，抑制ERBB可增强MEK抑制剂疗效🔶4-44🔶。②SOS1-KRAS相互作用：SOS1作为鸟嘌呤核苷酸交换因子，促进KRASG12D的GTP结合，其抑制剂(如BI-3406)可阻断KRAS激活。◆ 非经典通路调控①RhoA/Wnt信号：KRASG12D通过抑制Wnt/β-catenin信号，减少肿瘤转移潜能。②NF-κB通路：KRASG12D与IKKα协同激活NF-κB，促进肿瘤生存，其抑制剂硼替佐米在侵袭性黏液腺癌中显示部分活性。RenyuBio仁域生物04不同KRAS突变亚型的差异(G12C vs G12D) No.1分子机制与信号通路差异◆ 构象与结合特性①G12C：突变产生的半胱氨酸可与抑制剂共价结合(如Sotorasib)，锁定KRAS于失活状态。②G12D：天冬氨酸(Asp12)通过盐桥与抑制剂结合(如MRTX1133)，但无法形成共价键，需依赖非共价相互作用。◆ 下游信号通路激活模式①G12C：主要激活RAF/MEK/ERK通路，对RALGDS结合影响较小。②G12D：因Asp12的空间位阻，干扰KRAS同源二聚体形成及RALGDS结合，导致RAL信号未激活。此外，G12D激活PI3K/AKT通路的能力更强，且依赖ERBB家族受体酪氨酸激酶(如EGFR)的上游信号。 No.2共突变模式差异◆ 常见共突变①G12C：常与TP53(17–50%)、KEAP1(6–23%)、STK11(10–28%)共突变。②G12D：合并STK11(15.9%)、TP53(33.6%)、KEAP1(9.4%)突变较多，其中STK11/KEAP1共突变与不良预后相关。◆ 与其他驱动突变的互斥性：均与EGFR突变、EML4-ALK融合互斥，但G12D突变与EGFR共突变率(11.6%)略高于G12C。 No.3药物开发策略差异◆ 抑制剂设计思路①G12C：利用半胱氨酸的共价结合特性开发抑制剂。②G12D：依赖非共价结合(如盐桥、氢键)，需设计与Asp12特异性作用的分子(如MRTX1133的吡啶并嘧啶骨架)。◆ 联合治疗策略：G12D因依赖ERBB信号，需联合EGFR抑制剂(如Erlotinib)增强疗效；而G12C更常与免疫治疗或SHP2抑制剂联用。RenyuBio仁域生物05KRAS靶向治疗进展与药物开发图8 KRAS的直接抑制剂 No.1KRASG12C抑制剂：从突破到局限◆ 作用机制：首款获批的KRASG12C抑制剂(如Sotorasib、Adagrasib)为“OFF状态”抑制剂，通过与KRASG12C(OFF)中突变的半胱氨酸12附近的变构结合口袋(P2口袋)共价结合，阻止GDP向GTP转换，从而抑制RAS-效应器相互作用。尽管KRASG12C突变会导致KRAS(ON)积累，但细胞中仍有25%的KRAS处于GDP结合的失活状态，这为抑制剂发挥作用提供了可能。图9 对OFF状态KRASG12C抑制剂的“靶向”和“脱靶”机制总结◆ 第一代抑制剂的突破与局限①Sotorasib(AMG510)：通过与G12C半胱氨酸共价结合，锁定其于失活状态(KRAS(OFF))。在NSCLC中ORR达33.3%，mPFS6.9个月，但在结直肠癌(CRC)中ORR仅约10%，联合Panitumumab在结直肠癌中mPFS达5.6个月。②Adagrasib(MRTX849)：选择性结合KRASG12C-GDP，II期试验显示NSCLC患者ORR为42.9%，联合Cetuximab使结直肠癌ORR提升至34%。③局限性：由于KRAS在GDP和GTP结合状态之间的动态“循环”，使得靶向GDP结合形式无法完全阻断致癌驱动。图10 KRASG12C的耐药机制◆ 第二代抑制剂的优化：提升靶点占有率、延长作用时间，克服第一代抑制剂的耐药问题(如H95D突变)①D-1553：一种新型口服强效KRASG12C抑制剂。I期研究中，NSCLC患者ORR达40.5%，DCR为91.9%，脑转移患者ORR17%(样本量6例)。安全性方面，94.9%的患者出现治疗相关不良事件，38.0%的患者发生3级或4级不良事件，多数不良事件可控。②GDC-6036(Divarasib)：亲和力比Sotorasib高5-20倍，单药ORR29.1%，联合Cetuximab在CRC中ORR达62.5%，mPFS8.1个月。③LY3537982(Olomorasib)：一种强效抑制剂，能实现持续的>90%的靶点占有率，对第一代抑制剂耐药患者仍有效。LOXO-RAS-20001试验显示安全性良好，颅内结果待公布。④FMC-376：能同时结合KRAS-GDP和GTP构象，对“ON”状态KRAS耐药突变的活性比Adagrasib高14-30倍，已进入I/II期临床试验。⑤IBI351：一种不可逆的KRASG12C共价抑制剂。II期研究确认ORR为46.6%，DCR为90.5%，脑转移患者疗效未单报。⑥D3S-001：快速靶标结合动力学，30分钟内实现>95%靶标占有率，对Sotorasib耐药模型有效，I期试验显示持久响应。表1 KRASG12 抑制剂在非小细胞肺癌中的应用◆ 联合治疗策略①EGFR抑制剂联用：Sotorasib联合EGFR抑制剂(如Erlotinib)在小鼠模型中可克服CRC中的EGFR反馈激活，使联合治疗ORR提升至43%，显著高于单药22%。②免疫治疗联合：Sotorasib可重塑肿瘤微环境为促炎状态，与PD-(L)1抑制剂联用在肺癌模型中增强疗效，但CRC中因免疫抑制微环境需进一步验证。图11 临床研究中增强KRASG12C系列抑制剂疗效的组合策略 No.2KRASG12D抑制剂：非共价结合的新探索◆ KRASG12D非共价小分子抑制剂①MRTX1133：非共价结合SwitchII口袋，抑制SOS1催化的核苷酸交换，阻断KRAS-GTP形成。临床前模型中抑制胰腺癌和结直肠癌细胞增殖，I/II期试验正在评估，但因药代动力学问题已终止。②TH-Z816/TH-Z827/TH-Z835：以G12C抑制剂MRTX22为骨架，引入烷基胺基团与Asp12形成盐桥，选择性结合KRASG12D-GDP/GTP，阻断KRAS-RAF相互作用，抑制MAPK和PI3K/mTOR通路。◆ KRASG12D抑制性肽类(KS-58、NKTP-3)①NKTP-3：双靶点环肽，先结合癌细胞膜NRP1，再进入细胞与KRASG12D结合，抑制AKT和ERK磷酸化，在A427细胞异种移植模型中显著抗肿瘤，无明显毒性。②KS-58：KRpep-2d衍生物，通过双环结构阻断KRAS-SOS1和KRAS-BRAF相互作用，选择性抑制KRASG12D阳性细胞(如A427、PANC-1)增殖，体内模型中肿瘤缩小但药代动力学需优化。表2 KRASG12D抑制剂临床试验◆ 联合EGFR抑制剂的协同效应：CRC中KRASG12D突变依赖EGFR上游信号，MRTX1133联合西妥昔单抗可阻断反馈激活，在细胞模型中抑制PI3K/AKT和ERK磷酸化，延缓耐药发生。 No.3泛KRAS与通路靶向药物：突破突变亚型限制◆ 泛KRAS抑制剂①BI-2865：非共价结合KRAS非激活态，抑制G12D/V突变细胞增殖，通过阻止核苷酸交换发挥作用，但可能因激活其他RAS亚型(如HRAS/NRAS)导致耐药，对抑制作用较弱。②ADT-007：新型泛RAS抑制剂，在CRC小鼠模型中诱导肿瘤凋亡，机制为靶向RAS效应器结构域，对G12C/D/V突变均有效。 No.4新型疗法：从降解剂到免疫干预◆ KRAS(ON)抑制剂：靶向激活态KRAS通过“分子胶水”技术结合KRAS激活态(GTP-bound)，诱导其与免疫亲和素CyclophilinA(CYPA)形成稳定三元复合物，阻断KRAS与下游效应蛋白(如RAF)的相互作用，抑制下游信号传导。区别于KRAS(OFF)抑制剂(如Sotorasib)，KRAS(ON)抑制剂可靶向多种突变亚型(如G12D、G12V)，且不依赖KRAS的GDP结合状态。代表药物RMC-6236(G12C/D/V等突变)、RMC-9805(G12D)、RMC-6291、BBO-8520等。◆ PROTAC降解剂：诱导KRAS蛋白降解双功能分子通过E3泛素连接酶配体(如VHL)与KRAS结合域连接，招募E3酶标记KRAS蛋白，经蛋白酶体降解，实现靶向敲低。代表药物ASP3082(G12D)、XX4–88、ACBI3、LC-2等。◆ 抗RAS疫苗(GI-4000、TG02)①GI-4000：热灭活重组酵母表达KRAS突变肽，PhaseI试验显示可诱导T细胞应答，与PD-1抑制剂联用治疗KRAS突变型CRC的安全性已验证。②mRNA疫苗(mRNA-5671)：编码KRAS突变新抗原，刺激CD8+T细胞应答，正进行PhaseI试验评估联合pembrolizumab的疗效。◆ 核酸药物：剪接调控与ASO利用反义寡核苷酸(ASO)靶向KRAS突变转录本，或通过剪接调控诱导突变型KRAS降解。例如，针对KRASQ61K突变的剪接调节剂可选择性杀伤突变细胞，避免野生型KRAS抑制毒性。图12 KRAS抑制剂目前临床试验总结 No.5靶向KRAS信号通路的间接策略图13 靶向KRAS信号通路的间接策略◆ SOS1抑制剂①BI-3406：结合SOS1催化域，阻止其与KRAS相互作用，减少GTP-KRAS形成，对G12D/E/V突变肿瘤有效，与MEK抑制剂联用可增强疗效。②BAY-293：靶向SOS1表面口袋，阻断KRAS-SOS1复合物形成，与KRASG12D共价抑制剂联用有协同效应。◆ MEK抑制剂：单药疗效有限，但与免疫治疗(如抗PD-L1)联合可增强肿瘤微环境T细胞浸润。图14 RAS抑制剂表现出不同的作用机制◆ SHP2抑制剂①RMC-4550/SHP099：变构抑制SHP2，阻断SOS1介导的KRAS激活，降低RAS-ERK信号，对KRASG12D突变细胞敏感。②RMC-4630/TN0155：变构抑制SHP2，阻断RTK介导的KRAS激活，与KRASG12C抑制剂联用可降低RAS-ERK信号，克服反馈耐药，PhaseI/II试验正在进行中。◆ GRP78/HSP90抑制剂①HA15/YuW70：靶向ER分子伴侣GRP78，减少KRASG12D蛋白成熟，同时抑制PI3K、TGF-β等通路，诱导ER应激和细胞凋亡，对KRAS突变型CRC细胞具选择性毒性。图15 RAS抑制剂的临床阶段表3 靶向KRAS信号通路的间接策略RenyuBio仁域生物06KRAS耐药机制分类与联合治疗 No.1原发性耐药与KEAP1、SMARCA4、CDKN2A等基因突变相关，这些突变会导致患者对KRAS抑制剂治疗的临床结局更差，疾病早期进展风险升高。 No.2获得性耐药◆ “靶向”耐药机制(KRAS自身突变)①KRAS基因二次突变：KRASG12基因发生二次突变(如G12D、G12V)，或KRAS其他位点突变(如R68S、H95D)，阻止抑制剂结合或激活下游通路。②KRAS拷贝数扩增：突变型KRAS基因扩增或拷贝数增加，会增强信号输出，降低抑制剂的相对作用效率。◆ “非靶向”机制(旁路激活)①上游受体酪氨酸激酶(RTK)基因：如EGFR、MET，扩增或突变，激活KRAS非依赖的信号通路。②下游通路基因：如NRAS、BRAF、PI3KCA，激活突变，或抑癌基因(如PTEN)失活突变，绕过KRAS调控。③其他：基因融合(如EML4-ALK)或MET扩增，通过HGF/MET通路激活AKT和ERK。图16 KRAS抑制期间结直肠癌的耐药机制 No.3非遗传机制耐药◆ 生长因子受体(GFR)上游再激活：EGFR、HER2等RTK快速激活，增加KRAS突变型蛋白输出并激活野生型KRAS/NRAS，恢复MAPK信号。如Sotorasib治疗后48小时内可观察到ERK和RSK磷酸化升高。◆ 上皮-间质转化(EMT)：KRAS抑制剂诱导EMT，通过TGF-β信号增强肿瘤细胞迁移能力，同时激活PI3K/AKT通路，形成耐药微环境。◆ Wnt/β-catenin通路：Wnt/β-catenin通路与KRAS突变协同激活，促进肿瘤细胞存活。例如，β-catenin与突变KRAS结合可增强其稳定性，削弱抑制剂效果。◆ 血脑屏障(BBB)：BBB限制药物进入中枢神经系统(CNS)，导致脑转移灶药物浓度不足，形成局部耐药。◆ 肿瘤微环境(TME)：KRAS突变肿瘤的TME具有免疫抑制性，RAS抑制可短暂降低免疫抑制，增强免疫治疗敏感性，但具体耐药机制尚不明确。 No.4联合治疗策略为应对耐药问题，联合治疗策略不断发展，包括RTK抑制(如联合EGFR抑制剂)、SHP2抑制(联合SHP2抑制剂阻断RTK-RAS信号)、免疫与代谢靶向联合(如联合PD-1抑制剂重塑肿瘤微环境，或联合代谢调节剂诱导突变细胞能量危机)等。表4 临床试验中当前RAS抑制剂的单一和联合疗法RenyuBio仁域生物07挑战与未来方向 No.1当前瓶颈◆ 耐药机制复杂：KRAS抑制剂治疗后可出现H95/Y96突变、PI3K通路激活或YAP/TEAD核转位，需联合多靶点抑制。◆ 器官特异性差异：CRC中KRAS突变依赖EGFR反馈激活，而肺癌更依赖免疫微环境，需开发适配CRC生物学特征的联合方案。 No.2未来策略◆ 共价KRASG12D抑制剂开发：借鉴G12C抑制剂思路，设计与Asp12共价结合的分子，提升结合稳定性。◆ 液体活检动态监测：通过ctDNA追踪KRAS突变克隆演变，如治疗中出现G12D二次突变，及时切换至MRTX1133联合方案。◆ 代谢靶向联合：针对KRAS突变细胞的谷氨酰胺依赖，联用谷氨酰胺酶抑制剂(如CB-839)与KRAS抑制剂，诱导能量危机。RenyuBio仁域生物抗体发现服务 & 产品01羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场02万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体03配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台参考文献Jiang M, Ma S, Xuan Y, Chen K. Synthetic approaches and clinical application of KRAS inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2025 Jul 5;291:117626.Dong P, Ni J, Zheng X, Wang M, Yang M, Han H. Small molecules for Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog mutant cancers: Past, present, and future. Eur J Pharmacol. 2025 Jun 5;996:177428. Isermann T, Sers C, Der CJ, Papke B. KRAS inhibitors: resistance drivers and combinatorial strategies. Trends Cancer. 2025 Feb;11(2):91-116. Takeda M, Yoshida S, Inoue T, Sekido Y, Hata T, Hamabe A, Ogino T, Miyoshi N, Uemura M, Yamamoto H, Doki Y, Eguchi H. The Role of KRAS Mutations in Colorectal Cancer: Biological Insights, Clinical Implications, and Future Therapeutic Perspectives. Cancers (Basel). 2025 Jan 27;17(3):428. Shi Y, Zheng H, Wang T, Zhou S, Zhao S, Li M, Cao B. Targeting KRAS: from metabolic regulation to cancer treatment. Mol Cancer. 2025 Jan 11;24(1):9. Liguori L, Salomone F, Viggiano A, Sabbatino F, Pepe S, Formisano L, Bianco R, Servetto A. KRAS mutations in advanced non-small cell lung cancer: From biology to novel therapeutic strategies. Crit Rev Oncol Hematol. 2025 Jan;205:104554. Cox AD, Der CJ. "Undruggable KRAS": druggable after all. Genes Dev. 2025 Jan 7;39(1-2):132-162.Deming DA. Development of KRAS Inhibitors and Their Role for Metastatic Colorectal Cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2025 Jan 3;23(1):e247067. Zhao R, Shu Y, Xu W, Jiang F, Ran P, Pan L, Wang J, Wang W, Zhao J, Wang Y, Fu G. The efficacy of immunotherapy in non-small cell lung cancer with KRAS mutation: a systematic review and meta-analysis. Cancer Cell Int. 2024 Nov 1;24(1):361. Chour A, Toffart AC, Berton E, Duruisseaux M. Mechanisms of resistance to KRASG12C inhibitors in KRASG12C-mutated non-small cell lung cancer. Front Oncol. 2024 Sep 5;14:1328728.Tang Y, Pu X, Yuan X, Pang Z, Li F, Wang X. Targeting KRASG12D mutation in non-small cell lung cancer: molecular mechanisms and therapeutic potential. Cancer Gene Ther. 2024 Jul;31(7):961-969. Piazza GA, Chandrasekaran P, Maxuitenko YY, Budhwani KI. Assessment of KRASG12C inhibitors for colorectal cancer. Front Oncol. 2024 Jun 24;14:1412435.Tang M, Wu Y, Bai X, Lu Y. KRASG12C Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: A Review. Onco Targets Ther. 2024 Aug 24;17:683-695. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

申请上市

2025-08-02

·靶点圈

一文带你读懂KRAS从“不可成药”到靶向突破的成功奥秘

01KRAS突变的生物学特征 No.1KRAS信号激活与突变机制◆ RAS基因家族：RAS基因家族包括HRAS、KRAS、NRAS，均为癌基因，其中KRAS是癌症中突变最频繁的亚型(占RAS突变的81%)，其次为NRAS(15%)和HRAS(4%)。◆ KRAS蛋白：是KRAS基因的产物，属于小GTP酶家族，在活性GTP结合状态(KRAS(ON))和失活GDP结合状态(KRAS(OFF))之间动态转换，调控细胞增殖、生存等信号。图1 KRAS GTPase蛋白序列和结构◆ KRAS激活：上游RTK(如EGFR)通过SOS1促进KRAS-GTP形成，下游激活RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT等通路，驱动肿瘤发生。图2 KRAS的激活状态及其对信号通路的影响◆ KRAS突变：KRAS突变占人类癌症的20%以上，通过破坏GTP结合口袋的构象，导致GTP酶活性降低，维持KRAS持续激活状态，驱动肿瘤生长。 No.2KRAS突变类型与表达调控◆ KRAS突变类型与肿瘤分布：KRAS突变中约95%发生在G12位点，其次为G13(3–5%)和Q61(1–2%)。G12突变包括G12C、G12D、G12V、G12R、G12S等，其中G12C、G12D、G12V占所有KRAS突变的60–70%。①G12C：约13%，多见于非小细胞肺癌(12–15%)，在结直肠癌(2–3%)和胰腺癌(<1%)中罕见。②G12D：约26%，是结直肠癌(30–40%)和胰腺癌(40–50%)的最常见突变亚型。③G12V：约21%，在子宫内膜癌、卵巢癌中占比可达15–20%。图3 各种癌症类型的KRAS突变率◆ KRAS突变受非编码RNA的调控①长链非编码RNA(lncRNA)：lncRNA通过调控染色质重塑和转录因子活性，维持KRAS突变细胞的恶性表型。②微小RNA(miRNA)：miRNA通过靶向KRAS的3'UTR或下游通路组件，调节信号传导强度。 No.3KRAS突变对肿瘤微环境与代谢的影响◆ KRAS突变对肿瘤微环境与细胞行为影响①癌相关成纤维细胞(CAFs)重编程：KRAS激活TFCP2，诱导CAFs向脂质富集细胞分化，促进血管生成和肿瘤进展。②免疫微环境抑制：KRAS突变通过分泌TGF-β、IL-6等细胞因子，招募调节性T细胞(Treg)和髓系抑制细胞(MDSCs)，形成免疫抑制微环境，削弱抗肿瘤免疫应答。③癌症干细胞(CSCs)维持：KRAS突变激活CDK1，促进蛋白O-乙酰葡糖胺糖基化修饰，上调CSC标志物SOX2，增强肿瘤干细胞的自我更新和治疗耐药性。④巨胞饮作用(MP)激活：KRAS突变激活MP，增强细胞对营养物质的摄取，支持肿瘤在代谢压力下的生存。⑤细胞竞争与侵袭：KRAS突变激活NF-κB-MMP21通路，促进肿瘤细胞对邻近正常细胞的排斥和扩散浸润，增强肿瘤的侵袭性。图4 靶向致癌KRAS驱动的肿瘤中的代谢途径◆ KRAS突变促进代谢重编程①糖酵解与谷氨酰胺利用增强：KRAS突变上调己糖激酶、谷氨酰胺酶等酶活性，促进有氧糖酵解和谷氨酰胺分解，为肿瘤细胞提供能量和生物合成前体。②天冬氨酸代谢依赖：突变型KRAS激活PCK1、ASS1等酶，增强天冬氨酸和尿素循环代谢，维持核苷酸合成和氧化还原平衡，支持细胞快速增殖。图5 受致癌KRAS突变影响的KRAS蛋白和代谢途径 No.4KRAS突变的常用检测技术与局限◆ 检测方法①直接测序法(如Sanger测序)：敏感性低(需肿瘤细胞占比≥10–25%)，可检测未知突变。②BEAMing技术：敏感性高(可检测<1%突变)，但临床常规应用受成本限制。③焦磷酸测序(Pyrosequencing)：在FIRE-3试验中用于KRAS突变检测，灵敏度1–10%。④Luminex技术：敏感性约1–10%，在RASKET试验中用于KRAS突变分型◆ 临床局限性①样本质量影响：石蜡包埋样本的DNA降解可导致G>A、C>T伪突变，影响结果准确性。②异质性检测：部分KRAS突变呈亚克隆状态，突变等位基因频率低时易漏检。RenyuBio仁域生物02KRASG12C突变 No.1KRASG12C突变的分子特征该突变指KRAS蛋白第12位的甘氨酸被半胱氨酸取代，导致KRAS(OFF)状态积累。这种突变会通过空间位阻阻止GTP酶激活蛋白(GAPs)的相互作用，降低GTP酶活性，进而使活性KRASG12C-GTP蛋白(KRAS(ON))增多。图6 处于失活GDP结合状态的KRASG12C蛋白模型 No.2KRASG12C突变频率与分布◆ 肺癌方面：在非小细胞肺癌(NSCLC)中，KRASG12C突变约占13%-25%，在肺腺癌中更为常见。不同种族和性别存在差异，女性患者的突变率相对较高，且该突变与吸烟密切相关，多见于吸烟者。图7 NSCLC中的热点KRAS突变◆ 结直肠癌方面：在转移性结直肠癌(mCRC)中，KRASG12C突变发生率约为3%。在所有结直肠癌样本中，其突变频率低于G12D、G12V等突变类型，占比约3.4%。 No.3KRASG12C突变的相关临床特征◆ 肺癌临床特征：携带KRASG12C突变的NSCLC患者，肿瘤生长相对迅速，容易发生转移，常见转移部位包括脑等。患者对传统化疗和免疫疗法反应较差，预后不佳，生存期较短。◆ 结直肠癌临床特征：KRASG12C突变的结直肠癌患者，无进展生存期(PFS)较差，接受化疗时，一线化疗的中位PFS为6.4个月，二线为3.9个月，三线为3.0个月。与KRAS非G12C突变患者相比，总生存期(OS)更差。 No.4KRASG12C突变的分子机制与信号通路◆ 突变影响蛋白活性：正常情况下，KRAS蛋白通过结合GTP和GDP在激活和失活状态间转换，调控细胞生长和分化。KRASG12C突变导致第12位氨基酸由甘氨酸突变为半胱氨酸，使KRAS蛋白对GTP的亲和力增强，持续处于激活状态，无法正常调控细胞，促进肿瘤细胞的增殖和存活。◆ 激活下游信号通路：激活态的KRASG12C蛋白可激活下游的MAPK和PI3K-AKT等信号通路。如在MAPK通路中，激活RAF、MEK、ERK等，促进细胞增殖、分化和存活；在PI3K-AKT通路中，激活AKT，抑制细胞凋亡，增强细胞的生存能力。◆ 与其他基因的关系：在肺癌中，KRASG12C突变常与TP53、STK11等基因突变共存，但与EGFR突变、EML4-ALK融合等驱动突变互斥。在结直肠癌中，KRASG12C突变与其他驱动突变大多相互排斥，仅少数病例存在相关共突变。RenyuBio仁域生物03KRASG12D突变 No.1KRASG12D突变的分子特征与临床意义◆ 突变机制：KRASG12D突变指KRAS蛋白第12位甘氨酸被天冬氨酸取代，导致GTP酶活性降低，使KRAS持续处于GTP结合的激活状态，激活下游MAPK(如ERK)和PI3K-AKT信号通路，驱动细胞异常增殖。◆ 信号激活：突变蛋白通过与SOS1(鸟嘌呤核苷酸交换因子)结合，促进GDP向GTP转换，维持信号持续传导；同时，其天冬氨酸(Asp12)可与抑制剂形成盐桥，为药物设计提供靶点。◆ 与其他信号通路的交互①ERBB家族依赖：KRASG12D驱动的肿瘤依赖ERBB受体酪氨酸激酶(如EGFR)激活，抑制ERBB可增强MEK抑制剂疗效。②RhoA/Wnt信号：KRASG12D激活RhoA，抑制Wnt/β-catenin信号，减少肿瘤转移潜能。◆ 临床预后与治疗敏感性①预后争议：部分研究显示KRASG12D突变与更短的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)相关，但也有研究认为其预后影响与其他KRAS亚型无显著差异。②治疗响应：KRASG12D突变患者对贝伐珠单抗敏感性较低，且STK11/KEAP1共突变会削弱免疫治疗效果。 No.2KRASG12D相关信号通路与调控网络◆ 核心信号通路①ERBB-RAS-ERK轴：KRASG12D驱动的肿瘤依赖ERBB家族受体酪氨酸激酶(如EGFR)激活，抑制ERBB可增强MEK抑制剂疗效🔶4-44🔶。②SOS1-KRAS相互作用：SOS1作为鸟嘌呤核苷酸交换因子，促进KRASG12D的GTP结合，其抑制剂(如BI-3406)可阻断KRAS激活。◆ 非经典通路调控①RhoA/Wnt信号：KRASG12D通过抑制Wnt/β-catenin信号，减少肿瘤转移潜能。②NF-κB通路：KRASG12D与IKKα协同激活NF-κB，促进肿瘤生存，其抑制剂硼替佐米在侵袭性黏液腺癌中显示部分活性。RenyuBio仁域生物04不同KRAS突变亚型的差异(G12C vs G12D) No.1分子机制与信号通路差异◆ 构象与结合特性①G12C：突变产生的半胱氨酸可与抑制剂共价结合(如Sotorasib)，锁定KRAS于失活状态。②G12D：天冬氨酸(Asp12)通过盐桥与抑制剂结合(如MRTX1133)，但无法形成共价键，需依赖非共价相互作用。◆ 下游信号通路激活模式①G12C：主要激活RAF/MEK/ERK通路，对RALGDS结合影响较小。②G12D：因Asp12的空间位阻，干扰KRAS同源二聚体形成及RALGDS结合，导致RAL信号未激活。此外，G12D激活PI3K/AKT通路的能力更强，且依赖ERBB家族受体酪氨酸激酶(如EGFR)的上游信号。 No.2共突变模式差异◆ 常见共突变①G12C：常与TP53(17–50%)、KEAP1(6–23%)、STK11(10–28%)共突变。②G12D：合并STK11(15.9%)、TP53(33.6%)、KEAP1(9.4%)突变较多，其中STK11/KEAP1共突变与不良预后相关。◆ 与其他驱动突变的互斥性：均与EGFR突变、EML4-ALK融合互斥，但G12D突变与EGFR共突变率(11.6%)略高于G12C。 No.3药物开发策略差异◆ 抑制剂设计思路①G12C：利用半胱氨酸的共价结合特性开发抑制剂。②G12D：依赖非共价结合(如盐桥、氢键)，需设计与Asp12特异性作用的分子(如MRTX1133的吡啶并嘧啶骨架)。◆ 联合治疗策略：G12D因依赖ERBB信号，需联合EGFR抑制剂(如Erlotinib)增强疗效；而G12C更常与免疫治疗或SHP2抑制剂联用。RenyuBio仁域生物05KRAS靶向治疗进展与药物开发图8 KRAS的直接抑制剂 No.1KRASG12C抑制剂：从突破到局限◆ 作用机制：首款获批的KRASG12C抑制剂(如Sotorasib、Adagrasib)为“OFF状态”抑制剂，通过与KRASG12C(OFF)中突变的半胱氨酸12附近的变构结合口袋(P2口袋)共价结合，阻止GDP向GTP转换，从而抑制RAS-效应器相互作用。尽管KRASG12C突变会导致KRAS(ON)积累，但细胞中仍有25%的KRAS处于GDP结合的失活状态，这为抑制剂发挥作用提供了可能。图9 对OFF状态KRASG12C抑制剂的“靶向”和“脱靶”机制总结◆ 第一代抑制剂的突破与局限①Sotorasib(AMG510)：通过与G12C半胱氨酸共价结合，锁定其于失活状态(KRAS(OFF))。在NSCLC中ORR达33.3%，mPFS6.9个月，但在结直肠癌(CRC)中ORR仅约10%，联合Panitumumab在结直肠癌中mPFS达5.6个月。②Adagrasib(MRTX849)：选择性结合KRASG12C-GDP，II期试验显示NSCLC患者ORR为42.9%，联合Cetuximab使结直肠癌ORR提升至34%。③局限性：由于KRAS在GDP和GTP结合状态之间的动态“循环”，使得靶向GDP结合形式无法完全阻断致癌驱动。图10 KRASG12C的耐药机制◆ 第二代抑制剂的优化：提升靶点占有率、延长作用时间，克服第一代抑制剂的耐药问题(如H95D突变)①D-1553：一种新型口服强效KRASG12C抑制剂。I期研究中，NSCLC患者ORR达40.5%，DCR为91.9%，脑转移患者ORR17%(样本量6例)。安全性方面，94.9%的患者出现治疗相关不良事件，38.0%的患者发生3级或4级不良事件，多数不良事件可控。②GDC-6036(Divarasib)：亲和力比Sotorasib高5-20倍，单药ORR29.1%，联合Cetuximab在CRC中ORR达62.5%，mPFS8.1个月。③LY3537982(Olomorasib)：一种强效抑制剂，能实现持续的>90%的靶点占有率，对第一代抑制剂耐药患者仍有效。LOXO-RAS-20001试验显示安全性良好，颅内结果待公布。④FMC-376：能同时结合KRAS-GDP和GTP构象，对“ON”状态KRAS耐药突变的活性比Adagrasib高14-30倍，已进入I/II期临床试验。⑤IBI351：一种不可逆的KRASG12C共价抑制剂。II期研究确认ORR为46.6%，DCR为90.5%，脑转移患者疗效未单报。⑥D3S-001：快速靶标结合动力学，30分钟内实现>95%靶标占有率，对Sotorasib耐药模型有效，I期试验显示持久响应。表1 KRASG12 抑制剂在非小细胞肺癌中的应用◆ 联合治疗策略①EGFR抑制剂联用：Sotorasib联合EGFR抑制剂(如Erlotinib)在小鼠模型中可克服CRC中的EGFR反馈激活，使联合治疗ORR提升至43%，显著高于单药22%。②免疫治疗联合：Sotorasib可重塑肿瘤微环境为促炎状态，与PD-(L)1抑制剂联用在肺癌模型中增强疗效，但CRC中因免疫抑制微环境需进一步验证。图11 临床研究中增强KRASG12C系列抑制剂疗效的组合策略 No.2KRASG12D抑制剂：非共价结合的新探索◆ KRASG12D非共价小分子抑制剂①MRTX1133：非共价结合SwitchII口袋，抑制SOS1催化的核苷酸交换，阻断KRAS-GTP形成。临床前模型中抑制胰腺癌和结直肠癌细胞增殖，I/II期试验正在评估，但因药代动力学问题已终止。②TH-Z816/TH-Z827/TH-Z835：以G12C抑制剂MRTX22为骨架，引入烷基胺基团与Asp12形成盐桥，选择性结合KRASG12D-GDP/GTP，阻断KRAS-RAF相互作用，抑制MAPK和PI3K/mTOR通路。◆ KRASG12D抑制性肽类(KS-58、NKTP-3)①NKTP-3：双靶点环肽，先结合癌细胞膜NRP1，再进入细胞与KRASG12D结合，抑制AKT和ERK磷酸化，在A427细胞异种移植模型中显著抗肿瘤，无明显毒性。②KS-58：KRpep-2d衍生物，通过双环结构阻断KRAS-SOS1和KRAS-BRAF相互作用，选择性抑制KRASG12D阳性细胞(如A427、PANC-1)增殖，体内模型中肿瘤缩小但药代动力学需优化。表2 KRASG12D抑制剂临床试验◆ 联合EGFR抑制剂的协同效应：CRC中KRASG12D突变依赖EGFR上游信号，MRTX1133联合西妥昔单抗可阻断反馈激活，在细胞模型中抑制PI3K/AKT和ERK磷酸化，延缓耐药发生。 No.3泛KRAS与通路靶向药物：突破突变亚型限制◆ 泛KRAS抑制剂①BI-2865：非共价结合KRAS非激活态，抑制G12D/V突变细胞增殖，通过阻止核苷酸交换发挥作用，但可能因激活其他RAS亚型(如HRAS/NRAS)导致耐药，对抑制作用较弱。②ADT-007：新型泛RAS抑制剂，在CRC小鼠模型中诱导肿瘤凋亡，机制为靶向RAS效应器结构域，对G12C/D/V突变均有效。 No.4新型疗法：从降解剂到免疫干预◆ KRAS(ON)抑制剂：靶向激活态KRAS通过“分子胶水”技术结合KRAS激活态(GTP-bound)，诱导其与免疫亲和素CyclophilinA(CYPA)形成稳定三元复合物，阻断KRAS与下游效应蛋白(如RAF)的相互作用，抑制下游信号传导。区别于KRAS(OFF)抑制剂(如Sotorasib)，KRAS(ON)抑制剂可靶向多种突变亚型(如G12D、G12V)，且不依赖KRAS的GDP结合状态。代表药物RMC-6236(G12C/D/V等突变)、RMC-9805(G12D)、RMC-6291、BBO-8520等。◆ PROTAC降解剂：诱导KRAS蛋白降解双功能分子通过E3泛素连接酶配体(如VHL)与KRAS结合域连接，招募E3酶标记KRAS蛋白，经蛋白酶体降解，实现靶向敲低。代表药物ASP3082(G12D)、XX4–88、ACBI3、LC-2等。◆ 抗RAS疫苗(GI-4000、TG02)①GI-4000：热灭活重组酵母表达KRAS突变肽，PhaseI试验显示可诱导T细胞应答，与PD-1抑制剂联用治疗KRAS突变型CRC的安全性已验证。②mRNA疫苗(mRNA-5671)：编码KRAS突变新抗原，刺激CD8+T细胞应答，正进行PhaseI试验评估联合pembrolizumab的疗效。◆ 核酸药物：剪接调控与ASO利用反义寡核苷酸(ASO)靶向KRAS突变转录本，或通过剪接调控诱导突变型KRAS降解。例如，针对KRASQ61K突变的剪接调节剂可选择性杀伤突变细胞，避免野生型KRAS抑制毒性。图12 KRAS抑制剂目前临床试验总结 No.5靶向KRAS信号通路的间接策略图13 靶向KRAS信号通路的间接策略◆ SOS1抑制剂①BI-3406：结合SOS1催化域，阻止其与KRAS相互作用，减少GTP-KRAS形成，对G12D/E/V突变肿瘤有效，与MEK抑制剂联用可增强疗效。②BAY-293：靶向SOS1表面口袋，阻断KRAS-SOS1复合物形成，与KRASG12D共价抑制剂联用有协同效应。◆ MEK抑制剂：单药疗效有限，但与免疫治疗(如抗PD-L1)联合可增强肿瘤微环境T细胞浸润。图14 RAS抑制剂表现出不同的作用机制◆ SHP2抑制剂①RMC-4550/SHP099：变构抑制SHP2，阻断SOS1介导的KRAS激活，降低RAS-ERK信号，对KRASG12D突变细胞敏感。②RMC-4630/TN0155：变构抑制SHP2，阻断RTK介导的KRAS激活，与KRASG12C抑制剂联用可降低RAS-ERK信号，克服反馈耐药，PhaseI/II试验正在进行中。◆ GRP78/HSP90抑制剂①HA15/YuW70：靶向ER分子伴侣GRP78，减少KRASG12D蛋白成熟，同时抑制PI3K、TGF-β等通路，诱导ER应激和细胞凋亡，对KRAS突变型CRC细胞具选择性毒性。图15 RAS抑制剂的临床阶段表3 靶向KRAS信号通路的间接策略RenyuBio仁域生物06KRAS耐药机制分类与联合治疗 No.1原发性耐药与KEAP1、SMARCA4、CDKN2A等基因突变相关，这些突变会导致患者对KRAS抑制剂治疗的临床结局更差，疾病早期进展风险升高。 No.2获得性耐药◆ “靶向”耐药机制(KRAS自身突变)①KRAS基因二次突变：KRASG12基因发生二次突变(如G12D、G12V)，或KRAS其他位点突变(如R68S、H95D)，阻止抑制剂结合或激活下游通路。②KRAS拷贝数扩增：突变型KRAS基因扩增或拷贝数增加，会增强信号输出，降低抑制剂的相对作用效率。◆ “非靶向”机制(旁路激活)①上游受体酪氨酸激酶(RTK)基因：如EGFR、MET，扩增或突变，激活KRAS非依赖的信号通路。②下游通路基因：如NRAS、BRAF、PI3KCA，激活突变，或抑癌基因(如PTEN)失活突变，绕过KRAS调控。③其他：基因融合(如EML4-ALK)或MET扩增，通过HGF/MET通路激活AKT和ERK。图16 KRAS抑制期间结直肠癌的耐药机制 No.3非遗传机制耐药◆ 生长因子受体(GFR)上游再激活：EGFR、HER2等RTK快速激活，增加KRAS突变型蛋白输出并激活野生型KRAS/NRAS，恢复MAPK信号。如Sotorasib治疗后48小时内可观察到ERK和RSK磷酸化升高。◆ 上皮-间质转化(EMT)：KRAS抑制剂诱导EMT，通过TGF-β信号增强肿瘤细胞迁移能力，同时激活PI3K/AKT通路，形成耐药微环境。◆ Wnt/β-catenin通路：Wnt/β-catenin通路与KRAS突变协同激活，促进肿瘤细胞存活。例如，β-catenin与突变KRAS结合可增强其稳定性，削弱抑制剂效果。◆ 血脑屏障(BBB)：BBB限制药物进入中枢神经系统(CNS)，导致脑转移灶药物浓度不足，形成局部耐药。◆ 肿瘤微环境(TME)：KRAS突变肿瘤的TME具有免疫抑制性，RAS抑制可短暂降低免疫抑制，增强免疫治疗敏感性，但具体耐药机制尚不明确。 No.4联合治疗策略为应对耐药问题，联合治疗策略不断发展，包括RTK抑制(如联合EGFR抑制剂)、SHP2抑制(联合SHP2抑制剂阻断RTK-RAS信号)、免疫与代谢靶向联合(如联合PD-1抑制剂重塑肿瘤微环境，或联合代谢调节剂诱导突变细胞能量危机)等。表4 临床试验中当前RAS抑制剂的单一和联合疗法RenyuBio仁域生物07挑战与未来方向 No.1当前瓶颈◆ 耐药机制复杂：KRAS抑制剂治疗后可出现H95/Y96突变、PI3K通路激活或YAP/TEAD核转位，需联合多靶点抑制。◆ 器官特异性差异：CRC中KRAS突变依赖EGFR反馈激活，而肺癌更依赖免疫微环境，需开发适配CRC生物学特征的联合方案。 No.2未来策略◆ 共价KRASG12D抑制剂开发：借鉴G12C抑制剂思路，设计与Asp12共价结合的分子，提升结合稳定性。◆ 液体活检动态监测：通过ctDNA追踪KRAS突变克隆演变，如治疗中出现G12D二次突变，及时切换至MRTX1133联合方案。◆ 代谢靶向联合：针对KRAS突变细胞的谷氨酰胺依赖，联用谷氨酰胺酶抑制剂(如CB-839)与KRAS抑制剂，诱导能量危机。RenyuBio仁域生物抗体发现服务 & 产品01羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场02万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体03配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com电话｜19136178673地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，持续更新相关内容参考文献Jiang M, Ma S, Xuan Y, Chen K. Synthetic approaches and clinical application of KRAS inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2025 Jul 5;291:117626.Dong P, Ni J, Zheng X, Wang M, Yang M, Han H. Small molecules for Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog mutant cancers: Past, present, and future. Eur J Pharmacol. 2025 Jun 5;996:177428. Isermann T, Sers C, Der CJ, Papke B. KRAS inhibitors: resistance drivers and combinatorial strategies. Trends Cancer. 2025 Feb;11(2):91-116. Takeda M, Yoshida S, Inoue T, Sekido Y, Hata T, Hamabe A, Ogino T, Miyoshi N, Uemura M, Yamamoto H, Doki Y, Eguchi H. The Role of KRAS Mutations in Colorectal Cancer: Biological Insights, Clinical Implications, and Future Therapeutic Perspectives. Cancers (Basel). 2025 Jan 27;17(3):428. Shi Y, Zheng H, Wang T, Zhou S, Zhao S, Li M, Cao B. Targeting KRAS: from metabolic regulation to cancer treatment. Mol Cancer. 2025 Jan 11;24(1):9. Liguori L, Salomone F, Viggiano A, Sabbatino F, Pepe S, Formisano L, Bianco R, Servetto A. KRAS mutations in advanced non-small cell lung cancer: From biology to novel therapeutic strategies. Crit Rev Oncol Hematol. 2025 Jan;205:104554. Cox AD, Der CJ. "Undruggable KRAS": druggable after all. Genes Dev. 2025 Jan 7;39(1-2):132-162.Deming DA. Development of KRAS Inhibitors and Their Role for Metastatic Colorectal Cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2025 Jan 3;23(1):e247067. Zhao R, Shu Y, Xu W, Jiang F, Ran P, Pan L, Wang J, Wang W, Zhao J, Wang Y, Fu G. The efficacy of immunotherapy in non-small cell lung cancer with KRAS mutation: a systematic review and meta-analysis. Cancer Cell Int. 2024 Nov 1;24(1):361. Chour A, Toffart AC, Berton E, Duruisseaux M. Mechanisms of resistance to KRASG12C inhibitors in KRASG12C-mutated non-small cell lung cancer. Front Oncol. 2024 Sep 5;14:1328728.Tang Y, Pu X, Yuan X, Pang Z, Li F, Wang X. Targeting KRASG12D mutation in non-small cell lung cancer: molecular mechanisms and therapeutic potential. Cancer Gene Ther. 2024 Jul;31(7):961-969. Piazza GA, Chandrasekaran P, Maxuitenko YY, Budhwani KI. Assessment of KRASG12C inhibitors for colorectal cancer. Front Oncol. 2024 Jun 24;14:1412435.Tang M, Wu Y, Bai X, Lu Y. KRASG12C Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: A Review. Onco Targets Ther. 2024 Aug 24;17:683-695.

2025-05-15

·乐威医药

KRAS G12C抑制剂的成功与挑战

随着中国药企不断加入，KRAS靶点竞赛更具观赏性。撰文丨黄仲平技术产业的发展一浪接着一浪，自创新药产业在中国落地生根以来，经历了振奋人心的潮起时刻，也经历了很长一段时间的潮落。但这是产业发展的必然规律，技术演进并非线性发展，而是充满曲折。KRAS在被发现后40年时间里曾被视为“不可成药”的药物靶点，但随着近年来对相关机制的研究深入，针对KRAS突变的药物治疗领域取得了突破性进展，特别是多款靶向KRAS的药物的获批，使这一“不可成药”靶点逐渐变得火热。在刚刚落幕的美国癌症研究协会(AACR)年会上，KRAS抑制剂火热程度直逼去年下半年开始大热的双抗，众多大型MNC都在紧盯着这个领域，下一个产业热点呼之欲出。KRAS究竟有何魅力？一片大蓝海市场1982年，Robert A. Weinberg等人在人类膀胱癌细胞T24/EJ中发现了HRAS，使得RAS成为第一个被发现的人类肿瘤基因。RAS家族目前已知有KRAS、NRAS和HRAS三个亚型。KRAS突变以单碱基错义突变为主，绝大多数发生在密码子G12、G13或Q61上。KRAS G12突变包括G12A、G12C、G12D、G12V等亚型，以G12C、G12D和G12V突变为主。大多数情况下，KRAS都处于失活态，KRAS突变导致和GTP结合的KRAS蛋白占比提升，使得KRAS无需上游RTK的信号即可处于激活状态，进而持续地激活下游细胞生长通路，导致肿瘤发生。简单来说，KRAS就像一个开关，突变后这个开关就处于常开的状态，一直刺激细胞生长。KRAS相关通路，来源：参考资料1在全球和中国KRAS突变阳性癌症中，发病人数排名前三的癌种为结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌。约有40%-50%的结直肠癌患者，30%的非小细胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突变阳性。这其中，G12C是KRAS最常见的突变之一，KRAS G12C突变发生在约14%的非小细胞肺癌、约4%的结直肠癌以及约3%的胰腺癌患者中；在中国人群中，KRAS G12C突变发生在约4.3%的肺癌、约2.5%的结直肠癌患者以及约2.3%的胆管癌患者中。全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数均呈上升趋势。2016年至2024年，发病人数从180万人增长至200.9万人，并预计于2030年增长至256万人；同期，中国主要KRAS突变癌种的发病人数从42.1万人增长达到47.7万人，并预计于2030年达到64.1万人。尽管存在巨大未被满足的市场需求，但针对KRAS靶点的开发之路遍布荆棘，充满坎坷。成功的先行者转机出现在2013年，Kevan Shokat团队使用一种基于二硫键片段的化学文库方法筛选出了与KRAS G12C突变蛋白选择性共价结合的“化合物12”，使针对KRAS突变的靶向治疗成为可能。2016年，Matthew P. Patricelli等人在“化合物12”的基础上进一步优化出首个在体外模型中表现出药物候选效力的KRAS G12C抑制剂。2018年，Wellspring Biosciences在Cell上发表了KRAS G12C抑制剂ARS-1620的临床前数据，引发了第一波大范围的KRAS研发热潮。国内外药企迅速跟进，2018至2020年国内关于KRAS的专利申请有一两百篇，上百个公司关注和扎堆布局KRAS，火热程度堪比PD-1/L1。截至目前，全球范围内已有4款KRAS抑制剂获批。最早摘取胜利果实的是安进的Sotorasib（AMG510），于2021年获美国FDA加速批准，适应证为用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。但FDA并没有完全批准Sotorasib，并要求安进在2028年2月前开展并完成额外的验证性研究。2021至2024年，Sotorasib销售额分别为0.9亿美元、2.85亿美元、2.80亿美元和3.5亿美元。目前，Sotorasib在国内由百济神州负责开发和商业化工作。2025年1月，FDA批准了Sotorasib联合帕尼单抗（Panitumumab）用于治疗经治的KRAS G12C突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者。第二款获批的KRAS抑制剂来自Mirati开发的Adagrasib，同样也是靶向KRAS G12C，于2022年12月获FDA加速批准，用于至少接受过一次系统治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。但加速批准也意味着Adagrasib还需经历“转正”考验。在商业化方面，Adagrasib在2023年前三季度仅仅拿下0.36亿美元的销售额。2023年10月，BMS收购了Mirati。在BMS强大的销售网络下，2024年全年，Adagrasib销售额为1.18亿美元。目前，Adagrasib在国内的独家权利由再鼎医药拥有。已获批KRAS G12C抑制剂情况，来源：药创新整理令人欣喜的是，获批的另外两款KRAS G12C抑制剂均来自中国，分别是信达生物/劲方生物的氟泽雷塞和正大天晴/益方生物的格索雷塞。氟泽雷塞于2024年8月获国家药监局批准上市，用于单药治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。根据获批的临床数据显示，独立影像学评审委员会（IRRC）评估的确认客观缓解率（cORR）达49.1%，疾病控制率（DCR）达90.5%，中位无进展生存期（PFS）9.7个月，显示出优秀的临床疗效。格索雷塞也不遑多让，一项关键性II期研究数据显示，受试者的ORR达到52.0%，DCR为88.6%，PFS为9.1个月，中位总生存期（OS）为14.1个月。优异的数据使得格索雷塞于2024年11月获得国家药监局批准，适用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。由于对KRAS G12C抑制剂的研究较早，MNC跟进的项目也基本以KRAS G12C靶点为主，因此追赶者甚众。KRAS G12C抑制剂部分研发管线，来源：太平洋证券在国内，谈到KRAS靶点，就绕不开加科思，这家有着强烈创新情怀的Biotech，是国内为数不多专注于开发KRAS抑制剂的药企之一。戈来雷塞（JAB-21822）是加科思自主研发的KRAS G12C小分子抑制剂，在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠和胰腺导管腺癌均有研究，其中KRAS G12C突变二线非小细胞肺癌的NDA已于2024年5月获得优先审评。根据发布在《自然-医学》的注册性IIB期研究结果显示，戈来雷塞后线治疗117例KRAS G12C突变的NSCLC的ORR为47.9%，DCR为86.3%，中位PFS为8.2个月，中位OS为13.6个月。罗氏开发的KRAS G12C小分子抑制剂Divarasib也十分凶猛。在I期研究中，Divarasib单药治疗经治的KRAS G12C突变NSCLC的ORR为53.4%，中位PFS为13.1个月。治疗经治的KRAS G12C突变结直肠癌的ORR为29.1%，中位PFS为5.6个月。治疗其他KRAS G12C实体瘤的ORR为36%。目前开展的KRASCENDO-1 III期试验，则敢于直接头对头对照Sotorasib或Adagrasib二线治疗KRAS G12C突变NSCLC的疗效。默沙东开展的III期研究评估MK-1084联合K药治疗PD-L1≥50%的KRAS G12C突变NSCLC则直奔一线方案，实力不容小觑。国内布局KRAS G12C抑制剂研发的药企包括璎黎药业、泽璟制药、翰森制药等等，均处于早期阶段。但是，技术的进展实在太快，这边临床试验才刚启动，那边新的疗法又在不断涌现，针对KRAS靶点的研究呈现一派喷涌的局面。后来者众KRAS G12C抑制剂仅适用于G12C突变患者，对于其他突变或者野生型的患者并不适用，覆盖人群有限，使得批准上市的适应证范围较窄。同时部分患者在用药一段时间后会出现KRAS G12D、G12V等新的突变，或通过上游RTK信号激活绕过KRAS G12C抑制，导致产生耐药性。要想在KRAS突变上取得重大突破，其他位点的药物研发尤为重要。目前，其他点位和其他药物类型的临床研究层出不穷，泛KRAS抑制剂、分子胶、PROTAC等形式的靶点研究已相继成型。KRAS G12DMRTX1133原是Mirati研发的一款选择性非共价KRAS G12D抑制剂，研发进度较为靠前。自BMS收购Mirati后，于2025年3月宣布放弃该项目，十分可惜。据BMS发言人透露，一个重要原因是MRTX1133药代动力学数据“高度可变且不理想”。虽然MRTX1133折戟，但全球范围内仍有数十款靶向KRAS G12D的新药已经进入临床研究阶段，其中部分管线已经进入II期。进度较快的管线包括劲方医药的GFH375（II期）、恒瑞医药的HRS-4642（I期）、阿斯利康的AZD0022（I期）、海博为药业的HBW-012336（I期）、艾力斯的AST2169（I期）、安斯泰来的ASP3082（I期）等等。KRAS G12D抑制剂部分管线，来源：药创新整理泛KRAS抑制剂为克服KRAS G12C抑制剂的耐药性，泛KRAS抑制剂以共价或非共价结合方式广泛抑制包括G12C、G12D、G13D在内的多种突变形式，有望突破当前KRAS靶向药的覆盖度和耐药性方面的局限，被视为当前攻克KRAS驱动型癌症的关键方向。目前泛KRAS抑制剂的研发目前均处于早期阶段，进入临床的管线包括加科思的JAB-23E73（I期）、Revolution的RMC-6236（I期）、璎黎药业的TEB-17231（I期）、百济神州的BGB-53038（I期）、辉瑞的PF-07934040（I期）、勃林格殷格翰的BI1701963（I期）等等。泛KRAS抑制剂部分研发管线，来源：药创新整理此外，以mRNA疫苗、PROTAC、TCR-T细胞疗法等形式开发的针对KRAS靶点的药物也在不断涌现。如Moderna研发的mRNA-5671是一种可针对KRAS G12C、G12D、G12V和G13D等多种突变体的癌症疫苗，已进入临床I期。Astellas研发的PROTAC药物ASP3082通过将E3泛素连接酶连接到KRAS G12D突变蛋白促进其降解，已进入临床I期。Affini-T Therapeutics研发的AFNT-212是新型TCR-T细胞疗法，通过表达针对KRAS G12D突变蛋白高亲和力的TCR，实现对肿瘤细胞更强的杀伤能力，已进入临床I期。结语从G12C到G12D，从特异靶向到广谱抑制再到多形式药物研发，针对KRAS靶点的突破日新月异，“不可成药”已经彻底成为历史。在接下来的几年中，我们将会看到一些令人振奋的成果出现，当然，也会看到一些项目遗憾退场，这正是科研攻关的魅力所在。特别是在中国药企接连不断加入下，技术叠加产业的双重谐振，使得这场KRAS靶点竞赛更具观赏性。后续发展如何，“药创新”还将持续关注。参考文献：1、《3种癌症都有的靶点，如何打破“不可成药”魔咒？》，与癌共舞，2025-3-22版权声明：本文内容及图片，如有侵权请联系删除。免责声明：本文内容仅作信息交流学习，并不反映任何意见及观点。往期推荐乐威医药荣获2024年度EcoVadis承诺奖牌乐威医药再获三项国家专利知识产权乐威医药公益3.12植树行动

AACR会议

100 项与 mRNA-5671 相关的药物交易

登录后查看更多信息

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
结直肠癌	临床1期	中国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-06-26
KRAS突变非小细胞肺癌	临床1期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-06-26
KRAS突变非小细胞肺癌	临床1期	澳大利亚	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-06-26
KRAS突变非小细胞肺癌	临床1期	中国香港	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-06-26
KRAS突变非小细胞肺癌	临床1期	新西兰	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-06-26
KRAS突变非小细胞肺癌	临床1期	新加坡	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-06-26
KRAS突变非小细胞肺癌	临床1期	中国台湾	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-06-26
错配修复缺陷或微卫星高度不稳定性结直肠癌	临床1期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-06-26
错配修复缺陷或微卫星高度不稳定性结直肠癌	临床1期	澳大利亚	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-06-26
错配修复缺陷或微卫星高度不稳定性结直肠癌	临床1期	中国香港	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-06-26

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03948763 (CTgov)	临床1期	胰腺腺癌 \| 错配修复缺陷或微卫星高度不稳定性结直肠癌 \| KRAS突变非小细胞肺癌 ... 更多	70	V941 (Part 1: V941 Monotherapy)	蓋齋構構鹽齋醖鹽製餘 = 憲膚廠積鬱蓋構鏇襯糧獵構顧壓齋鬱觸顧齋獵 (醖築獵獵選網艱艱齋糧, 繭築鹹醖獵顧艱築艱憲 ~ 淵選遞齋鹽構鹽簾網顧) 更多	-	2025-01-28
				Pembrolizumab+V941 (Part 1: V941 + Pembrolizumab)	蓋齋構構鹽齋醖鹽製餘 = 構遞蓋顧觸淵選選鏇積獵構顧壓齋鬱觸顧齋獵 (醖築獵獵選網艱艱齋糧, 鬱齋鹹餘膚齋餘構餘鑰 ~ 選齋憲憲糧顧蓋廠廠願) 更多