Asenapine Maleate

论坛导读：迟发性运动障碍（tardive dyskinesia, TD）是长期使用多巴胺受体阻滞剂等药物所诱发的一种慢性、常为不可逆的多动性运动障碍，严重影响患者的生活质量与精神障碍的长期管理。近年来，随着对该病病理生理机制认识的深化、诊断评估体系的规范化以及以囊泡单胺转运体2（VMAT2）抑制剂为代表的靶向药物的问世，TD的诊疗范式正经历从被动应对向主动管理的深刻转变。随着国内相继发布了相关共识，首次将TD列为独立专题并构建了以VMAT2抑制剂为核心的分级治疗路径，标志着国内TD诊疗进入循证化、规范化的新阶段。与此同时，新型VMAT2/Sigma-1R双重靶向药物LY03015的Ⅱ期临床研究取得积极结果，为非药物治疗（如重复经颅磁刺激、脑深部电刺激）的探索以及生物标志物的开发也为TD的个体化诊疗提供了新的可能。 迟发性运动障碍（tardive dyskinesia, TD）最早于1957年被描述，1964年由Faurbye等正式命名。它是一种与长期使用多巴胺受体阻滞剂（dopamine receptor-blocking agents, DRBAs）相关的多动性运动障碍，临床表现为舌、唇、下颌、面部及躯干四肢的重复、不自主、舞蹈样或手足徐动样运动。TD不仅是抗精神病药最常见且最严重的锥体外系不良反应之一，也是导致患者治疗依从性下降、社会功能受损、医疗负担加重乃至死亡率升高的重要因素。 长期以来，TD的临床诊疗面临三重困境：发病机制不清导致缺乏靶向干预策略，诊断标准不一导致大量漏诊误诊，有效药物缺位导致临床“无药可用”。然而，近五年来这一局面正在发生根本性改变。2017年，美国FDA先后批准缬苯那嗪（valbenazine）和氘丁苯那嗪（deutetrabenazine）两种VMAT2抑制剂用于TD治疗，结束了TD六十余年无特效药的历史。2025~2026年，中国TD诊疗指南与专家共识的相继发布，进一步推动了临床实践的规范化。 流行病学与危险因素 TD仍是抗精神病药治疗中不可忽视的公共卫生问题。Meta分析显示，使用第一代抗精神病药（FGAs）时TD患病率约为30%，使用第二代抗精神病药（SGAs）时约为20.7%，全球综合患病率达25.3%。地区差异显著：亚洲为17.3%，欧洲为22.3%，美国为31.3%。在中国，长期接受抗精神病药治疗的精神分裂症患者中TD患病率高达33.7%；一项近期研究进一步报告中国精神分裂症患者TD患病率为36%。即便在SGA时代，TD仍然广泛存在。FGAs的年化发生率为6.5%，SGAs为2.6%。 doi: 10.1007/s40263-024-01078-z. TD的危险因素涵盖多个维度。高龄是公认的最强风险因素之一，60岁以上人群风险提升3.2倍；女性患病率高于男性（女性占比可达68%）；用药持续时间越长、累积剂量越大，风险越高。此外，DRBAs的暴露不仅限于抗精神病药，止吐药（如甲氧氯普胺、丙氯拉嗪）等也具有相同风险。 表1诱发迟发性运动障碍（TD）常见药物种类 药物类别 代表性药物 TD风险等级 备注 第一代抗精神病药（FGAs） 氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇、奋乃静、洛沙平、三氟拉嗪、硫利达嗪、氨砜噻吨、匹莫齐特、吗茚酮 高 平均原始TD发生率为2.4%~21.3%；年化TD发生率约6.5%。因对D2受体亲和力高，长期使用易致突触后D2受体上调 第二代抗精神病药（SGAs） 阿立哌唑、奥氮平、利培酮、喹硫平、氯氮平、齐拉西酮、鲁拉西酮、氨磺必利、阿塞那平、帕利哌酮、依匹哌唑、卡利拉嗪、伊潘立酮、Lumateperone 中低 平均原始TD发生率为0.9%~8.2%；年化TD发生率约2.6%，风险比FGAs低约53%（RR=0.47）。氯氮平风险最低 止吐药/促动力药 甲氧氯普胺（胃复安）、丙氯拉嗪 中 均为多巴胺受体阻滞剂（DRBAs），长期使用可致TD。甲氧氯普胺使用超过12周风险显著增加 抗抑郁药 SSRIs：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰；SNRIs：文拉法辛、度洛西汀；TCAs：阿米替林；其他：米氮平、曲唑酮、安非他酮、苯乙肼 低 抗抑郁药所致TD样综合征相对少见且多数可逆。WHO药物警戒数据库显示西酞普兰、帕罗西汀、度洛西汀和米氮平与运动障碍报告频率最高 抗帕金森病药 左旋多巴、卡比多巴-左旋多巴（帕金宁）、溴隐亭、普拉克索、罗匹尼罗等多巴胺能药物 低 多巴胺能药物可引起类似TD的不自主运动 抗组胺药/钙通道阻滞剂 桂利嗪、异丙嗪 低 桂利嗪兼具抗组胺和钙通道拮抗作用 抗胆碱能药 苯海索（安坦）等 争议 可能增加TD的发生率或加重已形成的TD 其他 锂盐、抗癫痫药、中枢兴奋剂（哌甲酯、可卡因、苯丙胺等） 低 多为个案或偶发报告 发病机制 TD的确切发病机制至今尚未完全阐明，但近年来研究已从单纯的多巴胺受体超敏感假说拓展为多因素交互作用的复杂网络。多巴胺能系统失调 经典假说认为，长期阻断突触后多巴胺D2受体导致受体代偿性增敏和数量上调，产生超敏感状态，从而引发不自主运动。然而，这一假说难以解释为何停药后TD症状仍可持续甚至恶化。近年研究提示，DRBAs阻断突触后D2受体后，未结合的突触多巴胺过量，被突触前神经元通过多巴胺转运体重摄取，可能参与了这一恶性循环。 doi: 10.1007/s40263-024-01078-z.氧化应激与神经炎症 氧化应激和神经炎症在TD发病中的作用日益受到关注。研究表明，TD患者血清脑源性神经营养因子（BDNF）水平低于非TD患者，提示神经免疫功能障碍可能参与TD的病理过程。一氧化氮（NO）的过度产生可形成活性氮等毒性化合物，诱发中枢神经系统氧化应激和炎症损伤。Toll样受体4（TLR4）信号通路的失调也被发现与TD患者的神经炎症和认知损害相关。目前越来越多的证据支持TD是氧化应激、神经炎症与免疫系统失调复杂交互作用的结果。遗传易感性 遗传因素在TD发生发展中扮演重要角色。目前报道较多的易感基因包括DRD2、DRD3、COMT、SLC18A2（编码VMAT2）、HTR2A和HTR2C等。近期在中国汉族精神分裂症患者中发现，GRIN2A基因rs7206256多态性与TD易感性和症状严重程度相关。此外，NOS3基因多态性与TD易感性的关联进一步支持了氧化应激和免疫功能障碍在TD发病中的作用。DNA甲基化等表观遗传机制也可能参与TD的发生。 诊断与评估的规范化诊断标准 TD的临床诊断需满足三个核心要素：存在典型的运动障碍性不自主运动；有至少1个月的DRBAs暴露史；排除其他病因。专家共识（2025）明确建议，TD诊断应以DSM-5为基础框架，结合Schooler-Kane标准量化症状严重程度，参照Glazer-Morgenstern标准进行系统鉴别诊断。该共识还首次明确区分了TD与迟发性综合征（tardive syndrome, TS）的概念，TS是长期暴露于DRBAs后出现的持续性运动或非运动障碍的总称，TD是其最常见的临床表现。筛查与评估工具的规范化 TD在全球范围内存在严重的漏诊问题。一项基于美国25家精神卫生医疗机构电子病历的研究显示，363,043名接受抗精神病药治疗的患者中有4,243人表现出TD临床特征，但仅54人（1.3%）获得正式ICD诊断。造成这一现象的原因包括临床对TD表现复杂性认识不足及潜在的误诊。 共识对此提出了系统性的筛查建议：每次就诊时进行简短的半结构化运动障碍评估；使用FGAs的患者每3~6个月进行1次结构化评估；使用SGAs的患者每6~12个月进行1次结构化评估。异常不自主运动量表（Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS）是筛查和监测TD严重程度的标准化工具。TD在AIMS的2个或以上部位得分≥2，或在1个及以上部位得分≥3。鉴别诊断 TD需与多种运动障碍相鉴别，包括药物诱发的帕金森综合征、静坐不能、急性肌张力障碍、兔唇综合征以及亨廷顿舞蹈病、棘红细胞增多症等神经系统疾病。值得注意的是，抗胆碱能药物（如苯托品、苯海拉明）常用于治疗抗精神病药所致运动障碍，但此类药物不仅对TD无效，反而可能加重症状。 药物治疗VMAT2抑制剂 VMAT2抑制剂的出现是TD治疗史上最重要的里程碑。VMAT2位于突触前囊泡膜上，负责将胞质内的单胺类神经递质（多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺）转运入囊泡储存。抑制VMAT2可减少突触前多巴胺的释放，从而在不直接阻断突触后D2受体的前提下减轻多巴胺能信号失调。 2017年，缬苯那嗪和氘丁苯那嗪先后获得FDA批准用于TD治疗。目前，VMAT2抑制剂已被国内外指南一致推荐为TD的一线治疗药物。2025年发布的第三版《中国精神分裂症防治指南》首次将TD处理策略列为独立专题，明确提出以VMAT2抑制剂为核心的分级治疗方案。VMAT2抑制剂（氘丁苯那嗪、缬苯那嗪）为1B级推荐，换用氯氮平为2C级推荐，加用维生素B6或维生素E为防止症状恶化的辅助选项。这一更新结束了中国TD临床治疗长期“无标准可循、无首选药物”的局面。氘丁苯那嗪是目前国内唯一获批的VMAT2抑制剂，《氘丁苯那嗪治疗迟发性运动障碍临床应用指导建议》已于2025年正式发表。 真实世界研究进一步验证了VMAT2抑制剂的临床价值。缬苯那嗪可从治疗第一天达到治疗剂量，而仅约半数接受氘丁苯那嗪治疗的患者能在6个月内达到治疗剂量。缬苯那嗪在改善患者躯体、社交和情感结局方面也显示出显著优势。表1 FDA批准的两类VMAT2抑制剂治疗迟发性运动障碍的核心对比 对比维度 缬苯那嗪（Valbenazine / Ingrezza®） 氘丁苯那嗪（Deutetrabenazine / Austedo®） FDA批准时间 2017年4月11日 2017年8月30日 作用机制 选择性抑制VMAT2，单代谢产物高亲和力结合靶点，无脱靶活性 抑制VMAT2，产生多种代谢产物，部分代谢产物对VMAT2亲和力较低 VMAT2靶点占有率（治疗剂量） 76.5%（PET影像直接测量）；稳态时40mg达83%、80mg达92% 38.3%（PET影像直接测量）；稳态时24mg达54%、48mg达70% 起始给药方案 无需剂量滴定，直接以40mg起始（最低有效剂量即达治疗反应） 需逐步剂量滴定 给药频率与剂型 每日1次；有胶囊及撒剂（sprinkle）两种剂型 每日1次（缓释片） AIMS评分改善（短期） 6周研究：80mg组LSMD为-3.1（P<0.001） 12周研究：LSMD为-1.9（P=0.001） AIMS评分改善（长期） 治疗48周后AIMS总分平均改善-10.2至-11.0分 治疗145周时改善-6.6分 安全性特征 仅抑制VMAT2，对VMAT1及多巴胺能、5-羟色胺能、肾上腺素能等受体无亲和力 总体耐受性良好；帕金森样症状发生率为3% 指南推荐级别 APA/AAN指南A级推荐（一线治疗） APA/AAN指南A级推荐（一线治疗） 说明：缬苯那嗪与氘丁苯那嗪虽靶向同一受体（VMAT2），但在药理学、药代动力学和临床特征上存在显著差异，二者并非临床可互换。缬苯那嗪的靶点占有率约为氘丁苯那嗪的两倍。间接治疗比较显示，缬苯那嗪80mg/日在6周时的AIMS评分改善显著优于氘丁苯那嗪36mg/日8周时的改善。新型VMAT2靶向药物 2026年6月，绿叶制药自主研发的1类创新药LY03015治疗TD的中国Ⅱ期临床试验取得积极结果，达到主要终点。LY03015是全球首个VMAT2抑制剂与Sigma-1R激动剂的双重靶向药物。Ⅱ期临床数据显示，20mg剂量组AIMS有效率高达76.5%。这一结果不仅为TD患者提供了新的治疗选择，也提示双靶点策略可能成为TD药物研发的新方向。维生素E及其他辅助治疗 维生素E因其抗氧化和免疫调节特性，在TD治疗中作为辅助选项被指南推荐（2C级）。网络药理学研究发现，维生素E可能通过靶向PI3K-Akt通路中的AKT1、BDNF、NOS3和TLR4等关键分子发挥作用。然而，Cochrane系统评价表明，维生素E虽可能通过减轻氧化损伤来防止症状恶化，但对已形成的TD症状逆转效果有限，证据质量较低。 非药物治疗重复经颅磁刺激 重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）作为一种无创神经调控技术，通过磁场刺激大脑特定区域调节神经可塑性。研究表明，rTMS可有效改善TD患者的不自主运动症状和认知功能。超低频经颅磁刺激（ILF-TMS）在TD治疗中也显示出一定疗效。近期研究发现，大脑皮质形态学参数与rTMS对TD的疗效存在相关性，为个体化治疗参数的优化提供了依据。脑深部电刺激 对于药物治疗无效的重症TD患者，脑深部电刺激（deep brain stimulation, DBS）提供了有希望的选择。苍白球内侧部脑深部电刺激（GPi-DBS）已被证实对药物难治性TD安全有效，患者报告症状改善可达62%。丘脑底核靶向的无创DBS也在探索中。然而，DBS属于侵入性治疗，其适应人群、最佳刺激靶点和长期疗效仍需更多研究验证。全程管理：从筛查到康复 TD的管理不应局限于症状控制，而应贯穿于预防、筛查、诊断、治疗和康复的全程。专家共识（2025）构建了标准化的管理路径，目标在于提升TD的筛查识别率、减少误诊漏诊、规范诊疗流程并强化全病程预防与干预。预防是TD管理的第一道防线。临床应尽可能使用最低有效剂量的抗精神病药，定期评估继续用药的必要性。对于已确诊TD的患者，治疗决策需权衡停用致病药物与原发精神障碍复发的风险。对于非精神病性障碍患者，可考虑停用DRBAs；而对于精神分裂症等需要长期维持治疗的患者，则应在不中断抗精神病治疗的前提下使用VMAT2抑制剂控制TD症状。 结语 迟发性运动障碍的诊疗在过去几年中取得了革命性进展。从机制层面看，TD的病理生理认知已从单一的多巴胺超敏感假说拓展为氧化应激、神经炎症、遗传易感性与多巴胺能失调交互作用的复杂网络。从临床实践看，以VMAT2抑制剂为核心的靶向药物彻底改变了TD“无药可治”的困境，而2025~2026年中国指南与共识的相继发布则标志着TD诊疗从经验性、碎片化的模式向循证化、系统化的范式转变。未来，随着生物标志物的开发、新型药物的涌现以及个体化治疗策略的推进，TD的全程管理有望实现从“被动应对症状”到“主动预测与精准干预”的跨越。参考文献 Fagiolini A,et al. 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点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 摘要 舌下片系指置于舌下能迅速溶化，药物经舌下黏膜吸收发挥全身作用的片剂。舌下片作为片剂的亚剂型之一，具有服用方便、舌下迅速溶化后快速发挥疗效、避免首过效应、生物利用度较高等优势。本文基于舌下片的审评实践，结合药典标准及已上市药品情况，对舌下片的处方及生产工艺、质量研究与质量控制、稳定性和包装等方面进行探讨，以期为舌下片的研发提供参考，助推更多高质量舌下片上市。 【关键词】舌下片 ；处方工艺 ；质量控制 ；稳定性 ；包装 舌下片系指置于舌下能迅速溶化，药物经舌下黏膜吸收发挥全身作用的片剂。与口服普通片相比，舌下片溶化更为迅速，口腔中少量的唾液就能使其溶化，活性成分通过口腔黏膜快速发挥作用，从而避免首过效应，生物利用度较高 [1-5]。 经调研，国内外已获批上市的化学药品舌下片有依达拉奉右莰醇舌下片、盐酸二氢埃托啡舌下片、盐酸阿扑吗啡舌下片、马来酸阿塞那平舌下片、盐酸丁丙诺啡舌下片、硝酸甘油舌下片等，主要适用于急症治疗，在用药方便、解决吞咽困难、避免首过效应和提高生物利用度等方面发挥着重要作用。例如，儿童由于肌肉和神经系统发育不完善，吞咽问题较为常见，舌下给药可有效避免此问题 [2]。依达拉奉舌下片基于依达拉奉注射液进行改良开发，在相同给药剂量下，舌下片可实现与注射液相似的药代动力学特征，且舌下片便于自主给药，可以极大提高用药的便利性和患者的依从性，从而保障患者获得充分的治疗和更好的疗效，同时避免频繁输液带来的风险，减少输液并发症，临床应用风险相对注射液更为可控 [6]。盐酸丁丙诺啡纳洛酮舌下片通过舌下给药可避免丁丙诺啡的首过效应，以维持其药效作用，同时加入纳洛酮可有效避免静脉注射滥用风险[7]。 目前，国内外尚无针对舌下片的药学研究技术指导原则发布。美国食品药品监督管理局（Foodand Drug Administration，FDA）虽已公布马来酸阿塞那平、酒石酸唑吡坦、盐酸丁丙诺啡纳洛酮等舌下片的个药指南，但均未提出药学方面的具体要求。本文基于舌下片剂的审评实践，结合已上市舌下片及国内外药典标准进行梳理总结，重点对舌下片的处方及生产工艺、质量研究与质量控制、稳定性和包装等方面进行介绍和探讨，以期为舌下片药学研究提供参考。 01 舌下片的定义 《〈中国药典〉2025 年版（四部）0101 片剂通则》[8]中，舌下片定义为 ：舌下片系指置于舌下能迅速溶化，药物经舌下黏膜吸收发挥全身作用的片剂。《美国药 典 》（U.S. Pharmacopeia）[9]中舌下片定义为 ：舌下片应置于舌下，药物通过口腔黏膜吸收。《 日 本 药 典 》（Japanese  Pharmacopoeia）中舌下片定义为：舌下片是活性成分在舌下迅速溶化，并由口腔黏膜吸收的口腔用片。《欧洲药典》（European  Pharmacopoeia）[10] 中舌下片定义为 ：舌下片为固体口腔黏膜制剂，置于舌下释放活性物质从而发挥全身作用。舌下片是将粉末或颗粒混合物压制成具有适宜形状的单剂量制剂。上述药典均指出，舌下片通过口腔黏膜吸收。《中国药典》和《日本药典》均明确，舌下片能迅速溶化。 02 舌下片的药学研究关注点 舌下片的药学研发可遵循普通口服片剂相关要求。产品开发时应结合临床目标人群的用药需求、舌下片的剂型特点和活性成分特性，参照国际人用药品注册技术协调会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）《Q8：药品研发》（Q8:  Pharmaceutical Development）指导原则，科学合理地设计试验，通过对舌下片关键质量属性（如尺寸、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度和口感等）进行全面分析与研究，确定适合的辅料种类及用量，合理设计生产工艺，研究并确认合理的生产过程控制措施，确保生产工艺能持续稳定地生产出符合预期质量的舌下片产品。 需要说明的是，在正式开展药学研究工作前，应充分论证产品立题的合理性并确认注册分类。对于仿制药，应先按照国家药品监督管理局的参比制剂遴选程序确认参比制剂，然后进行参比制剂的调研及研究，包括参比制剂的公开信息、说明书、专利及多批次参比制剂的逆向解析和特性研究等，对参比制剂的原料药性质、处方工艺、包装等进行深入了解和分析，以更好地指导仿制药的开发 ；对于改良型新药的开发，需要结合药物及临床应用特点，充分论证舌下片剂型的合理性和可行性，并充分确认改良后的临床优势。 2.1 处方开发 药物经口腔黏膜的吸收程度与药物活性成分的溶解性、渗透性以及在唾液中的稳定性等相关 [8]。舌下片开发首先应对活性成分的理化性质及生物学性质进行全面分析研究，选择适合舌下给药、易于通过黏膜吸收进入血液循环的活性成分。舌下片给药后，活性成分如不能快速吸收，可能会导致大部分崩解后的药物被吞咽后到达胃肠道。其次，应通过辅料种类及用量的筛选研究，确保舌下给药的依从性（如适宜的大小、形状[2] 和口感）、安全性（口腔黏膜无刺激等）以及给药后可迅速溶化、崩解。 在人体生物等效性试验或临床试验研究期间，建议一并收集舌下片在舌下溶化、崩解、口感等方面的信息，以指导处方开发和优化。 2.1.1 原料药 《〈中国药典〉2025 年版（四部）0101 片剂通则》中指出，舌下片中的原料药物应易于直接吸收。舌下片一般为低剂量药物，已上市舌下片的规格一般在几十微克至几十毫克之间。对于原料药的理化性质，建议重点关注对引湿性、溶解度、pH、晶型、渗透性、粉体学特性、粒径及粒径分布等的研究和控制。对于小规格制剂，应关注原料药的物料特性对制剂工艺、溶出度及含量均匀度等的影响，并制定相应的控制策略。对于苦味特别大或所需剂量较大的原料药，通常不适宜开发成舌下片。 2.1.2 辅料 舌下片辅料的选择应根据辅料特性及其在舌下片中的作用，并对可能影响舌下片硬度、脆碎度、崩解时限、口感和溶出度等关键质量属性的辅料功能性相关指标进行考察。考虑到舌下空间小、唾液量少，应关注辅料用量及其在舌下的溶解情况，以及是否影响活性成分的溶出和黏膜吸收。舌下片辅料的选择上，优先以易溶性辅料为主，以便在舌下快速崩解分散，同时不产生黏膜刺激。此外，需提供所选辅料种类及用量在拟定给药途径下的安全性依据（尤其当适用人群包含儿童时）。 填充剂是舌下片的主要组成辅料，常用填充剂包括甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、明胶、乳糖等。填充剂的选择应关注其型号及用量对硬度、脆碎度、片重差异、崩解时限、口感和溶出度等的影响。 崩解剂是舌下片发挥崩解特性的关键辅料，常用崩解剂有交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等。崩解剂的选择应关注其型号及用量对硬度、脆碎度、崩解时限、口感和溶出度等的影响。 根据依从性需要，舌下片可添加矫味剂等，或采用合适的掩味技术改善口感。有些药物可能含有苦味或令人不悦的味道，如纳洛酮味道较苦，需要采取措施进行掩盖。可参照《儿童用药口感设计与评价的技术指导原则（试行）》[11]，采用口尝试验、电子舌或其他科学方法对口感进行评价，关注砂砾感、苦味和刺激性等指标。 采用不同生产工艺（如压片法和冷冻干燥法）制备的舌下片在辅料选择上存在一定差异。例如，不同于压片法，冷冻干燥法制备的舌下片所用辅料种类和用量更少，常用辅料如甘露醇、明胶等。 2.2 生产工艺开发 申请人应根据舌下片特性，基于已有的生产经验、文献、参比制剂公开信息，参考 ICH Q8等技术指导原则，选择合适的制备工艺，并选择合理的考察指标对工艺进行全面的研究和验证，最终形成持续稳定的生产工艺。 目前，舌下片制备可采用粉末直接压片、湿法制粒压片、干法制粒压片或冷冻干燥法。压片型舌下片的生产流程与普通片剂基本一致，一般包括配料、制粒、混合、压片和包装等工序，应对相关工序进行充分研究，确定关键步骤及工艺参数，并建立合理的过程控制措施和关键中间产品的质量标准。冷冻干燥法制备的片剂具有孔隙多、崩解快的特点，工艺流程一般包括配料、灌装、速冻（预冻）、冷冻干燥和包装等步骤。冻干型舌下片如冻干前为混悬状态，应结合工艺研究及工艺验证情况，制定控制措施，确保各工艺阶段物料混合均一及成品含量均匀度符合要求。速冻工序需要较低温度时，常采用液氮作冷却剂，以实现快速冷冻制剂。冷冻干燥工序是冻干型舌下片生产的关键步骤，需要重点关注冷冻干燥阶段的速冻温度和时间、冻干工艺参数以及装载量和装载方式等。 舌下片一般对水分敏感，生产过程中需关注水分对舌下片质量的影响，必要时需考虑对车间环境湿度、物料及中间体加强水分控制，对影响水分的各步骤生产时限进行必要的控制。 舌下片注册批的批量可参照《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》[12] 的要求执行，合理拟定关键临床和商业化生产批量，建议不低于 10 万个制剂单位。 2.3 质量研究与质量控制 舌下片的关键质量属性通常包括但不限于性状、崩解时限、硬度、脆碎度、含量、含量均匀度、溶出度、有关物质、水分、 晶型、微生物限度等，可参照 ICH《Q6A ：质量标准 ：新原料药和新药制剂的检测方法和可接受标准 ：化学药物》（Q6A: Specifications:  Test Procedures and Acceptance  Criteria for New Drug Substances  and New Drug Products: Chemical  Substances）及化学药品质量控制相关指导原则开展研究。 2.3.1 溶出度 溶出度作为舌下片的关键质量属性，在处方工艺开发、质量研究和稳定性研究中都应予以足够重视。应基于原料药的理化性质以及制剂特性，参考《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》[13] 等技术要求，研究建立溶出行为考察和溶出度检查方法，并对方法的区分力进行考察。考虑到舌下片的制剂特性，建议尽可能多地收集早期时间点（如 1、3、5 min 等）的溶出数据，结合舌下片关键临床批以及工艺验证批样品的溶出数据，制定合理的溶出度控制要求。表 1 汇总了FDA 溶出数据库及《美国药典》收载的舌下片溶出条件。 ▲表1-美国 FDA 溶出数据库及《美国药典》收载的舌下片溶出条件 2.3.2 崩解时限 舌下片在口中迅速溶化、起效快，崩解时限是其关键质量属性， 在处方工艺开发、 质量研究和稳定性研究中均应予以关注。《中国药典》中，舌下片的崩解时限检查采用与普通片相同的通用崩解时限装置。《美国药典》和《英国药典》（British   Pharmacopoeia）中， 崩解时限检查项均未针对舌下片作特别规定，而是执行非包衣片相关要求。表2汇总了上述 3 个国家药典中崩解时限测定方法和崩解仪器。《美国药典》和《英国药典》的崩解仪器包含一个吊篮和 1 L 烧杯，吊篮由 6 根开放式透明管组成，升降金属支架的上下移动距离为 55 mm±2 mm，往返频率为每分钟 30~32 次。《中国药典》的崩解仪器主要结构为能升降的金属支架、下端镶有筛网的吊篮以及容积为 1000 ml 的烧杯。吊篮由 6 根透明管组成，升降金属支架的上下移动距离为 53~57mm，往 返 频 率 为 每 分 钟 29~32 次。《中国药典》与《美国药典》《英国药典》的崩解仪器主要结构和控制标准基本一致。 ▲表2- 3 个国家药典的崩解时限检查方法及限度要求 《〈中国药典〉2025 年版（四部）0921 崩解时限检查法》规定，舌下片崩解时限为 5 min。《美国药典》和《英国药典》未明确规定限度要求。在进行仿制药崩解时限研究时，建议开展仿制药与参比制剂对比研究，详细记录崩解时间及现象，并拟定合理限度。申报资料中应明确说明仪器装置、崩解介质、温度、体积、崩解现象、控制限度等。 除药典规定方法外，建议研究建立合适的体外试验方法，以模拟舌下片在口腔内给药的实际情况，采用少量溶剂（如少量体积的水性介质）建立崩解时限检查方法，并与参比制剂进行比较研究，合理制定控制限度。同时，建议在临床试验期间收集受试者体内崩解时限数据，关注方法的体内外相关性。  2.3.3 其他关键质量属性 对于舌下片的其他关键质量属性，如性状、含量、含量均匀度、有关物质、硬度、脆碎度、残留溶剂、水分、晶型、微生物限度等，建议参照相关技术要求开展相应研究。仿制药应与参比制剂进行全面的质量对比研究，且质量应不低于参比制剂。 2.4 稳定性和包装 按照 ICH《Q1：稳定性》（Q1:  Stability）、《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》[14]等要求开展舌下片稳定性研究。稳定性考察指标应包括硬度、脆碎度、溶出度、崩解时限等舌下片特性指标。对于多剂量包装的产品，应结合临床使用情况，参考相关指导原则进行使用中稳定性试验。仿制药的稳定性研究结果应不低于参比制剂。 申请人应根据参比制剂所用包材、产品特点和稳定性研究数据等选择合适的包装材料和形式。舌下片通常应具有适宜的机械强度，以避免在生产、运输或临床使用过程中损坏[10]。对于易碎舌下片（如采用冻干工艺制成的样品呈疏松多孔结构，其硬度 / 脆碎度不同于压制工艺舌下片），应对包装进行合理设计，以便患者在使用时能顺利取出舌下片而不造成破坏。例如，马来酸阿塞那平舌下片采用易揭型铝塑泡罩包装，说明书中介绍了舌下片取出方法如下 ：第一步，请勿将药片从泡罩包装中直接推挤出，切勿切割或撕扯药片包装 ；第二步，揭开彩色标签 ；第三步，轻轻取出药片，请勿碾碎药片 ；第四步，将整片药置于舌下，让其完全溶解，请勿咀嚼或吞咽药片，服药后10 min 内请勿进食或饮水[15]。通过上述揭开标签的方法，就能获得完整的马来酸阿塞那平舌下片。对于此类产品，除关注包装材质选择外，还应关注生产过程中包装参数的良好控制（如热合温度与时间等），在保证包装密封性的同时不影响临床使用的依从性。 03 其他关注事项 舌下片的用法为舌下含服。舌下给药后，建议患者避免吞咽、进食、饮水、吸烟或咀嚼，以使药物通过舌下黏膜吸收[2-3]。如果药物溶出不完全，或与舌下黏膜接触时间较短，可能导致活性成分在舌下黏膜吸收前被患者咽下，从而影响药效。为保证患者更好地理解给药方法，必要时可在说明书“用法用量”部分提供图示，指导患者如何正确给药，并对崩解后的现象进行描述。例如，依达拉奉右莰醇舌下片“用法用量”中描述 ：取出本品放在舌下含服（说明书中含有图示说明给药方法），保持至无明显异物感。含服过程中请勿咀嚼或将未崩解药物直接吞咽。本品经舌下崩解后会残留少量颗粒，为辅料残留，属于正常现象[16]。 04 结语 舌下片作为片剂的亚剂型之一，具有服用方便、舌下迅速溶化后快速发挥疗效、避免首过效应和提高生物利用度等优势，因此在急症治疗、吞咽困难患者的治疗等方面发挥着重要作用。本文重点对舌下片的处方开发、生产工艺开发、质量研究与质量控制、稳定性和包装等方面的药学研究关注点进行了介绍。希望通过上述介绍，能够有助于舌下片类产品的开发，推动更多高质量舌下片产品上市，满足特定患者的用药需求。 参考文献 [1] KHAN AB,KINGSLEY T,CAROLINE P.Sublingual tablets and the benefits of the sublingual route of administration[J].J Pharm  Res,2017,16(3):257.   [2] SINGH M,CHITRANSHI N,SINGH AP,et al.An Overview on fast Disintegrating Sublingual Tablets[J].Int J Drug Deliv,2012,4(4):407-417. 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