Asenapine Maleate

神经精神药理学治疗药物监测共识指南：2017版 主译 李文标 [摘 要] 治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring）通过定量测定和解释血药浓度以优化药物治疗。TDM着眼于药代动力学的个体差异，使个体化药物治疗成为可能。在精神病学和神经病学领域中，有可能明显获益于TDM的主要患者群体包括少年儿童、孕妇、老年患者、智障患者、药物滥用者、涉法精神病患者、已知或怀疑药代动力学异常的患者以及合并躯体疾病影响药代动力学的患者。常规剂量下治疗无效，用药依从性难以判断，药物耐受性不佳，以及可能存在药代动力学方面的药物-药物相互作用等情况都是治疗药物监测的典型指征。然而，只有将TDM充分整合到临床治疗过程中，才能发挥其优化药物治疗的潜在优势。为了向临床医生和实验室提供有效的TDM信息，神经精神药理学与药物精神病学协会（AGNP）的TDM专家组在2004年发表了第一版《精神科治疗药物监测指南》。2011年进行了更新之后，现在再次更新。遵循新版指南，可能会改善神经精神药物治疗的效果，加快很多患者的康复，并降低医疗费用。 [关键词] 抗抑郁药；抗癫痫药；抗帕金森病药；抗精神病药；血药浓度；共识指南；药物分析；基因型分析；神经药物；遗传药理学；药代动力学；表型分析；血浆药物浓度；精神药物；参考范围；血清药物浓度；治疗药物监测；治疗窗 引言 背景 既往60年来，针对精神疾病和神经疾病的治疗，已经发现和开发出了200余种药物可供使用。这些药物对于神经精神障碍和症状的治疗是有效而必不可少的。尽管已经取得了巨大的医学价值和经济效益，然而许多患者的疗效并不能使患者和医生满意。因此在将临床研究专注于新药开发的同时，越来越多的证据表明，改进现有药物的使用方式可能也会给患者带来实质性的好处。此外，现有药理学知识与临床应用之间仍然存在一道鸿沟。“精准医学” 便是跨越这道鸿沟的新的桥梁. 它着眼于患者的个体差异，并建立了指导临床实践的证据基础。治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring）是精准医学领域的一种患者管理工具。TDM通过综合考虑血药浓度定量测定结果、药物特性和患者特征，针对不同患者个体，进行量体裁衣式的剂量调整。运用TDM指导神经精神药物治疗的主要原因是患者在药代动力学方面所存在的个体差异。 药物在剂量几乎相同的情况下，不同个体体内的稳态药物浓度可以相差20倍以上，其原因可能是由于患者在病情、年龄、合并用药和遗传方面的不同，导致药物在吸收、分布、代谢、排泄方面的差异。同一种药物的不同剂型也会因吸收程度和吸收方式的不同而影响体内药物浓度。TDM通过定量测定血浆或血清中药物浓度来进行患者个体的剂量滴定，以便获得最佳的疗效、更好的耐受性，同时还可以降低中毒和不良反应的风险。 此外，TDM还具有提高神经精神药物治疗成本－效益的巨大潜力。尽管TDM的潜力巨大，但是药品说明书（Summaries of Product Characteristics, SPC）中有关TDM的信息与医学研究证据之间仍然存在很多不一致。即使是研究得很成熟的药物，如阿米替林或氯氮平，药品说明书中有关TDM的信息也寥寥无几。对于很多神经精神药物来说，血药浓度的定量分析已经成为临床常规。TDM用于抗癫痫药、三环类抗抑郁药、老的（第一代或典型的）和新的（第二代或非典型的）抗精神病药物和情感稳定剂治疗的益处均已得到证实。对于情感稳定剂锂盐，由于其治疗窗狭窄，TDM已成为其标准治疗方案中必不可少的部分。 然而，只有将TDM充分整合到临床治疗过程中，才能更好地体现TDM在优化药物治疗方面的益处。系统性研究表明，目前TDM在神经精神疾病治疗中的应用并不令人满意。TDM的不当使用会造成实验室资源的浪费，同时错误的结果还有可能误导临床决策。一项有关三环类抗抑郁药在大学附属医院精神科应用情况的研究表明，大约有25% ~40%的TDM申请填写不完整，还有20%错误的剂量调整是由不当的结果解释造成的。其他的典型错误还有非稳态采样，以及誊写申请单时的笔误。对抗抑郁药和情感稳定剂TDM的研究进一步揭示了TDM不合理使用的现象。对于抗癫痫药物TDM，已经发现有一半的申请是不恰当的。 在这样的背景下，神经精神药理学与药物精神病学协会（AGNP）的TDM专家组于2004年发表了精神科治疗药物监测实用指南，并包含有基因分型的建议。2011年，指南更新，内容大大扩展，增加了许多药物，特别是神经系统药物。该指南已被许多实验室和临床医生广泛采纳。初版指南已被文献引用300多次。该指南已被翻译成德语、匈牙利语、法语、意大利语和中文。2011年以来，TDM的知识得到了很大发展，同时也越来越被人们所接受，因此AGNP的TDM专家组对其进行了再次更新。 制订本指南的目的 本指南阐述的是精神科和神经科治疗药物监测理论和实践的相关问题。第一部分阐述的是神经精神药物血药浓度监测的理论问题；第二部分阐明TDM的指征，以及剂量优化应依据的血药浓度参考范围；第三部分阐述了正确实施TDM的过程，包括从申请开始直至做出维持还是改变原治疗方案的临床决策的全过程。 为了改进TDM的实施过程，本指南着重阐述以下几个问题： · 阐明精神科和神经科实施TDM的指征； · 阐述实施TDM必要性的推荐等级； · 阐明治疗参考浓度范围（治疗窗）和剂量相关参考浓度范围的概念，供实验室引用及临床医生使用； · 阐明实验室警戒浓度，即当血浆药物浓度过高并可能造成潜在危害时，需立即通知临床医生的血药浓度； · 有关结果解释服务的建议和帮助； · 有关将TDM与遗传药理学检测相结合的建议； · TDM结果解释所需的药代动力学参数。 制订本指南的过程 新版指南由AGNP跨学科的TDM专家组共同制订。专家组成员来自德国、瑞士、奥地利和意大利，包括精神科医师、神经科医师、心理治疗师、药理学家（包括一名通过认证的药理学专家）、生物化学家、药学家和化学家，工作在大学附属医院，或专门从事疾病治疗的医院或研究所。 此次更新采纳了既往AGNP共识指南和其他有关神经精神药物的指南和建议中公布的数据。系统的文献检索主要来自PubMed和药品说明书，并且对药理学期刊和临床化学期刊进行了手工检索，以寻找 TDM相关信息。对 2000多篇文章进行了评价。最后，选取了其中约1400篇文章用于此次更新。以检索词清单[drug AND concentration AND (blood OR plasma OR serum)]对已发表资料进行提取和分析。文献检索主要集中在血清、血浆或血液的治疗相关药物浓度和剂量相关药物浓度。针对TDM结果的解释服务，采纳或重新计算了细胞色素P450酶(CYP)底物性质和代谢物与原药比值(MPR)的信息。此外，还搜索了可能与药代动力学药物相互作用有关的药物和食物成分的CYP诱导和抑制特性。此次更新最终采纳的数据由五次专家会议和往来电子邮件确定。 新版指南列出了154种神经精神药物的治疗参考浓度范围。新增加了25种药物的治疗参考浓度范围，包括左旋米那普仑、噻奈普汀、维拉佐酮、伏硫西汀、依匹哌唑、卡利拉嗪、洛沙平、鲁拉西酮、Ｎ-脱烃基喹硫平、布瓦西坦、艾司利卡西平、吡仑帕奈、瑞替加滨、苯海拉明、多西拉敏、γ-羟基丁酸、美达西泮、莫达非尼、异丙嗪、扎来普隆、海洛因、吗啡、纳美芬、尼古丁和罗替高汀。对18种药物的治疗参考浓度范围进行了修订，包括安非他酮、米那普仑、帕罗西汀、阿立哌唑、阿塞那平、氟哌噻吨、丙硫喷地、非尔氨脂、托吡酯、劳拉西泮、替马西泮、唑吡坦、多奈哌齐、加兰他敏、丁丙诺啡、双硫仑、哌甲酯和 ３-Ｏ-甲基多巴。 本指南特别关注到剂量相关浓度(Dose-related Concentration, DRC)因子的计算，以便求算剂量相关参考浓度范围。这些指标区分于治疗参考浓度范围独立使用，以便区分是否属于药物依从性问题，还是药物相互作用导致的个体药代动力学异常，药物弱代谢或超快代谢，或肝、肾功能的改变。这个概念由Haen及其同事们提出，并被2011版共识指南所采纳，用于83种神经精神药物。此次更新对其进行了修订，扩展到133种神经精神药物，其中29种包含其代谢物。 1 药代动力学与遗传药理学 1.1 药代动力学方面 1.1.1 神经精神药物的吸收、分布和消除 大多数神经精神药物具备下列药代动力学共性： · 胃肠道吸收良好，血药浓度达峰时间为1~6ｈ； · 全身生物利用度差异大，从5%到近100%； · 由血浆快速分布至中枢神经系统，脑中的水平大多高于血液中的水平； · 表观分布容积大，大约在10~50 L/kg之间； · 血中稳态谷浓度低，精神药物0.1~500 ng/ml之间；神经药物可达20μg/ml； · 主要通过肝脏代谢消除； · 消除半衰期多为12~36h； · 治疗剂量下呈线性药代动力学，日剂量加倍，血药浓度也会加倍； · CYP450酶和UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)是主要代谢酶系。 但在上述药代动力学共性之外还存在一些例外情况。如阿戈美拉汀、文拉法辛、曲唑酮、反苯环丙胺、吗氯贝胺、喹硫平、卡巴拉汀和齐拉西酮的消除半衰期都较短（约2~10h），而阿立哌唑和氟西汀的消除半衰期则很长（阿立哌唑72ｈ，氟西汀及其活性代谢产物去甲氟西汀3~15ｄ)。氨磺必利、米那普仑、美金刚、加巴喷汀或舒必利不经或很少一部分经肝脏代谢，而主要通过肾脏消除，对于肝损伤的患者来说，这些药物具有优势。帕罗西汀呈非线性药代动力学特征，因为它的一个代谢产物可以不可逆地与其代谢酶结合，使其失活，最终导致其自身代谢被抑制。 许多神经精神药物使用的都是其外消旋体，而且它们的立体异构体在药效学和药代动力学方面都存在很大差异。但到目前为止，只有美沙酮和哌甲酯这两种外消旋体药物引入了活性立体异构体检测进行TDM。外消旋美沙酮的主要活性异构体是(R)-美沙酮，而L-哌甲酯(即左旋哌甲酯)是外消旋哌甲酯产生治疗作用的主要成分。氟哌噻吨口服制剂应用的是1：1比例的顺式和反式立体异构体(分别是Z-和E-的异构体)，而其长效制剂癸酸氟哌噻吨则只含有顺式异构体。只有后者具有药理学活性，这与其和多巴胺(以及5-羟色胺)受体的亲和力有关。临床研究结果显示，顺式-氟哌噻吨(α-氟哌噻吨；Z-氟哌噻吨)的临床效应强于其反式异构体。在用于研究和一些特殊情况下，诸如西酞普兰、氟西汀、文拉法辛、帕利哌酮或阿米替林应该考虑母药和代谢产物立体异构体的检测。 神经精神药物血药浓度个体内和个体间的差异(如药代动力学差异)主要源于药物代谢酶活性的差异。酶活性随年龄增长而降低，同时也会受到肝、肾疾病的影响。多数精神或神经药物都经Ⅰ相代谢，包括氧化(如羟化、去烷基化、氧化为N-氧化物、S-氧化为亚砜或砜)、还原(如羰基还原为仲醇)和水解反应。Ⅰ相反应主要由细胞色素P450酶(CYP)催化。它们是一个包含亚铁血红素辅基的蛋白质大家族，其功能是电子转移链上的终末氧化酶。P450这个词是由带有一氧化碳的还原态CYP酶在450nm下有最大的光谱吸收这个特性而来。由CYP催化的Ⅰ相反应的主要作用是引入极性更强的基团，以利于Ⅱ相结合反应的发生，与极性基团如葡萄糖醛酸基或磺酸基结合。 对于母药结构中具有特殊官能团的神经精神药物来说，羟基(例如奥沙西泮、劳拉西泮) 和Ｎ-Ｈ官能团(例如奥氮平)的葡萄糖醛酸化都是基本的代谢途径。根据一级结构(氨基酸序列)的不同，它们被分为18个CYP基因家族和43个亚家族。众多基因簇编码了人类57个预测功能基因和58个假基因。催化神经精神药物最重要的同工酶有CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4/5 (见表1)。许多CYP基因非常易于突变。就像后文中会详细解释的那样，CYP酶的基因多态性是个体间血药浓度差异大的主要原因，这使得血药浓度测定尤为重要。 其他酶系也可能是决定药物作用和毒性的代谢性关键因素。比如醛酮还原酶(AKRs)，作为AKR大家族的成员，催化内源性和外源性化合物的醛、酮官能团还原。目前已发现13种人类AKR蛋白。研究显示，醛酮还原酶可将齐拉西酮还原为它的二氢衍生物，将纳曲酮还原为纳曲醇。又如单胺氧化酶的亚型MAO-A和MAO-B，可以立体选择性地使西酞普兰经脱氨反应生成表观无活性的酸性代谢物。 实际上，越来越多针对特异性底物的Ⅱ相酶被鉴定出来. 异构酶与其底物的亲和性也多有重合之处。由此对TDM产生的影响目前尚不清楚。 药物主要在肝脏代谢，只有一小部分在肝外组织，如小肠粘膜或者脑组织进行代谢。 当合并使用的药物是药物代谢酶的抑制剂或诱导剂(见表2和表3)，且合并用药是被抑制或被诱导的酶的底物时，便可能发生药代动力学上的药物相互作用。许多相互作用是在 TDM中被偶然发现的，或者是在对TDM数据进行回顾性分析时被发现的。在众多环境因素中，吸烟与作为 CYP1A2酶的底物的药物具有高度相关性。CYP1A2酶被烟草中的成分(多环芳烃类化合物，而非尼古丁)所诱导，而这种诱导作用是剂量依赖性的。当每天吸烟1~5、6~10和 >10支时，CYP1A2酶的活性分别增加1.2、1.5和1.7倍。停止吸烟3ｄ后，酶的活性恢复到基线水平. 因此，必须考虑吸烟的影响，特别是当每日吸烟量大于10支时。当服用的药物依靠CYP1A2酶代谢时，如氯氮平、度洛西汀或奥氮平，在停止重度吸烟后，应该在TDM的指导下降低服药剂量。 除了与Ｉ相、ＩＩ相代谢相关的酶以外，药物转运体在药物分布动力学中也扮演着重要角色。它们是位于细胞膜的ATP结合盒式(ATP-binding cassette, ABC)转运蛋白，其功能是作为外排转运子保护机体免受外源性生物因子的侵袭。对许多神经精神药物来说，ABC转运体，尤其是 ABCB1基因编码的产物P糖蛋白(P-gp)、AB-CC1所编码的多药耐药蛋白(MRP)和 ABCG2所编码的乳腺癌耐药蛋白已经被认定为是药物分布动力学的决定性因素(见表11)。 ABC转运蛋白的底物药物先通过被动扩散进入细胞，然后通过ATP依赖性构象改变，将药物外排至细胞外。P糖蛋白在血脑屏障和小肠上高度表达，所以在控制药物进出特定器官中发挥着重要作用。动物实验证明，P糖蛋白控制了许多抗抑郁药或抗精神病药如去甲替林、西酞普兰或利培酮在脑中的生物利用度。P糖蛋白功能高会导致药物浓度低，进而导致治疗无效，而P糖蛋白功能低则与高药物浓度及耐受性问题相关。与CYP酶相似，ABC转运体也存在多基因变异。另外，ABC转运体的表达也会受病理生理应激因素、外源性物质、激素、饮食等因素的影响而以多种方式上调或下调。 有报道认为，神经精神药物在药代动力学方面存在性别差异，可能主要是因为雌激素对药物吸收、分布、代谢、排泄的影响。然而，研究结果尚不一致，临床意义尚不清楚。尽管依照药代动力学原理，体重应该是决定服用特定剂量药物后血药浓度水平的主要因素，但一些研究却表明，体重的影响远低于药代动力学原理预测的水平。该领域仍有待进行系统性研究。 1.1.2 血中药物浓度 图２ 显示的是口服某种药物后的药时曲线。稳态时，在一定时间范围内药物的吸收和消除相等。药物浓度存在日内波动，尤其是消除半衰期短(<12ｈ)的药物。同时，药物浓度也依赖于给药方案(如剂量)，这一点在TDM结果解释中必须加以考虑。绝大多数药物的TDM都以稳态谷浓度(Cmin，即固定剂量治疗至少4~6个半衰期后的浓度)为标准。实际工作中谷浓度样本的采集时间应该恰好是下一次服药前。谷浓度采样与服药后其他时相采样相比较，实际采样时间与最佳采样时间的偏差对结果的影响较小，这是因为一次用药周期的末段(β-消除相的末段)药时曲线相对平缓。 治疗参考浓度范围是通过临床研究将稳态谷浓度与临床效应进行关联分析确定的。一个常见的问题是，血样可能采集于用药周期的不同时间点，有可能导致对血药浓度的错误解释，过高估计不良反应的发生，而实际的谷浓度要低很多，对于采样时间不准确的情况没有可用的参考浓度。 如下所述，应该推算出预期谷浓度。 图2显示，血中药物浓度依赖于剂量的选择。因此，必须考虑推算治疗参考浓度范围所采纳的临床研究的用药剂量方案。很明显，文献报道的治疗参考浓度范围只对其所采纳的研究所用治疗方案的情况有效，不能简单地用于其他给药方案或用药方式(如静脉注射，长效针剂肌肉注射等)。当用药方案以不均等的方式分配剂量时，如为了取得更大的镇静作用，晚上比白天使用更大的剂量，TDM的结果解释会更加复杂。因此，与治疗参考浓度范围相关的给药方案对于TDM结果的正确解释至关重要。 1.1.3 脑及脑脊液中药物浓度 精神药物和神经药物的药理作用取决于其在脑内靶部位的可利用程度。药物从血液进入脑内需要穿过构成血脑屏障（Blood-brain-barrier，BBB）的脑毛细血管内皮细胞。BBB通过有效地限制物质交换来控制脑内环境，比如阻碍包括很多药物在内的外源性有害物质流入。BBB对特定药物分子的通透性决定了该药物进入脑间质液(Interstitial fluid, ISF)的比率。 药物再由脑间质液进一步向脑细胞内进行分布，并在脑细胞中达到平衡。药物在血液和脑脊液(Cerebrospinal fluid, CSF)间的双向转运发生在血-脑脊液屏障(Blood-CSF barrier, BCSFB)上，并在脑脊液和脑间质液之间进行交换。脑脊液可以采样，用于测定非结合药物的浓度。Friden等关于39种化合物以及Kodaira等关于25种化合物的系统性研究证明，通透性高、很少或不通过转运体外排的药物，在脑脊液和脑间质液中的浓度之间具有良好相关性。然而，采用脑脊液样本分析脑中非结合药物浓度的意义仍有争议。 能够有效通过血脑屏障从脑内消除的药物，如利培酮、阿立哌唑或文拉法辛，都是P-gp的底物。这些药物在脑间质液中的浓度都比血药浓度低很多。当药物是P-gp的底物时，即使药物的理化性质相似，但脑/血浆药物浓度的比值依然差异较大。动物实验发现，利培酮的这一比值只有0.22，而氟奋乃静则高达34。尽管不同神经精神药物的脑药浓度与血药浓度比值的差异很大，动物研究却表明，其稳态血药浓度与脑药浓度的相关性良好，而且比其与剂量的相关性好得多。这一点已经在三环类抗抑郁药、曲唑酮和奥氮平等药物的相关研究中被证实。采用磁共振波谱(Magnetic resonance spectroscopy)对患者的研究表明，氟西汀和去甲氟西汀的脑药浓度与血药浓度具有一致性。对正在进行脑外科手术的患者的研究证实，卡马西平和它的环氧化物的脑药浓度与血药浓度呈线性关系。因此，神经精神药物的血药浓度可被视为脑中药物浓度的有效指标。 正电子发射断层成像(Positrone emission tomography, PET)使得在体测定中枢神经系统的受体占有率成为可能。PET研究已证实，血药浓度与脑中靶部位占有率相关性良好。抗精神病药主要靠阻断D2受体而产生其治疗作用。抗精神病药对D2受体的阻断作用降低了放射性PET配体的结合量。采用这种方法，可以计算多巴胺受体的放射性配体取代量。现已证明，抗精神病药血药浓度与受体占有率的相关性优于与日剂量的相关性，甚至可以依据抗精神病药血药浓度预测多巴胺D2受体占有率。D2受体占有率在70%~80%时的疗效最佳，80%的D2受体占有率被认为是发生锥体外系不良反应的阈值。PET还被用于在体测定SSRI类药物的5-羟色胺转运体（SERT或5HTT）占有率。采用一种５-羟色胺转运体的放射性配体的研究表明，西酞普兰、帕罗西汀、氟西汀和舍曲林的血药浓度与５-羟色胺转运体占有率的相关性良好。为获得最佳疗效，转运体占有率不应低于70%。PET研究对于许多精神活性药物有效治疗浓度的确定带来了具有重要意义的信息。 1.2 遗传药理学相关因素 遗传药理学因素在神经精神药物药代动力学和药效学方面的临床意义越来越受到重视。如上所述，药物代谢酶，特别是CYP同工酶，存在遗传变异。快代谢者(Extrnsive metabolisers, EM)是携带2个有活性等位基因的野生型. 慢代谢者(Poormetabolisers, PM)缺少功能等位基因。中等代谢者(Intermediate metabolisers, IM)可能为杂合子，携带1个有活性等位基因和1个无活性等位基因，也可能携带2个低活性等位基因。超快代谢者(Ultra-rapid metabolisers, UM)则携带有高活性等位基因或多倍体功能等位基因。药物代谢酶的基因多态性具有重要的临床意义。一方面，慢代谢者可能因血药浓度升高而发生意想不到的不良反应，甚至毒性反应；另一方面，超快代谢者则会因为低于有效治疗浓度而治疗无效。 前体药物经CYP酶代谢后才具有活性，比如，经CYP2D6酶代谢，可待因转化为吗啡，曲马多转化为去甲曲马多。这种情况下，超快代谢者发生不良反应的风险增大，而慢代谢患者将不能产生具有药理活性的代谢产物。 一种新的很有前景的方法是测定白细胞中编码CYP1A2、CYP2C9和CYP2C19的mRNA水平，其与探针药物CYP酶表型测定的肝脏CYP酶活性相关性良好。 过去，药物代谢状态用探针药物进行测定，如用咖啡因测定CYP1A2，奥美拉唑测定CYP2C19，美托洛尔或右美沙芬测定CYP2D6，以及咪达唑仑测定CYP3A4/5。这些表型检测测定的是患者在检测当时的代谢状态，并可以测定代谢能力的变化。这种方法可用于研究环境因素，如吸烟或合并用药对CYP酶活性的影响。近几年，CYP基因型检测方法的适用性越来越好。基因型测定的明显优势在于它是一种“特质标志”，不受环境因素的影响，可以随时测定，并且测定结果终生有效。尽管CYP酶基因变异的功能意义已经明确，仍然存在一些由罕见基因变异引起的显著变化，因此，通过对常见基因变异的分析，只能大致推测某种酶的活性。 其他代谢酶系统，如UDP-葡萄糖醛酸转移酶系(UGT)，也存在基因多态性，但其在药物治疗学及剂量调整方面的临床意义远不如CYP基因多态性那样明确。 关于ABCB1转运体及其基因产物P-gp对药物体内分布的功能意义，ABCB1基因型一直被认为对抗抑郁药和抗精神病药的临床效应有影响。患者可能对P-gp底物抗抑郁药的响应不同，ABCB1基因分型可能有助于改善抗抑郁药的疗效。同时，有超过30项研究探讨了 ABCB1基因变异是否能用于预测患者服用抗抑郁药的临床效应和/或耐受性。特别是多次重复发现，对于rs2032583和rs2235040单核苷酸多态性(SNP)的次要等位基因携带者比主要等位基因对抗抑郁药更为敏感。然而，另外几项研究并未观察到次要等位基因携带者比非携带者的有效率更高或不良反应更多。一项采用不同剂量P-gp底物抗抑郁药的探索性临床试验表明，rs2032583次要等位基因携带者在推荐的剂量范围内显示出更好的效果。对主要等位基因携带者采用增加剂量的策略无效。 然而，对于其他策略，比如换用非P-gp转运体底物抗抑郁药等，尚未进行评价。因此，在对ABCB1基因型变异的意义和实际应用做出最后结论前，仍然需要大量的研究。除上述药代动力学方面以外，越来越多的证据表明，基因因素也会影响药效学过程，比如药物在受体、酶、转运体、载体蛋白、结构蛋白或离子通道上的相互作用，在精神障碍的治疗中起到关键作用。对于情感障碍，５-羟色胺转运体基因(5-HTT；SLC6A4)是研究的最为广泛的基因。然而，目前尚没有结论性的结果。基于无预先假设的研究设计， 研究者采用全基因组关联研究（GWAS）对STAR∗D，慕尼黑抗抑郁药应答识别研究(the Munich Antidepressant Response Signature, MARS)和抑郁症治疗药物全基因组研究(the Genome-based Therapeutic Drugs for Depression, GRNDEP)三项研究的样本进行研究。然而，这些研究尚未发现具有全基因组显著性的抗抑郁药疗效的标志物。 关于锂盐的疗效，也有人进行了迄今为止最大规模的荟萃分析，研究队列涵盖全球22家研究中心的2500多名患者。尽管研究结果有助于更好地理解锂的作用机制，但是对于临床决策的制定尚无临床意义。在精神病性障碍方面，针对多巴胺受体基因DRD2、DRD3和DRD4变异与抗精神病药疗效的相关性已经进行了大量研究，但并未发现较强的可重复性的结果。在酒依赖方面，最近的荟萃分析数据支持μ鸦片受体基因(OPRM1)的A118G多态性可以区分纳曲酮治疗的不同疗效。然而，还需要进行更多的研究以明确其临床价值(如灵敏度、特异性、阳性/ 阴性预测值)以及基于OPRM1基因变异的遗传药理学方法在酒依赖治疗方面的应用空间。 药效学方面的遗传药理学分析在揭示精神活性药物相关不良反应的遗传学基础方面取得了富有前景的初步结果。研究报道一致认为，对接受卡马西平治疗的亚裔患者，人类白细胞抗原标志物HLA-B∗1502和HLA-A∗3101是预测发生Steven-Johnson综合征的高危因素。一些遗传药理学检测已经在临床上进行了试点，如PGxPredict：氯氮平检测项目，通过对HLA-DQB1基因变异的检测来预测粒细胞缺乏症的风险。但是由于其特异性高(98.4%)，而灵敏度低(21.5% )，而被终止。另外，有研究显示，5-HTR2C、褪黑素皮质 4受体(MC4R)、神经肽Y(NPY)、大麻素受体1(CNR1)和瘦素基因变异可介导抗精神病药导致的体重增加。与抗精神病药导致的肌张力障碍/迟发性运动障碍相关的基因变异发现已得到多次重复，如调节多巴胺受体信号传导的RGS2(Regulator of G-protein signaling 2, RGS2)基因变异，５-羟色胺受体基因变异，可能还有HTR2A基因变异。5-色胺受体基因HTR1A(rs6295; C-1019G)变异与抗精神病药治疗精神分裂症阴性症状的疗效具有一致的相关性。 为了克服既往研究的局限性，提出如下策略：重点关注特定的药物类别，集中考虑更加严格限定的表型（如国际SSRI类药物基因组学联盟，ISPC )，包括药代动力学参数(如血药浓度)和环境因素影响，完整覆盖包括结构变异(如拷贝数变异，CNV)在内的基因变异，分析多个风险基因的交互作用(如“遗传显性”)并纳入表观遗传变异。依据这一策略，全球性的大联盟正在形成，力图采用最先进的技术，如全基因组关联研究和外显子组测序，实施大规模的遗传药理学研究，如锂遗传学国际联盟(the International Consortiun on lithium Genetics, ConLiGen)。 2 血药浓度指导神经精神药物治疗 TDM用于指导神经精神药物治疗，要考虑药效学和药代动力学两个方面。需要查看：①药物浓度是否在治疗参考浓度范围内，以便达到预期的疗效和可以接受的耐受性；②血药浓度与服药剂量是否相符，以便了解患者是否遵医嘱服药，或者是否存在药代动力学异常。 因此，必须辨别治疗效应与预期的剂量相关药物浓度之间的关系。此外，计算代谢物与母药的比值，以及使用探针药物测定表型，可用于评估个体的药物代谢表型。 2.1 治疗参考浓度范围 质量作用定律认为药理学效应与药物浓度相关。TDM以这一假设为基础，涵盖药物的治疗效应和不良反应两个方面。TDM的另一个假设是，药物存在一个疗效最佳而且安全性可接受的血药浓度范围，即所谓的“治疗参考浓度范围”。上世纪60年代以来，有关锂、三环类抗抑郁药和传统抗精神病药血药浓度与临床效应关系的研究已经为这种假设提供了支持。对设计良好的研究所进行的系统综述和Meta分析发现，去甲替林、米帕明和地昔帕明的临床效应与血浆药物浓度之间存在显著相关。以阿米替林为代表，对45项研究的 Meta分析显示，采用不同的统计方法获得了近乎一致的治疗参考浓度范围。对于新型抗精神病药如阿立哌唑、奥氮平和利培酮，血药浓度与临床疗效之间的关系已有报道。 治疗参考浓度范围是TDM指导药物治疗的一个基本的目标浓度范围。它的估算需要确定治疗有效且可耐受的血药浓度下限和上限。目前还没有一个被广泛接受的方法去估算这两个界值，但是必须考虑诸如安慰剂效应和治疗抵抗等方法学局限性。PET研究是确定抗精神病药或抗抑郁药此种界限值最有效的方法。但是，PET技术昂贵，只有少数机构拥有。固定剂量研究是确定治疗参考浓度范围的最佳方法。然而，这种界限值的确定并不是新药审批的法定要求。我们强烈建议应在新药的临床研究阶段引入药物监测。这就需要在已有的固定剂量临床试验研究理念中增加血药浓度测定的内容。 “治疗参考浓度范围”这一概念有很多同义词，如“治疗窗”、“治疗范围”、“最佳血浆浓度”、“有效血浆浓度”、“靶范围”、“靶浓度”和在第一版共识指南中使用的“目标治疗范围”等词语。2011年，AGNP的TDM项目组决定统一使用“治疗参考浓度范围”这一概念，以便与抗癫痫药TDM指南保持一致。而“血药浓度”这个词则包括了血浆浓度、血清浓度、血浆水平、血清水平及全血水平。 定义 本指南提供的“治疗参考浓度范围” (见表４) 包括血药浓度范围的上限和下限。低于下限浓度很可能治疗无效；而高于上限浓度则耐受性降低或疗效不太可能进一步提高。治疗参考浓度范围是一个指导性的基于群体的范围，并不一定适用于所有患者。患者个体有可能会在治疗参考浓度范围以外的浓度下，获得最佳治疗效果。总之，神经精神药物治疗可以通过确定患者的“个体化治疗浓度”取得最佳治疗效果。AGNP的TDM组所推荐的治疗参考浓度范围列于表4。 表4所列治疗参考浓度范围是遵循循证原则，按照前文所述程序，由文献资料中总结出来的。其中只有17种神经精神药物的治疗参考浓度范围基于随机临床试验。其他大多数药物的治疗参考浓度范围则来自采用有效治疗剂量的研究。一般来说，表4所列治疗参考浓度范围是针对主要适应证而言。但是，有些药物有多个适应证。比如，抗抑郁药物还可用于治疗焦虑症、强迫症或慢性疼痛，而抗精神病药已被批准用于治疗情感障碍。目前有关这些适应证的最佳血药浓度的资料还很少。只有卡马西平、拉莫三嗪和丙戊酸在表4中因适应证不同而2次列出。还要指出的是，针对儿童和青少年患者的治疗参考浓度范围的研究正在进行中。对于老年患者，类似的研究亟待开展。 新药上市后，常因治疗参考浓度范围不清楚而妨碍了TDM指导药物治疗。新药审批不要求估测治疗参考浓度范围，所以极少有能建立起该范围的新药。为了能够在缺少这项数据的情况下合理发挥TDM的作用，我们建议建立临时的参考范围。 推荐 在没有治疗参考浓度范围有效数据的情况下，我们推荐求算对这种神经精神药物有临床效应者的血药浓度的算术平均值±SD，作为该药的初始治疗参考浓度范围。以后再用前瞻性或观察性研究对这一范围进行验证或纠正。 2.1.1 估测治疗参考浓度范围的下限 只要有可能，治疗参考浓度范围的下限应该从血药浓度与临床效应关系的研究中得出。低于此下限，治疗效果与安慰剂效应无显著性差异。用来评估治疗参考浓度范围下限的最佳研究设计应该是前瞻性双盲随机对照研究，患者应服用一定剂量的药物，并达到预期血药浓度范围。这种最佳设计曾经被Vander等成功用于氯氮平治疗患者的研究。通过剂量滴定，使患者的氯氮平血药浓度达到50~150ng/ml、200~300ng/ml和350~450ng/ml 3个范围内。结果与低浓度组患者相比，中、高2个浓度组患者的疗效更为显著。类似设计还被用于米帕明和米氮平的血药浓度比较研究。但是，进行此类研究对实验的支持协调工作是一个很大的考验。因此，固定剂量研究更适合于治疗参考浓度范围下限的研究。 对于治疗参考浓度范围阈值的估算来说，受试者操作特性(Receiver operating characteristic, ROC)分析已被证明很有用处。ROC曲线有助于确定区分治疗有效者和无效者的临界值，而且还可以估算出血药浓度参数的灵敏度和特异度。ROC分析的应用价值已经被多种抗精神病药和抗抑郁药所证实。 2.1.2 估测治疗参考浓度范围的上限 在第一项关于精神科治疗药物监测的研究中，便发现了去甲替林血药浓度与临床效应的倒U字型关系。在高浓度时疗效不佳，可能与三环类抗抑郁药作用于单胺能神经元有关。但是根据现有知识，高浓度时疗效降低更可能是因为去甲替林的不良反应。因此，将治疗参考浓度范围的上限定义为出现不良反应风险增加的浓度，本指南也是如此。抗精神病药引起运动不良反应和三环类抗抑郁药引起的不良反应与血药浓度的相关性已经得到证实。帕罗西汀血浆药物浓度与５-羟色胺综合征症状存在正相关。西酞普兰不良反应的发生与药物的清除率呈负相关。一旦获得这些数据，就可以使用ROC分析计算出治疗参考浓度范围的上限。然而，对表4所列的许多神经精神药物来说，有价值的血药浓度和不良反应发生率的数据仍然匮乏。有关药物耐受性问题和中毒的个案报道，又常常缺少血药浓度测定的信息。有关致死和中毒的散发报道的价值有限。 高浓度致死病例的血药浓度都远远超过了最大治疗效应的浓度。此外，死亡后药物在尸体内进行血液的再分布，会造成血液中药物浓度的巨大变化，而且这种变化的规律一直无迹可寻。所以通过耐受性降低和潜在中毒风险增加来估计一个上限阈值浓度的难度比估算下限浓度更大，尤其是像SSRI这类治疗指数比较大的药物。因此，表4所列的许多上限阈值是预期最大效应的浓度。在本指南中，上限阈浓度主要是通过计算获批最大剂量下的预期剂量相关血药浓度(Cmin)而获得的。 2.1.3 从基于群体的参考值到基于个体的参考值 表4列出的所有治疗参考浓度范围都是基于群体的。由患者群体计算的范围属于描述性统计值，并不一定适合所有患者。为实现最佳神经精神药物治疗，就需要努力确定患者的“个体化最佳治疗浓度”，并以此来指导治疗。另外，精神障碍所处阶段也对最佳血药浓度有决定性作用。对于锂来说，推荐的最佳血药浓度范围会依据患者是处于躁狂急性发作期还是维持治疗期而有所不同。Gaertner等在一项预防复发的研究中，对氯氮平的个体化最佳血药浓度进行了研究，确定了处于稳定缓解期的精神分裂症患者预防复发所需要的个体化最佳血药浓度可以比精神分裂症急性期治疗的血药浓度低40%。 推荐 当患者获得理想的临床治疗效果后，测定血药浓度是很有用的。这个血药浓度可作为该患者的最佳血药浓度。在症状加重、复发或发生不良反应的情况下，这个血药浓度值有助于判断是发生了依从性问题还是发生了药代动力学改变，并可用于临床损害的解释。 2.1.4 实验室警戒浓度 对表4所列大多数神经精神药物来说，使中毒风险增加的血药浓度一般都会比治疗参考浓度范围上限高很多。本版指南中，“实验室警戒浓度”的定义如下： 定义 本指南所述实验室警戒浓度(表4)是指高于治疗参考浓度范围，需要实验室立刻反馈给申请医生的药物浓度。某些药物的警戒浓度除了测定的浓度之外，还包含有关严重不良反应或中毒的报道。不过，在大多数情况下，警戒浓度被主观地定义为超过治疗参考浓度范围上限2倍的血药浓度。当患者出现不良反应的征象时，实验室警戒浓度的报告提示应该降低药物剂量。若患者可耐受高浓度药物，而降低剂量又有病情加重的风险时，可以维持剂量不变。与此相关的临床判断，尤其是在达到或超过警戒浓度而药物剂量维持不变时，应当在医疗病历中给予记录。 2. 2 剂量相关参考浓度范围 对于TDM结果的解释，除了治疗参考浓度范围外还有另一个浓度范围，即所谓的剂量相关参考浓度范围。治疗参考浓度范围的应用是药效动力学问题，而剂量相关参考浓度范围的运用是药代动力学问题。后者比较的是测得的药物浓度与理论预期药物浓度范围。参照药代动力学研究，优先考虑没有合并用药或药物基因组异常的患者群(“正常”患者)，在日维持剂量(Daily maintenance dose，Dm)、给药间隔(Dosing interval，di)、总清除率(Total clearance，CL)和生物利用度(Bioavailability，F)已知情况下，某种药物在某个“正常”患者体内的预期平均稳态浓度(Average steady-state concentration，Cav)可通过下面的公式计算： Cav ＝ (Dm/ di) × (F/CL)    (1) 剂量和给药间隔可以从处方中获得，药代动力学参数可以从药代动力学试验中获得。 通过日剂量(1 mg/24 h ＝1 000 000 ng/1 440 min) 和文献中获得的总表观清除率CL/ F(ml/ min)的标准差(Standard deviation，SD)，可以通过公式(1)计算出 Cav ± SD(ng/ ml)。计算的过程中，必须注意不同参数的计量单位，所有剂量单位必须换算为 ng，所有体积单位换算为 ml，时间单位换算为 min。 例如：文献报道某药物的 CL/ F 值是(100 ±50) ml/ min，表观清除率的变异系数为50％，日剂量为20 mg/ d时，其Cav值为139 ng/ ml{20 000 000 ng/1 440 min × [1/ (100 ml/ min)]＝139 ng/ ml}。Cav的标准差为 69 ng/ ml，Cav ± SD 范围为69 ~208 ng/ ml。 假设给药间隔是24 h，1次/ d 给药，Haen 等建议把 Cav ± SD的范围作为剂量相关参考浓度范围。均值减去SD值为这一范围的低值，而均值加SD值为这一范围的高值。 统计发现，这个范围覆盖了18 ~65岁人群正常条件下68％血药浓度范围。 2011版共识指南从文献中提取到83种神经精神药物的表观总清除率(CL/ F)数据±SD，用于计算剂量因子。用日剂量乘以这些因子( F/CL) ± SD，即可获得剂量相关参考浓度范围，并可用于TDM 结果的解释(见表5)。当患者的血药浓度测得值在剂量相关参考浓度范围内时，就认为患者的血药浓度正常。可以认为高于或低于这个范围的血药浓度就提示可能存在潜在的异常情况，诸如依从性差、药物相互作用、药物代谢酶的基因多态性或者与药物排泄相关的器官存在病变。 剂量相关参考浓度范围的概念非常有用。许多依从性差或药代动力学异常的患者都能被鉴别出来。当给药间隔小于药物的消除半衰期(t1/ 2)时，平均稳态血药浓度公式既有效又有用。然而，当半衰期短，而且给药间隔长于t1/ 2时，用等式(1)计算的值就难以预测TDM 所用的Cmin值。图3以丙戊酸为例对这个问题进行了解释。丙戊酸的t1/ 2是14 h，服用方式是1次/ d 或2次/ d。 日剂量900 mg，通过公式(1)计算的丙戊酸剂量相关参考范围是(94 ±35)μg/ml，与给药间隔无关。然而，药－时曲线显示，如果1次/ d 或2次/ d给药，给药剂量为900 mg，则丙戊酸谷浓度明显低于Cav[(49 ±15)μg/ ml]。如果2次/ d 给药，每次给药剂量为450 mg，则 Cav值为(69 ±25)μg/ml。Cav范围明显更接近给药间隔小于14 h的Cmin值。因此，计算的Cav被认为是预测血药浓度比较合适的指标。然而，在1次/ d 的给药条件下，最后一次服药后 24h的Cmin比平均 Cav低54％。结果表明，当用等式(1)计算剂量相关参考浓度范围时必须考虑上述局限性。依赖于给药间隔这一缺陷可能与很多药物有关，如度洛西汀、帕罗西汀、文拉法辛、氨磺必利、帕利哌酮、喹硫平、锂、丙戊酸、佐匹克隆、托莫西汀或纳曲酮。当给药间隔大于t1/ 2时，Cmin的计算值比Cav低30％以上。总的来说，表5中32％的化合物符合上述特征。 此外，基于Cav的计算还有另外一个缺陷。剂量相关参考浓度范围的正确性难以通过检测来验证，而Cmin与此相反，易于检测验证，因为TDM是基于对药物最低血中浓度(谷浓度) 的检测而得到的。Cav是由药时曲线下面积(AUC)除以给药间隔时间计算出来的。它不像 Cmin那样有明确的静脉采血时间点。基于Cav的计算还有一个缺陷，就是它忽视了药物浓度在1d内的波动(如图3所示)，而这些波动与药物的耐受性和疗效有关。 因为这些缺陷，本次更新决定对剂量相关参考浓度范围的计算进行修改。不用去纠结药代动力学教科书中描述的细节(见文献)，稳态浓度可以通过公式(1)的扩展式或运用 Bateman方程来计算。Gex-Fabry等使用这一方法描述了药物吸收后时相的变化规律，也就是tmax(药物峰浓度的时间点)和tmin (Cmin的时间点) 之间的时间间隔，计算消除相的药物浓度。 假设为一室模型，并且药物浓度呈指数下降，吸收后时相任何时间点的预期稳态药物浓度Ct可以按照下式计算： Ct ＝ [(Dm/ di)× (F/ CL)] × [(ke × di) / (1-e-ke × di)]× (e-ke × t) (2) 式中，Dm是稳态浓度下的剂量，称为维持剂量；CL/ F是表观总清除率(为了计算方便使用其倒数)；di是给药间隔时间；ke是消除速率常数，可以用消除半衰期 t1/ 2按照公式 ke ＝ln2 / t1/ 2求出来；t是采血时间。 假设di为24 h，t是最后一次服药到采血的时间间隔，即△t，可用下面的公式(3)估算预期 Cmin： Cmin ＝ (Dm/24)× (F/ CL) × [(ke ×24) / (1-e-ke × 24)] × (e-ke ×△t) (3) TDM 检测的预期药物浓度就可以用日剂量、CL/F、t1/ 2和末次给药与抽血之间的间隔时间Δt计算出来。与计算Cav一样，药代动力学参数CL/ F和t1/ 2可以从药代动力学试验中获得，日剂量和Δt由处方医生确定。 运用公式(3) 的一部分，可以用软件，如 MS-Excel 软件，确定和计算出已知 CL/ F 和 t1/ 2药物的DRC因子。 DRC因子＝(F/ CL) × [(ke × 24) / (1-e-ke × 24)] × (e-ke ×△t) (4) 剂量确定后，预期Cmin可以用DRC因子乘以日剂量计算出来。预测Cmin理论预期值与 Cav相比是更加复杂的计算过程，并且需要使用t1/ 2，而它在个体间也有差异。由于引起t1/ 2差异与引起清除率差异的因子可能是相同的，所以TDM指南假设在一组依从性好的患者中测得的血药浓度的平均值的SD反映了表观总清除率(CL/ F)的正常变异。 基于这一假设，认为群体CL/ F的个体间差异等于Cmin的差异。文献中报道的CL/ F的 SD就可以转化成 Cmin，用于计算剂量相关参考浓度范围的均值± SD，与前面基于Cav的计算相同。已经对这种计算方法是否能够预测血药浓度进行了实际的测试。 表5列出了包括母药、代谢产物和活性部分在内的172 种化合物的DRC因子。这些因子采用文献报道的药代动力学数据，并用公式(4)计算而来。按照药物使用推荐方案，确定 Δt。西酞普兰或文拉法辛缓释剂(XR)每天早晨使用1次，Δt 就是 24 h。像阿米替林这类药物，一般是早晨和晚上各用1次，Δt 就定为12 h。像镇静催眠药是睡前给药，早晨抽血，Δt 就定为10 h。表中列出的因子可用于计算血药浓度范围的下限和上限值。用 DRC 低因子(DRC因子-SD)和 DRC高因子(DRC因子＋SD)分别乘以日剂量就可以得到剂量相关参考浓度范围。当每天用药1次或2次时，表5分别列出了Δt 是12 h和24 h的DRC因子。氯美噻唑或莫达非尼这类不在tmin测定血药浓度的药物，表5提供了建议采血的时间点的 DRC 因子。 根据公式(2)到公式(4)，以及文献中报道的有关正常患者药代动力学研究得到的药代动力学参数 CL/ F 和 ke，还有药品生产厂家提供的药品说明书(SPC)中建议的给药间隔时间和日剂量进行的这些计算的有效性，采用实际获得的 TDM 研究中报告的正常患者 Cmin值进行对照比较，来评价其合理性。如果理论值得到实际数据的证实，那么计算的剂量相关参考浓度范围就被采纳。如果实际的平均Cmin落在理论上的剂量相关参考浓度范围内，就属于这种情况。 如果Δt与表5所列数值不同，可用公式(2)计算出吸收后时相(从峰浓度时间点算起)任何时间点的预期血药浓度。 源自最初平均药物浓度的剂量相关参考浓度范围的概念，现在把剂量相关参考浓度范围定义为 Cmin的范围，可以用处方剂量和药代动力学参数计算出来。 定义 本版指南报道的“剂量相关参考浓度范围”是指某种药物在稳态浓度下谷浓度均值± SD。 均值± SD包含了服用药物的“正常”患者群体浓度的68％。所谓“正常”患者是指年龄在 18 ~65 岁，体重 70kg，没有药代动力学相关合并症、合并用药或影响药物代谢的遗传变异的患者。剂量相关参考浓度范围可由DRC低因子和DRC高因子乘以日剂量获得。 剂量相关参考浓度范围是辨别血药浓度异常患者的识别性参考范围。开展TDM工作时，TDM实验室报告的实测血药浓度应该与运用本指南表 5中的数据计算出来的理论值进行比较(参见后面的实例)。当患者的血药浓度落在预期剂量相关参考浓度范围内时，可以认为这个浓度是“正常”的，也就是说浓度与处方剂量相符。高于或低于预期范围的浓度提示存在潜在的异常，如部分不依从、药物-药物相互作用、药物代谢酶的基因多态性或与药物消除相关器官的疾病。这种异常可能约占患者的 1 /3。因此，均数± SD的范围(覆盖68％的患者) 被认为是“正常” 患者的范围。这一假设的价值仍然需要研究证实。一旦观察到异常情况，TDM临床药理学意见(见下文) 中需对可能的理由加以阐述，并且应该阐明其原因。 2. 3 血药浓度与剂量的比值(C/ D比值) 血药浓度与剂量的比值(Cmin /D，常缩写为C/ D)是分析药代动力学异常的又一个参数。采用TDM 数据，用药物的稳态谷浓度除以患者的用药剂量可以很容易地计算出C/ D 比值。C/ D 比值与总消除率成反比。 高C/ D 比值表明药物消除慢，低 C/ D比值表明药物消除快。 通过不同患者组别的比较，C/ D比值可以辨别药物-药物相互作用。Jerling 等测定了个体内阿米替林和去甲替林 C/ D 比值，发现了左美丙嗪、奋乃静和卡马西平的相互作用效应，通过联用与不联用这些药物印证了以前的 C/ D 比值结果。 通过多次检测相同患者的C/ D 比值，还有助于鉴别患者对药物(如氯氮平)的部分不依从。个体内C/ D比值的变异应小于 20％。超过20％的变异提示存在依从性问题或药物 -药物，药物-食物，或药物-疾病相互作用导致的药代动力学改变。 C/ D比值还可以用于估算达到预期靶值血药浓度所需要的剂量。举例来说，某药 C/ D 比值的测得值是0. 5(ng/ ml) / mg，治疗参考浓度范围是30 ~ 100 ng/ ml，要达到30 ng/ ml 的靶值浓度所需日剂量是 60(＝ 30/0. 5)mg；要达到 100 ng/ ml 所需日剂量就应该是 200(＝100/0. 5)mg。 2. 4 代谢产物与母药的比值 神经精神药物经I相代谢酶作用的生物转化可以产生与母药具有相似或不同药效学特性的代谢产物。代谢产物具有相似药理学性质的实例有：去甲替林(母药是阿米替林)、N-去甲多塞平(母药是多塞平)、地昔帕明(母药是米帕明)、去甲氟西汀(母药是氟西汀)、O-去甲文拉法辛(母药是文拉法辛)和9-羟利培酮(母药是利培酮)。这些药物的母药与活性代谢产物浓度之和(活性部分)可用于TDM指导下的剂量调整。代谢产物与母药相比具有不同药理学性质的实例有：卡马西平-10，11-环氧化物(比卡马西平毒性更大)，N-去甲氯米帕明(具有去甲肾上腺素能活性，母药是氯米帕明)，N-去甲氯氮平(具有拟胆碱能活性，母药是氯氮平)，N-脱烃基喹硫平(具有去甲肾上腺素能活性，母药是喹硫平)。 奥氮平、舍曲林和西酞普兰的主要代谢产物对母药的药效或耐受性似乎没有贡献。如果代谢产物缺乏药理活性，测定代谢产物似乎是没用的。 但是，从药代动力学的角度来看，测定有活性和无活性代谢产物都可以提供有用的信息。代谢产物与母药的比值(MPR) 是对体内代谢酶活性的直接测量。当特定的CYP同工酶是参与I相代谢的主要酶时，MPR 甚至可以反映这种CYP酶的表型(见表6)。MPR可以鉴别药代动力学相互作用与遗传变异导致的异常代谢。对文拉法辛和利培酮而言，MPR低是CYP2D6 酶弱代谢(PM)基因型的指标。 该指标区分PM基因型与EM基因型的敏感度是91％。高MPR代表酶活性增强，表明患者处于超快代谢(UM)状态。另外，酶诱导效应，如吸烟诱导CYP1A2，也可以依据MPR 的增强效应辨别出来。已有多篇文章报道了如何运用N-去甲舍曲林与舍曲林的MPR鉴别患者对舍曲林的依从性。 采用MPR确定患者的代谢表型时，必须严格控制混杂因素，以免得出错误的结论。特别是当母药和代谢产物的消除半衰期不同时，正确的采样时间至关重要。 采用MPR预测CYP 基因变异的有效性已在利培酮和文拉法辛上得到证实。就利培酮和它的代谢产物 9-羟利培酮而言，对 CYP2D6 酶区分EM和PM的MPR截断值是1. 0，灵敏度是91％，特异度是86％，阳性预测值是35％ ，而阴性预测值是99％。文拉法辛与其代谢产物O-去甲文拉法辛的情况与此相似。其MPR截断值1. 0的灵敏度是93％，特异度是86％，阳性预测值是40％，阴性预测值是99％。MPR值辨别UM与EM的敏感性差。 这些基因型的表型交叉重叠。因此，需要注意的是CYP2D6的UM基因型只能解释30％ 的UM表型。考虑到这些局限性，我们建议仅用MPR确定患者的代谢表型特征。 定义 “代谢比值”一词在文献中的使用不一致，有母药与代谢产物的浓度之比，也有代谢产物与母药的比值。为避免混淆，我们使用代谢产物与母药的比值(MPR)。表6列出35种神经精神药物的MPR值是对活体内参与相关药物代谢的酶活性的估计。假定药物的分布正常，平均MPRs ± SD以标准剂量计算，如果不在均值 ± SD 的范围内，就有可能存在部分不依从或药物代谢异常，应加以阐明。 2. 5 探针药物表型测定 药代动力学表型采用所谓“探针药物”实验进行测定。这类测定方法是过去发现药物代谢由遗传决定之后出现的。曾用于以下几种药物：异喹胍、美酚妥因、司巴丁以及抗抑郁药去甲替林。系统的研究也已确定经不同CYP酶代谢的化合物。运用这一知识，开发并确证了使用特定探针药物的表型分型实验，例如咖啡因用于CYP1A2；依非韦伦(Efavirenz) 用于 CYP2B6；氯沙坦(Losartan) 或甲苯磺丁脲( Lolbutamide) 用于CYP2C9；奥美拉唑或美酚 妥因用于CYP2C19；右美沙芬、异喹胍或美托洛尔用于CYP2D6；咪达唑仑或红霉素用于 CYP3A4；氯唑沙宗用于CYP2E1。受试者服用探针药物，尽量采用无药理作用的剂量，然后测定母药及酶反应产生的代谢物浓度。其浓度或浓度比值反映各种CYP 酶在体内的活性。质谱检测药物分析技术的进步使得采用6种或6种以上探针药物的鸡尾酒混合剂成为可能。这种方法可以一次实验定量测定几种同工酶的活性。基于实际应用的探针药物基因分型实验的目的是确定特定药物的最佳剂量。但是，目前，这种技术仍不成熟。只有少数药物是单一同工酶代谢的，很难依据表型测定结果计算出最佳剂量。已经发现通过分析所用药物的浓度(如TDM)更为可行。然而，表型分型实验已经建立，用于药代动力学相互作用的评估，特别是在药物研发阶段。当体外研究资料显示一种新药具有CYP 抑制或诱导作用时，建议进行表型分型实验加以阐明。此外，探针药物表型分型是TDM的有益补充。如采用咖啡因作为探药，已经阐明了吸烟对CYP1A2的诱导作用，这种诱导作用在戒烟后4 d内消失。 2. 6 血药浓度测定的指征 表7列出了精神科和神经科实施TDM 的指征。这些指征的有效性需要针对特定的案例进行检验和评价。与其他诊断性检查一样，只有当有证据显示TDM结果能够回答特定问题时，才需要申请 TDM。 对于那些已经建立了治疗参考浓度范围或治疗指数窄的药物，在首次处方或剂量调整后，针对剂量滴定而进行血药浓度测定是非常有价值的。有足够的证据显示，即使没有特殊问题，TDM对服用锂盐、三环类抗抑郁药、多种抗精神病药或抗癫痫药治疗的患者也是有好处的。 对锂盐而言，出于安全原因，TDM甚至是必须的。 依从性(包括完全不依从和部分不依从) 问题在药物治疗方面很常见，代价很大。英文中“adherence” 一词比“compliance”更为恰当，因为“adherence” 这个词是把患者当作治疗决策的平等伙伴来看待的。一般而言，50％用于治疗慢性病的药物没有按照处方使用。 在对精神分裂症患者和抑郁症或双相情感障碍患者的研究中，完全不依从的发生率在10％~ 69％。在接受胆碱酯酶抑制剂治疗的大样本痴呆患者中发现，在为期12个月的观察时间内的治疗依从率是34％。部分或完全不依从影响治疗的有效性。世界卫生组织的一份报告显示，改善依从性可能比任何药物治疗的改进对人们健康状况的影响都要大得多。判断依从性的方法有药丸计数、加用可在尿液中检测到的显色剂、查看病历记录、问询患者或关注主管医生对依从性的临床判断。研究显示，临床医生不能准确预测患者的服药依从性。监测血药浓度比其他方法更具优势，可提示处方医生药物浓度是否达到了足以产生预期临床效应的水平。对于癫痫患者，药物浓度监测证实，完全无依从性远多于足以控制癫痫的情况。研究发现，大多数因为癫痫发作来就医的患者的抗癫痫药浓度都低于治疗浓度。参照预期剂量相关参考浓度范围的浓度变化提示患者是否服药，是快代谢者或慢代谢者。 同时测定代谢产物是另一个判断药物依从性的方法。但是，结果解释必须考虑合并用药对酶的抑制或诱导作用(见表2和表3)。Reis等通过多次监测母药及其代谢物血清浓度水平的方法，分析了服用舍曲林患者的服药依从性问题。去甲舍曲林与舍曲林血清浓度比值的变化能准确反应患者不依从或部分依从的问题。如上所述，本共识指南提供了 35 种神经精神药物的代谢物与母药的浓度比值(见表6)。 通过每天采取多个血样，计算不同时间点实测血药浓度与预期浓度的差异，可以区分低血药浓度是否由生物利用度降低、代谢增强，或依从性差所致。因此，预测时间依赖性药物及其代谢物血药浓度的药代动力学模型能够辨别不同类型的不依从问题。 预防复发是维持治疗的主要目的。复发会导致再住院，而TDM降低复发率的成本-效益很高。研究表明，氯氮平血药浓度的变化能够预测复发。TDM可以通过提高医生对患者用药依从性的警觉性，降低复发或复燃的风险。 建议 我们建议在维持治疗下定期监测血药浓度，至少每3 ~6个月测定1次，以预防复发和再次住院。如果怀疑患者用药不依从，或者存在影响药物药代动力学的合并用药及吸烟情况，可增加TDM的频次。 当推荐剂量下的临床症状改善不充分，药物的耐受性又良好时，TDM 能够阐明药物浓度是否过低，以及是否需要增加剂量。 当在推荐剂量下，在临床症状改善的同时伴有药物不良反应，TDM 能够阐明药物不良反应是否因血药浓度过高所致，以及能否在不降低疗效的同时减少剂量。 当合用药是药物代谢酶的抑制剂或诱导剂(见表2和表3)，而所服药物又是受抑制或诱导的酶的底物(见表2和表3)时，就会发生药代动力学药物-药物相互作用，应该在TDM指导下进行剂量调整，从而避免因药代动力学药物-药物相互作用导致治疗无效、耐受性降低或中毒。当患者接受 CYP1A2 底物类药物，如氯氮平、度洛西汀、米氮平、奥氮平、雷沙吉兰或罗匹尼罗(见表 1)治疗时，必须考虑吸烟的影响。 对于存在药物代谢酶基因变异的患者，可能有必要调整剂量或者改用其他替代药物。 Kirchheiner ( Stingl)等在药代动力学和药效学结果的基础上计算出CYP2D6 慢代谢型和超快代谢型患者的服药剂量。这种基于遗传药理学证据进行剂量调整的方法已经被一些国际学术联盟 [如遗传药理学临床应用联盟 (Pharmacogenetic Clinical Implementation Consortium，CPIC)]采纳，并被相关循证指南(遗传药理学变异情况下如何调整治疗)所采纳，用于三环类和 SSRIs 类抗抑郁药。然而，即使在确认CYP 基因型异常的情况下，我们仍然推荐进行TDM，因为大多数 CYP 同工酶并非底物特异性，而且基因型只能粗略地预测个体血药浓度可能的改变程度。 孕妇或哺乳期妇女接受任何神经精神药物治疗时，为了降低母亲方面的复发风险，同时减少胎儿或婴儿由于药物暴露所导致的风险，应保证血药浓度在治疗参考浓度范围内。怀孕期间，肾清除率升高，CYP同工酶2A6、2C9、2D6 和 3A4，以及尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)1A4和2B7的活性升高；而CYP1A2和CYP2C19，以及N-乙酰转移酶2(NAT2)活性降低。因此，孕妇和/或哺乳期妇女，至少应该每3个月进行1次TDM，产后24 h内也应进行TDM。 许多神经精神药物未被批准用于儿童或青少年。迄今为止，绝大多数神经精神药物的治疗参考浓度范围都是基于成人的研究，有关儿科人群血药浓度与临床疗效和不良反应关系的数据十分缺乏。临床试验相对缺乏以及超说明书用药导致用药剂量不当及不良反应的风险增加。药物的药代动力学和药效学随发育而改变，因此，用药剂量以及临床疗效不能按照成人的情况推测。儿科患者用药的安全性和有效性不明确，而该人群的处方数增加，医生和照护者的责任加重。在这种情况下，强烈推荐通过TDM实现药物治疗的个体化，以便提高药物的安全性。患有精神疾病的青少年，共病药物滥用非常常见，服用抗精神病药的依从性常常很差，因此更应强烈建议对这些患者实施 TDM。把在成年患者建立的治疗参考浓度范围外推，用于儿童患者，特别是幼儿，需要针对每一种药物进行研究，针对儿童神经精神疾病初步的TDM研究结果差异很大。幸运的是，有几项研究证明儿童/青少年的治疗参考浓度范围与成年人相似。 这些研究涉及舍曲林、阿立哌唑和氟伏沙明。对多数药物来说，儿童和青少年使用相同剂量后的血药浓度的个体差异大。与成年患者相似，血药浓度与用药剂量显著相关。最后，有证据显示，为了达到成年人的参考浓度范围，有必要使用更高的体重标化剂量；有些药物，如喹硫平、氯氮平和利培酮的参考浓度范围有别于成年人。但是，对儿童患者实施TDM比成年患者要困难得多，原因是样本采集是有创的，并且需要患者的配合。如下所述，有关常规TDM的替代样本，如唾液和更为方便的采样(如干血斑)技术的适用性研究正在进行中，以便减轻儿童患者的不便和不适。 除了呼吁针对儿童和青少年开展更多的临床试验和药代动力学－药效学研究外，还需要对开始药物治疗的儿童和青少年进行积极和标准的监测和随访。已经建立对这类观察、评价，以及对很多患者进行标准化TDM检测的登记方法，汇集有关神经精神药物在日常条件下的给药方案、血清药物浓度、疗效和耐受性药物警戒数据(证据)，建立了针对儿童和青少年患者的TDM网站( http:/ / www. tdmkjp. com)。这项措施有望降低儿科患者暴露于无效或难以耐受的精神药物治疗的风险。 衰老过程会伴随着进行性多器官功能储备的损害，因此，老年患者应该进行 TDM，特别是肾脏排泄和肝脏功能可能下降更明显，I相反应比II相反应受损更为严重。肾小球滤过、肾小管重吸收和排泌功能随年龄以及体重和分布容积而改变。 肝脏的清除能力降低，可达30％，主要是肝脏血流量下降，而不是代谢酶活性降低。一些学者认为，CYP同工酶的年龄依赖性改变并不重要，另一些学者对CYP2D6活性的轻度降低表示怀疑，但对CYP2C和CYP3A没有质疑。老年患者常常对药物过于敏感，其脆弱性是个大问题。老年人在遭受应激事件后，内稳态失衡的风险增加，恢复稳定状态的能力下降。 例如，老年患者的胆碱能系统似乎特别敏感。很多精神药物，如氯氮平、三环类抗抑郁药和帕罗西汀具有抗胆碱能活性。使用这些药物可以出现谵妄，认知功能下降和严重药物不良反应。比如，去甲替林的抗胆碱活性随血药浓度增加而增强，甚至在治疗浓度下就可以发生。药物不良反应风险的增加促使很多学者制定了识别老年患者潜在不适当用药的标准，如Beers标准、PRISCUS 清单、STOPP及其他标准。 另一方面，老年患者又经常得不到包括抗抑郁药在内的，对其有益的药物。还有，上述脆弱性增加了老年患者并发合并症以及多种药物合用的可能，使得药物治疗更加复杂。最后，精神药物超说明书用药的情况在老年患者人群似乎更为多见。显然，有关对老年人运用精神药物TDM的可用资料仍然不足。 其结果是，已经发表的有关对这一人群实施TDM以优化治疗的推荐意见非常缺乏。常常建议进行“监测”，但是总是没有明确包含TDM。 患有智力障碍的精神病患者，常用二代抗精神病药治疗。实用指南推荐，对这部分患者至少在使用利培酮和奥氮平治疗时，应实施 TDM。出于伦理和法律原因，智力障碍患者被排除在临床试验之外，但是此类患者又需要药物治疗。对于此类患者，可能很难区分病情加重的原因是病源性的还是药源性的。推荐使用TDM作为客观指标指导这类患者的药物治疗。 C反应蛋白(CRP)活性增高提示存在炎症或感染，在接受氯氮平或利培酮治疗的情况下，推荐进行TDM，以减少因血药浓度升高导致的中毒风险。 对于药物滥用和依赖患者而言，具有确切疗效的药物都是TDM的备选药物。这些药物的浓度个体差异很大。对于阿片受体激动剂替代治疗，过量使用可能是致命的。另外，不依从率很高。但是，这类患者的不依从类型与其他患者不同。药物滥用患者通常乐于接受替代药物。但是他们可能会认为用药剂量不足，从而自行加大剂量或加用非法途径获得的药物。还有一些患者会停用替代药物。阿片依赖患者，药物治疗只有在保证依从性的前提下才能有效。 阿片受体激动剂，如消旋美沙酮、R-(-)-美沙酮(左美沙酮)、丁丙诺啡合用或不合用纳洛酮，还有吗啡缓释制剂，用于阿片依赖的口服维持治疗。在特定情况下，也可以静脉注射二乙酰吗啡(海洛因)。强烈建议 TDM 用于美沙酮或 R-(-)-美沙酮、丁丙诺啡以及吗啡缓释剂。以药物特性和患者特征为基础，对于酒精依赖治疗药物，如阿坎酸、纳曲酮或双硫仑，以及纳曲酮用于阿片依赖的戒断治疗进行TDM的益处进行了评价。TDM具有潜在增强这些药物疗效的作用，并且能够发现由于药物代谢酶基因变异或者药物-药物相互作用所致的药代动力学异常。我们必须意识到，由于物质滥用相关障碍患者依从性不同，血药浓度不仅可以降低，也可能会增高。 对于涉法精神病患者，药物治疗在减少暴力及攻击行为风险和精神疾病负担方面都很重要。为了达到这个目的，确保患者的依从性(主要是抗精神病药)非常重要，因为大多数涉法精神病患者不愿意接受药物治疗。Castberg和Spigset分析了一个高度安全的法医精神科的数据，发现涉法精神病患者的处方剂量虽然比对照组高，但是奥氮平的剂量相关血药浓度明显偏低，而喹硫平却偏高。强烈推荐对这类患者实施 TDM，特别是在门诊进行监督治疗的患者。 对于涉及申诉精神药物不良反应(例如，多巴胺D2 /D3受体激动剂导致的病理性赌博)的诉讼案例，TDM有助于法庭认证的证人(如法庭专家证人)证明或反驳原告确实服用了所诉药物，并达到了可以引起所诉伤害的血药浓度水平。数据显示，在曾经诊断过抑郁症且开过抗抑郁药，并要求伤残抚恤金赔偿的原告中，55％的血液中测不到抗抑郁药。 另有11％的原告的抗抑郁药浓度接近零，远低于治疗参考浓度范围的下限。所以，总计有 66％诉求伤残抚恤金的法庭诉讼的原告不能证明其确实服用了所诉抗抑郁药。这一点意义重大，作为患者必须对其康复负责。只有在治疗失败的情况下，患者才能享受疾病福利或残疾补偿。那么，在上述实例中，66％的原告不能达到这一标准，涉嫌公共健康保险欺诈。 针对“原研药与仿制药的互换使用”这条指征，应该实施TDM，而不是观察和等待是否出现疗效下降或耐受性降低的问题。在一项比较原研药与仿制药的志愿者研究中，文拉法辛仿制药比原研药在吸收相的浓度高出50％，结果导致药物不良反应的发生率增加。这一点不同于西酞普兰原研药和仿制药。另外，仿制药之间的差异可能高达45％。 对仿制药的要求是，其AUC0-24h或AUC0-∞和Cmax在原研药的80％~125％ (125％~80％＝45％)。药物吸收起始相的差异可能更大，而AUC0-∞和Cmax仍然在80％~125％的范围内。 其他TDM指征还有在网络上购买非处方药和假劣药品。假劣药品可能不符合纯度和剂量标准，从而增加药物不良反应的风险。 在药物警戒项目中，药物的使用安全性在自然条件下受到监测。一旦发现不良事件，血药浓度测定是最有助于澄清问题的手段。 2. 7 测定血药浓度的推荐等级 TDM的价值会因临床具体情况和药物种类的不同而有所不同。就可疑用药依从性欠佳或中毒的情况而言，定量测定血药浓度是目前能够普遍接受的做法，且适用于所有药物和各类患者。然而，在很多国家，关于TDM是否应该成为临床常规仍然存在争议。以实验性证据为依据，神经精神药物实施 TDM 的必要性被划分为从“强烈推荐”到“潜在有用”4个推荐等级，具体如下： 定义 第一级：强烈推荐 证据：治疗参考浓度范围已经建立。临床对照研究已经证明了TDM的益处。有导致耐受性降低或中毒的报道。 建议：强烈建议将TDM用于剂量滴定过程和特定适应证，例如对于锂和卡马西平而言，TDM已是其标准化治疗的一部分。 临床结果：血药浓度在治疗参考浓度范围内时，药物起效或病情缓解的可能性最大。血药浓度在治疗参考浓度范围以下时，急性期治疗的有效率与安慰剂相似；而长期治疗存在病情复发的风险。血药浓度在治疗参考浓度范围以上时，存在不良反应或者中毒的风险增加。 第二级：推荐 证据：文献报道的治疗参考浓度范围来自于有效治疗剂量下的血药浓度，并且与临床疗效相关；有血药浓度高于治疗参考浓度范围导致耐受性降低或不良反应增加的报告。 建议：建议将TDM用于剂量滴定和特定适应证，或解决相关的问题。 临床结果：TDM可以增加治疗无效患者产生疗效的可能性。血药浓度低于治疗参考浓度范围，存在疗效低的风险；血药浓度高于治疗参考浓度范围，存在无法耐受或中毒的风险。 第三级：有用 证据：治疗参考浓度范围由获得批准的用药剂量下的血药浓度计算而来。与药效学相关的血药浓度尚未获得，或者仅基于对TDM数据的回顾分析，个案报道或非系统的临床经验。 建议：TDM适用于特定的适应证或相关问题的解决。 临床结果：TDM可用于控制血药浓度是否符合剂量相关参考浓度范围。通过增加因血药浓度过低而无效者的用药剂量，有可能获得更好的临床疗效。 第四级：可能有用 证据：血药浓度与临床效应不相关，其原因可能是由于药物独特的药理学特性，比如不可逆性地阻断某种酶；或者用药剂量调整可直接依据临床症状进行，比如镇静催眠药的睡眠诱导作用。 建议：不建议将 TDM用于剂量滴定，但是对特定适应证或者解决相关问题可能有一定的帮助。 临床结果：TDM 仅限用于特定适应证。 依据我们对文献的评价，在154种神经精神药物中，TDM必要性分级为“强烈推荐”的有19种药物，“推荐”的有39种药物，“有用”的有61种药物，“可能有用”的有35种药物(见表4)。TDM 被强烈推荐用于大多数三环类抗抑郁药可以降低中毒的风险。多数三环类抗抑郁药的血药浓度与临床效应的关系(浓度-效应关系曲线) 已经阐明。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)临床疗效对剂量的依赖性弱，但具有显著性意义，而在大剂量下的耐受性降低。尽管TDM在临床实际中的接受程度确实有限，有关其应用价值的证据正在不断增加。 有报道显示，在西酞普兰治疗的早期，如开始治疗后1周，进行TDM很有益处。将TDM用于SSRI类药物的另一局限性是对于血药浓度与临床效应关系进行分析时所用方法的不完善。有研究者采用更成熟的方法对原来未发现浓度-效应关系的帕罗西汀浓度与临床疗效的数据，进行了再分析，发现了明确的相关性，并且与体内5-羟色胺转运体的占有率几乎一致。与多数SSRI 类药物出现之前的抗抑郁药相比，SSRI类药物的毒性较低。对于四环类抗抑郁药马普替林、米安色林和米氮平来说，药物浓度与治疗效果之间的关系仍缺乏具有显著统计学意义的证据，类似的情况还包括曲唑酮和瑞波西汀，以及单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺和反苯环丙胺。 TDM被强烈推荐用于典型(第一代)抗精神病药物如氟哌啶醇、奋乃静和氟奋乃静，及非典型(第二代) 抗精神病药物如氨磺必利、氯氮平和奥氮平(见表4)。超剂量用药可能导致锥体外系反应。对于氯氮平来说，其血药浓度和癫痫发作之间存在着很强的相关性。通过 TDM避免过量使用典型抗精神病药物，对大多数患者来说是为了保证生活质量而不仅仅是为了安全。当患者由口服制剂改为长效注射剂时，抗精神病药的 TDM 也是很有用的。 反之亦然。 使用第一代和第二代抗精神病药(利培酮、帕利哌酮、奥氮平、阿立哌唑) 的长效制剂针对的是精神分裂症患者的不依从问题。人们一直认为长效抗精神病药的血药浓度稳定，耐受性好，疗效高。但是，长效与口服抗精神病药的疗效(如预防复发)和副作用的差异尚缺乏明确的证据，似乎更有赖于药物的种类和剂量，或者血药浓度。因此，稳态峰-谷血药浓度的波动(见图2)并不总是缓释制剂更低(取决于tmax和t1/2)，而且并非所有的研究都证明血药浓度波动大与不良反应增加呈正相关。现有长效抗精神病药的药代动力学研究很少，推荐的治疗参考浓度范围与其他剂型几乎一样。 情感稳定剂或抗躁狂药锂盐、丙戊酸和卡马西平的治疗参考浓度范围和中毒浓度已经确定。因此，强烈推荐对这些药物实施TDM(见表4)。锂盐的TDM甚至已是标准疗法的一部分。对于长期锂治疗，推荐的血锂浓度范围是0.5 ~ 0.8 mmol/ L。急性期锂治疗时，可以将其浓度上调至1.2 mmol/ L。 已经证明有效的抗痴呆药包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚。尽管有证据表明TDM可能有助于痴呆的治疗，但是极少应用。有证据显示，多奈哌齐血药浓度大于 50 ng/ ml 患者的症状改善程度明显优于血药浓度低于此值的患者。 大部分抗焦虑药及催眠药都属于苯二氮䓬类药物。TDM 可能有助于阿普唑仑抑制惊恐发作。多数药物的抗焦虑和催眠作用快，因此可以通过直接的临床观察指导治疗，无需进行TDM。但是，测定血药浓度可能有助于辨别长期用药。在使用常规剂量缺少治疗效应的情况下，TDM可以帮助判断这种治疗无效是因既往药物滥用所导致的耐受还是由异常的药代动力学变化引起的。由于长期用药者的适应性变化，苯二氮䓬类药物血药浓度与驾驶能力关系不大。 建议TDM用于阿片受体激动剂混旋美沙酮、R-(-)-美沙酮(左旋美沙酮)、丁丙诺啡和吗啡，以保证用药安全。必须认识到，与苯二氮䓬类相似，由于患者的耐受性不同，不同患者的最佳血药浓度可能差异很大。另一方面，阿片依赖患者可能会因为他们对药物的渴求而要求超过其耐受能力的更大剂量，从而因为药物中毒导致致命的后果。 对于“抗渴求药”，如阿坎酸盐或纳曲酮，或治疗酒精滥用的酒精厌恶剂双硫仑，或用于阿片依赖戒断治疗的纳曲酮，建议进行TDM来增强这些药物不够强的疗效。对于治疗物质依赖相关障碍药物的TDM应该优先考虑预期血药浓度(见表5)，以便区分依从性问题、药物耐受性及药代动力学异常。 对于抗癫痫药，TDM已经很成熟了，不仅用于毒性相对较大的老药，也用于新药。 对于抗帕金森药，目前还没有建立起TDM。有关多巴胺激动剂参考浓度范围的数据非常少。左旋多巴血药浓度与短期临床疗效之间具有中等程度的相关性。但是由于抗帕金森药物具有浓度依赖性镇静作用，这些神经药物的药代动力学特性已经被收入本版指南(见表1~表6)。TDM可以避免过量中毒。 3 精神科和神经科TDM的实施 3. 1 TDM血药浓度测定的申请 有效TDM服务的基本要求是要有适宜的分析检测方法，并能在合理的时间内，如在 48h内，获得血药浓度测定结果。这个时间是指从血样到达实验室直到发布检测结果以及由掌握药代动力学和药物治疗学知识的人员对治疗提供专业意见所需要的时间。如图4 所示，TDM始于送检申请，止于医学专业人员对患者治疗方案的最终调整。 如上所述，TDM只有在有证据提示其结果能够解答特定问题时才有申请的必要。申请TDM的典型指征见表7。单次测定经常不足以解决问题。例如，要弄清楚患者血药物浓度过低的原因，可能需要间隔一定时间进行多次测定，才能搞清楚其可能的原因是服药依从性差，生物利用度降低，还是消除异常加快。 TDM申请单必须具备完整的格式要求(见图5)，这是有效测定血药浓度和合理进行结果解释的基础。申请单应该包括患者的姓名、病历号、人口学数据、诊断、用药情况、申请原因、待检药物的商品名和通用名及给药剂量、复方制剂、最后一次改变药物剂量的时间、服药时间、取血时间，还应提供对临床表现的简短评价，以方便结果的解释。如图5所示，我们推荐使用症状评定量表，如临床总体印象(Clinical global impression，CGI)量表，评价疾病的严重程度(CGI-S)和记录病情的改善或加重(CGI-I)。简明UKU副作用量表对评价药物不良反应及其严重程度也非常有用。然而，反馈问卷调查结果显示，临床医生经常不太愿意在表格中填写太多内容，而且填入的信息经常不准确。另一方面，填写完整的申请单需要医生熟悉药物治疗方案且接受过TDM相关培训。因此，作为替代，可以通过电话反馈与感兴趣的医师联系。可将实验室的网站地址印在申请单上，以方便客户下载申请单及其他文件。 当需要实验室对结果做出解释时，需要准确完整地填写申请单。通过计算机联网的 TDM 申请更具优势，成本低而且可以引导医生便捷地填写结果解释所需要的相关信息。 3. 2 样本采集 3. 2. 1 血液样本的采集 一般情况下，TDM样本为血浆或血清。至于血清、血浆哪个更好，目前的意见尚不一致，仍然缺少明确的实验数据证明血清和血浆中药物浓度到底有何差异。已有的几项比较研究显示，来源于血清或血浆的血药浓度数据可以相互替代。对于大多数实验室来说，采血管不应含EDTA、柠檬酸盐、肝素或者其他添加剂，1ml 血浆或血清就足够了。本指南所提到的神经精神药物浓度，与文献保持一致，均指总药物浓度。没有实验证据表明测定非结合(游离)药物浓度更有优势，而且测定游离药物浓度对分析方法的要求很高。如米帕明，能迅速、完全地通过毛细血管简单扩散而从脑中消除。其消除过程不受白蛋白、脂蛋白或红细胞的影响。而去甲替林，其游离形式的药物浓度与药物效应无明显的统计学相关性。因此，至少对于精神药物来说，其临床效应可能依赖于总药物浓度。除唾液外，其他基质，如尿液、脑脊液、泪液、头发或母乳中神经精神药物的浓度，尚未用于TDM，也无经过验证的治疗参考浓度范围可用。 干血斑采血可以作为常规静脉采血的一种替代手段。该采样方法的主要优点是微创取样、采血量少、易于运输保存以及良好的稳定性。高灵敏度的现代分析技术，如液相色谱-串联质谱法(LC-MS/ MS)或超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/ MS)，使得用干血斑进行 TDM成为可能。不过，以下几点必需加以考虑：干血斑浓度必须校准为血浆/血清浓度，还应考虑红细胞压积的影响，采血量和不同类型滤纸对结果的影响。 固定体积干血斑采样技术和在线解吸、纸喷雾分析以及全自动干血斑萃取等自动化技术已经出现。然而，为了使干血斑采血能像全血采样一样成为通用性好且经济有效的替代方法，需要临床常规TDM实验室进行进一步的临床验证。 至于采血时间，必须考虑到TDM指导神经精神药物治疗多依赖稳态下的最低药物浓度(Cmin)。固定剂量下连续用药经过4 ~6个消除半衰期后达到稳态(见表4)。谷浓度是最长给药间隔的终末浓度。考虑到临床实际，用于测定最低药物浓度Cmin的样本采集时间通常选在当日早晨第1次给药前，对于大多数神经精神药物而言，这就是最低药物浓度时间(tmin)。 然而，一个常见的问题是，在2次给药之间不同时间点都有可能采血，将导致对报告的错误解读，而真正的谷浓度可能会更低或更高。据报道，对于抗生素，有高达55％的不当血药浓度是由采血时间不正确造成的。 抗帕金森病药和用于治疗注意缺陷多动障碍的药物哌甲酯需要在药物达到峰浓度(Cmax) 时，即tmax时采血。这些药物大多数消除半衰期较短，其临床效应多与Cmax有关。 接受长效或缓释制剂治疗者的采样：对于使用长效抗精神病药治疗的患者，最好在下一次注射前采血。血药浓度取决于药物从储库的释放和消除。当然，如果出现意外的药物不良反应，可以随时进行TDM，没有必要测谷浓度，但应该报告具体的给药方案以利于结果解释。 有些抗精神病药的长效制剂，如氟哌啶醇癸酸酯、利培酮或阿立哌唑的长效针剂，肌肉注射后吸收缓慢。第一代长效抗精神病药物在注射后1~14 d，血浆药物浓度达到最大值，表观消除半衰期为2 ~3周。帕利哌酮棕榈酸酯也表现出类似的药代特征，表观消除半衰期为25~49 d。利培酮微球的平均达峰时间为4周，表观消除半衰期为4~6 d。 长效奥氮平双羟萘酸盐在注射部位缓慢释放到肌肉组织。然而，当奥氮平的双羟萘酸盐接触到血或血浆时便迅速溶解，导致血浆奥氮平浓度升高，可引起明显的镇静和谵妄，即所谓的注射后综合征。每月注射1次的阿立哌唑长效制剂，由于溶解度低、吸收缓慢，其平均表观吸收半衰期长达4周。注射后5~7 d，血浆药物浓度达到最高。每月给予阿立哌唑400 mg 或300 mg后，平均表观终末消除半衰期分别为47d和30 d。 就文拉法辛、哌甲酯、帕利哌酮或喹硫平等的口服缓释剂型而言，为了作出正确的结果解释，应特别留意给药时间的影响(见表4)。这些剂型的血药浓度达峰时间都会延长，而药物的终末消除半衰期基本不变。 3. 2. 2 唾液样本用于TDM 唾液具有非侵入性采样的优点。唾液曾经用于几种抗癫痫药物的优化治疗，目的是确认是否服药和结果的定性解释。长期以来人们一直认为唾液中的药物浓度反映的是血液循环中药物的游离部分(即非蛋白质结合的部分)。对多数精神药物而言，这部分可能仅占总血药浓度的10％，甚至更低。因此在过去使用唾液代替血浆或血清时，检测技术是个大问题。如今，改进的方法已经具备足够的精密度和准确度来分析唾液中的药物浓度。使用改进的方法发现血液与唾液中药物浓度的比值差异很大，并且不能完全支持唾液含有血药浓度游离部分的假设。血液与唾液中药物浓度的比较表明，唾液实际上不能取代血液作为TDM的基质。血浆和唾液中单羟基奥卡西平(MHD，即奥卡西平主要代谢物)的浓度有明显的正相关性[706]。卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥的这种相关性差，但也有一定意义。但是对于丙戊酸，这种相关性则不明显。有报道，唾液不能代替血液进行美沙酮的监测[1084]。 对于阿米替林和去甲替林，没有发现唾液和血浆中的浓度相关。许多神经精神药物是碱性药物，其pKa值>9。药物在血液和唾液间的分布取决于pH值。当唾液受到刺激分泌增加时，其pH升高。对于哌甲酯，唾液与血清中药物浓度的比值和唾液样本的pH值之间呈负相关。样本采集的标准化与优化非常必要。总之，将唾液作为测定药物浓度的基质还需要更多的数据支持。 3. 3 血样的保存与运送 除少数情况外，血清或血浆样本可以在4 ℃避光贮存最少24 h，多数药物的样本可以在非冷冻条件下运送[506]。例外的药物，如安非他酮和/或哌甲酯，对光或氧敏感。对于这类药物的测定，样本必须在采血、离心后立即冷冻，或者进行提取，以保持稳定(见表4)。对于奥氮平检测，如果在72 h内不能进行分析，血清或血浆样本必须在-20 ℃冷冻保存[506]。 当样本必须冷冻保存及运送时，血清或血浆必须在冷冻前就分离好，因为不可能从冰冻的血液中得到血清或血浆。实验室需要在其网站或申请单上注明样本应如何采集(如血浆体积、标签内容)、贮存及运送。 3. 4 实验室测定 药物及其代谢物定量分析方法的选择性和灵敏度是成功实施TDM的基本条件。分析方法必须经过验证。验证的内容包括所有能证明分析方法能够定量测定特定生物基质中被分析物浓度并与测定目的相符的可靠性、重现性的一整套程序。验证的基本参数包括：准确度、精密度、特异性、灵敏度、重现性及稳定性。验证过程中需要记录分析方法适用于检测目的的适用性和可靠性的各项性能指标。分析数据是否可被接受与所用分析方法的验证标准直接相关。 神经精神药物的检测应优先选用配备适当检测方法的色谱技术(首选 HPLC)。这类技术足够精密、准确、耐用，几乎适用于所有神经精神药物的分析。其缺点之一是在色谱分离前需要进行样本前处理，限制了样本检测通量。可以在进行 HPLC 分析前，通过自动化的样本前处理来增加检测通量。有些实验室通过柱切换 HPLC 技术简化样本前处理，将血清或血浆直接进样到HPLC系统。这类技术适用于许多抗抑郁药和抗精神病药的分析检测。另一类高通量色谱技术是高效液相色谱配备质谱检测器(LC-MS)，特别是串联质谱检测器(LC- MS/ MS)。LC-MS/ MS是灵敏度和选择性最高的分析技术。这类技术只需要简单的样本前处理，如蛋白质沉淀和稀释，而且能够同时分析多个化合物。 Kirchherr 和 Kühn-Velten 报道的一项 LC-MS/ MS方法就是一个很好的范例，能同时检测50多种精神药物。 LCMS/ MS方法的主要缺点是设备昂贵并需要训练有素的专业人员。另外，定量分析可能会受到基质效应和离子抑制效应的影响。但是通过色谱分离技术将基质和目标分析物很好地分离以及使用稳定同位素标记的标准品作为内标进行校准，可以将这些影响降至最低，优先使用氘标类似物作为内标。近几年，LC-MS/ MS的使用频率越来越高，它的巨大优势是灵活性，劣势是成本高，但已逐渐降到可以接受的价格。因此，LC-MS/ MS 成为当今许多专业实验室进行神经精神药物TDM优先选择的分析方法。然而，由于其性价比高和耐用性好，高效液相色谱配备紫外或荧光检测器仍然是许多低至中等通量实验室的选择。 在怀疑药物中毒时，TDM方法必须保证在1~2 h内获得药物分析结果。就此应用目的而言，自动化方法更具优势。LC-MS/ MS的高选择性使其在这方面的应用更具优势。 分析手性异构体时，需要在定量分析前对药物进行立体选择性衍生化，或通过手性柱分离。串联质谱是首选检测方法。例如，使用传统检测器，如荧光检测器或紫外检测器，对美沙酮异构体进行TDM时，经常受到合并用药或同时使用的其他滥用药物的干扰。如果使用质谱检测器，特别是串联质谱检测器，这些问题就迎刃而解了。 在治疗参考浓度范围内，日内和日间精密度的变异系数(CV％)不应超过15％，准确度不应超过标称值的15％。 为保证药物浓度测定的质量和可靠性，必须进行内部和外部质量控制。样本必须含有适宜的内标，且每批样本必须包含有室内质控样本。如果没有市售质控品，则须由分析检测人员以外的人制备质控品，并且需要单独称量标准品。如今市售质控品已经覆盖越来越多的精神活性药物。只有质控结果在规定范围内才可报告测定结果。如质控结果在规定范围之外，就必须弄清原因，并做好记录。 尽管所有国家都没有法律上的要求，但实验室必须参加室间质量评价项目。最早的神经精神药物室间质评项目是1972年由Cardiff Bioanalytical Services Ltd.公司首先开展的。 该项服务已由LGC(www. lgcstandards. com)或Instand e.V. (www. instand-ev. de)等室间质量评价项目的供应商接管。此外，参考资料也可以从毒理学与法医化学学会(www. gtfch. org)的临床毒理学课题组获得。 3. 5 稳态谷浓度的计算 当将TDM检测得到的药物浓度与预期稳态谷浓度Cmin进行比较时，其实是已经假定了在最低药物浓度时(tmin)采血。测定稳态谷浓度，最好选在首次服药或调整剂量后至少4个消除半衰期，并在β-消除相末端采血。大多数神经精神药物的t1/ 2为12~ 36 h(见表4)。值得注意的例外情况是喹硫平、文拉法辛和曲唑酮的消除半衰期在6 h左右，而氟西汀、多奈哌齐和阿立哌唑则具有较长的消除半衰期。在临床实践中，对大多数神经精神药物而言，最佳的采血时间为固定剂量用药1周后的清晨服药前，通常为末次服药后的12~16 h(如果是1次/d，清晨服药，则为24h)。如因某些原因，采血时间不得不安排在早晨的晚些时候，则患者在采血前不应服药。门诊病人，提供末次服药的具体时间非常重要，以便计算预期谷浓度。 预期谷浓度可以采用下面的公式(5)推算出来： Cmin＝ Ct × e-ke· (tmin － t) (5) 其中Ct是时间为t时的药物浓度，tmin是Cmin的时间，ke是消除速率常数(ke＝ ln2 / t1/ 2)以氨磺必利为例，它的平均消除半衰期是16h(见表5，ke＝0. 043 3 / h)，每日1次用药(早 8∶00)。由于患者被告知须在TDM采血后再服药，所以患者在取血当天没有服药。由于种种原因，最终于上午11：00取血。血药浓度测定值(Ct)为 351 ng/ ml，服药后24 h的Cmin计算结果： 351· e-0. 0433 ( 24-27 ) ＝ 399 ng/ ml 公式(5)也可以用于取血时间在吸收相之后，达到 tmin之前的情况下Cmin的估算。 例如，对锂盐来说，它的消除半衰期是24 h(见表5)，每晚 20∶00 单次给药，取血时间为上午8∶00(t＝12 h)，测得的血药浓度值(Ct) 为1.0 mmol/ L，那么服药后 24 h(tmin)时的 Cmin应为：1. 0· e-ke ( 24-12 ) ＝ 0. 71 mmol/ L 3. 6 结果的解释、沟通及建议 神经精神药物及其活性代谢产物的浓度及参考范围(见表4)应当以质量或摩尔浓度的形式一同报告。我们推荐使用质量而非摩尔单位，这样更便于药物浓度与剂量相对应。不同实验室检测结果的表示方式可能存在差异。临床医生需留心实验室检测结果的单位(如 ng/ ml，μg/ L，μmol/ L，或 nmol/ L)。在比较不同实验室间或文献中的结果时尤其应该注意这一点。 摩尔浓度与质量浓度的相互换算系数在表4中已给出。 当药物浓度低于最低定量限时应该注明。最低定量限是标准曲线的最低浓度点，且要求其准确度至少应在80％~120％的范围内，精密度不大于20％。 浓度检测结果具有时效性，以便临床及时作出决策。24 h内取得治疗药物浓度检测结果最理想，不过 48 h的报告时间也足以满足大多数情况的需要。在疑似中毒时，需要几小时内就能反馈结果。为帮助临床快速干预那些存在中毒或难以耐受风险的患者，实验室需要知道主管医生的紧急联络方式(如电话号码)，一旦监测到药物浓度超过警戒浓度(表4)就应及时告知医生(如打电话)。 我们强烈推荐每一份TDM报告都提供结果解释和药理学建议。专业的结果解释并充分利用相关信息是保证TDM 报告临床获益充分与否的关键。结果报告中的剂量调整建议及其他意见必须以能够获得的最佳证据为依据。专业知识对计算药物的调整剂量或鉴别药物间相互作用是必不可少的。临床医师最好选择能够提供这种服务的实验室。否则，主管医生、临床药理学家或经过训练的临床专家必须自行解读结果。如果TDM结果提示患者可能需要检测基因型，就应该咨询相关专家。 一些地方甚至有法律规定需要临床药理学家共同参与这项工作。在瑞士，精神科医师或许可以开具CYP基因检测，但只有临床药理学专业医师开出的此类申请才能经医保报销。 诊断和给药剂量是结果解释的重要信息，因为它们关系着对检测结果是否合理的判断。 再者，要核实血样是不是在推荐的条件下抽取的，尤其当门诊患者血药浓度高于预期时更应如此。若药物在采血前数小时服下，血药浓度可达谷浓度的数倍之高(图2)。如采血时间是在吸收后时相，可以用公式(5)方便地计算出稳态谷浓度。 进行结果解释时，必须核查血药浓度是否在治疗参考浓度范围(表4)内，是否与剂量相符(表5)。当药物浓度不在治疗参考浓度范围时，比较明智的做法是要考虑这种药物治疗参考浓度范围的证据等级。任何不在剂量相关参考浓度范围(表5)的药物浓度都提示TDM实验室应主动寻找可能存在的药物-药物相互作用或基因多态性导致的慢代谢或超快代谢，肝和肾等器官的功能改变，年龄或疾病相关的患者药代动力学改变，依从性问题，未达稳态，甚至患者未告知处方医师正在服用其他药物(如圣约翰草)等原因。还应该考虑患者的日用药剂量是单次还是多次给药。 通常有必要把患者服用的所有药物的代谢通路、代谢酶、底物和抑制剂的性质都列出来以利于结果解释。因此，本版更新的指南依据文献资料给出了药物代谢酶的底物(表1)、抑制剂和诱导剂的特性(表2和表3)，以便探讨可能的药物之间相互作用的原因。 对于疼痛的治疗，较低浓度的三环类抗抑郁药就已足够。这个浓度可能在“剂量相关参考浓度范围”(表5)内，但不在针对抑郁症建立的“治疗参考浓度范围”(表4)内。 实验室有时会建议一段时间后再次取样，因为通常在一些血药浓度过高或过低的案例中，重复测定有助于发现患者的依从性(如服药不规律等)或明确患者是否是超快或慢代谢者。 正如下面的病例解释那样，TDM建议必须结合临床表现。调整剂量是最常见的建议。 3. 6. 1 如何应用TDM共识指南进行结果解释-病例分析 为了阐明如何运用共识指南中的信息解释实验室检测结果，对3个有代表性的病例分析如下： 解释 TDM指征与本版共识指南相符(见表7)。在250 mg的治疗剂量下，按照临床总体印象量表(CGI-I)评分，患者疗状没有得到缓解(见图5)。TDM 需要阐明是患者的依从性差还是需要增加剂量来提高治疗效果。 氯氮平的浓度测定结果为 224 ng/ ml，低于350~600 ng/ ml的治疗参考浓度范围(见表 4)，但在氯氮平及其代谢物的剂量相关参考浓度范围内(见表 5)。氯氮平250 mg/ d的剂量下，预期剂量相关参考浓度范围(按照表5中DRC因子的低值和高值计算)是：氯氮平 250 × (0. 43 ~1. 59) ＝ 108 ~ 398 ng/ ml；N-去甲氯氮平250 × (0. 50~1. 25) ＝125 ~ 313 ng/ml。 N-去甲氯氮平与氯氮平浓度比值是0.78，符合0. 45 ~ 0.78 的代谢物与母药比值(MPR)的预期(见表6)。此患者吸烟，未联合使用表2中的抑制剂，但表3显示吸烟会诱导参与氯氮平代谢的CYP1A2 酶。 推荐 推荐增加剂量来提高疗效，根据浓度剂量比0.9 ng/ ml/ mg，可以推算出达到推荐的治疗浓度(350 ~600 ng/ ml)，需要的剂量是400 mg/d。 解释 TDM指征与本版共识指南相符。在225 mg的治疗剂量下，尽管这名70岁的患者发生了药物不良反应，但依据CGI-I 量表的评分，她的病情得到了明显改善(见图5)。TDM 必须阐明药物不良反应是否与文拉法辛活性成分的高浓度相关，能否在降低剂量的同时确保患者的疗效。 血药浓度测定结果显示，文拉法辛和 O-去甲文拉法辛组成的活性部分总浓度为419 ng/ml，略高于100~400 ng/ ml的治疗参考浓度范围(见表4)，同时也略高于剂量相关浓度的参考范围。在225 mg/ d的剂量下，预期剂量相关参考浓度范围(按照表5中DRC因子的低值和高值计算)：文拉法辛为 225 × (0. 12 ~ 0. 36) ＝27 ~ 81 ng/ ml；O-去甲文拉法辛为 225 × (0. 78 ~ 1. 30) ＝ 176 ~ 293 ng/ ml。因此，预期的活性部分浓度应该在 203 ~ 376 ng/ ml之间。根据表1，文拉法辛是CYP2D6 和CYP2C19的底物。该患者O-去甲文拉法辛与文拉法辛的浓度比值为1. 49，低于代谢物与母药的预计比值(MPR＝2. 7 ~ 7. 7，参见表6)。 表明该患者的CYP2D6 表型为慢代谢型。N-去甲文拉法辛与文拉法辛的浓度比值为0. 85，与正常 CYP2C19表型一致(参见表 6)。该患者合并用药左美丙嗪，同时吸烟。根据表2，左美丙嗪是CYP2D6的抑制剂，而CYP2D6催化O-去甲基文拉法辛的生成。根据表3，吸烟会诱导 CYP1A2，但不会影响文拉法辛的代谢(表1)。因此，不良反应很有可能是由于左美丙嗪对 CYP2D6的酶抑制作用造成高药物浓度导致的。另外，N-去甲文拉法辛的浓度 143 ng/ ml，高于预期浓度范围(34 ~74 ng/ ml)，因此，进一步证明了该患者CYP2D6的表型为慢代谢型。由于左美丙嗪是CYP2D6 的底物，其血药浓度可能也高，特别是对慢代谢表型者，对于不良反应可能也有贡献。 建议 该患者所报告的药物不良反应可以由文拉法辛和 O-去甲文拉法辛的浓度过高来解释，引起浓度偏高的原因很有可能是药物相互作用和衰老。该患者可能是由于左美丙嗪对 CYP2D6的抑制作用而表现为慢代谢表型的。降低给药剂量有可能提高患者的耐受性，同时又不会降低疗效。另外，由于患者的胃肠道不良反应也可能是左美丙嗪引起的，因此也可以选用一种非CYP抑制药替代左美丙嗪，例如，可选用匹泮哌隆。 解释 TDM指征与本版共识指南相符。CGI-I量表的评分为4分，病人的病情没有改善(见图 5)。TDM 可以解释该患者是否按照处方剂量服药以及增加剂量是否对患者有益。 丙戊酸(丙戊酸盐)的浓度测定结果为37 μg/ ml，低于治疗参考浓度范围(表4)，也低于预期剂量相关浓度。丙戊酸在900 mg的剂量下，预期剂量相关浓度的参考范围(计算方法参考表5中DRC因子) 应该达到 55 980 ~ 121329 ng/ ml(＝56 ~ 121 μg/ ml) 的水平。奥氮平和它的代谢产物的浓度分别为7 ng/ ml和2 ng/ ml。这两个浓度值与治疗效果无关，因为尚未建立适应证为双相情感障碍的治疗参考浓度范围。然而，在10 mg/ d的剂量下，奥氮平的预期浓度可以计算出来(见表5)，应该在12 ~ 25 ng/ ml 的范围内。该患者的奥氮平浓度只有 7 ng/ ml，显然低于预期浓度。另一方面，代谢物与母药的比值为 0.29，与预期值(见表6)相符。该患者是一名中度吸烟者，表3显示吸烟诱导CYP1A2，同时表1又显示奥氮平是 CYP1A2的底物。依从性问题可以很好地解释奥氮平浓度低于预期，而代谢物与母药的比值正常。然而，吸烟加速奥氮平代谢是另外一种可能的解释。 建议 患者疗效不佳的原因可能是由于血药浓度偏低。应该关注患者的依从性，并加以确认。 如果患者的依从性为完全依从，增加剂量可能有助于病情改善。 以上3个病例展示了如何使用表1~表6中的信息来解释实验室数据，从而得出有价值的结论，并为合理药物治疗提供实质性建议。由于TDM结果的解释有赖于复杂的数量关系，所以临床神经精神药理学、药代动力学及TDM信息运用方面的培训非常必要。定期举行TDM结果解释实例讨论会是非常重要的学习方式。同时，也建议初级精神科医生应该在专家指导下进行 TDM 结果的解释。 3. 7 遗传药理学检测与TDM相结合 在一定的情形之下，开药之前进行遗传药理学检测，有可能避免血药浓度不在治疗参考浓度范围或剂量相关参考浓度范围情况的发生，尤其是这种异常是由基因多态性引起药物过慢或过快代谢(药代动力学层面)所致。 遗传药理学检测应该与TDM相结合的阐释见图6。 依据德国遗传学检测委员会(GeKO)和临床药物遗传学实施联盟[515，517，1229]，以及FDA和EMA等监管部门一致的推荐意见，需将药物代谢酶基因型检测与TDM相结合的最主要的指征如下： (1)药物的治疗指数窄，并且遗传学上的代谢缺陷会增加中毒风险，应优先检测基因型； (2)患者所用药物在代谢方面的个体差异大，过量给药的中毒风险大，应优先检测基因型，如三环类抗抑郁药； (3)患者在服用一种药物后呈现出药物或其代谢产物血药浓度异常的，再使用另外一种药物前需确定患者的代谢状态，应该进行事后基因型分析如超快代谢者服用可待因(参见可待因药物标签针对超快代谢者的警告)。 对于基因分型为慢代谢者(PM)或超快代谢者(UM)的患者，不一定需要更换药物，而应根据TDM结果和临床判断进行剂量调整。 在临床实践中，除卡马西平外，尚未推荐进行药效学方面的遗传药理学检测[354]。 用于检测药代动力学和药效学基因变异的试剂盒现已上市，但是目前的证据不足以推荐将其直接纳入日常临床工作，进一步开展大型的多中心临床试验研究完全必要。 3. 8 临床决策 TDM结果对患者的个体化用药剂量调整具有指导作用(见图7)。医生必须清楚，在理想条件下，TDM实验室提供的附有推荐剂量及其他建议的报告均是基于已有证据而作出的。然而，一方面实验室工作人员临床经验有限；另一方面大多数临床医生的药代动力学知识不足。因此必须意识到，理想的TDM是一个交叉学科，需要实验室与临床专家密切沟通才能完成。 如果测得的药物浓度在治疗参考浓度范围内，那么只有当患者出现药物不良反应或治疗无效时，才推荐调整剂量。必须由患者的主管医生决定是否改变治疗方案。另一方面，如果主管医生不接受TDM报告提供的建议，那么应提出具体的理由，以便对医生的决定进行评价，以免对患者造成伤害。AGNP-TDM小组已经正式发布了进行这种评价的准则。 如果已知患者具有异常高的药物清除率，给予高于最大推荐剂量的药物可能有利于治疗，因为这类患者在使用标准剂量下，血药浓度很可能低于推荐的治疗参考浓度。然而，如果患者血药浓度足够高，且持续的治疗时间足够长，如2周以上，患者的病情仍然改善不到20％，那么就应该更换药物。还可以选择换用不经过肝脏CYP酶系统代谢的药物，如抗抑郁药米那普仑或抗精神病药氨磺必利。 如果在推荐剂量下，患者出现药物不良反应，同时其症状又有所改善，那么测定血药浓度可以帮助鉴别药物不良反应是否与血药浓度过高有关。在这种情况下，可以减少药物剂量，通常不会降低药物的疗效。 采用抗抑郁药、抗精神病药和情感稳定剂治疗时，已有充分的证据表明，如果在第2周末症状仍无改善，就可以预测继续治疗的疗效往往不佳。因此，我们推荐在进行抗抑郁药和抗精神病药剂量滴定时，主管医生应在基线期和治疗的第2周对患者进行症状评分，同时进行血药浓度测定。图7是上述建议的简要路线图。 当剂量调整后或合用已知能抑制或增强待测药物代谢的药物时，建议再次进行血药浓度检测，并应该延迟到血药浓度重新达到稳态后再进行。为此，必须考虑该药物的终末消除半衰期(见表4)。最后，如果患者在血药浓度低于治疗参考浓度范围的情况下，症状仍然得到了改善，应该考虑逐渐减量直至停止药物治疗，因为药物在治疗中可能仅仅起到了安慰剂的作用，继续治疗带来的可能只有不良反应和费用支出。 3. 9 TDM的成本与效益 已有证据显示TDM具有良好的成本效益。证据表明，TDM可有效减少三环类抗抑郁药的中毒风险。让患者试服小剂量阿米替林或去甲替林，可以通过检测血药浓度估算出患者对药物的清除率和消除半衰期，从而计算出达到有效治疗稳态浓度所需要的剂量。这种在药代动力学指导下确定用药剂量的方法可以显著降低治疗成本。与经验性用药患者相比，药代动力学指导下的用药方案，可使患者早出院 6 d，早工作55 d。关于SSRI类药物，Lundmark等发现，在127例老年门诊患者中，当引入TDM指导用药后，有38例患者减少了用药剂量，从而使药费下降了16％。有一篇关于西酞普兰治疗费用大幅度降低的报道，就是因为 TDM 明显缩短了患者的住院时间。  这项关于住院患者的研究中，TDM指导下的药物治疗可使患者达到足够高的西酞普兰血清浓度( >50 ng/ ml)，与未达到治疗参考浓度的患者组相比，住院时间减少了23 d。如果血药浓度在7 d 内不能达到50 ng/ ml，往往预示着治疗失败。使用文拉法辛治疗的抑郁症患者也有类似的报道。另外，TDM还可以有效降低复发率，再加上TDM对再次住院前患者用药依从性的监测，TDM的成本效益是很高的。住院1 d的费用，相当于实验室检测1次血药浓度的4~16倍。总的来说，TDM可以提高患者依从性，加快临床疗效的出现或缩短住院时长，预期成本效益显著。但是，关于 TDM 的成本效益，还需要更多的研究。 4 总结和展望 这次AGNP共识指南的第2次更新描述了TDM的实际应用，以便推进TDM在精神科和神经科的合理使用。若能得到充分使用，TDM会成为一个出色的精准医学工具，用于优化患者个体的药物治疗方案。在过去的数十年里，有关药物在人体内代谢和作用机制的知识显著增加。然而，在药理学知识与临床实践之间仍有一道鸿沟，而TMD就是这一鸿沟之上的桥梁。本次更新，特别强调了阐释患者药代动力学特征的方法。 整合药物的治疗参考浓度范围、剂量相关参考浓度范围、代谢物与母药的比值，以及所用药物性质如CYP 底物、抑制剂和诱导剂的特性，还有CYP酶及转运体的基因型等信息，可以帮助我们认识和记录神经精神药物药效学和药动学个体差异。运用这些信息，可以更合理地调整给药剂量，更好地协调疗效、耐受性及治疗费用之间的关系。尽管在日常临床实践中，TDM的应用确实在不断进步，但是TDM的质量改进仍然需要常抓不懈。 在新药临床试验中有必要将药代动力学检测纳入研究范畴。新药研究的一大缺陷是，没有从立法的角度明确要求新药注册必须获得最佳疗效时的血药浓度范围。药品说明书应该补充TDM相关的数据。最后，但同样重要的是，应该在精神科住院医师培训中讲授这些知识。 参考文献：《神经精神药理学治疗药物监测共识指南:2017版》中文版. 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原文：Cortese S, Arango C, Aymerich C, et al. Child and adolescent psychiatry: challenges, solutions, opportunities, and future directions. World Psychiatry 2026;25:190–224. DOI:10.1002/wps.70044                                                                                                             译者说明：本文为全文逐字翻译，未作删节。正文中的方括号数字为原文参考文献编号，对应文末参考文献表。 摘要 据估计，全球范围内，儿童与青少年中可诊断精神障碍的平均时点患病率高于 11%，且约半数重性精神障碍病例起病于 18 岁之前。起病于儿童期或青少年期的精神障碍，对正在发育的大脑、身体与自我认同，以及个体的短期与长期社会、教育与功能能力，均产生巨大影响。儿童与青少年精神病学——作为一门学科、一种职业、一个学术领域以及一个临床服务网络——仍然相对年轻，其正式演进始于 20 世纪。因此，该领域当前面临诸多挑战，同时也存在机遇与可预期的未来发展，这并不令人意外。在本文中，我们识别并探讨儿童与青少年精神病学的核心挑战、可能的解决方案、机遇与未来方向。在本文的第一部分，我们讨论了以下方面的挑战与可能的解决方案：诊断问题、污名、就医可及性、精神卫生专业人员短缺、循证治疗、治疗依从性、父母的参与/投入、与学校的整合、数字影响与网络欺凌，以及战争/强制流离失所。在第二部分，我们探讨了与以下方面相关的机遇与发展：早期识别与干预、韧性、跨学科协作、与初级保健的整合、基于社区的方法、数字技术的使用、精准儿童与青少年精神病学、人工智能及相关伦理问题，以及文化多样性与文化胜任力。尽管儿童与青少年精神障碍具有重要意义和影响，但针对这些疾病的临床服务提供与研究仍然资金不足、优先级偏低，即便在高收入国家也是如此，临床服务以及预防/早期干预研究获得的投入微乎其微。应对儿童与青少年的心理健康问题，需要超越个体治疗的多层次策略，包括消除结构性与社会经济障碍，并创造增强韧性与福祉的机会。训练有素的专业队伍、充分的政策以及更高的公众意识至关重要。总体而言，当前的差距亟需紧急行动与全球资金的重新平衡，以更充分地满足受精神疾病困扰的儿童与青少年的关键需求。 关键词：儿童，青少年，心理健康，儿童与青少年精神病学，诊断问题，循证治疗，早期干预，数字技术，韧性，跨学科协作 （World Psychiatry 2026;25:190–224） 根据全球疾病负担研究[1]，2019 年全球 25.16 亿 5 至 24 岁个体中有 2.93 亿人至少患有一种精神障碍，折算为儿童与青少年中可诊断精神障碍的平均时点患病率为 11.63%。若按具体年龄段考察，5-9 岁儿童中精神障碍的平均时点患病率为 6.80%，10-14 岁为 12.40%，15-19 岁青少年为 13.96%[1]。儿童与青少年中，所有疾病相关失能中约有五分之一可归因于精神障碍，25 岁之前记录在案的所有伤残损失健康生命年（YLDs）中有 24.85% 可归因于精神障碍[1]。 此外，一项综合了近两百项流行病学研究的荟萃分析证据[2]显示，所有精神障碍的起病年龄高峰为 14.5 岁，其中三分之一（35%）在 14 岁前起病，约半数（48%）在 18 岁前起病，大多数（63%）在 25 岁前起病。具体而言，约 83% 的神经发育障碍在儿童期或青少年期出现临床可见的起病[2]。18 岁前起病见于超过半数（52%）的焦虑与恐惧相关障碍、近半数（48%）的进食与摄食障碍，以及约 45% 的强迫及相关障碍[2]。应激相关障碍被发现在大约 28% 的病例中起病于 18 岁前[2]。物质使用与成瘾行为在约 15% 的个体中表现出较早的征兆，而精神分裂症谱系及原发性精神病性障碍在约 12% 的病例中起病于 18 岁前[2]。心境障碍与人格障碍较早起病的可能性较低，但仍有约 12% 与 10% 的个体分别在 18 岁前起病[2]。 基于这些数字，儿童与青少年精神病学在精神卫生领域中的关键相关性不言自明。然而，尽管其重要性不容忽视，儿童与青少年精神病学——作为一门临床学科、一种职业、一个学术领域以及一个临床服务网络——仍然相对年轻。 直到 19 世纪，人们普遍认为儿童的心智过于不成熟、不稳定，无法表现出显著的精神病理征象[3]。尽管在历史上儿童与青少年中的情绪与行为问题一直得到承认，但传统上并未被视为医学问题。相反，这类行为在很大程度上被认为是道德上的缺陷，应当受到惩罚而非治疗[3]。例如在美国，被广泛视为首位美国精神病学家的 B. Rush，在其 1812 年出版的影响深远的教科书《精神疾病之医学探究与观察》（Medical Inquiries and Observations upon the Diseases of the Mind）中完全没有提及儿童[4]。 然而，"青少年期精神错乱"（juvenile insanity）在 19 世纪逐渐获得广泛接受。这一发展映照出人们对儿童作为临床关注对象的兴趣日益增长，例如体现在 1802 年在巴黎创立的"病童医院"（Hôpital des Enfants-Malades，Hospital for Sick Children）[5]。五十年后，伦敦的大奥蒙德街医院随之建立[3]。到 19 世纪末，大多数精神病学教科书已包含关于儿童的章节，青少年期精神错乱也开始与精神发育迟缓、癫痫等状况区分开来[6]。例如在英国，Maudsley 于 1895 年出版的《心智的病理学》（The Pathology of Mind）[7]中有一章题为"早年生活之精神错乱"，而德国精神病学家 Griesinger 在 1867 年就认识到躁狂与忧郁等状况也可能影响儿童[8]。1887 年，另一位德国精神病学家 H. Emminghaus 出版了最早期的儿童精神病学教科书之一《童年期精神障碍》（Psychic Disturbances in Childhood）[9]。相比之下，Kraepelin 于 1883 年提出的影响深远的精神病学分类系统，则完全忽略了儿童期起病的障碍[3]。 20 世纪初期的重大进展，为儿童精神病学演变为今日的成熟学科奠定了基础。关键发展包括：a) 测量技术的进步（例如 1905 年第一个标准化智力量表——比奈-西蒙测验的发表[10]）；b) 发展心理学的兴起，其标志是《儿童的心智》（The Mind of the Child）[11]的出版，德国心理学家 W. Preyer 在该书中呈现了他对自己儿子从出生到三岁的发育观察；c) 精神分析的兴起，包括 A. Freud 与 M. Klein 的关键贡献，二人均在创立儿童精神分析方面发挥了核心作用；d) 心理卫生运动的影响，该运动旨在通过将重心从收容性照护转向主动支持，促进心理健康、预防精神疾病并改善精神障碍患者的照护；以及 e) 儿童指导运动，由神经病学家 W. Healy 于 1906 年在芝加哥发起，旨在将关注焦点从少年司法系统转向家庭、学校与邻里，以支持适应不良的儿童，因而代表着"一种促进儿童心理福祉的预防医学形式"[12]。此外，第一次世界大战后在全球传播的昏睡性脑炎（encephalitis lethargica）流行，导致相当数量的儿童出现多动等行为问题，从而产生了更大的服务需求。为此，专门的单元得以建立，例如 1920 年纽约市贝尔维尤医院的儿童病区[13]。 从学术角度看，第一个儿童精神病学讲席于 1923 年在阿根廷罗萨里奥设立，由意大利神经精神病学家与精神分析学家 L. Ciampi 担任。这一发展早于美国首个学术性儿童精神病学系的建立——该学系由 L. Kanner 于 1930 年在巴尔的摩约翰斯·霍普金斯医院创建[3]。 20 世纪下半叶，尤其是第二次世界大战之后，研究激增，极大拓展了我们对童年期精神障碍的认识——包括其性质、诊断、分类与治疗。这一时期的标志是心理治疗（例如家庭治疗的发展，始于 20 世纪 40 年代末，并在 20 世纪 60 年代涌现出若干流派，如米兰系统模型[14]）与精神药理学（例如 1944 年哌甲酯的合成，其源自 1937 年偶然发现[15]安非他明对后来被称为注意缺陷/多动障碍（ADHD）的病症具有有益效应）两者的重大贡献。这些进展共同促进了儿童与青少年精神病学作为一门被承认的医学专业的巩固。 在分类系统方面，1948 年发布的 ICD-6[16]首次包含了专门论述精神障碍的章节，但未提及儿童障碍。1952 年出版的 DSM-I[17]并未专门处理童年期精神健康障碍，尽管它确实提及了"精神缺陷"。然而，1968 年发布的 DSM-II[18]确实设立了关于儿童与青少年期行为障碍的章节，对各类"反应"进行了分类，包括退缩、过度焦虑、离家出走、非社会化攻击、群体违法以及多动。 在培训方面，在一些国家——如德国和美国——儿童精神病学已发展成为一门独立的医学学科[3]。在另一些国家——包括澳大利亚、新西兰、英国和加拿大——它作为普通精神病学内的一个亚专业运作。在其他一些国家，儿童精神病学直到最近才被正式确立为完整专业并被承认为一个独立领域——例如西班牙在 2021 年[3]。然而，在许多低中等收入国家（LMICs）——这些国家中儿童与青少年占人口比例相对较高——儿童精神病学尚未被正式承认为一个独立专业[19]。 儿童与青少年精神病学还必须厘清其与儿科学的关系。历史上出现了两种不同的观点。一方面，儿童精神病学被支持作为独立于儿科学的领域。例如在英国，A. Lewis 于 1946 年被任命为伦敦新成立的精神病学研究所首位精神病学讲席教授，他大力主张该领域的独立性，强调需要专门化培训[19]。这一观点显著影响了被广泛视为现代儿童精神病学奠基人的 M. Rutter 投身于该学科。相比之下，接受过精神分析训练的儿科医生 D. Winnicott 认为，儿科医生也应主要通过儿童精神分析的实践接受儿童精神病学家的训练[19]。在这些争论的基础上，20 世纪 80 年代美国若干机构建立了将儿科学、普通精神病学与儿童及青少年精神病学相结合、为期五年的培训项目，被称为"三委员会认证"（triple board certification）[20]。我们还注意到，在少数国家（如奥地利和意大利[21]），儿童精神病学培训与儿科神经病学相结合，为包括神经性与精神性表现在内的许多状况提供了更全面管理的机会。 在临床服务方面，20 世纪 60 至 80 年代，大部分照护是在专科门诊提供，或作为成人精神病学机构的一部分提供，协调有限，且青少年心理健康服务的获取往往附带着污名[22]。到 20 世纪 90 年代及进入 21 世纪，专门的儿童与青少年心理健康服务已经出现，并伴随着专门政策与人力倡议的发展[23]。 鉴于这一相对晚近且多元化的历史，儿童与青少年精神病学当前面临诸多挑战，同时也存在机遇与可预期的未来发展，这并不令人意外。在本文中，欧洲神经精神药理学学院（ECNP）儿童与青少年精神病学网络[24]以及 ECNP 精神障碍预防与心理健康促进网络[25]的成员，连同依据其专业特长被增补的作者，按特定主题领域分组讨论了这些挑战、可能的解决方案与机遇。本文的构思是一篇批判性而非系统性的综述。然而，在相关文献的选择上，凡有相关性的场合，我们优先选用荟萃分析或伞形综述，而非原始研究。儿童与青少年精神病学中的挑战与可能的解决方案诊断过程 20 世纪晚期引入基于操作性标准的诊断类别，使精神障碍（包括儿童与青少年的精神障碍）得以标准化描述，从而支持专业人员之间的高效沟通与循证实践[26,27]。总体而言，DSM-5 现场试验显示，儿童与青少年中某些分类诊断具有良好评定者间信度（例如孤独症，kappa 值 0.69；ADHD，0.61；双相 I 型障碍，0.52），但另一些诊断的 kappa 值较低（例如重性抑郁障碍，0.28；破坏性心境失调障碍，0.25），尽管这些试验采用务实性设计、标准化程度低于研究环境，可能导致了信度降低[28]。 分类式分类体系为（半）结构化访谈提供了基础，这些访谈推动了儿童与青少年精神病学摆脱纯粹艺术式的评估方式[29]（关于儿童与青少年精神病学中三种关键半结构化访谈的心理测量学特性汇总，见表 1[30-32]）。 尽管分类诊断取向有助于提高儿童与青少年诊断的信度，且诊断标准仍在持续演进，一些学者仍认为这种方法已经达到其临床效用的极限[35]，而在儿童与青少年心理健康领域，情况尤其可能如此[36]，原因有若干方面。 第一，当前分类诊断的效度值得怀疑，且因障碍类型与验证指标的不同而变化。就遗传学验证指标而言，虽然某些涉及智力障碍与严重神经发育问题的综合征（如 Rett 综合征）可以完全依据遗传异常的存在来界定，但对大多数其他障碍而言并非如此[36]。值得注意的是，尚无任何遗传诊断生物标志物 表 1　儿童与青少年精神病学中使用的三种半结构化访谈的关键心理测量学特性 发展与福祉评估（DAWBA）[30] 儿童与青少年迷你国际神经精神访谈（MINI-KID）[31] 儿童情感障碍与精神分裂症量表（K-SADS）[32] 基于 DAWBA 的诊断与常规临床诊断之间具有尚可的一致性（任何障碍的总体诊断一致率：74%）[33] MINI-KID 判定的诊断与专家共识诊断之间具有尚可的一致性（任何障碍的总体诊断一致率：76.2%）[34] 筛查分数与诊断的评定者间一致性高，范围为 93% 至 100%。当前诊断和/或终生诊断的重测信度为优秀或良好[32] 具备足以在儿童与青少年精神病学临床实践中使用的特异度与敏感度（例如用于神经发育障碍[37]），尽管包括单核苷酸多态性或比较基因组杂交芯片、随后进行全外显子组测序在内的遗传学流程，可在 52-53% 的孤独症谱系障碍与智力障碍个体中识别出异常[38]。 遗传学之外的生物学指标为某些睡眠障碍（例如发作性睡病与睡眠呼吸障碍）提供了准确的验证，但对许多其他诊断类别而言，验证依据薄弱[36]。就认知验证指标而言，虽然它们是学习障碍的一个界定性特征，但与其他诊断类别仅部分相关[36]。例如，在 ADHD 中，没有任何神经心理学测验被认为具有诊断性[39]，而唯一获得美国食品药品监督管理局（FDA）与英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）批准的测验——量化行为（Qb）测验，即一种操作性任务与动作追踪的结合——旨在支持、而非替代临床分类诊断，尽管这一测验究竟应如何支持临床评估尚不明确[40]。 第二，儿童与青少年经常表现出并存症状——如睡眠障碍、动机转变以及行为或情绪波动——这些症状与分类诊断并不明确吻合。这些症状往往跨越诊断边界演变，并可能导致多种不同的临床结局[41]。这反映在较高的精神科共病率上：到 7 岁时，6.4% 的儿童符合两项或以上精神科诊断[42]；到 11-15 岁时，32% 患有精神障碍的儿童存在共病诊断[43]。共病不能完全归因于症状学上的重叠，因为许多共病诊断之间没有任何共同的诊断标准[44]。 第三，诸如 ICD 与 DSM 之类的现有分类系统，其设计初衷并非充分反映发展性的症状轨迹。它们基于稳定的横断面诊断实体、具有明确定义的症状簇[45]的分类结构，无法容纳儿童与青少年精神科表现中典型的动态综合征转变[46]。 为克服这些挑战，已有若干替代性取向被提出。 维度取向已获得一定关注，尽管同样面临批评[47]。它们基于潜变量理论模型，其中包括一个著名模型，将精神障碍划分为内化（如焦虑、抑郁）与外化（如 ADHD、品行障碍）谱系[48,49]。其他模型则增加了思维障碍/精神病性症状[50,51]、注意不集中与多动等神经发育问题[52,53]以及疏离（detachment）[54]等维度。精神病理学层次分类学（HiTOP）框架[54-58]是维度取向的一个突出范例，它将心理健康问题视为与心理功能极端值相关的嵌套维度。 值得注意的是，类似 HiTOP 的取向在儿童与青少年精神病学中已使用多年。例子包括基于长处与困难问卷（SDQ）[59]、儿童行为量表（CBCL）[60]、儿科症状清单（PCS）[61]以及安大略儿童健康研究情绪行为量表（OCHS-EBS）[62]的取向。这些维度取向提供了广谱的症状评估，可将症状归入内化、外化与注意问题等领域，以及睡眠、思维、躯体与同伴问题[63]。 另一种取向——网络模型——将症状及其相关特征（如危险因素）视为一个相互强化的网络的组成部分。网络模型在儿童与青少年精神病学的研究中具有影响力，因为它通过建模时间网络来分析症状在发育过程中变化的方式[64]。从纵向来看，抑郁心境、注意不集中与担忧可能是那些会提高未来出现其他症状可能性的症状[65]。已有研究报告，某些症状——包括易激惹、哭泣与孤独感——可能成为连接内化与外化谱系的桥梁[63,66]。 维度模型与分类模型之间可能产生张力，因为临床决策往往需要分类式的选择，例如是否治疗[36]。然而，在阈值分数经过恰当验证的前提下，可以由维度推导出类别，也可以对类别进行量表化从而形成维度[36,67]。诊断通常可以在症状严重程度越过某个阈值时作出，这与高血压或糖尿病等疾病的界定方式类似。例如，CBCL 使用 T 分数，将总分以均值 50 为中心标准化，每 10 分的增量代表一个标准差。70 分以上提示需要临床关注[63]。 针对存在心理健康挑战的儿童与青少年，进一步维度化工具的研发正在进行中。例如，斯塔夫罗斯·尼亚尔霍斯基金会（SNF）儿童与青少年心理健康全球中心正与国际儿童与青少年精神病学及相关专业协会（IACAPAP）合作，开发一种文化敏感的测量工具，用以评估儿童与青少年 30 多个心理健康领域[68]。 也有过度依赖神经科学构念的取向被提出。美国国家精神卫生研究所（NIMH）的研究领域标准（RDoC）[69,70]是这类取向的原型范例，聚焦于六大功能领域（唤醒/调节系统、正性与负性效价、感觉运动、认知以及社会过程），并在从分子到行为的多个层面上加以测量。自 2010 年提出以来，RDoC 框架已在儿童与青少年精神病学的许多研究中得到应用，包括针对 ADHD、孤独症与易激惹的研究[71]。然而，尽管科学进展迅速，神经科学研究发现的临床应用尚未实现，致使类 RDoC 模型与日常临床实践脱节。 临床分期框架强调精神障碍的发展进程与演进，而不仅是个体当前的临床状态[72]。其目标是识别从低水平风险（0 期）进展到轻度/阈下或非特异性症状（1 期）、再到伴有某种功能损害的公认临床综合征（2 期）的概率，进而发展为伴功能损害与认知衰退的不完全缓解或复发性综合征（3 期），之后进入伴功能损害与认知衰退、且对治疗抵抗的严重持续综合征（4 期）[63]。已有一种特定的临床分期被提出，作为对 5-11 岁儿童出现的内化与外化综合征进行分类的辅助工具[73]。 在综合考量上述分类诊断的替代模型时，应当强调：要使它们成为基于 ICD/DSM 的诊断系统的可行替代方案，它们需要展示两项关键品质：a) 在不同机构中、由各类专业人员使用于日常临床情境时具有足够的可行性；b) 比当前诊断模型具有更大的临床价值，尤其是在指导治疗决策与预测患者结局方面[35]。目前，此类支持性证据尚未确立[35]。有学者颇具见地地指出，理想情况下，该领域需要开展比较分类诊断与替代取向各自获益的试验[47]。 至关重要的是，已有学者指出，分类诊断之外的替代模型不一定要取代分类框架，而可以通过提供有助于刻画个体病例在多个维度上特征的补充信息来与之互补。这些维度包括：相关的精神病理学维度；障碍当前所处的发育阶段；前因性因素，如精神疾病家族史、围产期与早期环境影响、精神运动发育、病前适应状况，以及潜在的多基因风险评分；以及伴随性因素，如人格特质、认知与社会功能、神经系统软体征、物质使用、近期环境暴露，以及未来可能的生物学标志物[35]。因此，替代性取向可有助于个案概念化，而这应被视为儿童与青少年精神病学中的一个核心过程。心理健康相关的污名 污名——被定义为"一种具有深刻贬损性的属性，将一个完整而正常的人变成一个被玷污、被轻视的人"[74]——可以与不可隐瞒的属性（如身体残疾）相关，也可以主要与可隐瞒的属性（如精神障碍）相关。污名通常被分为公众污名（public stigma）与自我污名（self-stigma）：前者指当社会刻板印象被一般人群接受并强化时，精神疾病患者所面对的偏见与歧视；后者描述当个体将这些负面刻板印象内化时所产生的羞耻感与自我价值贬低[75]。 尽管精神障碍被污名化的影响已在成人中得到充分研究[76]，但针对儿童与青少年心理健康中污名的研究较少[77]。根据联合国儿童基金会（UNICEF）2025 年《青少年心理健康认知报告》，在七个国家中，14-25 岁人群中有 4/10 在学校与工作场所感知到心理健康相关的污名[78]。也有证据表明，污名在年龄更小的儿童中同样普遍，尤其是在某些社会文化情境中。例如，一项针对斯里兰卡儿童与青少年心理健康服务使用者父母的调查中，44% 的父母报告其子女曾在教育中受到歧视[79]。 与成人相比，被污名化的经历对青少年而言可能更具挑战性，因为他们正处于一个对在同伴中融入社会有着强烈需求的人生阶段[77]。患有精神障碍的儿童与青少年可能面对来自多个来源的污名，包括同伴、家庭、教师，甚至医疗卫生专业人员[80,81]。与非精神科疾病不同，为精神障碍寻求帮助与治疗本身可能成为污名的一个关键来源。就具体问题而言，例如患有孤独症的青少年可能担忧失去社会关系、"把与他人的关系搞砸"、遭受排斥，以及在社交情境中感到"被羞辱或难堪"[82]。 一项纳入 74 项随机对照试验（RCTs）的荟萃分析[83]检验了旨在减少心理健康污名、改善儿童与青少年（10-24 岁）求助行为的干预措施。主要结局为与污名相关的知识、态度与行为，总体污名，以及求助态度、意向与行为——后者进一步分为正式来源（如卫生专业人员）与非正式来源（如朋友）。次要结局包括自我效能与赋权。总体而言，涉及社会接触的干预在改变与污名相关的行为方面似乎比教育性取向更有效。 虽然该荟萃分析未对学龄儿童与较年长青少年分别进行分析，但既往证据提示，教育性取向在学龄人群中往往更有效[84]，而社会接触干预在高等教育学生中更有效[85]。观察到的效应量随随访时间延长而下降，凸显出维持污名削减干预效果的困难。这提示仅靠短期项目可能不足以产生持久改变，可能需要持续努力、强化课程或随访活动来维持并加强最初的改善。 鉴于涉及社会接触的干预往往比教育性取向更能改变与污名相关的行为，未来研究应纳入与正在经历精神障碍的儿童与青年的直接、亲身互动。未来的随机对照试验也可受益于混合方法设计，以更好地捕捉污名与求助行为的复杂性，阐明影响它们的因素。此外，迄今为止在低中等收入国家开展的针对儿童与青少年的反污名干预很少[86]，这指出了该领域的一项全球优先需求。拓展数字手段——在这一领域仍属罕见——或许能为世界各地青少年提供可规模化且易于获取的解决方案。 在评估儿童与青少年的污名时，必须考虑到其父母/照护者也可能因被认为对子女的症状负有责任而遭受污名。他们常常既担忧子女适应并融入社会的能力，又要面对在学校、医疗保健与更广泛社会情境中遭受污名化与歧视的恐惧[87,88]。这些担忧可能导致深重的孤立感，照护者常感到被排斥、被排除在社会活动之外[89]。因此，应考虑将常规心理健康筛查整合进儿童的就诊流程，以识别照护者负担并确保及时干预，即便对并非主动寻求支持者也是如此[90]。 总体而言，尽管在理解儿童与青少年心理健康问题相关的公众污名与自我污名方面已取得显著进展，但仍迫切需要那些与发展阶段相适应、文化敏感且可适用于多元情境的循证干预。就医可及性 全球疾病负担研究的数据表明，1990 至 2019 年间，儿童与青少年精神障碍的伤残调整生命年（DALYs）率从每 10 万人 803.8 上升至 833.2[91]。此外，一项荟萃分析显示，与疫情前相比，COVID-19 大流行第一年焦虑与抑郁的患病率增加了两倍以上，临床显著抑郁与焦虑症状的合并患病率估计分别为 25.2% 与 20.5%，且在年龄较大的青少年与女孩中患病率更高[92]。 尽管需求增加，但只有有限比例的儿童与青少年在存在心理健康问题时能够获得照护，获得循证治疗者更少，高收入国家也是如此。例如在美国，3-17 岁精神障碍个体中，只有 53% 在过去一年内接受过精神卫生专业人员的治疗或咨询[93]。即便在拥有全民医疗的国家，如英国和加拿大，延迟也很常见。例如在英格兰，2022-2023 年间，儿童获得心理健康服务的平均等待时间为 108 天，有些人等待治疗超过两年[94]。低中等收入国家的情况更为严峻，据估计其中 94% 患有精神障碍的儿童与青少年完全没有接受任何治疗[95]。 一项系统综述[96]综合了定量研究（22 项）与定性研究（30 项），识别出儿童与青少年心理健康就医可及性的四类主要障碍。几乎所有研究（96%）都报告了与青少年个体因素相关的障碍，如心理健康知识有限以及对待求助的总体态度。第二常见的主题（92%）涉及社会因素，包括感知到的污名与难堪感。第三个主题（68%）涉及青少年对与专业人员治疗关系的感知，涵盖保密性以及信任陌生服务提供者的能力等问题。第四个主题（58%）涉及系统性与结构性障碍及促进因素，如心理健康服务的经济成本、后勤挑战以及专业支持的可得性。进一步与卫生系统相关的障碍包括保险覆盖不足、距离遥远、等待时间长、就诊时间安排不便以及限制性的接诊程序[97]。政策匮乏、儿童与青少年精神卫生专家短缺、专门用于儿童与青少年精神卫生保健的财政资源不足，以及文化适宜评估工具的稀缺，已被确定为就医可及性的关键障碍，在低中等收入国家尤其如此[98]。 改善儿童与青少年获取并利用适当精神卫生保健，需要在多个层面采取举措。正如一项伞形综述[99]所示，应针对的关键要素包括：a) 增强对专业人员的信任感（个体内部层面）；b) 亲近他人对治疗的支持（人际层面）；c) 费用（机构层面）；d) 可得性（社区层面）；以及 e) 保险（公共政策层面）。使用者对充分服务的感知与其可得性有关，包括自我转诊的可能性、从业者的素质与专业能力及其关系的连续性、针对实际需求的个性化支持，以及父母与儿童自我照护技能与心理健康素养的培养[100]。 一项荟萃分析[101]纳入 34 项 RCTs，评估旨在改善服务可及性供给侧要素（如可接近性、可得性或可负担性）或个体需求侧能力（如感知照护需求的能力、支付服务费用的能力或参与治疗的能力）的干预措施，结果发现针对一般人群的普适性学校干预显著改善了获取照护的早期步骤，其中 80% 在知识方面显示效果，67% 在态度方面显示效果，但对求助行为（22%）或采取行动（20%）影响甚微。针对已被医疗系统识别出的高危儿童的干预显示出更强的效果：71% 改善了照护可及性，80% 提高了对照护的满意度。因此，为在人群层面实现就医可及性的广泛改善，可能需要采用阶梯式或两阶段取向——首先识别需要支持的青少年，然后确保他们与适当服务有效衔接。然而，此类模型当前的证据基础仍然非常有限[101]。鉴于现有研究尚不足以支持对儿童进行大规模心理健康筛查[102]，需要严格的随机对照试验来评估筛查策略，并权衡其潜在获益与可能的危害[103]。 重要的是，人们日益认识到，结构与环境层面的改变——如改革政策、服务基础设施与筹资体系——对求助行为的影响可能强于仅靠教育性举措[104]。这凸显出需要更多针对情境性照护障碍的研究。至关重要的是，如果可得性、可及性或可接受性方面的问题仍未解决，试图消除单一障碍（例如降低经济成本）不太可能足够[104]。提供快速评估的新兴模式，包括通过电话提供的危机或咨询服务，显示出推动照护向更主动、更基于需求的方向转变的潜力。还需要更长的随访期，以确定就医可及性的改善是否能随时间保持[105]。 低中等收入国家面临的额外挑战——如服务基础设施有限、污名更为普遍以及检出率偏低[106]——提示在高收入环境中有效的策略不能被简单照搬而不加调适[107]。因此，进一步研究对于识别适合具体情境的、改善精神卫生服务可及性的取向至关重要，在这些环境中尤其如此。经费与保险限制 经费与保险限制是全球范围内儿童与青少年精神卫生保健可及性与质量的重要障碍。这些挑战同时影响高收入国家与低中等收入国家，尽管其规模与性质因地区而异[106]。 例如在英国，虽然国家卫生系统（NHS）中 30% 的精神卫生需求与儿童相关，但儿童心理健康服务仅获得总预算的约 8%[108]。就低中等收入国家而言，一项聚焦西太平洋区域 15 个国家的分析[109]发现，儿童与青少年精神卫生的支出占卫生总开支的比例从柬埔寨的 0.01% 到蒙古的 1.06% 不等，其中七个国家的支出低于 1%。值得注意的是，在低中等收入国家，2007 至 2015 年间，全球卫生发展援助中仅有微不足道的份额——约 0.1%——投向儿童与青少年精神卫生[110]。在 2016 至 2021 年间，青少年精神卫生的资金仅略微上升至 0.32%[111]。 然而，投资于儿童与青少年心理健康的经济论证正变得越来越有说服力。事实上，有强有力且不断增加的证据表明，支持儿童与青少年的心理福祉不仅能提升其生活质量，还能产生长期经济效益。这些效益包括更低的医疗保健与公共服务成本，以及未来更高的生产力与收入[112]。例如，一项在 36 个国家开展的经济分析发现，针对青少年实施一揽子精神卫生保健干预措施，在 80 年间可产生 23.6 的投资回报，每避免一个伤残调整生命年的成本为 102.9 美元[112]。 解决当前的系统性障碍，在高收入国家与低中等收入国家需要不同的策略。在前者，尽管医疗体系更为先进，保险政策往往将精神卫生服务——尤其是儿童与青少年的精神卫生服务——置于其他医疗需求之后。此外，保险政策可能限制所覆盖的会谈次数，或要求高额自付费用，使家庭难以获得持续、长期的照护。这一问题对来自较低社会经济背景的家庭尤为紧迫，即便在公共医疗保险的框架内，他们也面临财务障碍。因此，高收入国家必须扩大保险覆盖范围，将儿童与青少年精神卫生服务完全纳入，并推动其整合进初级卫生保健。 已有令人鼓舞的成功举措（尽管仍需有所保留）。例如在美国，近年来通过扩大公共医疗保险（即州儿童健康保险计划），精神卫生保健的可及性有所提高。有证据表明，这些计划提高了年龄较大儿童群体的精神卫生覆盖，包括家庭收入低于联邦贫困线 300% 者[113]。 低中等收入国家应优先发展精神卫生服务基础设施、队伍培训与政策整合。在全球层面与政府、非政府组织及研究机构合作，可以提供关键支持。例如在波斯尼亚和黑塞哥维那，持续的财务与技术伙伴关系促进了现有精神卫生保健体系的强化与扩展。2010 至 2022 年间，瑞士发展与合作署通过一项旨在增强并扩大服务、而不建立平行结构的项目，在这一过程中发挥了关键作用[114]。然而，与全球伙伴合作需要审慎关注潜在挑战：短期的、以项目为基础的资金支持可能妨碍长期规划；目标过于狭窄的举措可能使稀缺的国家资源从建设综合性服务中转移；而限制当地专业人员与政策制定者参与的做法，可能限制他们塑造与监督自身体系的能力。 总之，克服经费与保险限制，对于在全球推进公平、可持续且有效的儿童与青少年精神卫生保健至关重要，这需要协调一致的政策改革、长期投资与国际合作。精神卫生专业人员的短缺 儿童与青少年精神科医生的数量在各国之间差异显著，全球范围内的数字为每 10 万名 0-19 岁居民 0.1 至 3.4 名，尽管许多国家尚无现成数据[115]。一项英国人力调查表明，2023 年儿童与青少年精神病学领域的职位空缺率在所有精神病学亚专业中最高（34.8%）[116]。在美国，2007 至 2016 年间，每 10 万名儿童对应的儿童与青少年精神科医生比例增加了 20% 以上[117]，但地区分布不均十分显著，超过 70% 的美国县——尤其是收入与教育水平较低者——完全没有儿童精神科医生。此外，2018 年美国仅有足够治疗 17% 存在严重心理健康问题儿童的儿童精神科医生[118]。这一数字预计到 2030 年仅会升至 27%[119]。 英国与美国的情况是一种全球趋势的缩影。值得注意的是，低中等收入国家每 10 万人口中儿童精神科医生的中位数为 0.1-2 名[95]。重要的是，即便有可用人员，其中相当一部分人可能经历职业倦怠与低水平福祉，而负担过重、持续面对紧急情况、呈现病例的复杂性不断增加、与学校协作不足，以及伴随各种挑战的数字化不断推进，都会加剧这一问题[120]。 儿童与青少年精神卫生专业人员的短缺与许多不良结局相关，其中最重要的一项便是儿童与青少年的自杀死亡[121]。培训项目经费缺乏以及精神卫生专业人员薪资偏低，进一步加剧了这一问题，使新一代医生不愿进入该领域。 已有多种策略被提出以应对这场人力危机。具体成功举措的例子包括以下几项。 暑期沉浸项目（Summer Immersion Programs） 为医学生提供早期接触儿童与青少年精神病学的机会，培养兴趣并鼓励其投身这一亚专业。对此类项目的评估显示，它们成功地招揽了学生进入儿童与青少年精神病学，多达 80% 的参与者表示对该领域的兴趣增加，超过 60% 的参与者之后进入了精神病学住院医师培训[122]。 导师网络（Mentorship Networks） 是为医学生设计的结构化导师项目，已被证明可通过提供指导、专业支持以及接触亚专业实践的机会，增加进入儿童与青少年精神病学的人数。一项[123]基于对美国 14 所医学院 9 名项目主任与 29 名医学生或毕业生的定性访谈的研究表明，参与导师项目有可能将进入儿童与青少年精神病学的可能性提高约 40%，显示出持续专业关系的价值。 贷款减免与培训扩容（Loan Forgiveness and Training Expansion） 提供财务激励与额外培训岗位，以吸引并留住儿童与青少年精神卫生专业人员。提供贷款偿还[124]与津贴的项目可能提高儿童精神病学住院医师的留任率，降低入行障碍并促进队伍的长期可持续性。 同伴工作队伍扩展（Peer Workforce Expansion） 旨在将青年同伴工作者（即通常为青少年或青年成人，他们本人有心理健康挑战、情绪困难或其他相关困境的生活经历，并接受培训以为面临类似问题的同伴提供支持）整合进精神卫生服务，增强外展与服务提供。一项使用半结构化访谈所收集数据的定性研究强调，纳入同伴支持的项目能够成功改善参与度与心理健康结局[125]。 儿童精神病学可及项目（Child Psychiatry Access Programs） 是向初级保健提供者提供快速远程儿科精神卫生咨询的项目。这些项目已成为应对儿童与青少年精神卫生人力短缺的一个有前景的选择。一项系统综述[126]评估了这些项目的影响，共找到 33 项研究，其中没有一项是随机化的。这些项目的采用率逐年增长，并普遍受到提供者与照护者的认可。医疗保健提供成本差异很大。没有任何研究使用经过验证的测量工具报告患者心理健康结局的变化。因此，这些项目需要进一步研究[126]。 总体而言，这些举措表明，一种多面向的取向——结合早期接触、导师制、同伴整合、财务激励与协作式照护——能够显著扩充并强化儿童与青少年精神病学的专业队伍。循证治疗药物治疗 全球药物流行病学数据表明，过去二十年间儿童与青少年中精神药物的使用呈上升趋势。一项涵盖 65 个国家的研究报告称，2008 至 2019 年间，儿童与成人精神药物的总销售额均有所增长，年均增长率为 4.08%（95% CI：2.96-5.21）[127]。 大量随机对照试验（在大型伞形综述中加以综合）表明，用于治疗儿童与青少年各类心理健康状况的药物显示出中到高的效应量[128]（见表 2），且总体耐受性良好[129]。 尽管有多种精神药物可供使用，但与儿童与青少年精神药理学相关的许多挑战——以及潜在机遇——近期在一份立场文件中得到了突出阐述，该文件由 ECNP 儿童与青少年神经药理学网络与欧洲药品管理局（EMA）代表以及有过亲身经历者协会的代表合作撰写[24]。 第一个挑战是，有若干障碍尚不存在循证的药物治疗，或现有干预措施尚未得到充分研究。值得注意的是，在许多情况下，药物被超说明书使用，有研究提示儿童精神药物处方中高达 55%——而若排除用于 ADHD 的药物，这一比例可高达 95%——属于超说明书处方[130]。这使儿童与青少年，尤其是更为脆弱的群体（如智力障碍者）面临可能的伤害[130]。 在上述 ECNP 网络成员中开展的一项调查[24]识别出多种需要进一步开展药物研发的状况。按得票数（优先级）排序，这些状况为：孤独症谱系障碍（核心症状）；情绪失调/易激惹；神经性厌食症；抑郁；自杀行为；品行障碍/攻击性；药物或酒精成瘾；精神分裂症的阴性症状；失眠/睡眠障碍；焦虑；普拉德-威利综合征等罕见病；边缘型人格障碍；神经性厌食症以外的进食障碍；强迫症；躯体变形障碍；智力障碍中的认知功能障碍；躯体形式症状；以及共病可卡因或甲基苯丙胺成瘾的 ADHD。 其他挑战包括以下几方面：a) 大多数化合物仅在单项安慰剂对照试验中接受过检验，凸显出需要进一步开展直接比较两种或以上活性药物、聚焦于对初始治疗无应答的儿童与青少年、或针对无法耐受一线方案者的研究；b) 研究重点主要集中于核心症状，而药物对其他重要结局（如功能能力）的影响仍未得到充分探索；以及 c) 对精神药物对发育中大脑与身体的长期效应（无论有益还是有害）了解有限。 此外，一项针对有亲身经历的专家（来自 13 个国家的 644 名参与者）的调查[24]识别出与安全性和耐受性相关的知识空白，包括对药物成瘾性的担忧，这些都属于主要未被满足的需求。该调查还强调，需要更好地理解药物干预与非药物干预各自的作用。 针对这些挑战，儿童与青少年精神药理学中可能的解决方案与机遇包括：a) 开发新型药物；b) 汲取失败随机对照试验的教训；c) 增进对安慰剂效应的理解并使其最小化；d) 评估核心症状之外的结局；e) 考虑发育窗口期；f) 开展比较药物与非药物治疗的试验；g) 超越标准的安慰剂对照随机对照试验；h) 推进精准医学与分层取向（包括生物标志物研究与治疗药物监测）；i) 研究、探索并实施生态瞬时评估等数字技术；j) 将研究聚焦于对初始治疗无应答的个体；k) 在监管与立法框架方面进行创新；以及 l) 改变研究开展、报告与传播的方式。这些可能的解决方案与机遇在表 3 中有进一步详述。 在该领域热切期待新型化合物的研发与检验之际，一项审慎的策略仍是实施循证实践，并批判性地评估在儿童与青少年精神药理学中使用缺乏支持性证据的药物。在此背景下，伞形综述-评价-评估-传播枢纽（U-REACH）取向[153-156]——它利用伞形综述的证据，创建开放获取的在线平台，以用户友好的方式使这些发现可供各类利益相关方获取——代表着一个创新且有前景的机遇。 表 2　美国食品药品监督管理局批准用于儿童与青少年精神病学适应证的药物的疗效（对照非活性对照）[128] 药物 年龄（岁） 效应量（95% CI）注意缺陷/多动障碍 安非他明/右旋安非他明混合盐 3-17 –1.02（–1.19 至 –0.85） 安非他明/右旋安非他明混合盐，缓释 6-17 ↑（同上） 右旋安非他明 3-17 ↑（同上） 右旋安非他明，持续释放 6-16 ↑（同上） 赖氨酸安非他明 6-17 ↑（同上） 甲基安非他明 6-17 ↑（同上） 托莫西汀 6-17 –0.56（–0.66 至 –0.45） 可乐定，缓释 6-17 –0.71（–1.17 至 –0.24） 胍法辛，缓释 6-17 –0.67（–0.85 至 –0.50） 哌甲酯 6-17 –0.78（–0.93 至 –0.62） 右旋哌甲酯 6-17 ↑（同上） 维洛沙嗪 6-17 NA广泛性焦虑障碍 度洛西汀 7-17 –0.09（–0.27 至 0.09） 艾司西酞普兰 ≥7 NA孤独症谱系障碍 阿立哌唑 6-17 –0.24（–0.40 至 –0.08）（攻击行为） 利培酮 5-17 –0.29（–0.48 至 –0.11）（攻击行为）双相障碍（抑郁发作） 鲁拉西酮 10-17 NA 奥氮平/氟西汀复方 10-17 NA双相障碍（躁狂或混合发作） 阿立哌唑 10-17 –1.08（–1.32 至 –0.85） 阿塞那平 10-17 NA 奥氮平 13-17 NA 喹硫平 XR 10-17 NA 利培酮 10-17 NA 锂盐 12-17 NA品行障碍 利培酮 –0.48（–0.71 至 –0.24）抑郁障碍 氟西汀（对心理治疗无应答的重性抑郁发作） 8-18 –0.51（–0.84 至 –0.18） 艾司西酞普兰 12-17 –0.17（–0.88 至 0.54）强迫症 氯米帕明 10-17 –0.31（–0.64 至 0.02） 氟西汀 7-17 –0.24（–0.47 至 –0.01） 氟伏沙明 8-17 –0.21（–0.49 至 0.06） 舍曲林 6-17 –0.24（–0.46 至 –0.03）精神分裂症 阿立哌唑 13-17 –0.43（–0.63 至 –0.24） 依匹哌唑 13-17 NA 鲁拉西酮 13-17 –0.48（–0.71 至 –0.25） 奥氮平 13-17 –0.74（–1.05 至 –0.44） 帕利哌酮 12-17 –0.42（–0.66 至 –0.18） 喹硫平 13-17 –0.42（–0.65 至 –0.19） 利培酮 13-17 –0.62（–0.89 至 –0.34）Tourette 综合征 阿立哌唑 6-17 NA NA – 不可获得 译者注：原表中同一药物类别内共用一个效应量单元格（纵向合并）：安非他明/右旋安非他明混合盐至甲基安非他明六行共用 –1.02（–1.19 至 –0.85）；哌甲酯与右旋哌甲酯两行共用 –0.78（–0.93 至 –0.62）。上表中的"↑（同上）"即标示该合并单元格。 表 3　儿童与青少年精神药理学领域的主要挑战与可能的解决方案/机遇 研发新型精神药物 - 过去数十年间，儿童与青少年精神病学领域没有引入突破性药物，也没有正在进行中的重大研发[131]。 - 尽管临床前动物研究是药物研发的主要瓶颈，但用于疗效与安全性检测的基于细胞的体外模型（如诱导多能干细胞）可能有助于应对这些挑战[132]。 随机对照试验（RCTs） - 随机对照试验仍是评估药物疗效与耐受性的金标准，但招募困难与药物供应问题等挑战可能威胁其成功。 - 让有亲身经历者参与研究设计至关重要，也符合欧洲临床试验法规的要求。试验完成后与参与者分享研究结果是监管要求[133]。 - 区域性研究网络可以增强招募，尤其是来自非大学医院与社区服务机构的招募。 理解并使安慰剂效应最小化 - 安慰剂效应可能混淆试验结果的解释，并导致活性化合物的效应量降低[134-136]。 - 安慰剂效应与药物-安慰剂差异取决于试验设计、实施与参与者因素[134-136]。 - 使安慰剂效应最小化的有效策略包括：从更少的中心招募、避免开放标签导入期、开展更长期的试验、使用经过验证的评估工具，以及纳入更多病情较重、首次发作或病程较短的参与者[137]。然而，这些建议所依据的证据大多来自成人研究；仍需针对青少年的专门研究。 评估核心症状之外的结局 - 现有随机对照试验大多聚焦于与核心症状相关的结局指标。 - 应激励试验纳入核心症状之外的结局，如功能指标[138]。值得注意的是，欧洲药品管理局（EMA）支持在症状评分之外增加生活质量与功能结局[24]。 - 儿童与青少年精神病学中亟需有效、适合年龄的功能与认知测量工具。 - 认知结局应得到更广泛的使用，并配以对发育敏感的常模，类似于我们在生长与血压方面已有的常模。 考虑发育窗口期 - 从成人试验外推结果可能产生误导。 - 研究应考虑与年龄相关的药物反应差异，并据此调整研究设计。 - 将干预时点与发育阶段相匹配，并评估对规范性发育的影响，至关重要。 比较药物干预与非药物干预的试验 - 仅从聚焦药物或非药物治疗的试验中推断药物与非药物治疗的比较疗效与耐受性可能产生误导，原因是其对照条件的差异[139]。 - 应鼓励方法学上的进步，例如同时设置安慰剂组与假干预组，以严格比较不同干预。 超越标准的安慰剂对照随机试验 - 随机对照试验在研究真实世界患者、罕见事件与长期结局方面存在局限。 - 应鼓励利用大型数据集检测罕见不良反应的药物流行病学研究。 - 应鼓励自身对照方法[140]与目标试验模拟[141,142]。 - 阶梯楔形整群随机试验[143]、平台试验[144]与计算机模拟试验可能提供前所未有的机遇[145]。 迈向精准医学/分层取向 - "一刀切"取向限制了治疗的个体化。 - 生物标志物研究因未纳入药物试验以及学术经费稀缺而受到限制。 - 未来的成功很可能取决于在独立样本中得到验证、并经过成本效益检验的多层次生物标志物取向[146]。 治疗药物监测（TDM） - 治疗药物监测有助于指导依从性、给药剂量与药物相互作用，与药物遗传学结合可支持个体化医疗。 - 可穿戴传感器提供了有前景的体表监测手段。 数字技术的实施 - 包括人工智能与真实世界数据在内的数字工具，可以增强诊断、招募与药物安全监测。 - 使用安全数字平台的远程与去中心化临床试验可以提高灵活性与包容性[147]。 生态瞬时评估 - 传统自我报告容易受回忆偏倚影响，而生态瞬时评估可在自然情境中捕捉实时数据。 - 生态瞬时评估可以追踪不同障碍的动态模式，并支持跨诊断、维度化的评估取向[148]。 - 需要解决其在常规临床实践中的可行性问题与患者参与度问题。 聚焦于对初始治疗无应答的个体 - 治疗抵抗的个体常被排除在试验之外[149]，限制了初始无应答后可供选择的循证方案。 - 该群体需要更多试验，探索增效策略以及非药物辅助手段的可能作用。 监管与立法框架创新的必要性 - 市场规模小与伦理挑战限制了儿科精神药理学获得稳健证据。 - 尽管存在监管框架（即欧洲的儿科研究计划[150]，其中规定了药物应如何在儿童中接受检验以确保其在儿科使用中安全、有效且剂量适当），精神病学仍仅占儿科试验的 2.4%[24]。 - 将青少年纳入成人试验，或在幼年即存在重大未满足需求的状况中于成人与青少年/儿童中平行开展试验，可能加快青少年获得治疗的速度。 研究开展、报告与推广方式的创新 - 尽管具有战略重要性，针对青少年的大脑研究经费仍然不足。 - 药物研发需要更强的学术界-产业界合作。 - 研究应让有亲身经历者参与，以提高相关性、可及性与影响力。 - 个体参与者数据荟萃分析，尤其是与真实世界数据相结合时[151]，可为特征更异质的个体亚群提供关于疗效或耐受性的信息。 - 当前儿童与青少年精神药理学中的命名可能令人困惑（例如用"抗精神病药"治疗抽动），或可由基于作用机制的命名分类来取代[152]。 减少与儿童与青少年精神药理学相关的污名 - 与精神药物治疗相关的污名很常见。 - 面向家庭、学校教职员工与公众的教育——理想情况下应有亲身经历者参与——对于减少围绕精神疾病与精神药物的污名至关重要。心理治疗 针对儿童与青少年的心理治疗已被研究 50 余年。一项荟萃分析[157]纳入 447 项试验，跨越四十年的研究、涵盖多种障碍的一系列心理治疗，发现总体效应量（g）为 0.46。合并效应量在焦虑治疗中最高（g=0.61），其次是品行问题（g=0.46）、ADHD（g=0.34）与抑郁（g=0.29），年龄总体上并非效应的显著调节因素。 这些结果应结合可能的注意事项来解读。值得注意的是，所合并的各研究在对照类型与症状评定者方面差异很大。应当考虑到，尽管"常规照护"提供了明显较强的对照，但其他被动条件（如临床监测或等待名单）代表着容易被"打败"的对照[139]。结局评定者的类型也可能影响效应量，这至少部分可能归因于期望效应，但也与情境依赖的行为有关。 例如，一项关于 ADHD 非药物干预的奠基性荟萃分析显示，当采用与干预实施关系密切的评定者（通常是父母）所报告的症状分数时，行为父母训练的效果显著且较大（效应量 0.40）。相比之下，当依赖距离较远的评定者（可能是盲法评定者，如教师）的分数时，效应变得不显著（效应量 0.02）[158]。 就具体干预类型而言，在一项针对荟萃分析的伞形综述[128]中，以下干预被发现优于对照条件：ADHD 中的社交技能训练与行为治疗；孤独症中的社交技能训练、亲子互动治疗、强化行为治疗与认知行为治疗（CBT）；品行障碍中的父母与儿童联合行为干预；抑郁中的人际治疗、问题解决治疗、家庭治疗、CBT 与人际治疗；焦虑障碍中的 CBT；强迫症中的团体 CBT、行为治疗以及暴露与反应预防行为治疗；创伤后应激障碍（PTSD）中的团体 CBT；以及神经性厌食症中的家庭治疗。 尽管治疗研发取得进展，显著的研究-实践差距依然存在。仅有低比例的试验考察了候选的改变机制，且研究样本量小，导致检测中介效应的统计效能不足[159]。此外，许多循证治疗在治疗后仍会使一部分青少年残留临床损害，而某些状况（如早发性进食障碍[160]）常被施以无研究支持的疗法。 值得注意的是，焦虑障碍与 ADHD 的治疗效果随时间并未改善，而抑郁与品行问题的效果则有所下降[161]。这可能部分归因于研究设计的演变——早期试验常使用等待名单或无治疗对照，可能高估了疗效[159]。此外，尽管全球 90% 的青少年生活在低中等收入国家，但不到 10% 的青少年随机对照试验是在这些环境中开展的[162]，这表明需要可规模化的干预。最后，治疗可能存在的副作用很少被评估[163]。 这些挑战凸显出关键机遇。拆解研究（dismantling studies）可以比较特定治疗成分或次序，以识别有效成分。此类研究目前在青少年中还很有限，但显示出前景（例如，家长参与可改善 CBT 对焦虑的结局）[164]。此外，针对并操纵特定风险因素/过程（如焦虑中的认知偏倚[165]）的实验性治疗学可以提供有用信息。 治疗个体化将是超越"一刀切"取向（后者与次优的效应量相关）的关键。使用先进荟萃分析方法综合来自多项随机对照试验的参与者数据，是为个体患者治疗决策提供信息的一条有前景的途径[166]。此外，一项纳入 50 项随机对照试验的荟萃分析[167]发现单次会谈治疗有效（效应量 0.32），其效果在焦虑（效应量 0.56）与品行问题（效应量 0.54）中更强，提示可在低中等收入国家实施的简版可规模化干预，或可补充那些常被启动却未能完成的传统多次会谈治疗。 其他荟萃分析证据[168]显示，对青少年某些状况（如焦虑与品行问题）而言，面对面与在线提供的治疗效果相似，但并非所有状况（如 ADHD 与监狱人群）皆然，提示至少某些患有特定状况的个体可能受益于在线可规模化干预。 表 4 详述了与儿童与青少年心理治疗相关的其他挑战与解决方案。 表 4　与儿童与青少年心理治疗相关的其他主要挑战与解决方案 更好地代表所有青少年并为其开展治疗研发 - 随机对照试验（RCTs）中的大多数参与者是白人、中上阶层[169]，限制了结果的外推性。 - 针对不同文化与社会经济群体的干预调适在有效性上结果不一[170]。 - 新的努力应旨在通过共同创建情境接地、具肯定性且可及的模型，为边缘化群体开发/调适干预[171]。 在服务提供环境中持续实施循证干预 - 针对儿童与青少年的有效心理治疗往往未能在真实世界中得到实施[172]。 - 实施科学框架有助于为一线提供者与社区环境量身定制治疗[173]。 - 整合健康的社会决定因素可能改善干预的契合度[174]。 - 培训与组织支持是循证治疗被采纳与维持的关键[175]。 - 从真实世界实践到研究的反馈回路可以弥合可及、有效干预提供方面的差距[176]。 - 将随机对照试验的核心要素（目标、测量、机制）纳入实践，可以推进实施科学[177]。 在严谨的临床科学与服务提供可及性之间取得平衡 - 严谨检验与服务提供现实之间存在张力[178]。 - 让利益相关方（青少年、家庭、提供者、系统）参与干预设计可以促进更好的传播[179]。 - 系统与政策变革，连同协作式开发，可以缩小研究-实践差距[178]。 - 长期创新必须将精准医学与真实世界应用相结合，在多元人群中同时处理既有疗法与新型疗法[180]。神经调控 一项全面的伞形综述考察了神经刺激对儿童与青少年各类心理健康状况的效果，仅发现神经反馈对 ADHD 有较小效应的证据，且可靠性低，当分析仅限于很可能是盲法的评定者时未得到证实[128]。 然而，有两种神经刺激疗法已获得 FDA 批准用于儿童与青少年：a) 针对 ADHD 个体（7-12 岁）的外部三叉神经刺激，其依据是一项初步随机对照试验[181]，但未得到随后一项确证性随机对照试验的证实[182]；b) 经颅磁刺激作为 15-21 岁青少年抑郁的附加治疗，主要依据观察性数据分析，并辅以来自六项随机对照试验的荟萃分析证据[183]。 总体而言，神经调控是一个值得获得更多专项经费的领域，以确立疗效、安全性与适合年龄的方案，理解其潜在神经机制，识别可预测治疗反应的生物标志物，改善可及性，并处理伦理与监管方面的考量。体育运动 在伞形综述中，体育运动与若干障碍的中到高效应量相关，但证据水平往往不明确或较低，例如在青少年的焦虑/抑郁[184]与 ADHD[155]中。因此，将其作为具体干预写入指南尚待进一步证据。治疗依从性 治疗依从性是指患者及其家庭遵循所开具的药物处方、治疗会谈、行为干预或生活方式调整的程度[185]。在儿童与青少年心理健康领域，依从性因发育、社会与家庭因素而呈现出独特挑战[186]。不依从仍然是有效实施循证精神卫生治疗的一个关键障碍。 存在心理健康问题的儿童与青少年在依从性方面的障碍，往往源于发育不成熟、资源有限以及围绕心理健康的普遍污名[187]。家庭动态与态度尤其对培养依从性起着关键作用，特别是通过管理药物、出席或促成治疗会谈、确保与治疗计划保持一致，以及在家庭中实施支持康复所必需的改变（包括养育方式）[188]。 认识到更广泛的家庭背景对于有效应对依从性挑战至关重要。依从性可能受到父母与青少年错误观念的影响，例如认为精神障碍不值得使用药物，或认为使用精神药物是危险的，或认为药物不应用于维持期治疗。 根据一项纳入 28 项研究的荟萃分析，患有严重精神疾病的青少年中，平均只有约 65.9% 依从所开具的药物[186]。不依从的风险在共病 ADHD（比值比，OR=0.61）、物质使用障碍（OR=0.66）或病情较重（OR=0.44）的青少年中显著更高，而药物治疗的依从性与参与心理治疗（OR=5.70）、患者积极态度（OR=3.41）以及家庭对治疗的支持性信念（OR=2.82）密切相关[186]。 年龄、生理性别/社会性别与社会经济地位并未显著调节药物依从率，但女性参与者比例较高的研究发现，与女性参与者较少的研究相比，年龄较大的儿童更倾向于依从。药物类型总体上不是依从性的显著预测因素；然而，在患有精神病性障碍的青少年研究中，抗精神病药物与其他药物相比与更高的不依从风险相关[186]。 用药方案的复杂性总体上不是不依从的显著预测因素。然而，当分析按诊断分层时，方案复杂性特别在双相障碍患者中与更高的不依从风险相关[186]。最后，家庭对精神科治疗的态度与依从率显著相关，其中来自态度更积极家庭的青少年表现出更高的药物依从水平[186]。 关于与心理治疗脱落（dropout）特别相关的因素，一项来自大样本儿童与青少年（5-18 岁）1,177 例接诊的数据[189]提示，族裔（特别是非裔美国人身份）是增加脱落的显著因素。居住在单照护者家庭、接受国家资助的低收入保险支持、父母报告的青少年功能较低、接受常规（而非紧急）接诊，以及经历更长的等待时间，是与脱落相关的其他因素，其显著性水平依所采用的脱落定义而有所不同[189]。 在既有研究提供的证据基础上，已有若干策略在儿童与青少年心理健康服务中接受检验以改善治疗依从性。药物治疗依从性被发现可从以下方面受益：认识到家庭这一更大的背景、为父母与儿童留出改变对治疗态度的时间、确保药物与支持系统的便捷获取，以及通过有针对性的教育与鼓励增强动机。尊重患者与家庭的偏好，同时引导他们走向循证干预，已被证明能够在治疗过程中促进合作并建立信任[190]。 改善依从性策略的证据示例包括：a) 荟萃分析证据[191]（六项随机对照试验）显示，改善 ADHD 药物依从性的策略有效（合并 OR=2.39），包括行为取向（如奖励、提醒或咨询）、教育项目（如心理教育或技能训练）以及基于技术的干预（如移动应用或电子提醒）；b) 一项系统综述[192]纳入 17 项研究，显示直接处理家庭实际与心理障碍的简短、强化的干预能有效改善父母与儿童心理健康项目中的早期会谈参与度。此外，将动机性访谈、家庭系统取向以及对治疗全程中家庭压力与应对的强化支持相结合的干预，实现了参与度与留任的长期改善[192]。 数字工具与技术为应对依从性挑战提供了重要机遇。移动应用、可穿戴设备与远程医疗平台提供实时监测、提醒与激励工具以支持依从性。此外，这些创新可以扩大服务不足人群获得照护的机会，解决地理与后勤障碍，同时收集有价值的数据以优化治疗[193,194]。 总之，改善患有精神障碍的儿童与青少年的依从性将需要多层次创新。未来的努力应在患者教育之外，整合以家庭为中心、对发育敏感的策略。嵌入数字工具（如提醒、应用与远程医疗）与行为支持（动机性访谈、权变管理）显示出前景。加强照护者与青少年之间的协作、按年龄与诊断量身定制干预，以及将依从性促进融入常规照护路径，至关重要。针对高风险群体、在真实世界环境中实施并评估长期结局的稳健前瞻性试验，对于将证据转化为可持续实践至关重要。父母的参与/投入 父母的参与/投入（PPE）是指父母积极投入各类过程，包括为其子女求助、收集关于子女状况的信息、参与治疗决策、促成就诊出席，以及在诊所或家中实施治疗要素[81,195]。 此外，儿童与青少年的某些临床情境需要父母介导的治疗，即在进食障碍的家庭本位治疗中那样，实施权变管理或适当进食行为等行为策略。在强化型以家庭为中心的项目中，如家庭系统治疗与多系统治疗，治疗联盟与父母的参与/投入是干预的核心要素。 父母的参与/投入在不同心理健康状况下始终与儿童功能的改善相关联，尽管在症状层面的结果更加多变[195]。来自二十项随机对照试验的荟萃分析证据显示，与仅聚焦于青少年的干预相比，涉及父母的干预对青少年精神病理的影响显著更大（g=−0.18）[196]。 父母的参与/投入常通过父母完成家庭作业来评估。在一项文献综述[195]中，平均完成率为 49%，范围宽泛，从 19% 到 89% 不等。一般而言，母亲处于寻求医疗保健与实施治疗的前沿。在儿童精神健康障碍的干预中，研究显示母亲主导的参与显著高于父亲主导的参与，母亲参与率超过 90%[195]。在考察自我转诊家庭的求医态度时，平均 12.6% 的转诊来自父亲，87.4% 来自母亲[197]。 父母往往面临心理障碍（如自身的精神健康问题或动机不足），这会削弱他们有意义地投入的能力。一项研究发现，父母心理健康状况较差可预测更低的会谈出席率与更低的治疗师评定的参与度[198]。此外，情境与结构性因素——如相互冲突的需求（工作、其他孩子）、不便的时间安排、交通问题或服务地点——造成可及性障碍，而这些障碍对低收入或边缘化家庭的影响尤为不成比例[199]。另外，关系与态度因素也影响参与：父母可能在治疗情境中感到被评判、被指责或不被倾听，从而降低他们主动参与的意愿[195]。 为改善儿童与青少年精神障碍干预中的父母参与/投入，服务需要采取多管齐下、灵活的策略，同时处理实际障碍与关系障碍。一种有效取向是让干预提供方式契合父母的生活，提供灵活的时间安排、多样的形式（如数字/网络组件、简短模块），并与既有的家庭日常相整合，从而减轻相互冲突需求的负担并增强可及性[200]。 强化知识与意识同样至关重要：父母可能不愿参与，仅仅是因为他们缺乏关于干预目的、自身角色或预期结果的清晰信息。值得注意的是，一项系统综述发现，基于既有理论的父母参与/投入策略——例如健康信念模型（该模型认为人们是否参与取决于他们对自己面临问题风险的确信程度）与计划行为理论（该理论提出行为由意向驱动，而意向由态度、社会规范与感知控制塑造）——可能有助于提高父母的参与度[201]。 因此，服务应投入于清晰的引导、透明的沟通以及建立父母的自我效能（帮助他们在自身角色中感到自信与胜任），这与强调希望、准备度与自我效能的父母/儿童参与动机框架相一致[202]。此外，采用基于社区的外展（例如通过服务不足环境中的社区卫生工作者）可以通过建立信任并使干预契合家庭的实际生活情境来增强参与[202]。最后，干预应有意识地纳入所有相关的照护者（包括父亲），并做到文化敏感与包容。 综合而言，这些策略可以使父母参与不再仅仅是一项被要求的"附加项"，而成为青少年心理健康干预工作中一个居于核心地位并得到支持的部分。临床照护与学校所提供支持之间的整合 作为儿童与青少年度过大部分时间的主要环境，学校是精神卫生专业人员与教育人员开展协作的关键场所，以便更有效地识别妨碍学习的心理困难，并实施既能促进心理福祉又能促进学业成就的策略[203]。 世界卫生组织（WHO）强调学习与心理健康不可分割的性质，以及心理健康问题可能扰乱学习这一事实[204]。举例来说，一项来自英国的研究[205]显示，与未受影响的同伴相比，患有抑郁的青少年其学业成就显著下降（估计 z 分数变化 = −0.52）。根据另一项在智利开展的研究[206]，心理健康问题显著降低了学生的学年末平均绩点（d=0.25）以及到校上课天数比例。 学校可以通过多种方式支持青少年心理健康；反过来，精神卫生专业人员也可以支持学习。学校可以成为实施预防策略的载体，包括针对欺凌、物质使用不当与青少年自杀的预防，并识别需要早期干预的新现问题。此外，由于患有可诊断精神障碍的青少年有权获得高质量/强化的教育项目，这可能需要有精神卫生专业人员的参与，以适当调整课程并提供合理便利。 尽管存在这些机遇，儿童与青少年精神病学在历史上往往与学校及教育系统整合不佳。例如，由英国儿童、学校与家庭部委托开展的"2008 至 2011 年学校目标性心理健康国家评估"强调，在评估开始时，学校与儿童及青少年心理健康服务的关系既差又有限，尽管在为期三年的研究中有所改善[207]。 有若干挑战可以解释这种整合的缺乏。其中包括如前文所讨论的儿童与青少年精神科医生的短缺。因此，可能有人担忧如果这些精神科医生在校内工作，会被需求压垮[208,209]。此外，针对精神卫生专业人员如何有效在复杂系统中——尤其是教育系统——开展工作的培训往往不足[210,211]。 将儿童与青少年精神病学整合进学校的一个常见障碍在于学校与教育系统的视角。在往往资源匮乏的环境中，儿童与青少年精神科医生被视为一种昂贵的资源[212]。此外，一项系统综述[209]发现，当儿童与青少年精神病学被整合时，往往存在学校各层面参与度不佳的问题。当心理健康从业者进入学校时，他们的角色常局限于进行评估或为学生提供一对一咨询[209]。 尽管任何模型都需要适应本地需求与资源[210]，较为可取的做法是儿童与青少年精神科医生——以及心理学家、社会工作者、护士与个案管理员等其他高技能精神卫生从业者——与学校各层面的利益相关方直接互动[208]。这一取向将有助于发展循证实践方面的技能与知识，从而使教师与学校福祉工作人员能够有效实施普适性心理健康促进与心理健康素养项目。 学校心理健康项目常遇到的一个问题是实施保真度不足（即干预未按其原本设计加以实施）[213,214]。因此，精神卫生专业人员的角色也可以包括为教师提供培训、支持与反馈，以准确识别需要就其心理健康接受评估与支持的学生，并在课堂内管理与容纳各种心理健康与神经发育需求。 学校教职员工[215]与卫生从业者[216]都主张，将心理健康整合进学校需要某种程度的现场支持。然而，鉴于技术带来的灵活性，这种现场存在可以被降到最低，以确保精神科支持被尽可能有效且高效地使用[209]。这在地处农村以及精神卫生专业人员稀缺的低中等收入国家尤为宝贵[209,217,218]。 值得注意的是，儿童与青少年精神科医生就其在校园内工作的意愿与能力所识别的另一个关键障碍，是缺乏关于如何处理伦理问题的培训[210,211]。例如，在平衡保密性与满足青少年需求方面存在挑战。有报告[211]指出，超过 75% 的青少年与父母希望与学校共享的信息尽量少，而 95% 的学校教职员工希望获得尽可能多的信息，以了解学生面临的挑战以及如何最恰当地满足这些需求。 尽管一些精神科培训项目包含学校咨询，但其覆盖深度参差不齐，且并非所有项目都有此类内容[210]。对于儿童与青少年精神科项目而言，纳入关于学校环境以及如何在教育系统中有效且合乎伦理地工作与咨询的专门培训将大有裨益。事实上，在一项基于对英国儿童与青少年精神卫生从业者访谈的研究[219]中发现，在接受了此类培训之后，精神科医生能够有效地与学校合作，并在学校与家庭之间建立伙伴关系，以支持学生的心理健康需求。 一个旨在增进学生与教师心理健康的成功举措范例是欧盟资助的"促进学校心理健康"（PROMEHS）项目[220]。这是一个基于学校的普适性心理健康促进项目，旨在：a) 为学校心理健康开发循证的普适性课程，面向 3-18 岁学生；b) 为教师与学校教职员工提供培训，让父母与学校领导层参与其中，并将其整合进教育政策与实践；c) 促进社会-情感学习与韧性，同时预防学生中的行为、情绪与社会问题。 该项目在其所实施的全部六个欧洲国家中，均展现出改善学生与教师心理健康的效果[220]。大多数反映社会情感学习的指标显著改善（大多数领域 p<0.001）。该项目还成功降低了内化与外化困难的平均分，并从前测到后测改善了亲社会行为分数（p=0.006）[220]。 总之，强化沟通渠道、制定共享照护计划，以及为临床医生与学校人员提供联合培训，可以确保干预的一致性、及时性并契合每个学生的需求。这种整合取向有潜力改善早期识别、照护的连续性以及学生的总体心理健康结局。数字影响与网络欺凌 数字技术深刻改变了儿童与青少年的发展，带来了前所未有的学习、联结与创造机遇[221]。尽管其益处毋庸置疑，但数字技术普遍融入日常生活也带来了显著的心理健康风险，这与儿童与青少年使用数字媒体的方式相关[212]。过度的屏幕时间与睡眠障碍、身体活动减少以及学业表现不佳相关联[222,223]。 重要的是，它也与社交孤立相关。例如，英国全国防止虐待儿童协会近期的一项研究发现，儿童每日面对面玩耍显著减少：只有 25% 的儿童每天进行面对面玩耍，而在 12 至 16 岁青少年中这一数字降至 21%[224]。在 15 至 24 岁青少年中，与朋友面对面相处的时间从 2003 年的每天 150 分钟下降到 2020 年的每天 40 分钟，降幅达 70%[225,226]。 此外，"社会比较"现象——即用户将自己的生活与他人经过精心修饰与理想化的呈现进行比较——可能侵蚀自尊并加剧不足感[227]。这在自我形象仍在发展且对同伴评价高度敏感的青少年中尤为明显[228]。这种对社会认可的需求又被即时满足进一步强化，例如浏览（点赞与评论）带来的奖赏效应，以及社交媒体上源源不断的新内容流，这会刺激多巴胺能系统，强化长时间投入与成瘾行为[229]。 总体而言，纵向研究提示儿童与青少年中数字技术使用与心理健康之间存在双向关系：一方面，心理健康不佳可能导致更多投入数字媒体作为一种逃避形式；另一方面，过度且有问题的数字平台使用又可能促成或加剧心理健康困难[230]。至关重要的是，应当认识到在屏幕上花费的时间长短并非影响心理健康结局的主要因素。相反，个体使用其设备的"质量"——他们的在线体验、互动，以及这些与其他生活方式因素（如身体活动与睡眠）的关系——影响最大[231]。 与数字影响相关的一个尤为紧迫的问题是网络欺凌，即一种利用数字平台骚扰、恐吓或在社会上排斥他人的同伴攻击形式。由于没有时间或地点限制，它可以在任何时候发生，侵犯一个人对自家安全感的认识，并可触达大量受众[232]。例如，在一项纳入超过 10,020 名 12-20 岁英国参与者的大型调查中，42% 的人曾在 Instagram 上遭遇网络欺凌，37% 在 Facebook，31% 在 Snapchat[233]。 社交媒体平台的架构——其算法会放大耸人听闻或情绪化的内容——可能扩大有害后果的范围与影响，包括焦虑、抑郁、自伤与自杀意念的发生率上升，在青少年中尤其如此，因为他们本就面临着形成个人与社会认同的复杂发展性挑战[234]。 有若干因素使人更易面临网络欺凌风险。与对照组相比，患有神经发育障碍的儿童与青少年成为网络欺凌受害者的可能性高出两倍以上（OR=2.85），原因是其在口头和/或社交沟通方面的困难可能导致对在线交流对象行为的误读，而控制挫折感与冲动的困难又可能增加卷入负面在线互动的可能性[235,236]。 关于如何应对数字技术带来的这些问题，一个由儿童与青少年心理健康、社交媒体研究、行为改变干预与公共卫生领域的多学科专家团队近期综述了可获得的指南、建议性文章、在线资源以及来自独立智库的报告。基于这一综述，他们在本刊提出了可直接付诸行动的建议[237]，汇总于表 5。 临床医生可以在引导家庭走向健康数字习惯、提倡平衡而非戒绝，以及倡导优先保障儿童在线安全的系统性变革方面发挥关键作用。与教育工作者、政策制定者与技术开发者的协作，对于创造支持积极数字参与并防范数字伤害的环境至关重要[238]。 更具体地就网络欺凌而言，当前干预可分为两大类[239]：a) 由传统欺凌干预或其他心理健康举措演变而来的项目，提供多面向的预防与干预策略；b) 专门针对网络欺凌设计的项目，既包含预防措施也包含事件后的伤害减轻，如学校教育项目、同伴支持举措、团体咨询与在线干预。 一项纳入 33 项纵向项目的荟萃分析[239]发现，针对 10-19 岁青少年的干预产生了显著但较小的效应（g=−0.169）。项目在改变行为结局方面最为有效，对认知或心理状态没有显著影响。此外，干预有效性受到多种因素影响，包括女性参与者比例、文化背景、项目类型、干预策略、提供方式与持续时间。 尽管有可用的干预与策略，挑战依然存在。数字技术的快速演进往往快于循证指南与公共卫生政策的发展。在这一背景下，临床医生，尤其是从事儿童与青少年精神病学工作的临床医生的作用至关重要。应将数字媒体使用的常规评估，包括网络欺凌暴露情况，整合进心理健康评估之中[240]。未来研究应优先开展能够阐明因果路径、探索调节因素（如人格特质与家庭动态）并评估针对性干预效果的纵向研究。 总之，尽管数字技术已成为现代儿童与青少年生活不可分割的一部分，其心理健康影响是复杂而多面的。应对这一挑战需要一种综合性、多学科的取向，既跟上数字领域的新进展，又能在数字互动所提供的机遇与预防及减轻其风险的主动策略之间取得平衡。 表 5　促进健康数字设备使用的可直接付诸行动的建议[237] 面向青少年 - 使用智能手机内置功能（如"勿扰模式"、通知控制）来减少干扰，而不是仅依赖计时器。 - 重点在于用其他有吸引力的活动（尤其是涉及朋友/家人的活动）替代屏幕时间，从而支持社交、身体与心理健康行为，而不是简单地限制使用。 - 从被动消费（如无休止地滚动信息流）转向更有意识地在线参与（如内容创作、支持性互动、有目标的数字活动）。 面向父母与家庭 - 熟悉设备与应用的设置（通知、屏幕使用追踪、隐私控制），以便自己能够引导使用习惯并示范健康行为。 - 设立结构化的"无屏幕"时段或区域（尤其是在就寝时间前后），以保护睡眠并促进现实世界的社交互动与身体活动。 - 鼓励并促成与孩子兴趣、目标及积极行为相契合的设备使用（例如围绕兴趣爱好的在线社群，或创作内容），而不是仅仅强调限制。战争与强制流离失所的影响 据估计，1989 至 2015 年间，全球暴露于战争的儿童与青少年人数约为 4 亿[241]。近年来，国际社会目睹了影响多个地区的暴力升级，包括乌克兰、苏丹、以色列、加沙与黎巴嫩。仅在加沙，截至 2025 年 10 月，据报告自冲突开始以来至少有 20,000 名儿童死亡[242]。 战争、流离失所与强制迁移对儿童与青少年构成的风险是多方面的，创伤经历、家人丧失、文化认同丧失、教育中断以及身心保健不足，可能对其身体、心理与社会福祉造成终生后果。对儿童健康的不利影响不仅源于直接暴力，也源于医疗保健不足、营养不良、传染病以及其家庭所经历的痛苦[243]。 暴露于战争或流离失所的儿童在短期内表现出范围广泛的应激相关反应，包括特定的恐惧、黏人行为、长时间哭泣、对周围环境失去兴趣、躯体化症状以及攻击行为[244]。儿童对暴力经历的反应因其发育阶段而异，因此在其社会、情绪与认知发展的背景下解读这些反应至关重要[244]。从更长期来看，一项纳入八项关于儿童与青少年难民及寻求庇护者研究的荟萃分析报告，PTSD 的患病率为 22.7%，抑郁为 13.8%，焦虑障碍为 15.8%[245]。 一项关于青少年 PTSD 风险因素的荟萃分析强调，创伤前因素以及事件本身的客观性质具有小到中等效应。然而，中到大的效应量与对事件的主观体验以及可改变的创伤后变量相关，如低社会支持、感知到的生命威胁、社交退缩、家庭功能不良与思维抑制[246]。这些发现强调了充分处理创伤期间与创伤后因素的关键作用，以减轻青少年 PTSD 的发生、严重程度与慢性化。 战争与流离失所的另一个主要后果是安全感的丧失。长时间暴露于危险之中会扰乱儿童关于社会安全的认知图式，而这些图式对其发展至关重要。这些图式由儿童的经历及其照护者所建构的叙述塑造，影响着他们长期的自我认知、世界观与对未来的展望[247]。 上述沉重的心理负担凸显出在最初安置期之后仍需持续精神卫生保健的必要性。旨在支持受战争影响青少年的干预必须全面、可持续且不造成伤害[247]。此类干预应采取多系统、多层次的策略，整合个体、家庭与社区支持，同时倡导停止武装冲突并促进政治正义。 然而，迄今为止，针对大量受战争影响的儿童与青少年的治疗，尤其是那些仍身处冲突区内者，证据基础有限。近期一项范围综述[248]识别出六项相关研究：一项研究考察了针对受战争影响的儿童与青少年的数字心理健康干预，另有五项研究聚焦于受灾害影响者。大多数干预直接面向青少年及其父母或照护者，并被设计为自我引导式。这些干预中约四分之一已通过随机对照试验得到评估。然而，由于大多数干预未针对特定文化或语言情境加以调适，其可实施性仍不确定。 专家建议[248]强调，未来研究应聚焦于构建文化与发育适切、让受影响社区——尤其是青少年——参与其中、并以当地口语提供的干预。干预应接受严格检验，包括在受战争影响环境中开展随机对照试验，尤其是针对严重状况的干预。内容应处理与战争相关的问题，如亲子分离、对战地家人的担忧以及持续的哀伤。研究应预先考虑到实施障碍，包括成本、数据保护与数字可及性，并探索如何将数字干预与人道主义情境中已有的可规模化心理社会支持相整合。机遇与未来方向聚焦早期识别与干预 数十年的研究已证明，对 14-25 岁人群（因而跨越约 18 岁这一过渡性分界）开展早期识别与干预，是降低精神障碍经济负担与不良长期结局最具成本效益的途径，同时还能促进教育、社会与功能发展[249]。 事实上，为应对日益严重的青少年心理健康危机及其带来的社会负担，WHO 倡导采用循证、以权利为核心的战略，对儿童与青少年及其家庭开展早期识别与干预[250]。通过利用下文详述的近期概念与方法学创新，这些目标可以得到实现。 第一，近年来儿童与青少年心理健康日益转向跨诊断取向，强调不同精神科状况之间共享的机制与危险因素[251-253]，而非严格聚焦于边界不清、临床意义存疑的分类诊断。跨诊断取向用于早期发现与干预具有若干优势：它更贴合青少年中常见的异质且重叠的症状特征；通过针对广泛的易感性促进更早干预；并可为开发更灵活、可规模化的预防与治疗策略提供信息[72]。 与此同时，跨诊断取向也带来挑战。跨诊断文献往往带有它声称要纠正的那些同样的偏倚，例如报告质量差与同义反复式推理[254]，且常常建立在松散的精神病理学知识与定义之上[255,256]。因此，它可能有忽视对准确诊断与个体化治疗至关重要的障碍特异性特征的风险，例如区分青少年中的非情感性精神病与情感性精神病。此外，通过弱化分类性区分，这一取向可能无意中进一步延误某些状况（如青少年的双相障碍，其诊断延误平均已接近十年[257]）的早期发现与治疗。 考虑到这些局限，早期发现与干预需要更重视那些横跨青少年多种精神科状况的跨诊断靶点。其中最紧迫的是自杀倾向，无论诊断如何，它都是青少年死亡的主要驱动因素[258]。对儿童与青少年的自杀倾向开展早期发现与干预，要求在学校、初级保健与社区环境中系统筛查抑郁、焦虑、创伤、欺凌与自伤[259-261]。 强化保护性因素——包括支持性关系与社区参与——至关重要。通过培训教师[262,263]与初级保健提供者等"守门人"来扩大心理健康服务的可及性，可确保及时干预，在全球南方尤其如此。聚焦韧性、危机干预与用于监测的技术工具的学校本位项目，进一步加强早期发现与干预努力[264]。 物质滥用是另一个应在青少年早期发现与干预中加以针对的跨诊断因素。儿童与青少年中该滥用的早发起病与更差的临床结局及更高的自杀风险相关。物质使用可能掩盖或模拟核心精神科症状，从而延误恰当诊断与照护[265]。然而，它在常规儿童与青少年心理健康评估中仍常常未被充分检出[266]。物质滥用服务与儿童及青少年心理健康服务之间常常缺乏整合，助长了这种检出不足。解决这一问题要求在卫生保健环境中整合针对物质使用及相关风险行为的系统筛查与早期发现，并实施早期干预框架。 早期使用大麻，尤其是高效力大麻（如合成大麻素），已被证明可触发精神病性障碍的发病，加速那些原本可能更晚发病或保持阈下的轨迹[267]。专门化的临床服务正在建立，以照护共病精神病性障碍与大麻使用的青少年[268]。 迫切需要在儿童与青少年中扩大预防取向，同时涵盖靶向性（即临床高危，CHR，或家庭风险）与普适性（即人群层面）干预[269]。一个核心挑战在于当前对 CHR 个体的早期检出能力有限，尤其是在从青少年期向成年早期过渡这一脆弱时期。这一阶段常以服务中断为特征，因为青少年面临从儿童到成人心理健康服务的突然转介，这可能打断照护并增加不良结局风险[270]。预防框架必须是"过渡性"的、年龄灵活的，以在 18 岁这一分界前后提供照护的连续性。此类模式可以确保脆弱青少年在现有服务中不被忽视或服务不足，并确保早期干预在它们最被需要的时刻得以持续[270]。另一方面，目前尚无已确立的普适性取向能够实质性降低最严重精神障碍（如精神病性障碍）的发病率[271,272]。这是一个需要未来研究加以解决的领域。 重要的是要认识到，早期发现与干预无法仅靠精神卫生服务实现。有效的早期识别取决于跨越社区、初级与专科照护的多层次取向。这需要跨部门协调努力，以减少碎片化、扩大检测策略的覆盖范围，并确保风险指标被系统性地识别。还迫切需要针对资源较少环境的早期发现与干预加以调适[106]。 总之，儿童与青少年心理健康中的早期识别与干预对于改善长期结局至关重要。将跨诊断取向与更具靶向性的策略及跨机构协作相结合，可以创造出更有效、更公平且更可持续的体系，以支持青少年及其家庭。在下一节中，我们将更具体地聚焦于以韧性为关键基石、旨在维系持久心理健康的预防项目。聚焦韧性 韧性被定义为"在风险或威胁情境中成功适应或恢复的多系统动态过程"[273]。据 WHO 所述，促进韧性是预防精神障碍——包括儿童与青少年精神障碍——的核心支柱[274]。值得注意的是，韧性的概念化与研究最初正是源于针对严重精神病理高危儿童的研究[275]。 一项纳入 19 项研究、对象为 10-25 岁个体（17,746 名参与者）的荟萃分析[276]发现，韧性与感知压力、焦虑、倦怠及抑郁水平之间存在中等程度的负相关（r=−0.391）。同一分析发现，韧性与心理健康、生活质量、生活满意度及自我效能之间存在中等偏强的正相关（r=0.499）。因此，在临床实践中促进韧性有可能支持整个儿童期与青少年期的心理健康，它不仅是抵御精神障碍发病的保护因素，也是在这些状况确实发生时减轻其严重程度的手段。 旨在培养韧性的干预通常针对特定因素，如积极应对、认知灵活性、自尊与社会支持[277]。最新的荟萃分析证据[278]基于 68 项随机对照试验，发现正念本位干预对韧性有中等效应（标准化均数差，SMD=0.32），运动本位干预有中等效应（SMD=0.49），而认知行为治疗（CBT）无显著效应（SMD=0.12）。 旨在建设韧性的学校本位项目也越来越多地被实施。韧性干预可以采取多种形式，包括课程内的结构化课程，或为增强学校利用内外部资源以强化保护性因素的能力而设计的更广泛举措。它们在持续时间、频率、引导者参与度以及提供方式（如线下或在线会谈）上各不相同。这些举措大多为普适性范围，面向全体学生群体，而非仅聚焦于存在心理健康问题风险的个体。针对 5-10 岁儿童的研究显示，其在减少焦虑（SMD=0.25）与总体心理困扰（SMD=0.13）方面有小幅获益。在青少年中，类似项目对内化问题表现出小幅积极效应（SMD=0.19）[279]。 尽管取得进展，该领域仍有重要的研究需求有待解决。现有研究大多是横断面的。然而，由于韧性是一个动态过程，需要在儿童与青少年中开展更多前瞻性研究[280]。另一项研究需求是关于理解应针对哪些韧性因素，因为儿童与青少年在逆境暴露方面存在差异，使得"一刀切"取向并不恰当[281]。此外，多层次干预可能比单层次干预产生更好结局，但更为复杂、成本更高，需要评估其成本效益[282]。确定最佳干预时长同样具有挑战性，因为童年期逆境往往是慢性的，而受影响社区的资源可能限制可持续性。这些因素使设计有效且切实可行的韧性本位项目变得复杂[283]。 虽然未来研究应解决这些悬而未决的问题，当前证据已可为临床实践与公共卫生举措提供信息。从临床角度看，由于更高水平的韧性与儿童福祉明确相关，且周围环境起着重要作用，应将韧性评估纳入标准临床照护并予推荐[273]。与韧性较高且拥有稳定、支持性环境的儿童和家庭相比，韧性较低的儿童和家庭可能需要额外的治疗支持与更密切的监测[273]。 从公共卫生角度看，儿童与青少年心理健康专业人员可以在引导政策与卫生保健体系走向循证的韧性强化策略方面发挥重要作用。这一过程应包含教育工作者、卫生保健专业人员、社会工作者与社区组织之间的协调努力，以创造培育心理福祉的支持性环境[284]。未来工作应优先完善理论模型、严格评估循证干预，并开展纵向研究，以确保韧性本位的取向在不同发育阶段的有效性。 最后，应考虑跨文化因素。西方情境偏好以个体为中心的取向，强调自我效能与自尊，而东方情境则更多从家庭与社会支持中获益[285]。针对这些文化差异量身定制干预，可以增强帮助个体管理压力并建立韧性的有效性[278]。整合性多学科照护 由于儿童与青少年的心理健康状况影响生活的多个方面——学业、社交、情绪与职业——整合性的跨学科取向至关重要[286]。跨学科协作可以汇集广泛群体的卫生保健专业人员——包括儿童与青少年精神科医生、心理学家、儿科医生、全科医生、护士与职业治疗师——以及教育工作者与社会工作者。以跨学科团队为基础的取向可以为患者与卫生保健体系带来广泛益处。这些益处包括改善专业人员、患者、家庭与支持网络之间的沟通与信息共享；整合多元视角；获得更广泛的观点与方法；更全面的问题解决；以及增强的决策[287]。 整合模式的益处可在临床旅程的每一个阶段体现。全科医生、护士、心理学家与相关卫生专业人员如果得到适当培训与支持，都可以为全面的心理健康评估作出重要贡献。药物的起始与优化显然需要处方者，但非处方类护士可以提供宝贵支持。同样，训练有素的非医学人员可以确保对药物效应与不良结局的高质量监测。尽管心理治疗传统上由心理学家与精神科医生提供，但目前已有强有力的临床支持将受过培训的护士与其他相关卫生临床人员纳入这些角色[288]。 迄今为止，由于与组织、文化与结构性因素相关的障碍（即卫生保健组织往往缺乏支持跨学科协作所必需的基础设施与文化）、资源约束以及缺乏支持性政策与治理模式，真正的跨学科照护在全球常规儿童与青少年心理健康实践中仍不常见。 然而，证据表明整合性跨学科精神卫生照护既安全又高度有效。一项系统综述[289]涵盖 15 项研究（其中六项被纳入荟萃分析），评估了整合照护对社区环境中 12-25 岁患有任何心理健康状况个体的临床结局与卫生保健利用的影响。与标准照护相比，整合照护与 4-6 个月时抑郁症状的显著更大降幅相关（SMD=–0.26）。在评估可及性或参与度的七项研究中，全部发现接受整合照护干预的组别比率更高。最常报告的整合要素包括多学科团队参与（15 项研究中的 13 项）、协作式治疗规划（15 项中的 11 项）以及整合照护模式内的队伍培训（15 项中的 14 项）。 然而，尽管跨学科儿童与青少年精神卫生照护的论据颇具说服力，关于最佳实施方式的证据基础仍然有限，在乡村与偏远环境或低中等收入国家尤其如此。需要进一步研究以完善这些取向并扩展其覆盖范围。心理健康与初级保健之间的整合 儿童与青少年心理健康与初级保健之间的整合涵盖多种模式，包括行为健康专业人员通过面对面、数字或电话方式提供咨询的取向；心理健康提供者在初级保健机构内的物理共址；以及结构化的、以团队为基础的协作照护框架[290]。 一项纳入 31 项随机对照试验、评估儿童与青少年整合性心理健康与初级保健的荟萃分析[291]证明，与常规初级保健相比，行为健康结局显著改善（d=0.32）。进一步分析显示，其效应在以治疗为重点、针对特定诊断或症状升高的试验中（d=0.42）强于以预防为重点的试验（d=0.07）。 儿童与青少年心理健康与初级保健之间的整合程度受卫生保健基础设施、对心理健康的文化态度以及财务约束的影响。在美国，研究显示高达 75% 患有精神障碍的儿童是在初级保健机构中被诊视的，但其中仅有约 22% 在这些机构中接受精神卫生照护[292]。美国儿童与青少年精神病学学会 2023 年的一份报告指出，美国不到三分之一的儿科医生认为自己受过足以管理常见儿童心理健康问题的培训[293]。 保险与报销限制是另一障碍。例如，一项美国全国性调查发现，只有 43% 的儿科医生报告其心理健康咨询可获得报销，限制了持续整合的可行性[293]。然而，美国以及英国和加拿大等国家正在取得重大进展，将包括心理学家与精神科医生在内的精神卫生专业人员嵌入儿科团队。这一取向不仅确保全面照护，也减少与寻求精神健康治疗相关的污名[292,294]。例如在美国，联邦医疗保险与医疗补助服务中心于 2024 年启动了"行为健康创新模式"，通过基于价值的支付与针对提供者的基础设施支持来促进协调照护[295]。 在低中等收入国家，心理健康与初级保健的整合更为关键，但面临更实质性的障碍。许多国家每 10 万人口中精神科医生不足 0.1 名，且大多数国家完全缺乏儿童与青少年精神科医生[95]。心理健康污名是一个主要阻碍因素：在一些地区，超过 60% 的父母报告因文化禁忌而不愿为子女求助[296]。一项 WHO 综述发现，超过 80% 的低中等收入国家缺乏将心理健康整合进儿科或初级保健的正式体系[294]。为解决这一问题，WHO 的"精神卫生差距行动规划"（mhGAP）已在 90 多个国家培训了超过 100,000 名初级卫生工作者，以识别并管理优先精神健康状况，包括在儿科人群中[294]。 总体而言，将儿童与青少年精神病学与初级保健相整合对于改善全球心理健康结局至关重要。尽管高收入国家已取得进展，培训、报销与服务协调方面的差距依然存在。在低中等收入国家，需求十分迫切，创新的、可规模化的模式正试图弥合关键的人力与可及性差距。新型社区本位康复项目 过去数十年间，以青少年为导向的社区本位康复项目已在若干国家启动，包括澳大利亚、加拿大、爱尔兰与英国[297]。一项 2023 年的范围综述[298]发现 27 种针对患有心理健康状况青少年的社区本位康复项目，分为休闲康复项目、整合康复项目与倡导康复项目。 休闲康复项目为青少年提供在社区内参与社交与文娱活动的机会，满足其适合年龄的自我界定与同伴社交需求。证据显示，青少年不愿接受专业帮助可能与其害怕被同伴污名化有关。因此，对青少年友好的设施可以提高他们参与项目的程度，且当这些设施位于社区而非精神卫生机构内时，被认为污名化程度更低[299]。此外，研究表明参与休闲活动可以促进赋权、目标感以及与同伴和更广泛社区更强的社会联结[300]。同时，允许青少年自行选择活动至关重要，因为这可以同时提升参与度与主观福祉[301]。近年来，越来越多的项目将同伴支持纳入其服务[302,303]。 休闲康复项目的一个例子是澳大利亚的"青年外展项目"（YPOP）[304]，它提供同伴支持，在住房、就业以及维持健康日常与关系等生活技能方面为 17-25 岁的使用者提供辅导。在 YPOP 成功的基础上，青年社区生活支持服务（YCLSS）于 2016 年在新南威尔士州启动，由州政府资助[305]。YCLSS 在促进社区参与、教育与就业的同时，为 16-24 岁的青少年与青年在使用者所在地提供心理社会支持、个案管理与早期干预。 休闲康复项目的另一个例子是加拿大的"过渡年龄青年"（TAY）项目[306]，服务于 14-26 岁存在心理健康挑战和/或物质使用、身体健康问题等复杂状况的青年。工作人员通过同伴支持、生活技能与社交小组、教育与就业支持、多伦多的三个青年健康"临时驿站"以及外展个案管理来促进个人康复。TAY 是 LOFT（Leap of Faith Together）的一部分，后者是一家成立于 1953 年、由安大略省及若干捐赠资助的精神健康慈善机构[306]。 整合康复项目提供整体性取向，将休闲与社交活动同使用者的身心保健服务结合起来。青年领域的一个例子是"Headspace 全国青年心理健康基金会"[307]，由澳大利亚政府于 2006 年成立，在澳大利亚运营 100 多个中心，为 12-25 岁青年提供"一站式"服务。这些中心与学校及社会服务合作，并举办音乐会、滑冰与游戏等社区活动。Headspace 还培养青年意见领袖，包括志愿者与项目毕业生，他们提供反馈、支持同伴，并参与倡导以减少污名。评估显示青少年与家庭满意度很高，近半数使用者报告治疗后心理困扰减轻[308]。 另一个例子来自法国，"青少年之家全国协会"[309]成立于 2004 年，运营 104 个中心，为 11-25 岁青年提供心理社会与医疗服务。这些中心举办各类休闲活动（如艺术、音乐、体育、烹饪、园艺与文学），并提供配有座椅区、花园、咖啡馆与图书馆的青少年友好空间。 倡导康复项目旨在通过让存在心理健康挑战的青年参与减少污名并赋权参与者的倡导活动，提高对心理健康问题的认识。在英国，"YoungMinds"运动[310]成立于 1993 年，为 14-25 岁使用者提供四个主要项目：青年小组、YoungMinds 行动者、YoungMinds 博主与 YoungMinds 应用测试员。青年小组让使用者为该组织的运营、倡导活动与筹款提供建议并共同施加影响。YoungMinds 行动者培训有心理健康经历的使用者掌握倡导、协调与演讲技能，同时与同伴建立联系。YoungMinds 博主让使用者在线分享个人故事与建议，而应用测试员则参与应用开发、内容、倡导活动与政策影响。 倡导康复项目的另一个例子由"Youth MOVE National"项目[311]提供，成立于 2007 年，其名称代表"通过经历之声激励他人"（Motivating Others through Voices of Experience），旨在通过覆盖美国 35 个州 60 个分支机构的社区参与来促进参与者的权利。 总体而言，尽管这些新型社区本位康复项目获得了使用者的积极反馈，但它们尚未在学术出版物所报告的研究中就有效性接受正式评估[298]。这是该领域的一项重大需求。创新的社区本位策略 创新策略，如外展服务与流动精神卫生单元，已被开发出来以触达儿童与青少年心理健康领域中服务不足的人群。流动服务提供灵活、在地的支持，确保那些在其他情况下可能不会在传统临床环境中求助的青少年能够获得精神卫生照护[312]。通过在熟悉的、非临床环境中提供服务，流动单元可以减少污名并改善参与度与结局。 证据显示，儿童与青少年在这些环境中获取心理健康支持时感到更为自在，从而导致更好的参与度与更低的脱落率[313]。此类举措在农村或贫困地区尤为宝贵，因为这些地区获得常规精神卫生照护的机会有限。 家访项目是在家庭环境中提供的干预措施，作为连续照护的一部分，为有幼儿、高度脆弱且需求复杂的家庭提供支持[314]。在家中提供干预可减少流失、促进融洽关系，并使整个家庭参与其中。提供者既包括卫生专业人员与准专业人员，也包括受过培训的志愿者[314]。 一项荟萃分析[315]纳入 22 项家访项目，旨在改善照护者的心理健康与心理社会结局，以及高风险家庭中 0-4 岁儿童的发展结局，结果发现平均标准化效应量在 –0.31 至 0.20 之间。四项结局中只有一项——社会情绪和/或行为发展——显示出统计学显著的效应（SMD=–0.31）。未来研究应扩展严格评估、减少偏倚、评估多样的儿童与父母结局，并厘清哪些项目要素对不同家庭需求最为有效。 对社区本位项目而言一个可能相关的发展，是它们与数字干预相结合（见下一节）。诸如 LINA[316]（一款增强现实游戏）这样的数字平台，已在增强早期青少年的同伴联结与心理健康意识方面显示出前景。这些创新取向凸显出整合社区参与与技术以满足青少年心理健康需求的重要性。未来研究应聚焦评估此类干预的可扩展性、文化适应性与长期影响，以便为多元情境中的循证实践提供信息。远程精神医学 远程精神医学通常被描述为通过电子通信与信息技术提供或支持精神科照护，使服务能够远程提供[317]。通常，远程精神医学包括通过 MSTeams 或 Zoom 等平台提供远程会诊，以进行评估或提供在线心理治疗或用药建议[318,319]。 这些取向对儿童与青少年可能特别有帮助，因为这一人群总体上对数字技术较为适应，且可能更有效地与通过智能手机和在线工具等熟悉平台提供的支持产生互动[320]。事实上，远程精神医学——尤其是在过去十年间——已在多个国家被用于为儿童与青少年提供照护[321]，而 COVID-19 大流行触发了其显著增长。例如在美国，加入医疗补助计划的儿童中远程精神医学的使用在 2019 至 2020 年间增长了 829.6%，其中 ADHD、创伤相关障碍、焦虑障碍、抑郁以及行为/品行障碍是使用远程医疗服务儿童中最常见的精神科诊断[322]。 远程精神医学提供的最明显收益是改善精神卫生照护的可及性，尤其是在农村与偏远地区，患者往往被迫长途跋涉才能到达转诊中心[323,324]。患有孤独症等使其难以离开家门的状况的儿童与青少年，也可以从虚拟卫生保健服务带来的更好可及性中获益[318]。另一项收益是患者获得更强的隐私保护，因为他们较少暴露于他人的污名化态度与看法之中[318,325]。 然而，远程精神医学存在尚未被完全克服的局限与困难[326]。缺乏数字设备、缺乏数字技术知识以及网络连接差，构成了一部分人群使用远程精神医学的重大障碍[326,327]。还应考虑到，儿童或青少年在获取远程精神医学服务时，尤其是当其存在认知、感觉或行为问题时，可能比成人更难向屏幕另一端的人传达自己的症状。此外，对于多动的儿童与青少年而言，长时间坐在屏幕前可能很困难。在这些情况下，使用可远程平移-俯仰-变焦的摄像头可能优于与成人一起使用的固定集成摄像头[328,329]。同样重要的是，避免在那些对儿童与青少年而言不被视为中性的环境中进行评估，例如充满敌意的家庭环境[321]。 组织性障碍包括购置与维护技术及安全系统的成本[324]，以及为实施远程医疗与虚拟软件平台而提供的适当培训[326]。此外，财务与报销障碍是一项重大挑战。政府法规与保险政策混乱拼凑，导致远程医疗服务报销受到显著限制[326,330]。在一些国家，这些服务由公共医疗体系报销，而在另一些国家，它们由健康保险部分覆盖[331]。 关于远程精神医学用于儿童与青少年治疗目的，具体就抑郁与焦虑而言，一项纳入 26 项研究的系统综述与荟萃分析[332]发现，远程精神医学干预产生了较大的前后测改善（抑郁 Hedges' g=0.83，焦虑 1.15），与等待名单对照相比为中等效应（抑郁 g=0.54），表明其潜力强劲，但方法学质量参差不齐。 在 ADHD 中，一项系统综述[333]报告了低质量但一致的证据，表明数字干预——如游戏本位训练、认知练习与神经反馈——减少了注意不集中（SMD≈−0.25）并改善了执行功能，尽管异质性高，且偶尔报告了不良效应。对于社交焦虑障碍，一项系统综述与荟萃分析[334]合并了 21 项涉及 10-25 岁青少年的随机对照试验，发现数字 CBT 与暴露本位项目相对任何对照条件具有中等效应（Hedges' g=0.51）。 总体而言，未来针对儿童与青少年远程精神医学的研究与实施工作，应探索适合这一使用者群体认知、情绪与社会成熟度的发育适切框架[335,336]。保护性机制——如会谈前安全计划、远程管理风险的明确流程，以及适当时让照护者或可信赖的成年人参与——应被嵌入远程精神医学实践之中[337]。最后，政策应推动对临床医生进行儿童特定远程精神医学能力的培训，包括建立参与度的策略、数字融洽关系的建立以及文化敏感性，以确保为儿童与青少年提供有效且合乎伦理的虚拟照护[335,336]。将其他数字技术用于评估与治疗目的 除远程精神医学之外，其他数字技术也可用于支持儿童与青少年精神病学中的评估与治疗。 可用于辅助并改善评估的技术包括被动收集连续数据的可穿戴设备（数字表型分析）；以及主动方法，如生态瞬时评估，即让使用者完成简短的在当下填写的问卷，从而减少回忆偏倚并提高生态效度。后一类主动方法可用于探究例如儿童与青少年抑郁的日常情绪动态，如负性情绪变异性[338]；社交性，包括与同伴及父母的互动模式[339]；以及物质使用或社交媒体的使用如何影响青少年的心境[340]。 一项伞形综述[341]涵盖 30 篇综述（19% 针对儿童与青少年，29% 针对青少年与青年成人，52% 针对青年成人），总结了关于被动数据追踪（33%）、生态瞬时评估（29%）或两者兼有（38%）的研究，发现只有 43% 的综述报告设置了对照组。此外，只有 52% 的综述报告数据通过了使用标准化工具的传统评估加以验证。因此，总体而言，这些数字技术的使用需要更多测试与更强的证据。 尽管存在这些局限，机器学习与人工智能（AI）方法的进步已促成一些软件与设备的开发，它们目前已在某些临床情境中得到应用。例如，获 FDA 批准的 Canvas Dx 对来自父母/照护者、视频分析师与卫生保健专业人员的数据运行算法，提示孤独症的可能诊断。该工具在其能够作出判定的参与者（不足样本的 50%）中显示出优秀的敏感度（98.4%）与良好的特异度（78.9%）[342]。这使 Canvas Dx 成为数字技术有前景地应用于支持孤独症谱系障碍诊断评估的一个良好范例。 就用于治疗目的的技术而言，例子包括移动应用、虚拟现实、严肃游戏与社会机器人。在儿童与青少年中使用数字治疗的目标是多重的：a) 增强社交沟通：许多数字工具旨在改善社交互动、情绪识别与非言语沟通[343]；b) 改善行为功能：通过结构化干预，数字平台有助于减少适应不良行为并促进适应技能，往往通过提供实时反馈实现[344]；c) 提高精神卫生照护的可及性与个性化：数字平台促进远程提供照护，从而触达服务不足的人群，并被设计为适应用户的具体需求，基于实时数据提供个性化体验[345]；d) 补充传统治疗：作为常规干预的辅助手段，数字治疗可以强化治疗效果并提供额外的支持层次[346]；以及 e) 增进学习：许多数字工具旨在改善特定认知领域（如阅读、注意、工作记忆、书写）的表现[347]。 基于虚拟现实的注意训练在 ADHD（8-18 岁）中已记录到强认知效应（SMD 从 −1.07 至 −1.50）[348]。在抑郁中，整合放松与认知练习的沉浸式虚拟现实项目（13-24 岁）报告了中等合并效应（Hedges' g=0.49）[349]。对于孤独症谱系障碍，一项 2024 年的荟萃分析[350]发现基于虚拟现实的社交训练（6-18 岁）后在社交技能方面有大幅改善（SMD=1.43）。 就严肃游戏而言，值得强调的是，2020 年 FDA 批准了 EndeavorRx，这是首个用于 ADHD 儿童的处方电子游戏，旨在通过有吸引力、可适应的玩法专门改善注意。支持 FDA 批准的关键随机对照试验[351]显示，与对照相比注意测量指标显著改善，整体注意具有中等效应量（Cohen's d ≈ 0.36），但在 ADHD 的行为症状上则不然。 就机器人技术而言，一项纳入 12 项随机对照试验、对象为患有孤独症（<18 岁）儿童与青少年的荟萃分析显示，机器人介导的干预显著改善了社会功能（g=0.35），但未改善情绪或运动结局[352]。机器人远非取代人类，而是被治疗师用于在儿童与青少年觉得人际互动有困难时吸引其参与，从而增加了与人的互动次数[352-354]。 总体而言，来自荟萃分析与系统综述的集体证据支持数字治疗在儿童与青少年精神病学中的变革性潜力。然而，尽管各类模式具有中等/高效应量，在研究质量、个性化与结局的长期监测方面仍存在关键空白。临床医生需要更多关于将数字治疗整合进其实践的教育。研究应优先选择能够补充而非替代传统面对面照护的循证数字干预。此外，让青少年与临床医生共同参与这些工具的共同设计与测试的研究，对于确保其满足具体需求与偏好至关重要[355]。 在设计数字干预时，研究应依照隐私与伦理标准评估依从性。应鼓励精神卫生专业人员、研究人员、数字治疗开发者与政策制定者之间的跨学科协作[356-358]。最后，推动有利于将数字治疗纳入卫生保健框架的政策，将有助于其使用并支持可持续性[359]。精准儿童与青少年精神病学 精神病学当前的临床实践——包括儿童与青少年精神病学——往往依赖试错式的干预取向，且预测结局的能力有限，这凸显出需要更具靶向性、或至少是分层化的取向[360]。精准精神病学的出现代表一种可能的范式转变，其愿景是将诊断、预后与治疗量身定制到每位患者独特的遗传、生物、环境、心理社会与生态特征[361]。 这一理想化取向摆脱传统的"一刀切"模型，旨在提高诊断准确性、优化治疗疗效并尽量减少不良效应[193]。精准儿童与青少年精神病学从肿瘤学中的成功应用[362]汲取灵感，旨在将遗传、表观遗传与神经生物学洞见，以及情绪、认知与行为数据整合进患有精神障碍的儿童与青少年的临床照护中。 然而，精神障碍的多因素与异质性质带来了独特挑战，在儿童与青少年中尤其如此，其发育因素显著影响神经生物学过程[363]，并影响疾病表现、诊断、预后与治疗反应[193]。这一情况又因对规范性大脑发育的了解有限、诊断随时间推移的稳定性较低以及心理社会复杂性不断增加而更加复杂，这提示基于成人群体训练的模型可能难以转化到儿童期与青少年期[364]。 精准精神病学的成功实施在很大程度上取决于多变量临床预测模型的开发、验证与实施，这些模型旨在支持诊断并预测预后或治疗结局[365]。尽管精神病学中已开发出大量模型，但其在真实世界环境中的应用仍非常有限，一项对 308 个预测模型的系统综述即表明了这一点，其中只有一个模型检验了在临床实践中的潜在效用[365]。 儿童与青少年精神病学更加反映出这一差距。一项对 2018 至 2021 年间发表的预测模型的系统综述[360]在儿童与青少年中检索到 100 项符合条件的研究。在这些研究中，41 项聚焦于开发新的预测模型，48 项聚焦于验证现有模型，11 项同时包含开发与验证。在 52 个新开发的预测模型中，6 个（11%）针对自杀相关结局，18 个（35%）聚焦于未来诊断，5 个（10%）处理儿童虐待。其他结局包括暴力、犯罪与功能损害。11 个模型（21%）是专门为高风险人群开发的。然而，只有三分之一的开发研究具有充分统计效能，这一比例在验证研究中更低。模型表现通过 C 统计量评估，范围从 0.57（低）——报告于一个在外部队列验证样本中预测 ADHD 诊断的工具——到 0.99（高），后者是一个预测寄养安置永久性的机器学习模型。没有任何模型就实际实施接受过检验。 举一个限于特定障碍的例子，在一项纳入 100 个 ADHD 预测模型的系统综述[366]中（88% 为诊断性、5% 为预后性、7% 关于治疗反应），96% 的模型进行了内部验证，而只有 7% 进行了外部验证。没有任何模型已在临床实践中实施。只有 8% 的模型被评为低偏倚风险，而 67% 被认为具有高偏倚风险。临床、神经影像与认知预测因子分别被纳入 35%、31% 与 27% 的研究中。纳入临床预测因子的模型与未纳入者相比表现出更高的预测效能。 总体而言，由于一系列障碍，包括模型准确性有限、实施研究极少、成本高昂、临床医生偏倚以及伦理顾虑，目前没有任何可用的多变量模型可以被推荐用于临床实践。用于生成算法的数据集往往不能代表临床人群；少数群体的数据被系统性地排除；并且存在对数据隐私以及提供诊断与预后信息可能带来风险的担忧。这些挑战在儿科人群中尤为重要，其中伦理考量必须优先保障脆弱个体。解决这些障碍需要具备广泛技能（涵盖科学、伦理与法律领域）并能够与患者及其照护者有效沟通、同时考虑青少年发育阶段的临床医生。 展望未来，儿童与青少年精神病学中有若干可能的途径值得探索。药物基因组学与生物标志物驱动的干预显示出指导药物治疗的初步潜力。例如，关于 CYP2D6 与 CYP2C19 等基因的药物遗传学数据可以指导剂量选择，从而在使用托莫西汀治疗 ADHD 时[367]以及在抑郁中[368]减少副作用并提高疗效。此外，神经影像学发现与炎症标志物等生物标志物可能有助于识别孤独症谱系障碍与抑郁等状况的早期风险，从而实现及时干预[369]。然而，支持儿童与青少年治疗决策的可重复的药物基因组学与神经影像学数据仍非常有限。 除药理学之外，精准精神病学还可以支持量身定制的心理社会与行为干预。例如，CBT 可以根据儿童的发育阶段与文化情境加以调适，以改善参与度与依从性。通过遗传筛查与全面评估对高危个体进行早期识别，可能进一步支持预防措施，包括针对个体需求量身定制的心理教育与生活方式干预[370]。 伦理考量是精准儿童与青少年精神病学开发与实施的核心。临床预测模型的透明性、数据隐私、公平的卫生保健提供以及风险估计的有效沟通，对于与患者及家庭建立信任至关重要[371]。患者、家庭与临床医生之间的协作必须贯穿这些工具开发与部署的全过程[372]。患有心理健康状况青少年的亲身经历，以及来自其家庭与照护者的意见，对于应对潜在伦理挑战并确保预测工具的负责任使用具有不可估量的价值[372]。 未来的努力必须优先弥合研究与实践之间的差距。对多组学取向、数字健康工具与成本效益研究的投入，对于在不同卫生保健体系中推广精准精神病学至关重要。来自电子健康记录[373]、可穿戴设备[374]与智能手机应用[375]的实时数据为动态调整治疗提供了新途径。然而，这些创新也引发隐私顾虑，需要有力的保障措施与伦理监督[376]。 尽管精准精神病学往往聚焦于基因与神经生物学基础，人们仍不应低估环境的关键作用，在儿童与青少年中尤其如此。这一作用体现在"暴露组"（exposome）这一概念中，它不仅涵盖对环境应激源的暴露，也涵盖物理与建成环境、社会经济条件、卫生保健可及性以及个人生活习惯与行为等因素[377]。纵向队列数据显示，基于家庭、同伴、学校、邻里、生活事件及更广泛环境层面 133 个变量的基因组-暴露组模型，可解释 9-10 岁儿童内化与外化症状高达 63% 的方差，这一结果颇具前景[378]。 基于基因与暴露组复杂相互作用来完全实现诊断、预后与治疗的个体化，在不久的将来可能无法实现。然而，基于临床特征（如共病）以及重要地基于个人偏好（例如对药物副作用的态度）来对治疗进行分层，似乎更为可行。例如，目前正努力将成人精神病学中正在检验的取向——如 PETRUSHKA[151]项目——应用于儿童与青少年精神病学，尤其是在 ADHD 的背景下[379]。 PETRUSHKA 旨在开发并检验一个在线决策支持工具，该工具使用机器学习与大规模数据（电子健康记录与临床试验）来帮助为患有抑郁的成人个体化抗抑郁药治疗。它通过结合患者特征（年龄、性别、症状严重程度、治疗史）与患者偏好（如对副作用的担忧）来生成推荐抗抑郁药排序列表，从而促进临床医生与患者之间的共享决策。 为有可能实现精准精神病学的益处，仿照其他医学领域成功项目（如儿童肿瘤学组，该组织推动多中心协作临床研究）建立的协作研究倡议可能极有价值。这些倡议可能有助于培育共享的专业知识与基础设施，支持所有儿童与青少年更公平地获得精准精神病学的进展[369]。人工智能的开发与应用 AI 是一系列技术的集合，它将大规模数据、算法与算力结合起来，使机器能够执行与人类相当的操作，包括学习与逻辑推理[380]。 在儿童与青少年心理健康领域，人们希望 AI 的开发与应用将带来改善诊断与治疗的算法。机器学习技术[381]作为 AI 的一个子领域，正帮助该领域从识别群体层面的统计关联，推进到个体层面的预测。这些技术能够同时检验许多潜在预测因子并评估非线性关系，这在评估神经发育背景下复杂的生物-心理-社会-生态相互作用时尤为相关[382]。 机器学习算法已在儿童与青少年精神障碍领域得到研究[383]，处理与诊断、治疗选择及预后相关的问题。一项关于机器学习在儿童与青少年精神病学临床实践中应用研究的系统综述[384]找到 33 项相关研究。大多数研究考察了 ADHD 与孤独症。多数研究聚焦于诊断应用。结果差异很大，反映出算法、数据集与结局指标的差异，预测效能从中等到高不等。主要局限包括样本量小、外部验证不足以及过拟合风险。 AI 也有潜力帮助提高照护可及性[385]并强化治疗联盟[386]。这在儿童与青少年中尤为相关，因为他们与照护提供者的参与程度多变，而技术使用率更高、更融入日常生活，同时数字环境所提供的匿名性[387]可能有助于规避污名。例如，有证据提示一些青少年更可能向聊天机器人而非人类医生披露敏感信息[388]。 在临床实施方面，如前所述，Canvas Dx 工具已获得 FDA 批准以支持孤独症的诊断[342]。然而，在临床转化之前需要保持谨慎[389]。在开发新兴技术时，儿童与青少年的权利需要得到特别考虑[380,390]。他们可能缺乏对什么可能有害的洞察力，且更容易受到那些试图利用而非协助他们的 AI 技术所给出的有偏见或不公平建议的伤害[391-393]。基于联合国与 UNICEF 的建议[394]，用于儿童与青少年精神病学的 AI 系统必须将未成年人置于数据保护与透明性等伦理要求的中心。精神卫生专业人员应确保 AI 工具符合为安全、隐私与知情同意设定标准的欧盟《通用数据保护条例》[395]。 考虑到未来的研究发展，旨在支持存在心理健康问题的儿童与青少年临床实践的 AI 模型，在实施之前需要得到适当训练，并使用来自相关儿童与青少年人群的数据，在外部测试集上显示出充分的验证表现。值得注意的是，大多数现有 AI 模型是在成人群体上训练的，无法学习儿童/青少年与成人之间特定的生物学与心理学差异[396]。 评估其在脆弱亚群体（如种族与族裔、社会性别、不同年龄组、贫困、居住于大都市或农村地区、智力障碍）中的差异性表现，并通过参与式建模取向纳入使用者的观点，至关重要。所有这些都可以减少可能导致错误的 AI 诊断与不准确治疗建议的潜在歧视与偏倚[397-399,392,400]。 生成式 AI 还促成了能够讨论症状并提供资源信息的聊天机器人。然而，AI 聊天机器人有时会"幻觉"，即它们提供不正确的信息，却自信地将其呈现为准确无误[401]。这对年轻人群构成特别关切。此类错误应当是罕见且无害的，AI 系统在实施之前必须经过彻底测试。即便在部署之后，持续监测也至关重要，包括由人工定期随机抽查，以发现并处理任何 AI 生成错误信息的情形[402,403]。 在儿童与青少年心理健康服务中工作的专业人员，以及患者与家庭，都必须培养 AI 素养。如果卫生保健专业人员以可理解、可解释的方式将 AI 系统的输出提供给患者，且青少年能够理解自动部署的决策是如何作出的，这可能使患者获得赋权，并促成真正的共享决策过程[404,405]。这种可解释性与可说明性，对于让现代黑箱 AI 工具在任务分担的照护提供中补充临床医生、而非取代他们，至关重要。 总体而言，AI 在儿童与青少年心理健康管理中的存在不应干扰、而应以对其健康安全且有益的方式强化他们的发育过程。遵循良好实践指南[390,406]并嵌入监管框架[407]的实施研究，很可能有助于推动该领域前进。文化多样性与文化胜任力培训 为应对日益增多的临床与服务提供挑战，文化胜任力已成为儿童社区本位照护体系的核心原则之一[408]。 儿童与青少年精神病学中的文化胜任力被视为一种能力——源自行为、知识与态度的结合——能够有效与来自不同文化背景的青少年及家庭共同工作，理解并尊重其信念、价值观与实践[408]。通过处理内隐偏倚与文化障碍，文化胜任的照护确保服务被量身定制以满足多元人群的需求，从而在卫生保健环境中带来更好的沟通、信任与结局。 然而，在儿童与青少年精神病学中通过文化敏感照护来处理文化多样性面临若干挑战。第一，文化胜任力培训项目可能因过度概括文化特质而无意中强化刻板印象[409]。第二，在界定与实施有效培训方面缺乏一致性[410]。第三，许多框架未能处理系统性不平等以及特权与权力失衡在医患关系中的影响[410]。第四，缺乏将文化胜任力整合进临床实践的标准化取向，造成不同机构之间照护质量的差异。第五，评估培训有效性及其对患者结局的影响仍然具有挑战性，而专业队伍内部人口结构变化的缓慢步伐持续影响着文化胜任照护的提供。 这些挑战又因缺乏有力研究来检验文化胜任力对多元青少年与成人群体心理健康结局的长期益处而更加复杂。资源较少的环境也因需求相互竞争而难以优先推进这些举措，进一步加剧了在获得文化知情照护方面的差距。 在儿童与青少年精神病学中从文化胜任力转向文化谦逊（cultural humility），代表着改善多元人群照护的关键转变，也可能是应对上述挑战的一种途径[411-413]。与聚焦于获取特定文化知识的文化胜任力不同，文化谦逊强调持续的自我反思、承认偏倚，并保持愿意从他人亲身经历中学习的态度[414]。这一取向承认并试图处理医患关系中的权力失衡，促进能够赋权患者并培育信任的协作[415]。 通过促进终身学习并重视多元视角，文化谦逊确保卫生保健提供者以开放和对个体差异的尊重与个体互动[416]。这一取向增强沟通与理解，促进发展更真实、更具共情且以患者为中心的照护。文化胜任的精神科医生可能力求精通文化，而文化谦逊的精神科医生则拥抱"不知道"的过程，将其重新界定为临床实践中一项必要且赋权的要素[412]。随着时间推移，这一转变可以强化与青少年及其家庭的治疗联盟，减少差距，并支持跨多元社区的公平卫生保健实践。 现代文化敏感儿童与青少年精神病学培训的一个核心组成部分，是聚焦于发展性文化神经科学的跨文化方面，该领域考察文化情境如何随时间影响大脑的结构、功能与成熟[417]。将此类知识纳入精神科培训，可能使临床医生能够通过文化视角解读神经发育模式，从而识别出在某些文化情境中可能是适应性的、而在另一些情境中却被误解或病理化的行为。这一取向不仅可能提高诊断准确性，还可能培育与多元患者及家庭亲身经历相呼应的、文化契合的治疗策略。 同样重要的是让精神科医生具备将文化相关信息有效整合进诊断评估与治疗计划的技能。例如，一项荷兰研究显示，许多精神科医生与住院医师并不熟悉"文化形成访谈"（Cultural Formulation Interview）——精神卫生照护中一组结构化问题，旨在帮助临床医生理解患者的文化背景、信念与经历[418]。 此外，培训必须优先考虑民族精神药理学[419]，这一领域考察精神药物在药代动力学与药效动力学方面的族裔与种族差异。认识到遗传、环境与文化因素如何影响药物代谢与反应，对于为多元人群量身定制治疗至关重要。 与此同时，将跨文化的循证心理治疗整合进培训课程，可确保临床医生准备好提供既有实证验证、又文化契合的干预[420,421]。研究表明，经文化调适的治疗往往比未经调适的更为有效[422]。然而，评估文化调适实证证据的一个挑战在于，低中等收入国家的大多数心理干预试验未能充分记录所作的具体调适。 文化调适通常涉及系统性地修改干预与培训材料，以考虑语言、文化与情境因素，旨在使其契合使用者的文化模式、意义与价值观[422]。为保持对循证治疗的保真度，一般建议保留干预的核心成分，同时作出其他调整以增强可接受性、可理解性、相关性与完整性[423]。 总之，拥抱文化胜任力与文化谦逊可以促进持续的专业发展，帮助精神科医生适应不断演变的文化动态。这也使他们成为倡导系统性变革以处理卫生保健差距并促进公平的推动者。这一取向改善结局，并赋权年轻患者及其家庭。结论 儿童与青少年的精神障碍是常见状况，可对社会心理功能、总体健康与生活质量产生巨大的长期负面影响，尤其是在未被识别与治疗的情况下。这些障碍必须在公共卫生中被优先考虑，而现实远非如此，即便在高收入国家也是如此。 例如在美国，2015 财年用于儿童与青少年心理健康服务及干预研究的资金仅占 NIMH 总预算授权的 2.1%，且精神卫生研究经费在 2005 至 2015 年间下降了 42%[424]。在英国，皇家精神科医师学会估计，在 2016/17 财年，该国许多地区的精神卫生总预算中拨给儿童与青少年服务的不足 5%[425]。 儿童与青少年心理健康的决定因素必须在多个层面上加以考察，其中一些因素超出了个体与卫生保健体系的范围，需要社会学与政治科学的投入。例如，家庭的社会经济背景既可能为发展提供有利机遇，也可能使个体暴露于潜在创伤性事件或犯罪环境的重大风险。一个社区可能配有完善的休闲、社会与卫生服务，也可能深陷匮乏。还需要考虑影响个体选择的政治条件，以理解改变个体行为（无论是在家庭系统内还是在个人层面）所面临的障碍[426]。 在参与青少年心理健康问题预防、诊断与管理的服务中，存在充足且适当的专业队伍，是另一个取决于卫生政策与优先事项、大学与专业培训，以及学生从事这些职业的动机的关键方面。在一些国家，已发起儿童与青少年精神病学的宣传推广活动，以激发对这些职业的兴趣[427]。 近年来，来自倡导团体的举措以及患者在塑造卫生保健环境方面的参与显著增加。这一趋势在孤独症谱系障碍的背景下尤为显著，并推动了研究、治疗努力以及包括教育与职业生活在内的更广泛社会领域的进展。公众的意识有所提高。然而，对于品行障碍等在全球范围内大多被忽视的状况，以及持续面临长期错误呈现与污名、导致识别与照护严重延误的精神病性障碍，仍存在重大未被满足的需求。值得注意的举措包括让儿童与青少年参与精神卫生研究与卫生服务开发。尽管如此，仍迫切需要将这种参与付诸可操作化并加以评估[428]。 在全球范围内，迫切需要重新平衡研究经费、扩大队伍培训，并支持针对存在心理健康问题的儿童与青少年的干预。我们希望本文——通过识别与探讨儿童与青少年精神病学中的核心挑战、可能的解决方案、机遇与未来方向——能够有助于提高公众对该领域紧迫行动需求的认识。致谢 S. Cortese 由英国国家卫生与照护研究所（NIHR）资助（资助号 NIHR203684、NIHR203035、NIHR130077、NIHR128472、RP-PG-0618-20003），并由欧洲研究执行机构资助（资助号 101095568-HORIZONHLTH-2022-DISEASE-07-03）。C. Aymerich 得到 A. Koplowitz 基金会的支持。M. Chetouani 与 D. Cohen 由欧盟委员会在 ERA PerMed 项目"个体化医疗：面向实施的多学科研究"下资助。D. Coghill 得到儿童金融市场基金会、澳大利亚国家卫生与医学研究理事会以及澳大利亚医学研究未来基金的支持。R. Iniesta 得到南伦敦与莫兹利 NHS 基金会信托及伦敦国王学院的 NIHR 莫兹利生物医学研究中心的资助。S. Mezinska 由欧盟"地平线欧洲"研究与创新计划下的 FAMILY 项目资助。G. Sugranyes 得到西班牙卫生部、卡洛斯三世健康研究所健康研究基金、欧盟"地平线欧洲"研究与创新计划下的 FAMILY 项目、脑与行为研究基金会、加拿大健康研究所、A. Koplowitz 基金会以及 P. Bartran 和 M. 与 N. Cunillera 遗赠的支持。C. Moreno 得到西班牙科学与创新部、卡洛斯三世健康研究所、马德里自治区政府、欧盟 H2020 计划、美国国家精神卫生研究所、Fundación Familia Alonso 与 Fundación A. Koplowitz 的支持。本文所表达的观点为作者本人观点，不一定代表资助机构的观点。参考文献 Kieling C, Buchweitz C, Caye A et al. Worldwide prevalence and disability from mental disorders across childhood and adolescence: evidence from the Global Burden of Disease study. JAMA Psychiatry 2024;81:347-56. Solmi M, Radua J, Olivola M et al. Age at onset of mental disorders worldwide: large-scale meta-analysis of 192 epidemiological studies. Mol Psychiatry 2022; 27:281-95. Rey JM, Assumpção FB Jr, Bernad CA et al. History of child psychiatry. In: Rey JM (ed). IACAPAP e-textbook of child and adolescent mental health. Geneva: International Association for Child and Adolescent Psychiatry and Allied Professions, 2015:J10. Rush B. Medical inquiries and observations upon the diseases of the mind, 4th ed. Philadelphia: Grigg, 1830. Anonymous. L’Hôpital des Enfants-Malades, the world’s first children’s hospital, founded in Paris in 1802. Pediatrics 1981;67:670. 略