Bacitracin

（接前文） 2.夫西地酸 夫西地酸是一种类固醇类抗生素，具有独特的夫西丹类固醇核，但缺乏皮质类固醇活性。它是从真菌绯红梭链孢(Fusidium coccineum)的发酵液中分离出来的。 作用机制：夫西地酸是一种细菌蛋白质合成抑制剂。其机制不同于其他核糖体抗生素。它特异性靶向并抑制伸长因子G（EF-G）。EF-G是一种关键蛋白质，可促进肽基tRNA从A位点易位到核糖体上的P位点，这是多肽链延长的关键步骤。夫西地酸与EF-G-核糖体-GDP复合物结合，将EF-G“锁定”在核糖体上并阻止其释放，从而阻碍蛋白质合成并最终抑制细菌生长。 抗菌谱：夫西地酸是一种窄谱药物，其活性几乎只针对革兰氏阳性菌。 👉革兰氏阳性菌：它对金黄色葡萄球菌（包括MRSA菌株）、大多数凝固酶阳性葡萄球菌、棒状杆菌属和大多数梭状芽孢杆菌具有高度活性。 👉革兰氏阴性菌：它对绝大多数革兰氏阴性菌（如肠球菌和假单胞菌）没有已知的有用活性。 👉链球菌：与莫匹罗星的重要区别在于其对链球菌的活性。体外数据显示，对化脓性链球菌的最小抑菌浓度（MIC）相对较高，表明其具有“有限活性”。这使其成为高效的抗葡萄球菌药物，但作为抗链球菌药物则效果存疑。 药代动力学：夫西地酸有外用、口服和静脉注射三种剂型。外用时，该药物能被皮肤充分吸收。其高蛋白结合率（超过95%）可能导致体外敏感性试验结果复杂化，在含血或血清的检测介质中，这种特性会影响药物的生物利用度和活性。夫西地酸尚未被美国FDA批准在美使用。 3．三抗生素组合（TAO，复方多黏菌素B软膏） 三抗生素软膏（TAO），原研产品以Neosporin品牌而闻名，是一种非处方（OTC）制剂，自1952年起一直在广泛使用。我国自2006年起也上市这个同类产品，叫“复方多黏菌素B软膏”。这个产品与前两种外用抗生素制剂不同，其是一种经典的复方制剂，由三种不同抗生素组合而成：杆菌肽、新霉素和多黏菌素B。 本制剂的研发理念是创建一种广谱、长效的预防性治疗药物，用于预防和治疗轻微割伤、擦伤和烧伤部位的细菌感染。通过将三种具有不同作用机制且抗菌谱互补的抗生素组合，使得药物制剂能覆盖污染伤口的最常见革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，从而最大限度降低感染风险并促进自然愈合。 （1）杆菌肽 👉机制：杆菌肽是一种多肽类抗生素。它通过破坏革兰氏阳性菌的细胞壁合成来发挥作用。具体而言，它干扰脂质载体分子（C55-异戊烯基焦磷酸）的去磷酸化过程——该分子负责将肽聚糖（细胞壁主要成分）的构建块从细胞质运输至细胞膜外部。此阻断作用导致细胞壁构建停止。 👉作用范围：其活性主要针对革兰氏阳性菌，包括皮肤主要致病菌金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌。 （2）新霉素 👉机制：新霉素是一种氨基糖苷类抗生素。它通过不可逆地结合于30S核糖体亚基的16S rRNA来抑制细菌蛋白质合成。这种结合干扰了核糖体对mRNA-tRNA复合物的“校对”能力，导致产生非功能性或截短蛋白质，最终引发细菌细胞死亡。 👉抗菌谱：新霉素主要针对革兰氏阴性菌，如大肠杆菌和克雷伯氏菌属。 （3）多黏菌素B 👉机制：多黏菌素B是另一种多肽类抗生素，但其作用机制与杆菌肽完全不同。它作为阳离子表面活性剂发挥作用，对革兰氏阴性菌外膜中带负电荷的脂多糖（LPS）分子具有高亲和力。这种结合破坏了细菌外膜的完整性和通透性，导致必需的细胞内物质外泄并引发细胞死亡。 👉抗菌谱：其活性仅限于革兰氏阴性菌。它是少数几种对铜绿假单胞菌具有可靠体外活性的局部抗生素之一。 以上三种抗生素合在一起，组成了一个完全覆盖革兰氏阳性菌和阴性菌的全广谱外用抗生素制剂。 表2：主要外用抗生素的作用机制和抗菌谱 抗生素 药理学类 作用机制 主要抗菌谱 莫匹罗星 RNA合成酶抑制剂 抑制异亮酰-tRNA合成酶，阻断蛋白质和RNA合成。 广谱但只针对革兰氏阳性：对金黄色葡萄球菌（MSSA和MRSA）和化脓性链球菌高活性。 夫西地酸 类固醇抗生素 通过结合核糖体上的伸长因子G来抑制蛋白质合成。 窄谱且只针对革兰氏阳性：对金黄色葡萄球菌（MSSA和MRSA）和棒状杆菌属活性强；对化脓链球菌活性有限。 杆菌肽 多肽类抗生素 通过干扰肽聚糖的脂质载体来抑制细胞壁合成。 革兰氏阳性：针对金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌。 新霉素 氨基糖苷类抗生素 通过与30S核糖体亚基结合来抑制蛋白质合成。 革兰氏阴性：针对大肠杆菌、克雷伯菌属和其他肠杆菌科。 多黏菌素B 多肽类抗生素 作为阳离子去垢剂，破坏革兰氏阴性菌的外细胞膜。 革兰氏阴性：针对铜绿假单胞菌、大肠杆菌、克雷伯菌属。 三．最常用三种外用制剂的抗生素敏感性和耐药性分析 外用抗生素制剂同样受微生物药物耐药性（AMR）这一深刻且快速演变的挑战。随着这些外用制剂（无论处方药还是非处方药）的广泛使用，会形成巨大的选择压力，导致耐药菌株出现并威胁其临床应用价值。以下综合了当前临床疗效数据与近期（2024-2025年）耐药性监测数据，介绍外用抗菌药物管理面临的严峻危机。 1．莫匹罗星的疗效和耐药性 （1）核心功效（“金标准”） 莫匹罗星被广泛认为是许多浅表皮肤感染的一线处方药物，这主要是因为它对两种最常见的病原体具有很高的疗效。 👉针对金黄色葡萄球菌（MSSA和MRSA）：莫匹罗星是局部治疗金黄色葡萄球菌引起的皮肤软组织感染（SSTI）的基石。该药获得FDA的批准，对治疗脓疱疮及继发性皮肤感染具有显著疗效。然而其最关键的应用在于院内感染的控制：莫匹罗星的鼻腔给药是清除鼻腔金黄色葡萄球菌（包括MSSA和MRSA）的金标准。该去定植方案经证实可降低医疗环境中金黄色葡萄球菌传播风险，并预防患者院内术后切口的感染。2024年一项大规模集群随机试验显示，在重症监护室患者中，莫匹罗星比消毒剂碘伏更显著有效地减少金黄色葡萄球菌及MRSA的临床培养阳性率。早期针对特定场景的研究（如儿童烧伤创面MRSA感染）证实，莫匹罗星能有效清除所有治疗创面中的病原体。 👉针对化脓性链球菌：莫匹罗星对治疗由化脓性链球菌引发的原发性及继发性皮肤感染同样具有高效且安全的特性。这点很重要，因为脓疱疮常由化脓性链球菌或金黄色葡萄球菌与化脓性链球菌的混合感染所致。该药物对这两种主要病原体均具高效抑制作用，使其成为治疗脓疱疮的理想经验性选择，此观点亦获美国感染病学会（IDSA）推荐。 （2）莫匹罗星耐药性危机 莫匹罗星的成功与实用性实际上也反而成了其最大隐患。其广泛应用——尤其在群体去定植方案中的使用——导致莫匹罗星耐药性急剧且危险地增加，威胁着该药物的持续疗效。 莫匹罗星独特的抗药性机制使其成为控制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的首选药物。但这种应用方式会形成了强大的选择压力，促使能够克服其药效的菌株得以存活和扩散。如今，这种耐药性正在破坏原本一直使用的去定植策略。目前已确认两种不同的莫匹罗星耐药形式： A．低水平莫匹罗星耐药性（LL-MR）：这通常是由细菌原生染色体中异亮氨酰-tRNA合成酶基因的点突变引起的。该突变会轻微改变酶的结构，降低莫匹罗星的结合亲和力。由此导致的最小抑菌浓度升高（例如由4上升到<100 mg/mL），这种耐药性在外用软膏能达到极高浓度时，有时还可克服。 B．高水平莫匹罗星耐药性（HL-MR）：这是一种更为严重的临床威胁。其成因并非简单的突变，而是细菌通过可移动质粒获得了新的mupA基因。该基因编码的异亮氨酰-tRNA合成酶具有全新结构，且具有极强的耐药性。这种突变赋予了极高水平的耐药性（最小抑菌浓度MIC 86上升至> 500 mg/mL），已无法通过局部用药来抑制，且与临床治疗失败及去定植方案失效密切相关。由于mupA耐药基因在质粒上，它能与其他耐药基因一起在细菌间轻易转移。 这种耐药性已不再是零星发现。一项2024年的监测研究（追踪2000-2004年数据）指出，在研究的医院中，53%的医院发现了MRSA中的HL-MR，其在MRSA菌株中的发生率从0%到26%不等（中位数为3%）。 更令人忧虑的是，关键的2024/2025年数据显示该流行率可能被严重低估。2025年1月发表的一项研究（分析美国大型医疗系统2023-2024年数据）调查了MRSA分离株中mupA基因的流行率，结果令人震惊： 👉在所有MRSA分离株中，高水平耐药基因mupA的总体流行率为22.0%。 👉作者指出该比例“远高于既往报道”，尤其在特定MRSA菌株中更为显著。 22%的“惊人高耐药率”意味着：在此医疗体系中，常规MRSA去定植方案（鼻腔内用莫匹罗星）预计将对五分之一以上的MRSA定植患者失效。 以上的研究数据还是在对抗生素有严格限制使用监管控制，并且莫匹罗星软膏是作为处方药管理的美国的临床研究结果。试推测想象下在我国作为非处方药管理的环境下，这种耐药性的真实发展状况目前可能实际已经达到了什么样的境地了。 2.夫西地酸的疗效和耐药性 （1）核心功效（专门用于金黄色葡萄球菌） 夫西地酸是一种有效的抗葡萄球菌药物。 👉针对金黄色葡萄球菌（MSSA和MRSA）：夫西地酸对金黄色葡萄球菌（包括MSSA和MRSA菌株）具有优异的体外活性。在美国以外的许多国家（该药在美国未广泛使用），它被列为治疗金黄色葡萄球菌皮肤软组织感染（如脓疱病和感染性皮肤病）的首选外用药物。在实验性金黄色葡萄球菌创面感染模型中，外用夫西地酸乳膏显示出高度疗效，成功灭活8处创面中的4处感染，而口服头孢氨苄（全身性抗生素）未能清除任何创面中的葡萄球菌。 👉针对化脓性链球菌的活性弱（关键弱点）：这是夫西地酸最重要的临床局限性。数据一致且明确地表明，其对化脓性链球菌的活性充其量是“微不足道的”。 👉证据：体外数据显示对化脓链球菌的最小抑菌浓度（MIC）相对较高，表明其内在活性较差。临床研究也印证了这一结论；一项综述指出，在皮肤感染的对照试验中，除对确诊的链球菌感染病无效外，夫西地酸与对照药物的疗效还是能相当的。 👉直接比较：一项关键实验研究直接比较了莫匹罗星与夫西地酸治疗链球菌感染创面的效果。结果明确显示：治疗链球菌感染时，夫西地酸疗效“显著低于”莫匹罗星。 👉临床意义：这引发重大临床问题。脓疱疮（夫西地酸主要适应症）常为金黄色葡萄球菌与化脓性链球菌的混合感染。单用夫西地酸治疗实属临床赌博：若感染为纯金黄色葡萄球菌，疗效可能良好；但若存在化脓性链球菌，治疗可能失败，导致链球菌感染持续存在，更严重的是，通过消除竞争者而筛选出夫西地酸耐药金黄色葡萄球菌（FRSA）。 （2）夫西地酸耐药性危机 与莫匹罗星类似，夫西地酸的过度使用——尤其作为局部单一疗法——已导致令人震惊的高耐药率。 👉机制：耐药性可由夫西地酸基因（编码EF-G靶点）的染色体突变引起，更令人担忧的是，也可由获得性质粒携带的耐药基因导致。其中最常见的是fusB基因，它能保护细菌核糖体免受抗生素作用。 👉流行状况：在夫西地酸使用地区，夫西地酸耐药性已成为重大临床问题。一项美国研究指出，MSSA和MRSA的低水平耐药率均超过10%，而高水平耐药率≤3.5%。 👉关键2025预印本论文数据：2025年预印本（追踪2016-2023年荷兰数据）揭示了危险且特异的趋势。研究人员发现MRSA菌株中存在统计学意义显著的MRSA耐药性上升趋势。该研究中MRSA分离株的耐药率翻倍增长，从2016年的15%攀升至2023年的30%。此趋势未见于MSSA，表明特定的夫西地酸耐药性MRSA菌株正在社区中扩散。MRSA高达30%的耐药率严重削弱了其作为可靠经验性治疗药物的实用性。 （未完待续，敬请等待下次推文...） 到底是哪些“坏细菌”在皮肤上捣蛋，现有哪种外用抗生素制剂可有效治疗？-（1） 到底是哪些“坏细菌”在皮肤上捣蛋，现有哪种外用抗生素制剂可有效治疗？-（2）

天然产物（NPs）历来是药物研发的重要基石，从古代草药疗法到吗啡、奎宁等具有里程碑意义的药物，均源于天然产物的发现。20世纪中期，天然来源抗生素的发现进入"黄金时代"，随后其应用逐步扩展至其他治疗领域。然而，到20世纪末，随着合成化学、分子生物学等技术的迅速发展，天然产物在药物研发中的核心地位逐渐被多元化的技术路径所替代。 本文系统梳理了2014年以来获批的天然产物衍生（NP-D）药物，并分析了截至2024年底处于临床研发阶段的候选药物，旨在客观评估天然产物在当代药物研发体系中的实际地位与价值。 研究显示，2014年1月至2025年6月期间，全球共有58款天然产物相关药物获批上市，其中包括45个天然产物及其衍生物新化学实体（NCEs），以及13个天然产物-抗体偶联药物（NP-ADCs）。进一步对2014–2024年全球批准的579种药物进行分析（其中NCEs为388种，占67%；新生物实体NBEs为191种，占33%），根据本研究的界定标准，共有56种药物（占总数的9.7%）被归类为天然产物或其衍生物，具体包括44个NCEs（占总批准数的7.6%，占NCEs的11.3%）和12个NP-ADCs（占总批准数的2.1%，占NBEs的6.3%）。从年度趋势来看，自2014年起，新型NP-D NCEs与NP-ADCs的年批准数量在0至8款之间波动，年均批准约5款。 此外，研究还识别出截至2024年12月底处于临床试验或注册审评阶段的125种天然产物及其衍生化合物。值得关注的是，其中33种化合物具有全新的药效骨架，但过去十五年间仅有1种全新骨架被发现。本综述指出，尽管天然产物在整体药物研发中的比重有所下降，其持续贡献仍不容忽视，并呼吁重新重视以生物活性为导向的天然产物分离、鉴定及机制研究，以拓展先导化合物的发现空间。 1. 引言 天然产物（NPs）在医学史上具有重要地位，其粗提物作为传统药物已沿用数百年。这些药物至今仍在全球范围内发挥重要作用，尤其在发展中国家，它们仍是医疗保健体系的重要组成部分。19世纪是药物发现的关键转折点，纯化技术的出现使得吗啡、奎宁、毛果芸香碱、地高辛、水杨苷和麻黄碱等化合物得以从植物中分离。20世纪早中期，合成药物的兴起促使天然产物、合成化学和疫苗在现代医学中形成动态互动。这一趋势在抗生素研究中尤为显著：1930年代合成磺胺类药物的发现推动了青霉素的研发（1942年首次临床应用），进而引发了对微生物源抗生素的广泛探索。1940年代，短杆菌素、Gramicidin S、Gramicidin D、杆菌肽、链霉素和金霉素相继被发现。这一时期常被称为"抗生素的黄金时代"，开启了长达约30年以天然产物为核心的抗生素及其他治疗领域研究。 然而，20世纪末的技术进步彻底改变了药物研发模式。天然产物曾是先导化合物的主要来源，如今已成为药物发现工具箱中的选项之一。进入21世纪的首个25年，生物药（表1）显著崛起，其影响力已与小分子药物相当。例如，2014年全球批准的47种药物中生物药占10种（21.3%），而2024年批准的75种药物中生物药增至32种（42.7%）（图1）1,2。值得注意的是，天然产物在抗体-药物偶联物（ADCs）中作为"弹头"发挥了新作用。在此背景下，一个关键问题浮出水面：天然产物先导化合物的发现与药物开发，应如何适应这一不断演变的制药版图？ 图1 2014–2024年全球获批新化学实体（NCEs）与新生物实体（NBEs）的分类统计 在本综述中，"天然产物（NP）"特指从天然来源（包括海洋与陆生植物、微生物及海洋动物）中分离获得的、结构明确的小分子纯品，例如萜类、聚酮化合物、多肽、脂质及混合生物合成来源的化合物。通常与初级代谢相关或主要发挥营养功能的分子（如甾体、胆汁酸、氨基酸、唾液酸、前列腺素、类视黄醇、激素、核苷以及人体蛋白质和蛋白质片段）不在讨论范围内。在图示中，天然产物结构以蓝色标注，天然产物衍生化合物则以黑色表示。已获批天然产物衍生药物的适应症拓展研究在第2.2节中讨论，但不纳入整体统计分析。 本文涉及的化合物按分子属性分为三类（天然产物NP、天然产物衍生化合物NP-D、天然产物-抗体偶联药物NP-ADC），并按生产工艺分为三大类别（表1），同时明确定义了新化学实体（NCEs）与新生物实体（NBEs）。将化合物属性与生产工艺分类独立分析，不同于本系列既往综述的框架3–6，这一调整旨在简化分析流程，同时便于深入探讨生产工艺细节。 表1 法规、化合物和制造类别 符合以下任一标准的化合物未被纳入本次分析：（1）临床试验注册信息显示试验已于2021年12月31日或之前完成，且无活跃研发计划证据；（2）临床开发已终止；（3）化合物已被开发方从研发管线中移除且未进行授权。此外，COVID-19疫情对临床试验及企业资金投入的冲击也已纳入考量。尽管已对公开数据进行全面分析，部分天然产物及天然产物衍生化合物（尤其是临床研发早期阶段的项目）可能未被涵盖。需要说明的是，临床试验格局与企业参与情况动态变化，建议读者通过企业官网、临床试验注册平台及最新文献获取最新信息。 本综述系统梳理了2014年1月至2025年6月期间全球获批的天然产物（NP）、天然产物衍生药物（NP-D）及天然产物-抗体偶联药物（NP-ADC）（第2节，表2和表3）；进而对截至2024年12月31日处于临床评估或注册阶段的NP、NP-D与NP-ADC，按疾病领域进行分类阐述：感染性疾病（第3节）、神经系统疾病（第4节）、心血管与代谢疾病（第5节）、免疫性及炎症相关疾病（第6节）和肿瘤学（第7节）。针对进入II期及以上临床试验的含天然产物衍生弹头的ADC药物，在第7.3节专门讨论。此外，本文还详细分析了这些化合物的给药途径及其先导天然产物结构来源（第8节），并在第9节总结了处于研发后期阶段的NP-D化合物及具有新颖药效团的临床候选药物。 2. 2014年1月至2025年6月全球获批的NP、NP-D及NP-ADC药物 2.1 NP衍生药物概述 2014年1月至2025年6月期间，全球共批准58款天然产物（NP）相关药物，其中45款为NP及NP-D类新化学实体（NCEs）（表2），13款为NP-抗体偶联药物（NP-ADCs）（表3）。在45款NCEs中，6款为直接天然产物（NPs），39款为NP衍生药物（NP-Ds），其生产工艺包括3款基于生物质合成、18款半合成及24款全合成。45款NCEs中有9款属于全新作用机制的人用药物类别（表2），而13款NP-ADCs中有2款采用首创型"弹头"结构（表3）。 表2 2014年1月1日至2025年6月30日期间获批的NP衍生小分子药物 本节按治疗领域（第2.1.1–2.1.5节）简要介绍2014–2024年间批准的55款NP衍生药物及其结构特征，并分别在第3.1、第6及第7.3节中说明截至2025年6月获批的3款NP-D药物（那氟霉素3.01、阿科尔 Tremon 6.06和替利索妥珠单抗维多汀7.55）。 全球药物批准趋势分析 根据2014–2024年全球批准的NCE与NBE药物数据1,2,8–27，其可分为NP/NP-D NCEs、NP-ADCs及其他NCEs/NBEs（图1）。此期间共批准579款新药，包含388款（67%）NCEs和191款（33%）NBEs。其中： 44款NCEs为NP或NP-D药物（占总批准数7.6%，占NCEs的11.3%）； 12款NBEs为NP-ADCs（占总批准数2.1%，占NBEs的6.3%）； 按本综述的NP定义，共有56款（9.7%）药物属于NP、NP-D或NP-ADC类别。若将甾体、胆汁酸、氨基酸等排除在外的类天然分子纳入统计，此比例将进一步升高。 关键趋势解读（图1） NCEs数量小幅增长：过去十年NCEs批准量较此前14年总体略有上升，但2022–2023年因新冠疫情出现回落； NBEs显著增加：近10年NBE类药物批准数量大幅上升； NP衍生药物稳定输出：2014–2024年间，NP衍生NCEs与NP-ADCs年批准量在0–8款之间波动，年均约5款； NP-ADCs前景可期：自2014年以来已有13款NP-ADCs获批（表3），且后期临床及注册阶段候选药物众多（第7.3节），预计未来数量将持续增加。 表3 2014年1月1日至2025年6月30日期间获批的NP-ADCs药物 2.1.1 用于治疗感染性疾病的新型天然产物（NP）及天然产物衍生药物（NP-D） 在此期间共有15款新型抗感染药物获批上市，其中包括： 11款抗菌药物（含1种β-内酰胺酶抑制剂） 2款抗真菌药物 1款抗病毒药物 1款抗寄生虫药物 （一）抗菌药物 按药物类别划分，具体包括： 四环素类（3种）： 艾拉环素（eravacycline, 2.18）34 沙瑞环素（sarecycline, 2.20）35 奥马环素（omadacycline, 2.29）36 糖肽类（2种）： 达巴万星（dalbavancin, 2.02）37 奥利万星（oritavancin, 2.07）38 β-内酰胺类（2种）： 头孢地尔（cefiderocol, 2.23）39 舒罗培南酯羟丙基（sulopenem etzadroxil, 2.43）40 β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方（1种）： 恩美他唑巴坦（enmetazobactam, 2.40）41 氨基糖苷类（1种）： 普拉佐米星（plazomicin, 2.17）42 截短侧耳素类（1种）： 来法莫林（lefamulin, 2.22）43 大环内酯混合物（1种）： 卡里霉素（carrimycin, 2.24a–2.24c）44,45 （二）抗真菌药物 伊布雷沙芬净（ibrexafungerp, 2.30）46,47： 属新型Fungerp类化合物49 雷扎芬净（rezafungin, 2.35）48： 属已确立的棘白菌素类50 （三）抗病毒药物 斑蝥素（cantharidin, 2.39）作为局部外用抗病毒药物，获批用于治疗传染性软疣（一种DNA痘病毒感染）51。该药物早有应用历史，既见于中医传统疗法52，亦于1950年代在欧美用于抗疣治疗53。 （四）抗寄生虫药物 莫西菌素（moxidectin, 2.15）为一种由兽用驱虫药转换用途而来的抗寄生虫药物54。 2.1.2 用于治疗神经系统疾病的新型NP与NP-D药物 地那布啡癸二酸酯（dinalbuphine sebacate, 2.13）为阿片类镇痛药纳布啡的前体药物，用于术后疼痛治疗55。 萨米多芬（samidorphan, 2.29）与奥氮平的复方制剂获批用于治疗精神分裂症及双相情感障碍56，其中萨米多芬的加入旨在减轻奥氮平常见的体重增加副作用。 沙诺美林（xanomeline, 2.42）57为槟榔碱衍生物58，可作用于M1与M4毒蕈碱型乙酰胆碱受体，曾用于阿尔茨海默病及精神分裂症的研究，但因严重副作用于1998年终止开发。后续研究发现将其与非选择性毒蕈碱拮抗剂曲司氯铵（trospium chloride）59联用可降低不良反应60，该复方于2024年9月获批用于治疗精神分裂症。 2.1.3 用于治疗心血管与代谢疾病的新型NP-D药物 共14款新型NP-D药物获批用于心血管与代谢疾病治疗，主要包括： 11种根皮苷衍生物61：用于2型糖尿病治疗，包括： 恩格列净（empagliflozin, 2.03） 伊格列净（ipragliflozin, 2.04） 鲁格列净（luseogliflozin, 2.05） 托格列净（tofogliflozin, 2.06） 厄格列净（ertugliflozin, 2.11） 雷格列净碳酸乙酯（remogliflozin etabonate, 2.25） 亨格列净（henagliflozin, 2.27） 贝格列净（bexagliflozin, 2.33） 索格列净（sotagliflozin, 2.36） 依那格列净（enavogliflozin, 2.38） 贾那格列净（janagliflozin, 2.41） 米加拉司他（migalastat, 2.09）：为1-脱氧野尻霉素衍生物，获批用于法布里病治疗62。 沃拉帕沙（vorapaxar, 2.01）：作为首创类药物用于血栓性心血管事件预防，其结构源于植物生物碱himbacine的对映体63,64。 麦芽酚铁（ferric maltol, 2.10）：用于缺铁性贫血治疗，系麦芽酚衍生物的首个临床应用实例65；麦芽酚本身以往仅作为药用辅料或食品风味增强剂使用。 2.1.4 用于治疗免疫性、炎症性及相关疾病的新型NP-D药物 纳洛昔醇（naloxegol, 2.08）66与那地麦定（naldemedine, 2.14）67为吗啡衍生物，用于治疗阿片类药物引起的便秘。 西波尼莫德（siponimod, 2.21）与依曲莫德（etrasimod, 2.37）为多球壳菌素（myriocin）衍生物，分别获批用于多发性硬化症68及重度溃疡性结肠炎69治疗。 伏环孢素（voclosporin, 2.28）为环孢菌素衍生物，获批用于狼疮性肾炎治疗70。 两款首创类药物： 他匹那罗（tapinarof, 2.32）为二苯乙烯类化合物，用于斑块型银屑病治疗71。 奥马维酮（omaveloxolone, 2.34）为齐墩果酸衍生物，获批用于弗里德赖希共济失调治疗72。 2.1.5 新型NP、NP-D及NP-ADC抗癌药物 2014年以来获批的两款首创类抗癌药物： 米哚妥林（midostaurin, 2.12）73：星孢菌素衍生物。 普利西普辛（plitidepsin, 2.16）74,75：从海鞘Aplidium albicans中分离得到的环状缩肽。 其他NP-D抗癌药物： 卢比奈克丁（lurbinectedin, 2.26）为曲贝替定（trabectedin, 7.45）类似物，其合成以氰化萨夫拉辛B（源自荧光假单胞菌）为关键中间体76,77。 乌替隆（utidelone, 2.31）（depoxythilone，埃博霉素D）属埃博霉素类78，该类此前仅有伊沙匹隆获批。 淫羊藿苷元（icaritin, 2.44）为从淫羊藿属植物中分离的异戊烯化黄酮醇，亦是淫羊藿苷类衍生物的肠道代谢产物79–81，2022年在中国获批用于肝细胞癌的预防与治疗。 抗体偶联药物（ADC）进展 2014至2024年间共批准12款ADC药物（表2），其发展基于此前已获批的三款ADC药物基础： 吉妥珠单抗奥佐米星（2000年，美国，弹头：卡奇霉素，靶点：CD33） 维布妥昔单抗（2011年，美国，弹头：海兔毒素MMAE，靶点：CD30） 曲妥珠单抗美坦新（2013年，美国，弹头：美登素DM1，靶点：HER2） 12款ADC中，7款采用上述NP-D弹头（卡奇霉素×1、海兔毒素×5、美登素×1），其余5款使用新型NP来源弹头（喜树碱类×4、安曲霉素×1）。本节提供了奥加珠单抗奥佐米星（inotuzumab ozogamicin, 2.37）和朗妥昔单抗泰西兰（loncastuximab tesirine, 2.38）的结构示例，其他NP来源弹头的代表性案例详见第7.3节。 2.2 已获批天然产物（NP）及天然产物衍生药物（NP-D）的后期研发进展 替比培南匹酯（Tebipenem pivoxil） 已上市药物新适应症 III期临床试验 2009年首次在日本上市（商品名：Orapenem®） Spero Therapeutics与GSK正在开展一项III期临床试验（NCT06059846），评估其用于治疗复杂性尿路感染（cUTI），旨在推动该药在亚洲以外市场获批。试验于2025年5月因中期分析确认其疗效不劣于静脉注射用亚胺培南-西司他丁而提前终止82,83。 氨曲南-阿维巴坦复方（Emblaveo®） 新复方制剂 已获批 由单环β-内酰胺类抗生素氨曲南（1984年首次上市）与β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦（2015年上市）组成。2024年3月获欧洲药品管理局（EMA）批准，用于治疗： 复杂性腹腔内感染 复杂性尿路感染 医院获得性肺炎 治疗选择有限的需氧革兰氏阴性菌感染 参考：84,85 利福布汀静脉制剂（BV100） 新剂型开发 II期临床试验完成 口服制剂于1992年首次获批用于分枝杆菌感染 BioVersys AG开发的静脉制剂已完成一项II期临床试验（NCT06059846），评估其治疗碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌引起的严重感染的潜力86。 大麻二酚（Cannabidiol）与屈大麻酚（Dronabinol） 已上市药物新适应症 多项II/III期临床试验进行中 大麻二酚（2018年FDA批准用于癫痫）和屈大麻酚（1985年FDA批准用于化疗相关恶心呕吐）目前正在进行多项II期和III期临床试验，评估其在其他神经系统疾病中的应用。 金雀花碱（Cytisine / Cytisinicline） 老药新用 全球多项II/III期临床试验 该药物自1960年代起已在苏联和东欧国家使用87，并在其他少数国家获批上市88,89。目前正在全球范围内开展多项II期和III期临床试验，评估其辅助戒烟疗效。 待续 ACD/Labs作为一款专业的化学分析软件平台 将大数据与人工智能技术结合 在天然产物化学研究领域提供了多方位的支持！ 1、基于碳谱数据库的天然产物结构排重 基于核磁碳谱数据库检索来快速确认已知化合物的结构或者得到骨架参考信息，是目前天然产物结构解析工作中一个重要的手段，能有效提高结构定性的效率！ACD碳谱数据库已经收录了130多万的天然产物及类天然产物的核磁碳谱信息，是目前最大的天然产物核磁碳谱数据库，为天然产物的结构排重、辅助结构鉴定提供了强有力的支持！ 了解更多 2、基于MS数据的天然产物识别 MS Structure ID 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