Bacitracin

天然产物（NPs）历来是药物研发的重要基石，从古代草药疗法到吗啡、奎宁等具有里程碑意义的药物，均源于天然产物的发现。20世纪中期，天然来源抗生素的发现进入"黄金时代"，随后其应用逐步扩展至其他治疗领域。然而，到20世纪末，随着合成化学、分子生物学等技术的迅速发展，天然产物在药物研发中的核心地位逐渐被多元化的技术路径所替代。 本文系统梳理了2014年以来获批的天然产物衍生（NP-D）药物，并分析了截至2024年底处于临床研发阶段的候选药物，旨在客观评估天然产物在当代药物研发体系中的实际地位与价值。 研究显示，2014年1月至2025年6月期间，全球共有58款天然产物相关药物获批上市，其中包括45个天然产物及其衍生物新化学实体（NCEs），以及13个天然产物-抗体偶联药物（NP-ADCs）。进一步对2014–2024年全球批准的579种药物进行分析（其中NCEs为388种，占67%；新生物实体NBEs为191种，占33%），根据本研究的界定标准，共有56种药物（占总数的9.7%）被归类为天然产物或其衍生物，具体包括44个NCEs（占总批准数的7.6%，占NCEs的11.3%）和12个NP-ADCs（占总批准数的2.1%，占NBEs的6.3%）。从年度趋势来看，自2014年起，新型NP-D NCEs与NP-ADCs的年批准数量在0至8款之间波动，年均批准约5款。 此外，研究还识别出截至2024年12月底处于临床试验或注册审评阶段的125种天然产物及其衍生化合物。值得关注的是，其中33种化合物具有全新的药效骨架，但过去十五年间仅有1种全新骨架被发现。本综述指出，尽管天然产物在整体药物研发中的比重有所下降，其持续贡献仍不容忽视，并呼吁重新重视以生物活性为导向的天然产物分离、鉴定及机制研究，以拓展先导化合物的发现空间。 1. 引言 天然产物（NPs）在医学史上具有重要地位，其粗提物作为传统药物已沿用数百年。这些药物至今仍在全球范围内发挥重要作用，尤其在发展中国家，它们仍是医疗保健体系的重要组成部分。19世纪是药物发现的关键转折点，纯化技术的出现使得吗啡、奎宁、毛果芸香碱、地高辛、水杨苷和麻黄碱等化合物得以从植物中分离。20世纪早中期，合成药物的兴起促使天然产物、合成化学和疫苗在现代医学中形成动态互动。这一趋势在抗生素研究中尤为显著：1930年代合成磺胺类药物的发现推动了青霉素的研发（1942年首次临床应用），进而引发了对微生物源抗生素的广泛探索。1940年代，短杆菌素、Gramicidin S、Gramicidin D、杆菌肽、链霉素和金霉素相继被发现。这一时期常被称为"抗生素的黄金时代"，开启了长达约30年以天然产物为核心的抗生素及其他治疗领域研究。 然而，20世纪末的技术进步彻底改变了药物研发模式。天然产物曾是先导化合物的主要来源，如今已成为药物发现工具箱中的选项之一。进入21世纪的首个25年，生物药（表1）显著崛起，其影响力已与小分子药物相当。例如，2014年全球批准的47种药物中生物药占10种（21.3%），而2024年批准的75种药物中生物药增至32种（42.7%）（图1）1,2。值得注意的是，天然产物在抗体-药物偶联物（ADCs）中作为"弹头"发挥了新作用。在此背景下，一个关键问题浮出水面：天然产物先导化合物的发现与药物开发，应如何适应这一不断演变的制药版图？ 图1 2014–2024年全球获批新化学实体（NCEs）与新生物实体（NBEs）的分类统计 在本综述中，"天然产物（NP）"特指从天然来源（包括海洋与陆生植物、微生物及海洋动物）中分离获得的、结构明确的小分子纯品，例如萜类、聚酮化合物、多肽、脂质及混合生物合成来源的化合物。通常与初级代谢相关或主要发挥营养功能的分子（如甾体、胆汁酸、氨基酸、唾液酸、前列腺素、类视黄醇、激素、核苷以及人体蛋白质和蛋白质片段）不在讨论范围内。在图示中，天然产物结构以蓝色标注，天然产物衍生化合物则以黑色表示。已获批天然产物衍生药物的适应症拓展研究在第2.2节中讨论，但不纳入整体统计分析。 本文涉及的化合物按分子属性分为三类（天然产物NP、天然产物衍生化合物NP-D、天然产物-抗体偶联药物NP-ADC），并按生产工艺分为三大类别（表1），同时明确定义了新化学实体（NCEs）与新生物实体（NBEs）。将化合物属性与生产工艺分类独立分析，不同于本系列既往综述的框架3–6，这一调整旨在简化分析流程，同时便于深入探讨生产工艺细节。 表1 法规、化合物和制造类别 符合以下任一标准的化合物未被纳入本次分析：（1）临床试验注册信息显示试验已于2021年12月31日或之前完成，且无活跃研发计划证据；（2）临床开发已终止；（3）化合物已被开发方从研发管线中移除且未进行授权。此外，COVID-19疫情对临床试验及企业资金投入的冲击也已纳入考量。尽管已对公开数据进行全面分析，部分天然产物及天然产物衍生化合物（尤其是临床研发早期阶段的项目）可能未被涵盖。需要说明的是，临床试验格局与企业参与情况动态变化，建议读者通过企业官网、临床试验注册平台及最新文献获取最新信息。 本综述系统梳理了2014年1月至2025年6月期间全球获批的天然产物（NP）、天然产物衍生药物（NP-D）及天然产物-抗体偶联药物（NP-ADC）（第2节，表2和表3）；进而对截至2024年12月31日处于临床评估或注册阶段的NP、NP-D与NP-ADC，按疾病领域进行分类阐述：感染性疾病（第3节）、神经系统疾病（第4节）、心血管与代谢疾病（第5节）、免疫性及炎症相关疾病（第6节）和肿瘤学（第7节）。针对进入II期及以上临床试验的含天然产物衍生弹头的ADC药物，在第7.3节专门讨论。此外，本文还详细分析了这些化合物的给药途径及其先导天然产物结构来源（第8节），并在第9节总结了处于研发后期阶段的NP-D化合物及具有新颖药效团的临床候选药物。 2. 2014年1月至2025年6月全球获批的NP、NP-D及NP-ADC药物 2.1 NP衍生药物概述 2014年1月至2025年6月期间，全球共批准58款天然产物（NP）相关药物，其中45款为NP及NP-D类新化学实体（NCEs）（表2），13款为NP-抗体偶联药物（NP-ADCs）（表3）。在45款NCEs中，6款为直接天然产物（NPs），39款为NP衍生药物（NP-Ds），其生产工艺包括3款基于生物质合成、18款半合成及24款全合成。45款NCEs中有9款属于全新作用机制的人用药物类别（表2），而13款NP-ADCs中有2款采用首创型"弹头"结构（表3）。 表2 2014年1月1日至2025年6月30日期间获批的NP衍生小分子药物 本节按治疗领域（第2.1.1–2.1.5节）简要介绍2014–2024年间批准的55款NP衍生药物及其结构特征，并分别在第3.1、第6及第7.3节中说明截至2025年6月获批的3款NP-D药物（那氟霉素3.01、阿科尔 Tremon 6.06和替利索妥珠单抗维多汀7.55）。 全球药物批准趋势分析 根据2014–2024年全球批准的NCE与NBE药物数据1,2,8–27，其可分为NP/NP-D NCEs、NP-ADCs及其他NCEs/NBEs（图1）。此期间共批准579款新药，包含388款（67%）NCEs和191款（33%）NBEs。其中： 44款NCEs为NP或NP-D药物（占总批准数7.6%，占NCEs的11.3%）； 12款NBEs为NP-ADCs（占总批准数2.1%，占NBEs的6.3%）； 按本综述的NP定义，共有56款（9.7%）药物属于NP、NP-D或NP-ADC类别。若将甾体、胆汁酸、氨基酸等排除在外的类天然分子纳入统计，此比例将进一步升高。 关键趋势解读（图1） NCEs数量小幅增长：过去十年NCEs批准量较此前14年总体略有上升，但2022–2023年因新冠疫情出现回落； NBEs显著增加：近10年NBE类药物批准数量大幅上升； NP衍生药物稳定输出：2014–2024年间，NP衍生NCEs与NP-ADCs年批准量在0–8款之间波动，年均约5款； NP-ADCs前景可期：自2014年以来已有13款NP-ADCs获批（表3），且后期临床及注册阶段候选药物众多（第7.3节），预计未来数量将持续增加。 表3 2014年1月1日至2025年6月30日期间获批的NP-ADCs药物 2.1.1 用于治疗感染性疾病的新型天然产物（NP）及天然产物衍生药物（NP-D） 在此期间共有15款新型抗感染药物获批上市，其中包括： 11款抗菌药物（含1种β-内酰胺酶抑制剂） 2款抗真菌药物 1款抗病毒药物 1款抗寄生虫药物 （一）抗菌药物 按药物类别划分，具体包括： 四环素类（3种）： 艾拉环素（eravacycline, 2.18）34 沙瑞环素（sarecycline, 2.20）35 奥马环素（omadacycline, 2.29）36 糖肽类（2种）： 达巴万星（dalbavancin, 2.02）37 奥利万星（oritavancin, 2.07）38 β-内酰胺类（2种）： 头孢地尔（cefiderocol, 2.23）39 舒罗培南酯羟丙基（sulopenem etzadroxil, 2.43）40 β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方（1种）： 恩美他唑巴坦（enmetazobactam, 2.40）41 氨基糖苷类（1种）： 普拉佐米星（plazomicin, 2.17）42 截短侧耳素类（1种）： 来法莫林（lefamulin, 2.22）43 大环内酯混合物（1种）： 卡里霉素（carrimycin, 2.24a–2.24c）44,45 （二）抗真菌药物 伊布雷沙芬净（ibrexafungerp, 2.30）46,47： 属新型Fungerp类化合物49 雷扎芬净（rezafungin, 2.35）48： 属已确立的棘白菌素类50 （三）抗病毒药物 斑蝥素（cantharidin, 2.39）作为局部外用抗病毒药物，获批用于治疗传染性软疣（一种DNA痘病毒感染）51。该药物早有应用历史，既见于中医传统疗法52，亦于1950年代在欧美用于抗疣治疗53。 （四）抗寄生虫药物 莫西菌素（moxidectin, 2.15）为一种由兽用驱虫药转换用途而来的抗寄生虫药物54。 2.1.2 用于治疗神经系统疾病的新型NP与NP-D药物 地那布啡癸二酸酯（dinalbuphine sebacate, 2.13）为阿片类镇痛药纳布啡的前体药物，用于术后疼痛治疗55。 萨米多芬（samidorphan, 2.29）与奥氮平的复方制剂获批用于治疗精神分裂症及双相情感障碍56，其中萨米多芬的加入旨在减轻奥氮平常见的体重增加副作用。 沙诺美林（xanomeline, 2.42）57为槟榔碱衍生物58，可作用于M1与M4毒蕈碱型乙酰胆碱受体，曾用于阿尔茨海默病及精神分裂症的研究，但因严重副作用于1998年终止开发。后续研究发现将其与非选择性毒蕈碱拮抗剂曲司氯铵（trospium chloride）59联用可降低不良反应60，该复方于2024年9月获批用于治疗精神分裂症。 2.1.3 用于治疗心血管与代谢疾病的新型NP-D药物 共14款新型NP-D药物获批用于心血管与代谢疾病治疗，主要包括： 11种根皮苷衍生物61：用于2型糖尿病治疗，包括： 恩格列净（empagliflozin, 2.03） 伊格列净（ipragliflozin, 2.04） 鲁格列净（luseogliflozin, 2.05） 托格列净（tofogliflozin, 2.06） 厄格列净（ertugliflozin, 2.11） 雷格列净碳酸乙酯（remogliflozin etabonate, 2.25） 亨格列净（henagliflozin, 2.27） 贝格列净（bexagliflozin, 2.33） 索格列净（sotagliflozin, 2.36） 依那格列净（enavogliflozin, 2.38） 贾那格列净（janagliflozin, 2.41） 米加拉司他（migalastat, 2.09）：为1-脱氧野尻霉素衍生物，获批用于法布里病治疗62。 沃拉帕沙（vorapaxar, 2.01）：作为首创类药物用于血栓性心血管事件预防，其结构源于植物生物碱himbacine的对映体63,64。 麦芽酚铁（ferric maltol, 2.10）：用于缺铁性贫血治疗，系麦芽酚衍生物的首个临床应用实例65；麦芽酚本身以往仅作为药用辅料或食品风味增强剂使用。 2.1.4 用于治疗免疫性、炎症性及相关疾病的新型NP-D药物 纳洛昔醇（naloxegol, 2.08）66与那地麦定（naldemedine, 2.14）67为吗啡衍生物，用于治疗阿片类药物引起的便秘。 西波尼莫德（siponimod, 2.21）与依曲莫德（etrasimod, 2.37）为多球壳菌素（myriocin）衍生物，分别获批用于多发性硬化症68及重度溃疡性结肠炎69治疗。 伏环孢素（voclosporin, 2.28）为环孢菌素衍生物，获批用于狼疮性肾炎治疗70。 两款首创类药物： 他匹那罗（tapinarof, 2.32）为二苯乙烯类化合物，用于斑块型银屑病治疗71。 奥马维酮（omaveloxolone, 2.34）为齐墩果酸衍生物，获批用于弗里德赖希共济失调治疗72。 2.1.5 新型NP、NP-D及NP-ADC抗癌药物 2014年以来获批的两款首创类抗癌药物： 米哚妥林（midostaurin, 2.12）73：星孢菌素衍生物。 普利西普辛（plitidepsin, 2.16）74,75：从海鞘Aplidium albicans中分离得到的环状缩肽。 其他NP-D抗癌药物： 卢比奈克丁（lurbinectedin, 2.26）为曲贝替定（trabectedin, 7.45）类似物，其合成以氰化萨夫拉辛B（源自荧光假单胞菌）为关键中间体76,77。 乌替隆（utidelone, 2.31）（depoxythilone，埃博霉素D）属埃博霉素类78，该类此前仅有伊沙匹隆获批。 淫羊藿苷元（icaritin, 2.44）为从淫羊藿属植物中分离的异戊烯化黄酮醇，亦是淫羊藿苷类衍生物的肠道代谢产物79–81，2022年在中国获批用于肝细胞癌的预防与治疗。 抗体偶联药物（ADC）进展 2014至2024年间共批准12款ADC药物（表2），其发展基于此前已获批的三款ADC药物基础： 吉妥珠单抗奥佐米星（2000年，美国，弹头：卡奇霉素，靶点：CD33） 维布妥昔单抗（2011年，美国，弹头：海兔毒素MMAE，靶点：CD30） 曲妥珠单抗美坦新（2013年，美国，弹头：美登素DM1，靶点：HER2） 12款ADC中，7款采用上述NP-D弹头（卡奇霉素×1、海兔毒素×5、美登素×1），其余5款使用新型NP来源弹头（喜树碱类×4、安曲霉素×1）。本节提供了奥加珠单抗奥佐米星（inotuzumab ozogamicin, 2.37）和朗妥昔单抗泰西兰（loncastuximab tesirine, 2.38）的结构示例，其他NP来源弹头的代表性案例详见第7.3节。 2.2 已获批天然产物（NP）及天然产物衍生药物（NP-D）的后期研发进展 替比培南匹酯（Tebipenem pivoxil） 已上市药物新适应症 III期临床试验 2009年首次在日本上市（商品名：Orapenem®） Spero Therapeutics与GSK正在开展一项III期临床试验（NCT06059846），评估其用于治疗复杂性尿路感染（cUTI），旨在推动该药在亚洲以外市场获批。试验于2025年5月因中期分析确认其疗效不劣于静脉注射用亚胺培南-西司他丁而提前终止82,83。 氨曲南-阿维巴坦复方（Emblaveo®） 新复方制剂 已获批 由单环β-内酰胺类抗生素氨曲南（1984年首次上市）与β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦（2015年上市）组成。2024年3月获欧洲药品管理局（EMA）批准，用于治疗： 复杂性腹腔内感染 复杂性尿路感染 医院获得性肺炎 治疗选择有限的需氧革兰氏阴性菌感染 参考：84,85 利福布汀静脉制剂（BV100） 新剂型开发 II期临床试验完成 口服制剂于1992年首次获批用于分枝杆菌感染 BioVersys AG开发的静脉制剂已完成一项II期临床试验（NCT06059846），评估其治疗碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌引起的严重感染的潜力86。 大麻二酚（Cannabidiol）与屈大麻酚（Dronabinol） 已上市药物新适应症 多项II/III期临床试验进行中 大麻二酚（2018年FDA批准用于癫痫）和屈大麻酚（1985年FDA批准用于化疗相关恶心呕吐）目前正在进行多项II期和III期临床试验，评估其在其他神经系统疾病中的应用。 金雀花碱（Cytisine / Cytisinicline） 老药新用 全球多项II/III期临床试验 该药物自1960年代起已在苏联和东欧国家使用87，并在其他少数国家获批上市88,89。目前正在全球范围内开展多项II期和III期临床试验，评估其辅助戒烟疗效。 待续 ACD/Labs作为一款专业的化学分析软件平台 将大数据与人工智能技术结合 在天然产物化学研究领域提供了多方位的支持！ 1、基于碳谱数据库的天然产物结构排重 基于核磁碳谱数据库检索来快速确认已知化合物的结构或者得到骨架参考信息，是目前天然产物结构解析工作中一个重要的手段，能有效提高结构定性的效率！ACD碳谱数据库已经收录了130多万的天然产物及类天然产物的核磁碳谱信息，是目前最大的天然产物核磁碳谱数据库，为天然产物的结构排重、辅助结构鉴定提供了强有力的支持！ 了解更多 2、基于MS数据的天然产物识别 MS Structure ID 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中国药科大学徐寒梅教授 摘要：多肽在包括细胞增殖分化、免疫防御、肿瘤病变等在内的生命活动过程中起着至关重要的作用。自1953年首个人工合成的具有生物活性的多肽问世至今, 全球上市的多肽药物有80多个, 有大量多肽药物进入临床研究。多肽类药物具有独特的优势:活性显著、特异性强、毒性较弱, 在体内不易产生蓄积, 与其他药物的相互作用比较少。综述了目前国内外多肽药物的发展情况, 希望对从事多肽类药物研发的同行有所帮助。 关键词： 多肽类药物 市场 临床研究 自1953年Robert Bruce Merrifield合成第一个具有生物活性的多肽起, 多肽类药物的研究发展迅猛, 国际上甚至还开展了针对多个受体的多肽类药物的研究。多肽合成技术的成熟, 进一步加快了多肽类药物的发展速度, 尤其在1990—2000年, 出现了大幅度的增长, 多肽药物的靶点不断增多、适应症更广泛、合成长度可超过50个氨基酸、成本大大降低。本文就多肽发展的现状以及未来趋势进行简要概述。1 多肽类药物简介 多肽一般是指少于100个氨基酸通过肽键连接而成的化合物, 其相对分子质量低于10 000。多肽类药物在治疗肿瘤、糖尿病、心血管疾病、肢端体肥大症、 骨质疏松症、胃肠道疾病、中枢神经系统疾病、免疫疾病以及抗病毒、抗菌等方面具有显著的疗效[1], 已在全球批准上市的多肽药物共有80余种, 其中抗肿瘤药物17种, 糖尿病治疗药物7种, 感染与免疫治疗药物16种, 血管与泌尿治疗药物9种, 其他药物31种 (见表1) [2]。 表1全球上市的多肽类药物 注:*:由于出现更好的替代品, 在美国已不再上市, 但在其他国家还在使用的药物。 1.1 多肽药物的来源 目前, 多肽药物共有3种获取途径, 分别是:1基因重组多肽;2化学合成多肽;3从天然生物中提取的多肽。我国在进行多肽药物申报过程中, 根据其来源不同, 分别按照生物制品、化学药物及生化药物划分, 目前多数多肽药物以化学合成为主。 1.2 多肽药物的作用靶点 目前多肽药物的主要作用靶点是G蛋白偶联受体 (GPCRs) [3], 在临床研究中有39% 多肽药物靶向GPCRs, GPCRs包括GLP-1受体和GLP-2受体、趋化因子4受体、阿片类受体、生长素受体、黑素皮质素受体、 催产素受体等。其他靶点还有细胞因子受体超家族和利钠肽受体家族。随着生物技术的发展, 多肽的作用靶点逐渐增加, 如细胞表面黏附因子、通道分子、酶、 缝隙连接蛋白等。针对这些不同靶点开发的多肽药物逐年增加。 1.3 多肽药物的优缺点 多肽药物的成药性高于一般化学药物, 其生物活性高, 特异性强, 毒性反应相对较弱, 在体内不易产生蓄积, 与其他药物的相互作用比较少, 与体内受体的亲和性比较好。鉴于此, 许多医药企业加大了多肽药物的研发力度, 特别是在肿瘤及糖尿病治疗领域, 已有多个多肽药物上市, 并取得了巨大的经济效益。 多肽药物虽然具有独特的优势, 但与小分子化学药物相比, 也有不足之处:即多肽分子的稳定性较差, 在体内容易被降解, 因而半衰期较短, 需要连续给药以维持其药效, 给患者带来不便。目前, 经过科学家多年的努力, 针对多肽药物容易降解的现象, 已有多种方法可以有效延长其体内半衰期。 1.4 延长多肽分子半衰期的方法 一般多肽分子的血浆半衰期较短, 从而使其应用受到限制。经过科学家多年的努力, 目前已建立了一系列成熟的方法来延长多肽分子的半衰期。第一种方法是改变多肽的结构:从源头开始进行多肽链的设计, 在保证药效的前提下, 用其他的氨基酸替代易被酶切割的氨基酸;或者是增强多肽分子二级结构, 保护切割位点, 如形成环肽[3]。第二种方法是对多肽进行修饰, 国际上用聚乙二醇 (PEG) 修饰多肽的技术已经非常成熟, 已有多个蛋白多肽类药物经过修饰后成功上市, 如PEG修饰干扰素[4-5]。第三种方法:多肽与白蛋白[ 人血清白蛋白 (HSA) 或牛血清白蛋白 (BSA) ] 结合, 如白蛋白与白细胞介素-2的融合蛋白;多肽与外源性或内源性HSA偶联, 如艾塞那肽与HSA形成重组白蛋白CJC-1134-PC, 其皮下注射给药的半衰期为8 d[6]; 通过基因工程, 使多肽与人免疫球蛋白的Fc片段形成融合蛋白[7], 例如度拉糖肽, 成人每周注射1次。使用其他修饰方法也可以改变多肽半衰期, 如脂肪酸衍生物地特胰岛素注射液[8]。改变多肽的剂型也是一种有效改善多肽半衰期的方法, 如治疗晚期前列腺癌的醋酸组氨瑞林植入剂, 将其原来每天给药1次延长到12个月给药1次[9]。2 多肽药物新剂型与给药途径 传统的多肽药物由于其室温下不稳定、在体内容易被降解的特点, 在应用时大部分为注射剂, 特别是静脉注射或静脉滴注为主, 主要制剂类型为冻干粉。 近年来, 随着各种递药系统的发展, 研究人员开发了多肽药物多种不同的制剂类型, 呈现出多种给药途径。 2.1 多肽剂型 目前上市的多肽药物制剂有微球、埋植剂、脂质体微乳纳米粒等。 微球: 微球包括缓释微球与原位微球。其中, 缓释微球是将多肽药物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球状实体。例如, 曲普瑞林是第一个上市的缓释多肽微球制剂, 缓释周期可达一个月。原位微球制剂是将生物可降解的聚合物与多肽药物制成注射液, 给药后, 聚合物会随着溶剂的扩散而固化, 形成微球, 达到控制释药的作用。例如亮丙瑞林缓释注射液 (商品名: Eligard) , 6个月注射给药1次。 埋植剂: 埋植剂可分为两大类, 即天然聚合物 (如明胶、葡聚糖等) 与合成聚合物[ 如聚乳酸 (PLA) ]。 临床上的多肽药物埋植剂有戈舍瑞林植入剂, 28 d给药1次。 脂质体: 多肽药物被包封在磷脂双分子层内所形成的脂质体制剂可以提高药物的稳定性, 且具有生物相容性好及免疫原性低的优点。最新研发的脂质体有PEG修饰长循环脂质体、柔性脂质体、免疫脂质体等。例如, 以聚丙烯酸酯脂质体包裹胰岛素, 口服该制剂后, 胰岛素药效明显增强[10]。 微乳: 疏水性多肽主要是分布在水包油 (O/W) 型微乳的分散相, 亲水性多肽的制剂为油包水 (W/O) 型, 后者居多。研究人员用微乳包裹多肽, 使多肽免受胃酸中酸性物质以及酶的影响, 从而提高多肽的稳定性, 延长其半衰期。例如, 将环孢素制成微乳剂后, 其口服生物利用度明显提高。 纳米粒: 纳米载药系统具有一定的靶向性, 并且可以保护多肽药物, 使其不接触到蛋白酶, 从而延长多肽药物的半衰期。纳米粒一般分为2种——聚合物纳米粒与固体脂质纳米粒。RGD多肽易在体内被清除, 在实体瘤模型动物中进行的研究表明, 壳聚糖纳米粒作为RGD多肽的载体, 可以有效延长RGD多肽在体内作用的时间, 增强其抑制血管增生的活性, 从而达到抗肿瘤的最佳效果[11]。 2.2 多肽给药途径 多肽药物给药途径分为两种:注射给药与非注射给药, 前者包括静脉注射、皮下注射、肌内注射, 后者包括口腔、鼻腔、眼部、舌下、经皮、肺部、直肠、 阴道给药等[12-13]。 相对于其他给药方式, 患者更倾向于口服给药, 但由于多肽分子的口服生物利用度低[14], 所以大部分还以注射给药为主。目前有少数多肽药物为口服给药, 如杆菌肽、环孢菌素、利那洛肽等, 这些药物的多肽结构较为稳定, 多为环肽。鼻腔给药方式简单, 且鼻腔内毛细血管丰富, 上皮细胞具有主动吸收功能, 故鼻腔给药成为理想的给药途径之一。临床使用的鼻腔给药多肽制剂以鼻喷雾剂为主, 如降钙素、布舍瑞林等。 随着新一代吸收促进剂 (烷基糖、PEG修饰的脂肪酸等) 的出现, 新的多肽药物鼻腔给药制剂被研发出来, 部分已经进入了临床试验[15-16]。 肺部因其表面积大、毛细血管丰富, 肺部给药剂型多为干粉吸入剂、定量型气雾剂。如吸入性胰岛素 (Afrezza) , 已于2014年6月27日被FDA批准上市[17]。 由于皮肤的酶活性低, 不会对药物产生降解作用, 经皮给药是有潜力的给药途径, 现在已有多种技术应用到临床, 如离子导入技术、电致孔技术、微针技术、 超声波技术。虽然多肽药物不易穿过皮肤, 但通过对以上这些新技术的应用, 多肽的经皮给药也有了新进展, 例如多肽药物BA058为人甲状腺激素相关蛋白类似物, 用于治疗骨质疏松, 采用微针阵列技术, 可通过角质层进入真皮, 使用方便, 现已进入Ⅱ期临床[18]。3 多肽药物的设计与发现 多肽药物一级结构由氨基酸组成, 可以先进行人工设计, 然后通过合成及基因重组技术获得;另外, 也可以从天然动植物中进行提取, 获得新的多肽组分或多肽成分。 3.1 天然活性多肽的发现 从自然界存在的生命体中提取分离单一的多肽分子, 通过一系列活性测定手段, 筛选出具有开发价值的活性多肽, 是多肽药物研发初期的新药发现模式。自然界中有许多多肽分子参与了机体的代谢、生理或病理等过程, 根据这些自然存在的现象也可以发现多肽的药用开发价值。例如艾塞那肽的成功上市就是很好的例子——胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 可抑制胃排空, 减少肠蠕动, 故有助于控制摄食, 减轻体重, 但其在体内的半衰期只有几分钟, 由此引发GLP-1类似物的研发热潮, 经过不懈努力, 人们成功研制了艾塞那肽, 该多肽药物作为糖尿病治疗药物成功上市。 3.2 基于肽库的多肽药物发现 利用化学降解或蛋白酶水解对一些天然蛋白质进行降解后, 就会有大量的多肽片段产生, 可以从中筛选出具有活性的多肽。另外, 构建生物合成肽库包括噬菌体肽库、细胞表面呈现肽库、以真核细胞为载体的肽库, 可以从中筛选先导多肽分子。随着合成技术的不断成熟, 目前很容易进行化学合成多肽库的构建及多肽药物筛选, 此类肽库可以通过随机合成一定长度的多肽而组建, 成本低、速度快。 3.3 基于蛋白质功能区域的多肽药物研发 蛋白质发挥其功能时, 有时仅需其部分功能区域, 并不需要全部序列, 通过基因敲除或者仅合成多肽功能片段的方式, 也可发挥药效, 从而避免了基因工程表达蛋白质的工艺繁琐以及高成本、难纯化等缺点。例如, 内皮抑制素可以抑制血管的增生, 从而起到抗肿瘤、抗类风湿性关节炎的作用, 根据内皮抑制素的功能片段, Xu等[19]研制出多肽HM-3, 其具有抑制血管增生的功能, 临床前研究表明本品具有较好活性, 目前其已进入Ⅰ期临床研究阶段。 3.4 基于分子设计和修饰的多肽药物研发 多肽药物的研发及多肽先导化合物的发现, 仍是一项耗资巨大、风险较高的工程。近年来, 以各种理论计算方法和分子模拟技术为基础的计算机辅助设计在各种多肽药物的研究开发中得到广范应用。例如, 抗艾滋病药物西夫韦肽是一种人类免疫缺陷病毒 (HIV) 膜融合蛋白抑制剂, 依据HIV膜融合蛋白gp41的空间结构进行全新设计和合成的药物。Ⅰ期、Ⅱ期临床试验结果表明西夫韦肽具有良好的抗病毒效果[20]。4 多肽药物面临的挑战 近年来, 多肽新药上市数量明显增多, 但多肽药物研发仍然面临着严峻的挑战。在研发阶段, 多肽自身的性质使其应用受到限制, 如在体内迅速被清除、 半衰期短、结构复杂等;多肽研发成本高, 如固相合成的代价较高, 后续纯化工作复杂;多肽以注射给药为主, 患者不易接受, 限制了多肽的广泛应用, 因此加大力度开发多肽新剂型, 可以有效解决这一问题。 目前对多肽生产要求与小分子化合物要求一致, 然而两者并不相同, 如何给多肽设置药物标准也是亟需解决的问题。多肽研发需要各领域研发人员协同合作, 才能攻克难题, 推进多肽药物研发的进步。5 多肽药物未来发展方向 随着多肽合成技术、生化和分子生物学技术的日臻成熟, 多肽药物研究取得了划时代的进展, 并已成为国外各医药公司新药研发的重要方向之一。如辉瑞、 默克、罗氏、礼来等一些大型跨国医药巨头通过收购或自主研发的形式在该领域投入了巨资。同时, 国内外也涌现出以Zealand Pharma (ZP) 为代表的多肽药物研发企业。1995年至今, 在通过各国药品主管部门评审的新药中, 约有1/3为多肽或蛋白质药物。 未来多肽药物的发展将集中在多肽免疫、拓展多肽功能、新型多肽制剂的研究等领域。 5.1 多功能多肽药物 多功能多肽可以是针对多个适应证的多肽, 也可以是将多个多肽偶联, 从而发挥多种功能。例如, 抗生素多肽还具有其他生物功能, 包括增强机体免疫力和创伤修复的功能;多肽偶联方面的应用很多, 目前研究得较多的是GLP-1多功能受体激动剂, 将GLP-1分别与GLP-2、胰高血糖素 (GCG) 、缩胆囊素、促胰岛素 (GIP) 相连接形成新的分子, 这方面临床实验已经取得了实质性的进展, 例如Zealand Pharma和礼来公司分别研发的GLP-1-GCG双受体激动剂ZP2929和GLP-1-GIP双受体激动剂MAR709已分别进入Ⅰ期和Ⅱ期临床研究阶段。已上市的多功能多肽药物有阿必鲁肽、利拉鲁肽, 处于Ⅲ期临床研究阶段的有礼来公司研发的多肽偶联物TT401[23]。 5.2 细胞穿透肽 传统的多肽药物由于本身的理化性质特点, 很难跨越细胞膜;而细胞穿透肽是一类以非受体依赖方式, 非经典内吞方式直接穿过细胞膜进入细胞的多肽, 例如1型人免疫缺陷病毒转录激活因子TAT (HIV-1 TAT) 是第一个被发现的细胞膜穿透肽, 其进入细胞的方式是高效的, 且对细胞无毒性作用[24]。细胞穿透肽可以介导小分子、核酸、多肽、蛋白质进入胞内, 增强其吸收。 5.3 多肽与其他药物偶联 多肽可以与小分子、寡核糖核苷酸、抗体等分子偶联, 偶联物的药效、安全性、靶向性得到进一步提高。 在肿瘤治疗领域, 已有20多种多肽偶联分子进入临床试验。例如, 将抗CD-22单克隆抗体与促凋亡多肽结合, 其中单克隆抗体起靶向作用, 多肽则能够促进肿瘤细胞凋亡[25]。 5.4 多肽疫苗 传统疫苗分为减毒疫苗和灭活疫苗, 与其相比, 多肽疫苗具有价格低廉、安全性高、特异性强等优点, 且多肽疫苗完全由人工合成, 不存在毒力回升或灭活不完全的现象, 且不易引发过敏性反应。截至2014年3月中旬, 进入Ⅰ期临床、Ⅱ期临床、Ⅲ期临床的多肽疫苗种类分别为270、224和12个[26]。 5.5 抗菌肽 细菌耐药性增强的问题日趋凸显, 传统的抗菌药研发难度大, 因此, 临床上对于新型抗菌药物的需求尤为迫切。与传统的抗菌药不同, 抗菌肽作用于细菌的细胞膜, 导致膜通透性增大, 从而杀死细菌。抗菌肽OP- 452已进入Ⅱ期临床研究阶段, Magainin进入Ⅲ期临床研究阶段[27]。 5.6 抗病毒多肽 抗病毒多肽药物主要作用于病毒吸附受体以及病毒复制阶段, 可以从肽库中筛选出与细胞表面受体相结合或能与病毒蛋白酶等活性位点结合的多肽, 这些被筛选出来的多肽具有潜在的抗病毒作用。人类免疫缺陷病毒 (HIV) 易变异, 耐药性强, 采用从肽库中筛选出针对包膜糖蛋白gp41的多肽, 有良好的抗HIV效果, 如抗HIV多肽VIR-576, 现已进入Ⅱ期临床研究阶段, 抗HIV多肽SFT已进入Ⅲ期临床研究阶段[28]。6 结语 总之, 我国完全有能力推进多肽药物研发, 使之走在世界前列。为此, 需要国家在“十三五”期间全面布局和开展多肽药物综合技术研发, 根据重大疾病防治和我国医药产业健康、高效发展的战略需求, 通过自主创新和引进、消化、吸收、再创新相结合的方式, 开展跨区域、跨部门的产学研联合攻关和国际科技合作。如此, 定能解决多肽药物研究和开发过程中存在问题, 如复杂结构多肽合成效率较低, 以及多肽药物半衰期普遍较短等问题, 从而大幅度提升我国多肽类药物研究与开发水平, 不断推出创新品种, 并在不久的将来在世界多肽药物领域占据一席之地。  喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 信息来源：E药学苑 往期推荐 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。