Levodropropizine

本周药品注册受理数据，分门别类呈现，一目了然。(10.21-10.27） 新药上市申请药品名称企业注册分类受理号康太替尼颗粒首药控股(北京)股份有限公司1CXHS2400110康太替尼颗粒首药控股(北京)股份有限公司1CXHS2400109注射用泰它西普荣昌生物制药(烟台)股份有限公司2.2CXSS2400115 新药临床申请药品名称企业注册分类受理号MAX-10181片北京再极医药科技有限公司1CXHL2401133MAX-10181片北京再极医药科技有限公司1CXHL2401132MAX-10181片北京再极医药科技有限公司1CXHL2401131OB756片杭州邦顺制药有限公司1CXHL2401128GD-N2203灌肠液四川好医生攀西药业有限责任公司1CXHL2401130GD-N2203灌肠液四川好医生攀西药业有限责任公司1CXHL2401129WA01片诺未生物技术(无锡)有限公司1CXHL2401126VSA012注射液维亚臻生物技术(苏州)有限公司1CXHL2401125安脑三醇注射液广州市赛普特医药科技股份有限公司1CXHL2401119氟[18F]吡酰胺注射液原子高科股份有限公司1CXHL2401118CL01阴道胶囊鸿花(北京)科技有限公司1CXHL2401123CL01阴道胶囊鸿花(北京)科技有限公司1CXHL2401122CL01阴道胶囊鸿花(北京)科技有限公司1CXHL2401121SYH2059片上海翊石医药科技有限公司1CXHL2401117SYH2059片上海翊石医药科技有限公司1CXHL2401116JSS-221江西施美药业股份有限公司2.2CXHL2401127B0110广州帝奇医药技术有限公司2.2CXHL2401124KLA480注射液湖南科伦制药有限公司2.2CXHL2401120BW-201北京百邑无忧科技发展有限公司1.3CXSL2400721BW-201北京百邑无忧科技发展有限公司1.3CXSL2400720BW-201北京百邑无忧科技发展有限公司1.3CXSL2400719BW-201北京百邑无忧科技发展有限公司1.3CXSL2400718甲型肝炎灭活疫苗(人二倍体细胞)浙江普康生物技术股份有限公司2.2CXSL2400726甲型肝炎灭活疫苗(人二倍体细胞)浙江普康生物技术股份有限公司2.2CXSL2400725HB0028注射液上海华奥泰生物药业股份有限公司1CXSL2400732HB002.1T注射液浙江华海生物科技有限公司1CXSL2400731SHR-4375注射液苏州盛迪亚生物医药有限公司1CXSL2400730注射用SIM0505上海先祥医药科技有限公司1CXSL2400729注射用MHB009C明慧医药(杭州)有限公司1CXSL2400724注射用SLN12140领诺(上海)医药科技有限公司1CXSL2400723注射用YK012益科思特(北京)医药科技发展有限公司1CXSL2400727CM313(SC)注射液康诺亚生物医药科技(成都)有限公司1CXSL2400717BM230冻干制剂苏州博奥明赛生物制药有限公司1CXSL2400722SCG142自体T细胞注射液星源德生物医药(上海)有限公司1CXSL2400715IMS001注射液珠海横琴爱姆斯坦生物科技有限公司1CXSL2400716靶向CD19基因修饰的异体嵌合抗原受体T细胞注射液上海邦耀生物科技有限公司1CXSL2400714拓培非格司亭注射液厦门特宝生物工程股份有限公司2.2CXSL2400728 仿制药申请药品名称企业注册分类受理号布比卡因脂质体注射液浙江圣兆药物科技股份有限公司3CYHS2403649布比卡因脂质体注射液浙江圣兆药物科技股份有限公司3CYHS2403648咪达唑仑口服溶液成都苑东生物制药股份有限公司3CYHS2403647辅酶Q10片成都倍特药业股份有限公司3CYHS2403644氯化钙注射液绪必迪药业(沧州)有限公司3CYHS2403638盐酸甲氧氯普胺注射液江西科为制药有限公司3CYHS2403635维生素B6注射液西安安健药业有限公司3CYHS2403625黄体酮注射液成都倍特得诺药业有限公司3CYHS2403624羧甲司坦干糖浆康芝药业股份有限公司3CYHS2403623盐酸溴己新口服溶液温岭市创新生物医药科技股份有限公司3CYHS2403622法罗培南钠片湖南华纳大药厂股份有限公司3CYHS2403621法莫替丁注射液南京黄龙生物科技有限公司3CYHS2403617肾上腺素注射液成都诺和晟鸿生物制药有限公司3CYHS2403616硫糖铝口服混悬液黑龙江中桂制药有限公司3CYHS2403610硫糖铝口服混悬液黑龙江中桂制药有限公司3CYHS2403608维生素B6注射液西藏奥斯必秀医药有限公司3CYHS2403607盐酸氢吗啡酮注射液青海制药有限公司3CYHS2403606维生素B6注射液山东齐都药业有限公司3CYHS2403632维生素B6注射液山东济坤生物制药有限公司3CYHS2403631倍他米松磷酸钠注射液四川美大康华康药业有限公司3CYHS2403629富马酸氯马斯汀注射液成都诺和晟鸿生物制药有限公司3CYHS2403599托吡酯口服溶液仁合益康集团有限公司3CYHS2403596枸橼酸西地那非口溶膜上海欣峰制药有限公司3CYHS2403593枸橼酸西地那非口溶膜上海欣峰制药有限公司3CYHS2403592氯化钙注射液山东华鲁制药有限公司3CYHS2403588酮洛芬凝胶贴膏南京海纳制药有限公司3CYHS2403587注射用氢化可的松琥珀酸钠海南未见药业有限公司3CYHS2403585注射用氢化可的松琥珀酸钠海南未见药业有限公司3CYHS2403584美索巴莫注射液山东百诺医药股份有限公司3CYHS2403582盐酸左西替利嗪口服溶液温岭市创新生物医药科技股份有限公司3CYHS2403576左羟丙哌嗪糖浆南京恒道医药科技股份有限公司3CYHS2403575米诺地尔搽剂西施兰(南阳)药业股份有限公司3CYHS2403574米诺地尔搽剂西施兰(南阳)药业股份有限公司3CYHS2403573奥美沙坦酯口崩片北京福元医药股份有限公司3CYHS2403569奥美沙坦酯口崩片北京福元医药股份有限公司3CYHS2403568二羟丙茶碱注射液上海禾丰制药有限公司3CYHS2403563法莫替丁注射液石药银湖制药有限公司3CYHS2403583硝普钠注射液成都瑞尔医药科技有限公司3CYHS2403556地氯雷他定口服溶液温岭市创新生物医药科技股份有限公司3CYHS2403554吲哚布芬片石家庄龙泽制药股份有限公司3CYHS2403553比拉斯汀口服溶液安徽四环科宝制药有限公司3CYHS2403551氨磺必利注射液湖北多瑞药业有限公司3CYHS2403550布美他尼注射液酒泉大得利制药股份有限公司3CYHS2403549布美他尼注射液酒泉大得利制药股份有限公司3CYHS2403548二甲双胍格列吡嗪片江苏安必生制药有限公司3CYHS2403546利多卡因丁卡因乳膏北京诺博特生物科技有限公司3CYHS2403544克立硼罗软膏湖南九典制药股份有限公司4CYHS2403650富马酸伏诺拉生片成都秦润医药科技有限公司4CYHS2403646富马酸伏诺拉生片成都秦润医药科技有限公司4CYHS2403645盐酸阿莫罗芬搽剂浙江恒研医药科技有限公司4CYHS2403643氧麻栗坡县民华燃气有限公司4CYHS2403642地屈孕酮片浙江美迪深生物医药有限公司4CYHS2403641盐酸特比萘芬喷雾剂辽宁新高制药有限公司4CYHS2403640克立硼罗软膏呋欧医药科技(湖州)有限公司4CYHS2403639非布司他片湖南状元制药有限公司4CYHS2403637非布司他片湖南状元制药有限公司4CYHS2403636乳酸钠林格注射液南京黄龙生物科技有限公司4CYHS2403634乳酸钠林格注射液南京黄龙生物科技有限公司4CYHS2403633酒石酸长春瑞滨软胶囊人福普克药业(武汉)有限公司4CYHS2403627卡格列净片浙江诺得药业有限公司4CYHS2403626沙库巴曲缬沙坦钠片湖南威特制药股份有限公司4CYHS2403620沙库巴曲缬沙坦钠片湖南威特制药股份有限公司4CYHS2403619布瑞哌唑片浙江诺得药业有限公司4CYHS2403618甲氨蝶呤注射液哈尔滨誉衡制药有限公司4CYHS2403615甲氨蝶呤注射液哈尔滨誉衡制药有限公司4CYHS2403613甲氨蝶呤注射液哈尔滨誉衡制药有限公司4CYHS2403612甲氨蝶呤注射液哈尔滨誉衡制药有限公司4CYHS2403611甲氨蝶呤注射液哈尔滨誉衡制药有限公司4CYHS2403609格列齐特缓释片山东福瑞达医药集团有限公司4CYHS2403605平衡盐溶液(供灌注用)河北天成药业股份有限公司4CYHS2403604平衡盐溶液(供灌注用)河北天成药业股份有限公司4CYHS2403603富马酸伏诺拉生片山东齐都药业有限公司4CYHS2403602富马酸伏诺拉生片山东齐都药业有限公司4CYHS2403601吡美莫司乳膏湖北人福成田药业有限公司4CYHS2403630丁溴东莨菪碱注射液广州合和医药有限公司4CYHS2403628卡前列素氨丁三醇注射液天泽恩源(天津)制药有限公司4CYHS2403600艾拉莫德片北京福元医药股份有限公司4CYHS2403598氢溴酸替格列汀片苏州中化药品工业有限公司4CYHS2403597富马酸伏诺拉生片海南葫芦娃药业集团股份有限公司4CYHS2403595富马酸伏诺拉生片海南葫芦娃药业集团股份有限公司4CYHS2403594硝酸异山梨酯注射液山东力诺制药有限公司4CYHS2403591硝酸异山梨酯注射液山东力诺制药有限公司4CYHS2403590氯雷他定糖浆四川嘉创景态生物医药科技有限公司4CYHS2403589聚乙烯醇滴眼液国药控股鑫烨(湖北)医药有限公司4CYHS2403586盐酸帕罗西汀片福建省宝诺医药研发有限公司4CYHS2403581米库氯铵注射液成都诺和晟鸿生物制药有限公司4CYHS2403580米库氯铵注射液成都诺和晟鸿生物制药有限公司4CYHS2403579达格列净片湖南千金湘江药业股份有限公司4CYHS2403578达格列净片湖南千金湘江药业股份有限公司4CYHS2403577玻璃酸钠滴眼液瀚玛斯(山西)医药科技有限公司4CYHS2403572吡仑帕奈片山东朗诺制药有限公司4CYHS2403571吡仑帕奈片山东朗诺制药有限公司4CYHS2403570乳果糖口服溶液江西博泰药业有限公司4CYHS2403567乳果糖口服溶液江西博泰药业有限公司4CYHS2403566甲磺酸贝舒地尔片齐鲁制药(海南)有限公司4CYHS2403565吸入用乙酰半胱氨酸溶液四川美大康华康药业有限公司4CYHS2403564注射用盐酸万古霉素福安药业集团湖北人民制药有限公司4CYHS2403562左卡尼汀口服溶液黑龙江中桂制药有限公司4CYHS2403561左卡尼汀口服溶液黑龙江中桂制药有限公司4CYHS2403560莫匹罗星软膏苏州高迈药业有限公司4CYHS2403559瑞舒伐他汀依折麦布片(Ⅰ)重庆圣华曦药业股份有限公司4CYHS2403555苯磺酸阿曲库铵注射液华夏生生药业(北京)有限公司4CYHS2403552兰索拉唑肠溶胶囊成都欣捷高新技术开发股份有限公司4CYHS2403547ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊瑞阳制药股份有限公司4CYHS2403545盐酸尼卡地平注射液漯河市汇创医药有限公司4CYHS2403558替米沙坦氨氯地平片沈阳达善医药科技有限公司4CYHS2403557替米沙坦片江苏长江药业有限公司4CYHS2403543流感病毒裂解疫苗安徽智飞龙科马生物制药有限公司3.3CXSS2400114注射用盐酸兰地洛尔合肥亿帆生物制药有限公司3CYHL2400210比拉斯汀口服溶液上海博志研新药物研究有限公司3CYHL2400209盐酸阿考替胺片南京海纳医药科技股份有限公司3CYHL2400208拉莫三嗪缓释片南京海鲸药业股份有限公司3CYHL2400207拉莫三嗪缓释片南京海鲸药业股份有限公司3CYHL2400206注射用盐酸兰地洛尔海南海灵化学制药有限公司3CYHL2400205 进口申请药品名称企业注册分类受理号羧基麦芽糖铁注射液Dr. Reddy’s Laboratories Ltd.5.2JYHS2400052羧基麦芽糖铁注射液Dr. Reddy’s Laboratories Ltd.5.2JYHS2400051羧基麦芽糖铁注射液Dr. Reddy’s Laboratories Ltd.5.2JYHS2400050SAR441566Sanofi-Aventis Recherche & Développement1JXHL2400256Rilzabrutinib片Sanofi-Aventis Recherche & Developpement1JXHL2400255甲磺酸奥希替尼片AstraZeneca AB2.4JXHL2400258甲磺酸奥希替尼片AstraZeneca AB2.4JXHL2400257Remternetug注射液Eli Lilly and Company1JXSL2400205S095029Institut de Recherches Internationales Servier1JXSL2400204SAR442970注射液Sanofi-Aventis Recherche & Developpement1JXSL2400203ADI-001Adicet Therapeutics, Inc.1JXSL2400202Itepekimab注射液Sanofi-Aventis Recherche & Developpement1JXSL2400200Frexalimab注射液Sanofi-Aventis Recherche & Developpement1JXSL2400199RO7790121注射液F. Hoffmann-La Roche Ltd.1JXSL2400198注射用Belantamab mafodotinGlaxoSmithKline Trading Services Limited2.2JXSL2400201 中药相关申请药品名称企业注册分类受理号膝痛颗粒仲颐(广州)科技创新研究有限公司1.1CXZL2400067苦丁茶总皂苷提取物华医神农(珠海)医药科技有限公司1.2CXZL2400069苦丁茶皂苷片华医神农(珠海)医药科技有限公司1.2CXZL2400068 注：绿色字体部分为潜在首仿品种； 不包含原料药、医用氧、注射用水、氯化钠或葡萄糖注射液等申请，不包含再注册、一次性进口、技术转移、复审申请。

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注分散片作为一种新型口服固体制剂，最早收录在《英国药典》（1980年版），具有使用方便、吸收起效快、生物利用度高、不良反应少等特点［1］。其既可在水中分散后服用，也可含于口中吮服或整片吞服，尤其适合于婴幼儿、老年人及其他吞咽困难者用药［2-3］。此外，相较于液体口服制剂，分散片具有剂量准确、化学稳定性好、携带、运输和贮存方便等优点［4］。同时，分散片也有其缺点和局限性［5-6］。首先，制备的原料应是难溶性药物，在制备过程中一般需要增溶、促溶及掩味等特殊处理环节，因而生产工序较复杂、成本与价格高，且不适于不良反应大、安全系数较小、水溶性好的药物。另外，由于分散片处方中崩解剂用量较大、吸湿性较强，对包装材料的防潮效果要求也较高，同样增加了生产成本。分散片处方中常含有填充剂、崩解剂、黏合剂、矫味剂、润滑剂等多种功能不同的辅料，也有部分处方需要额外添加溶胀剂［7］、表面活性剂等辅料［8］。分散片传统的制备方法为湿法制粒压片法，该法处方组成较复杂，操作步骤多，生产成本高，且也不适宜于对湿、热不稳定的药物。为使分散片的处方组成及制备工艺更加简单和经济，最近国外成功开发了流动性、可压性及口感均较佳的功能性辅料——共处理辅料，为采用粉末直接压片法制备分散片奠定了基础［9-10］。本文就分散片在制备工艺和技术以及质量研究与评价等方面的研究进展进行总结，为后续的研发与质量标准完善提供参考。1　分散片制备工艺与技术1.1　直接压片法粉末直接压片法是随着药用辅料及压片设备技术的不断进步，而兴起的一种片剂制备新技术［11］。与湿法制粒法相比较，粉末直接压片法无需制粒，而是将药物与辅料直接混匀后进行压片，具有制备工艺简单、成本低及崩解速度快的特点，因而逐渐成为制备对湿热敏感药物分散片的主要方法［12］。布洛芬为常用解热镇痛药，因其溶解度差，溶出慢，体内吸收存在问题，从而影响疗效。柴宝丽等［13］首先以反溶剂结晶法制备了布洛芬微粉，再以乳糖、微晶纤维素（MCC）及预胶化淀粉为填充剂，交联聚维酮（PVPP）为崩解剂，二氧化硅为助流剂，将药物微粉与上述辅料混匀后直接压片。体外质量研究发现，所制布洛芬分散片溶出度好，分散均匀性及其他质量指标均符合《中国药典》的有关要求。1.2　三维（3D）打印技术3D打印技术是近年来兴起的药品制备新技术，在个体化、定制化制剂及复杂制剂的制备方面具有广阔应用前景［14-15］。该技术使片剂的制备过程简单灵活，有利于控制片剂的内部结构、局部组成和剂量个性化。同时，该制备技术也有喷嘴的堵塞、药物迁移及渗漏等缺陷及不足［16］。Hong等［17］利用黏合剂喷射-3D打印设备和计算机辅助设计程序，成功制备了抗癫痫病药复方左乙拉西坦（LEV）-盐酸吡哆醇（PN）多室结构分散片。由于PN对光的敏感性，研究者设计了3层蜂巢状结构，由内到外依次为空心粉末层、PN层及外壳层，其中，外壳层有13层，PN层有12层，空心粉末层有25层。制备过程为以含0.1%聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K30、0.1%绿色颜料、4%甘油的异丙醇水溶液作为空白打印液，在空白打印液中加入4.5%药物得到PN打印液，由LEV、MCC PH101、甘露醇、PVP、三氯蔗糖、留兰香薄荷香精和二氧化硅Aerosil 200等成分组成空心粉末层。PN打印液被喷射打印到片剂内部特定区域，中空粉末层在逐层打印过程中自动形成，空白打印液被喷射到片剂的外侧作为外壳层。打印完成后，干燥除去有机溶剂和过量的水，最后制得质量为1.5 g、硬度为40 N、直径为20.5 mm、厚度为9.4 mm的复方LEV-PN分散片。体外质量研究发现，该制剂表面光滑，空心层多孔疏松，PN层与外壳层结合紧密，可在30 s内崩解，LEV和PN均可在5 min内接近完全溶出。陈如心等［18］将抗精神病药氯氮平与甘露醇、乳糖、MCC、草莓香精、二氧化硅等辅料混匀，再以含4%甘油、0.3%PVP K30的50%乙醇液为打印液，利用计算机辅助软件建立3D立体模型并导入打印机控制系统，控制输出打印指令，使供粉缸升高一定高度，铺粉辊将含药铺粉送至成型缸，铺粉完成后，打印头按预设运行轨迹喷射打印液，成型缸再降一层高度，进行下一铺粉打印过程，逐层打印，层层叠加直至打印完成，片剂于40 ℃干燥，即得氯氮平3D打印分散片。体外研究发现，所制备的不同规格氯氮平分散片内部呈多孔结构，外观、脆碎度、崩解时间及分散均匀性等质量指标均满足要求，实现了给药剂量的个性化调控，显示了3D打印的优势且工艺重现性较好。1.3　掩味技术阿奇霉素是一种味道极苦的广谱抗菌药，在酸性介质中易分解，上市剂型有薄膜衣片、胶囊、缓释混悬液、颗粒剂等，为方便儿童用药，已有口服混悬液获批上市，但存在味苦、稳定性差、剂量不准及运输成本高等缺点。Tung等［19］制备了阿奇霉素掩味分散片，首先采用溶剂蒸发法制备了阿奇霉素与Eudragit L100（1∶4）的混合微粒，再加乳糖、MCC、交联羧甲基纤维素钠（CCS）、十二烷基硫酸钠（SLS）、微粉硅胶、硬脂酸镁、CaCO3与NaH2PO4（2∶1，pH调节剂）等辅料，混匀后，直接压片。体外研究发现，其崩解时间为53 s，在蒸馏水及pH 5.0的介质中药物几乎不释放，在pH 6.8介质中释放较快；兔体内药动学研究表明，该制剂体内吸收快，生物利用度为上市口服干混悬剂的2.2倍。消旋卡多曲是急性腹泻治疗药，水溶性差且具苦味，口服给药依从性差。为了制备适于儿科患者使用的分散片，Pinarbaşli等［20］使用药物剂量1%的Eudragit  NE 30D作为掩味剂，首先采用湿法制粒法制备了药物掩味颗粒，再加甘露醇、预胶化淀粉、PVPP、阿斯巴甜、安赛蜜、草莓香精、硬脂富马酸钠等辅料，混匀后压片，制得掩味分散片。体外质量研究可见该制剂的外观、硬度、脆碎度、崩解时限等均符合有关质量要求，其体外溶出与市售消旋卡多曲颗粒剂相似。为了将有苦味的抗菌药头孢呋辛酯制成适于儿科患者使用的分散片，Oza等［21］首先采用离子交换树脂技术，制备了质量比为1∶3药物-树脂（Kyron T-114）复合物，载药量高达92.7%，并可很好掩盖药物苦味。再将药物-树脂复合物与甘露醇、MCC、羧甲基纤维素钠（CMS-Na）、糖精钠、硬脂富马酸钠、滑石粉等混匀后，直接压片。体外研究表明，该分散片的硬度、脆碎度、崩解时间及分散均匀性等指标均符合质量要求，且药物溶出较快。1.4　增溶促溶技术1.4.1　超微粉碎技术  难溶性药物的粒径与其溶出速度密切相关，在药剂学上可通过减小药物的粒径，达到改善溶出速度的目的。吡拉西坦是促思维记忆药，对脑缺氧损伤具有保护作用。其普通片生物利用度不高，杨柳等［22］通过对吡拉西坦原料进行超微粉处理，再加入MCC、CCS、橙子香精、胶态硅胶等辅料，然后粉末直接压片。结果发现，吡拉西坦分散片的外观、脆碎度、分散均匀性等均符合有关质量要求，15 min药物溶出达到85%，与原研制剂的体外药物溶出度相似。1.4.2　固体分散技术  依巴斯汀（EBS）是用于治疗过敏性疾病的抗组胺药，其在水中几乎不溶，但熔点较低（84.0～87.0 ℃）。为解决该药溶解差、溶出与起效慢的缺陷，徐承智等［23］采用热熔分散法制备EBS分散片。首先将甘露醇、MCC、PVPP、CCS等辅料混匀，另将EBS熔融分散于羟丙甲基纤维素（HPMC）热水溶液中，90～95 ℃保温10 min，作为含药黏合剂，制粒，干燥，整粒后，再另外加入适量PVPP、CCS、硬脂酸镁和微粉硅胶，混匀后，压成规格为10 mg分散片。体外研究发现，该分散片溶出速度显著快于原研EBS片，15 min累积溶出可达95.4%，且分散均匀度合格。该药物溶出改善的机制是，EBS在熔融状态下与HPMC水溶液形成黏性液-液分散体系，再以甘露醇等辅料组成药液吸附介质，干燥成热熔分散体，药物以微晶形式分散于辅料骨架中，从而提高了药物的溶出度。坎地沙坦酯属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，临床上主要用于高血压的治疗，但其水溶性差、口服生物利用度低。为克服上述缺陷，徐丽清等［24］首先以PVP K30为载体，采用共沉淀法制备了该药的固体分散体，再加入乳糖、MCC、PVPP、硬脂酸镁等辅料，采用粉末直接压片法制得坎地沙坦酯分散片。体外质量研究发现，该制剂外观、硬度、脆碎度等均符合有关要求，体外崩解时间为64 s，10、30 min药物累积溶出分别为79.3%、96.7%，均显著大于相同时间该药物市售分散片（溶出分别为22.5%、86.2%）。药物在固体分散体中以无定形存在，从而导致所制分散片中药物体外溶出率明显高于市售分散片。1.4.3　环糊精包合技术  左羟丙哌嗪是外周性镇咳药，但其微溶于水，且苦味较大，一定程度上限制了其口服制剂的临床应用。王慧娟等［25］采用饱和溶液法-β-环糊精（β-CD）包合技术，首先制备了药物-β-CD包合物。再以MCC为填充剂、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）为崩解剂、50%乙醇为润湿剂、硬脂酸镁为润滑剂，采用湿法制粒法制得左羟丙哌嗪包合物分散片。体外质量研究可见，该制剂的外观、硬度、脆碎度等均符合有关要求，崩解时限小于60 s，15 min药物累积溶出为88.0%，与上市参比制剂的体外溶出度相当。1.4.4　胶束技术  葛根素是从中药葛根中提取的活性成分，属异黄酮类化合物，具有抑制动脉硬化、改善微循环、扩张血管、降低心肌耗氧量等作用，但其水溶解度差，生物利用度低，制约了其口服制剂的开发。刘晓微等［26］基于甘草酸可在水中形成胶束而起增溶作用，首先采用质量比为5∶1的葛根素与甘草酸，制备了药物胶束溶液，再采用冷冻干燥法制得葛根素-甘草酸固体粉末，以改善葛根素的溶解度及溶出速度。然后，将葛根素-甘草酸粉末加MCC、PVPP、HPMC等辅料混匀，以5%乙醇为润湿剂，湿法制粒，最后加硬脂酸镁，混匀，压成分散片。体外质量研究显示，该制剂崩解时间20 s，以人工胃液为溶出介质时，葛根素-甘草酸分散片在15 min累积溶出达85%以上，以pH＝6.8 PBS为溶出介质时，30 min溶出达99.8%。提示，甘草酸的增溶作用可显著提高该分散片中药物的体外溶出。1.4.5　纳米结晶技术  水飞蓟宾（SBN）为肝病治疗药，其味苦且水溶性差，属于生物药剂学分类系统II类（BCS II）化合物。为改善其溶解度和溶出率，以提高生物利用度，马迎迎［27］首先采用反溶剂法制备了SBN纳米结晶混悬液，然后加入3%甘露醇，进行喷雾干燥，制得固态球形或类球形药物纳米结晶（粒径232.58 nm），再与乳糖、CMS-Na、L-HPC等混合，以10%PVP K30乙醇液为黏合剂，湿法制粒；干燥整粒后，加硬脂酸镁，混匀，压成规格为20 mg的分散片。所制SBN分散片外观光洁平整，硬度适中，3 min内可完全崩解。该技术充分利用分散片快速崩解与分散的特性，又发挥纳米结晶高溶解度和高溶出率的优势，实现了纳米结晶技术与分散片有机结合。去乙酰真菌环氧乙酯（DM）是环二烯类化合物，具有高抗肿瘤活性和较低毒性，但其溶解度差，导致体内生物利用度低，对其制剂开发带来很大的挑战。Du等［28］采用反溶剂重结晶法制备了平均粒径为290 nm DM纳米结晶混悬液，然后以甘露醇为抗冻剂，采用冷冻干燥法制备了该药物纳米结晶固态干粉。然后，加预胶化淀粉、MCC、CMS-Na与PVPP等辅料，混匀后，采用粉末直接压片法制备DM纳米结晶分散片。体外质量研究可见，该制剂在pH 1.2盐酸、水以及pH 7.5缓冲液3种介质中均可快速崩解，且药物溶出度均显著优于由DM原药制成的分散片。1.4.6　自乳化技术  自微乳给药系统（SMEDDS）是由药物、油相、乳化剂和助乳化剂所形成的澄清、均一、各向同性的热力学稳定体系，在胃肠道蠕动或37 ℃温和搅拌下在水中能自发形成1～100 nm的微乳，故可提高难溶性药物溶解度及其体内生物利用度。雷公藤红素是来源于雷公藤的三萜类化合物，具有抗炎、抗氧化、神经保护及抗肿瘤等药理作用。为克服其水溶性差，口服生物利用度低等缺陷，Qi等［29］首先通过筛选得到雷公藤红素的自微乳化（SME）最佳处方组成：25%油酸乙酯、60%十二烷基酚聚氧乙烯醚、15%二乙二醇单乙基醚，药物质量浓度为10%。然后以MCC KG 802为SME吸附剂，再加PVPP、硬脂富马酸钠、硅胶等辅料，以1% HPMC为黏合剂，采用湿法制粒法制得该药的SMEDDS分散片。体外质量研究可见，雷公藤红素分散片可在3 min内崩解，微乳平均粒径25.32 nm，且在水、pH 1.2盐酸、pH 6.8 PBS介质中，均在45 min内药物几乎完全溶出。大鼠体内药动学研究显示，与药物的0.4%CMC-Na混悬液比较，该分散片的体内相对生物利用度高达558.0%。达比加群酯（DE）是新的口服抗凝药，可用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞，但溶解度差、口服生物利用度小，影响其疗效。刘晓庆等［30］首先以Maisine35-1/中链甘油三酯（MCT）（1∶1）为油相，Gelucire44/14为乳化剂，二乙二醇单乙基醚为助乳化剂，制备了该药物自微乳液。然后以MCC KG 802为固体吸附剂，将DE自微乳制成固体吸附混合物（Mix）。最后加入MCC、PVPP，微粉硅胶、硬脂酸镁等辅料，采用粉末直接压片法制得DE自微乳分散片。体外质量研究发现，该制剂硬度、脆碎度、分散均匀性等均符合有关要求，崩解时间为31.6 s，水中再分散后，微乳粒径为200～230 nm，与DE液体自微乳液粒径相似，表明所制备的DE自微乳分散片保持了液体自微乳的原有性质。为解决布洛芬水难溶性差、体内生物利用度低问题，Bhattacharjee等［31］制得布洛芬-SMEDDS，最优处方组成为：药物、17%油酸聚乙二醇甘油酯（Labrafil）、28%聚氧乙烯蓖麻油衍生物（Cremophor EL）及9.34%聚乙二醇（PEG）400。以巴旦木胶为布洛芬-SMEDDS吸附剂，然后加入MCC、CMS-Na、SLS、香草醛、糖精钠、硬脂酸镁等辅料，采用湿法制粒制成分散片。体外质量研究显示该制剂在水中可快速分散，微乳粒径为20.1 nm，且药物在15 min内可完全释放，而采用原料药所制备的分散片在相同时间仅溶出13.1%。结果表明布洛芬-MEDDS分散片可显著提高药物溶出速度。1.4.7　表面活性剂促溶技术  阿苯达唑（ABZ）是广谱、高效、低毒的苯并咪唑类药物，广泛用于治疗蛲虫、蛔虫、绦虫等寄生虫感染。但其溶解性差，口服生物利用度较低，目前上市剂型为片剂和胶囊剂。为提高ABZ的溶出速度并解决其普通片剂吞咽困难等问题，谢英花等［32］考察了在处方中添加表面活性剂以改善药物溶出的效果。优选处方组成：ABZ、16%PVPP（内外加比例为1∶1）、3%十二烷基硫酸钠、2%聚山梨酯-80、3%HPMC、1%硬脂酸镁，采用湿法制粒制备分散片。体外质量研究显示，阿苯达唑分散片外观、硬度、分散均匀性等均符合有关要求，122 s内完全崩解，45 min药物累积溶出大于80%。结果表明，在该分散片处方中通过添加表面活性剂SLS及聚山梨酯-80，可显著改善ABZ的溶出度。1.5　片剂分割技术为制备方便儿童使用的抗结核病复方制剂，Suárez-González等［33］研究了异烟肼、利福平、吡嗪酰胺带刻痕复方分散片，最优处方组成为：主药、9%CMS-Na、50%MCC、7%复合辅料（含麦芽糖醇、三氯蔗糖、β-CD、CMC-Na，掩味辅料等）、2.5%滑石粉、1%微粉硅胶。分别制成直径为12、15 mm，片质量为450、900 mg的分散片。体外质量研究显示，上述2种规格分散片均可在3 min内崩解，脆碎度均低于1%。刻痕线有效性实验（质量均匀性考察）结果显示，随机取直径为15 mm供试品，用手沿刻痕线将其掰成两部分，30份半片的质量均不超过均值的15%，表明该制剂能被掰开使用，可方便儿童使用时的剂量调节。2　分散片的质量评价分散片除应符合普通片剂对于外观、硬度、脆碎度、药物含量、溶出度及有关物质等质量要求外，各国药典对于其崩解时限及分散均匀性有专门的要求。此外，基于分散片的剂型特点，为更好地评价和控制其内在质量，近年来，国内外对分散片开展了更多质量指标的探索性研究。2.1　吸水率分散片的吸水率与其体外崩解快慢密切相关。通常，吸水率越大，崩解得越快。Preethi等［34］采用直接压片法制备了抗寄生虫药的分散片，其处方组成包括药物、MCC、乳糖、CCS、糖精钠、硬脂酸镁等。吸水率测定过程为：取1张纸巾对折2次后置于培养皿中，加水6 mL，将称质量的分散片置于纸巾上，当片剂被水完全润湿后再次称质量，片剂增加的质量百分比即为其吸水率，测得该药物分散片的吸水率为122%。2.2　润湿时间分散片遇水后，其表面被水完全润湿所需时间即为润湿时间。润湿时间的长短反映了分散片吸水的快慢，也与其崩解速度有关。一般测定方法［21，34］：取数张直径为10 cm的圆形纸巾置于直径为10 cm的培养皿中，加入曙红溶液10 mL，将分散片放置在纸巾表面上，随即用秒表开始计时，记录曙红溶液将片剂表面完全染色所需时间，即为润湿时间。Preethi等［34］采用该法测得抗寄生虫药分散片的润湿时间仅为17 s。另外，也有将分散片置于培养皿中心位置，采用5 mL滴管将蒸馏水逐滴加到片剂上，观察记录片剂完全崩解所需蒸馏水的最小体积，称之为分散片的润湿体积。2.3　崩解时间快速崩解是分散片的主要质量指标之一，直接影响服用时的方便性，也与药物的溶出与起效快慢有关。对于分散片的崩解时限，2020版《中国药典》四部规定崩解时限检查法，将不锈钢丝网的筛孔内径改为710 μm，供试品在15～25 ℃水中，应在3 min内全部崩解［35］。《美国药典》中规定的分散片崩解时限测定装置与《中国药典》相似，只是将不锈钢筛网内径规定为10目；将测定温度规定为37 °C，并以pH 1.2的缓冲液作为崩解介质。2.4　分散时间与分散均匀性理想的分散片应能在最小体积的水中快速崩解并形成口感良好的混悬液，以方便使用，使患者乐于接受。文献报道分散片的分散时间测定过程：取分散片1片置于6 mL水中，记录片剂完全分散所需的时间，即为体外分散时间［34］。Maurya等［36］以10种植物药根水提取物粉为主药，另加β-CD、PVPP、MCC、糖精钠、硬脂酸镁、滑石粉等辅料，采用粉末直接压片法制得分散片，测得其分散时间仅为2 min。此外，分散片的分散均匀性也与其服用剂量的准确性和口感相关。2020版《中国药典》四部将分散片的分散均匀性检查与崩解时限检查相结合，一并进行检查，规定片剂崩解后，其分散物应能全部通过内径为710 μm筛网即判定为合格。另外1种简便的分散均匀性测定方法为：取分散片2片置于100 mL水中，轻轻搅拌直至形成均匀分散物，如其能通过孔径为710 μm的筛且未有残渣留在筛网上，则判定为分散均匀性符合要求。2.5　混悬度混悬度反映了分散片在水中分散后，所形成混悬液的物理稳定性。耿梦园等［37］以混悬度作为主要质量评价指标，对叶黄素微囊分散片的处方进行了优化。取分散片1片置于20 ℃的50 mL水中，充分搅拌，滤纸滤过，立即于特定波长处测定其透光率T0，记录不同时间点的透光率（Tt），以（Tt－T0）/T0对时间（t）进行线性回归，得斜率k，用T0、k评价分散片的混悬性，T0值越小表明混悬液越混浊，k值越小表明混悬液颗粒沉降越慢、越稳定。通过该法测得叶黄素微囊分散片优化处方的k约为0.16，表明制剂具有良好的混悬性。3　结语与普通口服片剂比较，分散片具有服用方便、起效快、生物利用度高、不良反应少等特点，使其在临床中的应用日趋广泛，重要性更加凸显。在国内，不仅化学药分散片上市的品种很多，而且中药分散片获批的品种也日益增多，分散片已成为中药的特色剂型之一而受到关注。3.1　制备工艺湿法制粒法仍是目前国内生产分散片的主要工艺。其原因在于，目前国内在功能性药用辅料研发方面仍落后于国外，可供直接压片的进口辅料，因价格普遍较高，增加生产成本；粉末直接压片法需要特殊设计的压片机，而普通压片机无法满足生产要求。粉末直接压片法相较于湿法制粒法，较易出现含量均匀度问题。但是，对于湿、热不稳定药物，采用直接压片法显然更为适宜。由于直接压片法工艺简单、能耗小、产品崩解快，现已成为国外分散片制备的常用工艺。为尽快缩小与国外的差距，建议国内应加快对功能性药用辅料和粉末直接压片制药设备的研发，为今后大范围推广应用粉末直接压片法生产分散片创造有利条件。另需指出的是，尽管采用3D打印法制备分散片，在剂量调节灵活性及个体化给药方面有优势，但在打印设备上仍有许多缺陷亟待解决，因此目前该技术仍停留在实验室阶段，短期难以在生产中得到应用。对于中药分散片的制备，由于原料多数为中药提取物，采用常规制备工艺，其崩解时间、药物溶出等指标可能难满足要求。国内有学者研究发现，通过将中药提取物与硅胶共同研磨，可增加提取物的孔隙率，加快水分渗入，从而有利于片剂崩解和药物溶出［38］，因而是一种简单、经济且有效的中药分散片制备新工艺。以后应多开展这方面的研究，以提高中药分散片的种类。3.2　药物溶解度与口感理想的分散片应具有崩解迅速、药物溶出快、起效快和口感好等特点，但药物溶出速度与其口感往往相互制约，如制剂中药物溶出快，会导致较差的口感，因此，有必要在药物溶出速度与口感间找到平衡点。考虑到制备分散片的药物多为难溶性的，且多数有不良味道，故常采用药剂学中的增溶技术来解决药物溶解度小、溶出慢的缺陷。在分散片的实际生产过程中，一般采用超微粉碎技术、固体分散技术、环糊精包合技术等以改善药物的溶出，而环糊精包合技术也在某种程度上改善部分药物的不良嗅味问题。通过采用胶束、纳米结晶、自乳化等新技术改善难溶性药物的溶解度及溶出差等问题，由于工艺复杂、重现性较差等原因，离实际应用仍有很长的路要走。此外，在分散片制备中，常使用矫味剂（如甜味剂、芳香剂等辅料）以改善制剂的口感，而近年兴起的掩味新技术（如制备含药高分子掩味颗粒或制备药物-离子树脂复合物等方法），通过延缓药物的释放，达到掩盖药物不良味道的目的，但是药物释放速度的减慢，往往延缓药物起效时间，这与分散片起效迅速的特点相悖。因此，如何兼顾好分散片的口感与药物溶出，仍是目前分散片研究中有待解决的现实问题。3.3　质量评价尽管目前对分散片的体外质量研究较多，但国内外对于分散片有别于普通片剂的法定质量标准仍是对其崩解时限、分散均匀性等指标有明确规定，而其质量标准中是否应纳入更多质量指标，如吸水率、润湿时间、分散时间、混悬度及口感等，还需要药品监管部门、制药企业以及相关专家学者共同商讨。此外，对于我国特有的中药分散片，为了更好地控制其内在质量，将指纹图谱纳入其质量考察范围也很必要［39］。有理由相信，今后随着对分散片研究的不断深入，其处方组成将更趋合理，制备工艺将更趋简单、经济，质量标准将更加完善。利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突参考文献（略） 来  源：杨蕾，吴春芝，谷福根．分散片制备技术及质量评价研究进展  [J]. 药物评价研究, 2023, 46(9):2046-2053.文章信息源于公众号药物评价研究，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读