Levodropropizine

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注分散片作为一种新型口服固体制剂，最早收录在《英国药典》（1980年版），具有使用方便、吸收起效快、生物利用度高、不良反应少等特点［1］。其既可在水中分散后服用，也可含于口中吮服或整片吞服，尤其适合于婴幼儿、老年人及其他吞咽困难者用药［2-3］。此外，相较于液体口服制剂，分散片具有剂量准确、化学稳定性好、携带、运输和贮存方便等优点［4］。同时，分散片也有其缺点和局限性［5-6］。首先，制备的原料应是难溶性药物，在制备过程中一般需要增溶、促溶及掩味等特殊处理环节，因而生产工序较复杂、成本与价格高，且不适于不良反应大、安全系数较小、水溶性好的药物。另外，由于分散片处方中崩解剂用量较大、吸湿性较强，对包装材料的防潮效果要求也较高，同样增加了生产成本。分散片处方中常含有填充剂、崩解剂、黏合剂、矫味剂、润滑剂等多种功能不同的辅料，也有部分处方需要额外添加溶胀剂［7］、表面活性剂等辅料［8］。分散片传统的制备方法为湿法制粒压片法，该法处方组成较复杂，操作步骤多，生产成本高，且也不适宜于对湿、热不稳定的药物。为使分散片的处方组成及制备工艺更加简单和经济，最近国外成功开发了流动性、可压性及口感均较佳的功能性辅料——共处理辅料，为采用粉末直接压片法制备分散片奠定了基础［9-10］。本文就分散片在制备工艺和技术以及质量研究与评价等方面的研究进展进行总结，为后续的研发与质量标准完善提供参考。1　分散片制备工艺与技术1.1　直接压片法粉末直接压片法是随着药用辅料及压片设备技术的不断进步，而兴起的一种片剂制备新技术［11］。与湿法制粒法相比较，粉末直接压片法无需制粒，而是将药物与辅料直接混匀后进行压片，具有制备工艺简单、成本低及崩解速度快的特点，因而逐渐成为制备对湿热敏感药物分散片的主要方法［12］。布洛芬为常用解热镇痛药，因其溶解度差，溶出慢，体内吸收存在问题，从而影响疗效。柴宝丽等［13］首先以反溶剂结晶法制备了布洛芬微粉，再以乳糖、微晶纤维素（MCC）及预胶化淀粉为填充剂，交联聚维酮（PVPP）为崩解剂，二氧化硅为助流剂，将药物微粉与上述辅料混匀后直接压片。体外质量研究发现，所制布洛芬分散片溶出度好，分散均匀性及其他质量指标均符合《中国药典》的有关要求。1.2　三维（3D）打印技术3D打印技术是近年来兴起的药品制备新技术，在个体化、定制化制剂及复杂制剂的制备方面具有广阔应用前景［14-15］。该技术使片剂的制备过程简单灵活，有利于控制片剂的内部结构、局部组成和剂量个性化。同时，该制备技术也有喷嘴的堵塞、药物迁移及渗漏等缺陷及不足［16］。Hong等［17］利用黏合剂喷射-3D打印设备和计算机辅助设计程序，成功制备了抗癫痫病药复方左乙拉西坦（LEV）-盐酸吡哆醇（PN）多室结构分散片。由于PN对光的敏感性，研究者设计了3层蜂巢状结构，由内到外依次为空心粉末层、PN层及外壳层，其中，外壳层有13层，PN层有12层，空心粉末层有25层。制备过程为以含0.1%聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K30、0.1%绿色颜料、4%甘油的异丙醇水溶液作为空白打印液，在空白打印液中加入4.5%药物得到PN打印液，由LEV、MCC PH101、甘露醇、PVP、三氯蔗糖、留兰香薄荷香精和二氧化硅Aerosil 200等成分组成空心粉末层。PN打印液被喷射打印到片剂内部特定区域，中空粉末层在逐层打印过程中自动形成，空白打印液被喷射到片剂的外侧作为外壳层。打印完成后，干燥除去有机溶剂和过量的水，最后制得质量为1.5 g、硬度为40 N、直径为20.5 mm、厚度为9.4 mm的复方LEV-PN分散片。体外质量研究发现，该制剂表面光滑，空心层多孔疏松，PN层与外壳层结合紧密，可在30 s内崩解，LEV和PN均可在5 min内接近完全溶出。陈如心等［18］将抗精神病药氯氮平与甘露醇、乳糖、MCC、草莓香精、二氧化硅等辅料混匀，再以含4%甘油、0.3%PVP K30的50%乙醇液为打印液，利用计算机辅助软件建立3D立体模型并导入打印机控制系统，控制输出打印指令，使供粉缸升高一定高度，铺粉辊将含药铺粉送至成型缸，铺粉完成后，打印头按预设运行轨迹喷射打印液，成型缸再降一层高度，进行下一铺粉打印过程，逐层打印，层层叠加直至打印完成，片剂于40 ℃干燥，即得氯氮平3D打印分散片。体外研究发现，所制备的不同规格氯氮平分散片内部呈多孔结构，外观、脆碎度、崩解时间及分散均匀性等质量指标均满足要求，实现了给药剂量的个性化调控，显示了3D打印的优势且工艺重现性较好。1.3　掩味技术阿奇霉素是一种味道极苦的广谱抗菌药，在酸性介质中易分解，上市剂型有薄膜衣片、胶囊、缓释混悬液、颗粒剂等，为方便儿童用药，已有口服混悬液获批上市，但存在味苦、稳定性差、剂量不准及运输成本高等缺点。Tung等［19］制备了阿奇霉素掩味分散片，首先采用溶剂蒸发法制备了阿奇霉素与Eudragit L100（1∶4）的混合微粒，再加乳糖、MCC、交联羧甲基纤维素钠（CCS）、十二烷基硫酸钠（SLS）、微粉硅胶、硬脂酸镁、CaCO3与NaH2PO4（2∶1，pH调节剂）等辅料，混匀后，直接压片。体外研究发现，其崩解时间为53 s，在蒸馏水及pH 5.0的介质中药物几乎不释放，在pH 6.8介质中释放较快；兔体内药动学研究表明，该制剂体内吸收快，生物利用度为上市口服干混悬剂的2.2倍。消旋卡多曲是急性腹泻治疗药，水溶性差且具苦味，口服给药依从性差。为了制备适于儿科患者使用的分散片，Pinarbaşli等［20］使用药物剂量1%的Eudragit  NE 30D作为掩味剂，首先采用湿法制粒法制备了药物掩味颗粒，再加甘露醇、预胶化淀粉、PVPP、阿斯巴甜、安赛蜜、草莓香精、硬脂富马酸钠等辅料，混匀后压片，制得掩味分散片。体外质量研究可见该制剂的外观、硬度、脆碎度、崩解时限等均符合有关质量要求，其体外溶出与市售消旋卡多曲颗粒剂相似。为了将有苦味的抗菌药头孢呋辛酯制成适于儿科患者使用的分散片，Oza等［21］首先采用离子交换树脂技术，制备了质量比为1∶3药物-树脂（Kyron T-114）复合物，载药量高达92.7%，并可很好掩盖药物苦味。再将药物-树脂复合物与甘露醇、MCC、羧甲基纤维素钠（CMS-Na）、糖精钠、硬脂富马酸钠、滑石粉等混匀后，直接压片。体外研究表明，该分散片的硬度、脆碎度、崩解时间及分散均匀性等指标均符合质量要求，且药物溶出较快。1.4　增溶促溶技术1.4.1　超微粉碎技术  难溶性药物的粒径与其溶出速度密切相关，在药剂学上可通过减小药物的粒径，达到改善溶出速度的目的。吡拉西坦是促思维记忆药，对脑缺氧损伤具有保护作用。其普通片生物利用度不高，杨柳等［22］通过对吡拉西坦原料进行超微粉处理，再加入MCC、CCS、橙子香精、胶态硅胶等辅料，然后粉末直接压片。结果发现，吡拉西坦分散片的外观、脆碎度、分散均匀性等均符合有关质量要求，15 min药物溶出达到85%，与原研制剂的体外药物溶出度相似。1.4.2　固体分散技术  依巴斯汀（EBS）是用于治疗过敏性疾病的抗组胺药，其在水中几乎不溶，但熔点较低（84.0～87.0 ℃）。为解决该药溶解差、溶出与起效慢的缺陷，徐承智等［23］采用热熔分散法制备EBS分散片。首先将甘露醇、MCC、PVPP、CCS等辅料混匀，另将EBS熔融分散于羟丙甲基纤维素（HPMC）热水溶液中，90～95 ℃保温10 min，作为含药黏合剂，制粒，干燥，整粒后，再另外加入适量PVPP、CCS、硬脂酸镁和微粉硅胶，混匀后，压成规格为10 mg分散片。体外研究发现，该分散片溶出速度显著快于原研EBS片，15 min累积溶出可达95.4%，且分散均匀度合格。该药物溶出改善的机制是，EBS在熔融状态下与HPMC水溶液形成黏性液-液分散体系，再以甘露醇等辅料组成药液吸附介质，干燥成热熔分散体，药物以微晶形式分散于辅料骨架中，从而提高了药物的溶出度。坎地沙坦酯属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，临床上主要用于高血压的治疗，但其水溶性差、口服生物利用度低。为克服上述缺陷，徐丽清等［24］首先以PVP K30为载体，采用共沉淀法制备了该药的固体分散体，再加入乳糖、MCC、PVPP、硬脂酸镁等辅料，采用粉末直接压片法制得坎地沙坦酯分散片。体外质量研究发现，该制剂外观、硬度、脆碎度等均符合有关要求，体外崩解时间为64 s，10、30 min药物累积溶出分别为79.3%、96.7%，均显著大于相同时间该药物市售分散片（溶出分别为22.5%、86.2%）。药物在固体分散体中以无定形存在，从而导致所制分散片中药物体外溶出率明显高于市售分散片。1.4.3　环糊精包合技术  左羟丙哌嗪是外周性镇咳药，但其微溶于水，且苦味较大，一定程度上限制了其口服制剂的临床应用。王慧娟等［25］采用饱和溶液法-β-环糊精（β-CD）包合技术，首先制备了药物-β-CD包合物。再以MCC为填充剂、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）为崩解剂、50%乙醇为润湿剂、硬脂酸镁为润滑剂，采用湿法制粒法制得左羟丙哌嗪包合物分散片。体外质量研究可见，该制剂的外观、硬度、脆碎度等均符合有关要求，崩解时限小于60 s，15 min药物累积溶出为88.0%，与上市参比制剂的体外溶出度相当。1.4.4　胶束技术  葛根素是从中药葛根中提取的活性成分，属异黄酮类化合物，具有抑制动脉硬化、改善微循环、扩张血管、降低心肌耗氧量等作用，但其水溶解度差，生物利用度低，制约了其口服制剂的开发。刘晓微等［26］基于甘草酸可在水中形成胶束而起增溶作用，首先采用质量比为5∶1的葛根素与甘草酸，制备了药物胶束溶液，再采用冷冻干燥法制得葛根素-甘草酸固体粉末，以改善葛根素的溶解度及溶出速度。然后，将葛根素-甘草酸粉末加MCC、PVPP、HPMC等辅料混匀，以5%乙醇为润湿剂，湿法制粒，最后加硬脂酸镁，混匀，压成分散片。体外质量研究显示，该制剂崩解时间20 s，以人工胃液为溶出介质时，葛根素-甘草酸分散片在15 min累积溶出达85%以上，以pH＝6.8 PBS为溶出介质时，30 min溶出达99.8%。提示，甘草酸的增溶作用可显著提高该分散片中药物的体外溶出。1.4.5　纳米结晶技术  水飞蓟宾（SBN）为肝病治疗药，其味苦且水溶性差，属于生物药剂学分类系统II类（BCS II）化合物。为改善其溶解度和溶出率，以提高生物利用度，马迎迎［27］首先采用反溶剂法制备了SBN纳米结晶混悬液，然后加入3%甘露醇，进行喷雾干燥，制得固态球形或类球形药物纳米结晶（粒径232.58 nm），再与乳糖、CMS-Na、L-HPC等混合，以10%PVP K30乙醇液为黏合剂，湿法制粒；干燥整粒后，加硬脂酸镁，混匀，压成规格为20 mg的分散片。所制SBN分散片外观光洁平整，硬度适中，3 min内可完全崩解。该技术充分利用分散片快速崩解与分散的特性，又发挥纳米结晶高溶解度和高溶出率的优势，实现了纳米结晶技术与分散片有机结合。去乙酰真菌环氧乙酯（DM）是环二烯类化合物，具有高抗肿瘤活性和较低毒性，但其溶解度差，导致体内生物利用度低，对其制剂开发带来很大的挑战。Du等［28］采用反溶剂重结晶法制备了平均粒径为290 nm DM纳米结晶混悬液，然后以甘露醇为抗冻剂，采用冷冻干燥法制备了该药物纳米结晶固态干粉。然后，加预胶化淀粉、MCC、CMS-Na与PVPP等辅料，混匀后，采用粉末直接压片法制备DM纳米结晶分散片。体外质量研究可见，该制剂在pH 1.2盐酸、水以及pH 7.5缓冲液3种介质中均可快速崩解，且药物溶出度均显著优于由DM原药制成的分散片。1.4.6　自乳化技术  自微乳给药系统（SMEDDS）是由药物、油相、乳化剂和助乳化剂所形成的澄清、均一、各向同性的热力学稳定体系，在胃肠道蠕动或37 ℃温和搅拌下在水中能自发形成1～100 nm的微乳，故可提高难溶性药物溶解度及其体内生物利用度。雷公藤红素是来源于雷公藤的三萜类化合物，具有抗炎、抗氧化、神经保护及抗肿瘤等药理作用。为克服其水溶性差，口服生物利用度低等缺陷，Qi等［29］首先通过筛选得到雷公藤红素的自微乳化（SME）最佳处方组成：25%油酸乙酯、60%十二烷基酚聚氧乙烯醚、15%二乙二醇单乙基醚，药物质量浓度为10%。然后以MCC KG 802为SME吸附剂，再加PVPP、硬脂富马酸钠、硅胶等辅料，以1% HPMC为黏合剂，采用湿法制粒法制得该药的SMEDDS分散片。体外质量研究可见，雷公藤红素分散片可在3 min内崩解，微乳平均粒径25.32 nm，且在水、pH 1.2盐酸、pH 6.8 PBS介质中，均在45 min内药物几乎完全溶出。大鼠体内药动学研究显示，与药物的0.4%CMC-Na混悬液比较，该分散片的体内相对生物利用度高达558.0%。达比加群酯（DE）是新的口服抗凝药，可用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞，但溶解度差、口服生物利用度小，影响其疗效。刘晓庆等［30］首先以Maisine35-1/中链甘油三酯（MCT）（1∶1）为油相，Gelucire44/14为乳化剂，二乙二醇单乙基醚为助乳化剂，制备了该药物自微乳液。然后以MCC KG 802为固体吸附剂，将DE自微乳制成固体吸附混合物（Mix）。最后加入MCC、PVPP，微粉硅胶、硬脂酸镁等辅料，采用粉末直接压片法制得DE自微乳分散片。体外质量研究发现，该制剂硬度、脆碎度、分散均匀性等均符合有关要求，崩解时间为31.6 s，水中再分散后，微乳粒径为200～230 nm，与DE液体自微乳液粒径相似，表明所制备的DE自微乳分散片保持了液体自微乳的原有性质。为解决布洛芬水难溶性差、体内生物利用度低问题，Bhattacharjee等［31］制得布洛芬-SMEDDS，最优处方组成为：药物、17%油酸聚乙二醇甘油酯（Labrafil）、28%聚氧乙烯蓖麻油衍生物（Cremophor EL）及9.34%聚乙二醇（PEG）400。以巴旦木胶为布洛芬-SMEDDS吸附剂，然后加入MCC、CMS-Na、SLS、香草醛、糖精钠、硬脂酸镁等辅料，采用湿法制粒制成分散片。体外质量研究显示该制剂在水中可快速分散，微乳粒径为20.1 nm，且药物在15 min内可完全释放，而采用原料药所制备的分散片在相同时间仅溶出13.1%。结果表明布洛芬-MEDDS分散片可显著提高药物溶出速度。1.4.7　表面活性剂促溶技术  阿苯达唑（ABZ）是广谱、高效、低毒的苯并咪唑类药物，广泛用于治疗蛲虫、蛔虫、绦虫等寄生虫感染。但其溶解性差，口服生物利用度较低，目前上市剂型为片剂和胶囊剂。为提高ABZ的溶出速度并解决其普通片剂吞咽困难等问题，谢英花等［32］考察了在处方中添加表面活性剂以改善药物溶出的效果。优选处方组成：ABZ、16%PVPP（内外加比例为1∶1）、3%十二烷基硫酸钠、2%聚山梨酯-80、3%HPMC、1%硬脂酸镁，采用湿法制粒制备分散片。体外质量研究显示，阿苯达唑分散片外观、硬度、分散均匀性等均符合有关要求，122 s内完全崩解，45 min药物累积溶出大于80%。结果表明，在该分散片处方中通过添加表面活性剂SLS及聚山梨酯-80，可显著改善ABZ的溶出度。1.5　片剂分割技术为制备方便儿童使用的抗结核病复方制剂，Suárez-González等［33］研究了异烟肼、利福平、吡嗪酰胺带刻痕复方分散片，最优处方组成为：主药、9%CMS-Na、50%MCC、7%复合辅料（含麦芽糖醇、三氯蔗糖、β-CD、CMC-Na，掩味辅料等）、2.5%滑石粉、1%微粉硅胶。分别制成直径为12、15 mm，片质量为450、900 mg的分散片。体外质量研究显示，上述2种规格分散片均可在3 min内崩解，脆碎度均低于1%。刻痕线有效性实验（质量均匀性考察）结果显示，随机取直径为15 mm供试品，用手沿刻痕线将其掰成两部分，30份半片的质量均不超过均值的15%，表明该制剂能被掰开使用，可方便儿童使用时的剂量调节。2　分散片的质量评价分散片除应符合普通片剂对于外观、硬度、脆碎度、药物含量、溶出度及有关物质等质量要求外，各国药典对于其崩解时限及分散均匀性有专门的要求。此外，基于分散片的剂型特点，为更好地评价和控制其内在质量，近年来，国内外对分散片开展了更多质量指标的探索性研究。2.1　吸水率分散片的吸水率与其体外崩解快慢密切相关。通常，吸水率越大，崩解得越快。Preethi等［34］采用直接压片法制备了抗寄生虫药的分散片，其处方组成包括药物、MCC、乳糖、CCS、糖精钠、硬脂酸镁等。吸水率测定过程为：取1张纸巾对折2次后置于培养皿中，加水6 mL，将称质量的分散片置于纸巾上，当片剂被水完全润湿后再次称质量，片剂增加的质量百分比即为其吸水率，测得该药物分散片的吸水率为122%。2.2　润湿时间分散片遇水后，其表面被水完全润湿所需时间即为润湿时间。润湿时间的长短反映了分散片吸水的快慢，也与其崩解速度有关。一般测定方法［21，34］：取数张直径为10 cm的圆形纸巾置于直径为10 cm的培养皿中，加入曙红溶液10 mL，将分散片放置在纸巾表面上，随即用秒表开始计时，记录曙红溶液将片剂表面完全染色所需时间，即为润湿时间。Preethi等［34］采用该法测得抗寄生虫药分散片的润湿时间仅为17 s。另外，也有将分散片置于培养皿中心位置，采用5 mL滴管将蒸馏水逐滴加到片剂上，观察记录片剂完全崩解所需蒸馏水的最小体积，称之为分散片的润湿体积。2.3　崩解时间快速崩解是分散片的主要质量指标之一，直接影响服用时的方便性，也与药物的溶出与起效快慢有关。对于分散片的崩解时限，2020版《中国药典》四部规定崩解时限检查法，将不锈钢丝网的筛孔内径改为710 μm，供试品在15～25 ℃水中，应在3 min内全部崩解［35］。《美国药典》中规定的分散片崩解时限测定装置与《中国药典》相似，只是将不锈钢筛网内径规定为10目；将测定温度规定为37 °C，并以pH 1.2的缓冲液作为崩解介质。2.4　分散时间与分散均匀性理想的分散片应能在最小体积的水中快速崩解并形成口感良好的混悬液，以方便使用，使患者乐于接受。文献报道分散片的分散时间测定过程：取分散片1片置于6 mL水中，记录片剂完全分散所需的时间，即为体外分散时间［34］。Maurya等［36］以10种植物药根水提取物粉为主药，另加β-CD、PVPP、MCC、糖精钠、硬脂酸镁、滑石粉等辅料，采用粉末直接压片法制得分散片，测得其分散时间仅为2 min。此外，分散片的分散均匀性也与其服用剂量的准确性和口感相关。2020版《中国药典》四部将分散片的分散均匀性检查与崩解时限检查相结合，一并进行检查，规定片剂崩解后，其分散物应能全部通过内径为710 μm筛网即判定为合格。另外1种简便的分散均匀性测定方法为：取分散片2片置于100 mL水中，轻轻搅拌直至形成均匀分散物，如其能通过孔径为710 μm的筛且未有残渣留在筛网上，则判定为分散均匀性符合要求。2.5　混悬度混悬度反映了分散片在水中分散后，所形成混悬液的物理稳定性。耿梦园等［37］以混悬度作为主要质量评价指标，对叶黄素微囊分散片的处方进行了优化。取分散片1片置于20 ℃的50 mL水中，充分搅拌，滤纸滤过，立即于特定波长处测定其透光率T0，记录不同时间点的透光率（Tt），以（Tt－T0）/T0对时间（t）进行线性回归，得斜率k，用T0、k评价分散片的混悬性，T0值越小表明混悬液越混浊，k值越小表明混悬液颗粒沉降越慢、越稳定。通过该法测得叶黄素微囊分散片优化处方的k约为0.16，表明制剂具有良好的混悬性。3　结语与普通口服片剂比较，分散片具有服用方便、起效快、生物利用度高、不良反应少等特点，使其在临床中的应用日趋广泛，重要性更加凸显。在国内，不仅化学药分散片上市的品种很多，而且中药分散片获批的品种也日益增多，分散片已成为中药的特色剂型之一而受到关注。3.1　制备工艺湿法制粒法仍是目前国内生产分散片的主要工艺。其原因在于，目前国内在功能性药用辅料研发方面仍落后于国外，可供直接压片的进口辅料，因价格普遍较高，增加生产成本；粉末直接压片法需要特殊设计的压片机，而普通压片机无法满足生产要求。粉末直接压片法相较于湿法制粒法，较易出现含量均匀度问题。但是，对于湿、热不稳定药物，采用直接压片法显然更为适宜。由于直接压片法工艺简单、能耗小、产品崩解快，现已成为国外分散片制备的常用工艺。为尽快缩小与国外的差距，建议国内应加快对功能性药用辅料和粉末直接压片制药设备的研发，为今后大范围推广应用粉末直接压片法生产分散片创造有利条件。另需指出的是，尽管采用3D打印法制备分散片，在剂量调节灵活性及个体化给药方面有优势，但在打印设备上仍有许多缺陷亟待解决，因此目前该技术仍停留在实验室阶段，短期难以在生产中得到应用。对于中药分散片的制备，由于原料多数为中药提取物，采用常规制备工艺，其崩解时间、药物溶出等指标可能难满足要求。国内有学者研究发现，通过将中药提取物与硅胶共同研磨，可增加提取物的孔隙率，加快水分渗入，从而有利于片剂崩解和药物溶出［38］，因而是一种简单、经济且有效的中药分散片制备新工艺。以后应多开展这方面的研究，以提高中药分散片的种类。3.2　药物溶解度与口感理想的分散片应具有崩解迅速、药物溶出快、起效快和口感好等特点，但药物溶出速度与其口感往往相互制约，如制剂中药物溶出快，会导致较差的口感，因此，有必要在药物溶出速度与口感间找到平衡点。考虑到制备分散片的药物多为难溶性的，且多数有不良味道，故常采用药剂学中的增溶技术来解决药物溶解度小、溶出慢的缺陷。在分散片的实际生产过程中，一般采用超微粉碎技术、固体分散技术、环糊精包合技术等以改善药物的溶出，而环糊精包合技术也在某种程度上改善部分药物的不良嗅味问题。通过采用胶束、纳米结晶、自乳化等新技术改善难溶性药物的溶解度及溶出差等问题，由于工艺复杂、重现性较差等原因，离实际应用仍有很长的路要走。此外，在分散片制备中，常使用矫味剂（如甜味剂、芳香剂等辅料）以改善制剂的口感，而近年兴起的掩味新技术（如制备含药高分子掩味颗粒或制备药物-离子树脂复合物等方法），通过延缓药物的释放，达到掩盖药物不良味道的目的，但是药物释放速度的减慢，往往延缓药物起效时间，这与分散片起效迅速的特点相悖。因此，如何兼顾好分散片的口感与药物溶出，仍是目前分散片研究中有待解决的现实问题。3.3　质量评价尽管目前对分散片的体外质量研究较多，但国内外对于分散片有别于普通片剂的法定质量标准仍是对其崩解时限、分散均匀性等指标有明确规定，而其质量标准中是否应纳入更多质量指标，如吸水率、润湿时间、分散时间、混悬度及口感等，还需要药品监管部门、制药企业以及相关专家学者共同商讨。此外，对于我国特有的中药分散片，为了更好地控制其内在质量，将指纹图谱纳入其质量考察范围也很必要［39］。有理由相信，今后随着对分散片研究的不断深入，其处方组成将更趋合理，制备工艺将更趋简单、经济，质量标准将更加完善。利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突参考文献（略） 来  源：杨蕾，吴春芝，谷福根．分散片制备技术及质量评价研究进展  [J]. 药物评价研究, 2023, 46(9):2046-2053.文章信息源于公众号药物评价研究，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读

每周药品注册受理数据，分门别类呈现，一目了然。(12.25-12.31）新药上市申请药品名称企业名称分类受理号TAP-1503乳膏上海泽德曼医药科技有限公司2.4CXHS2300119四价流感病毒裂解疫苗浙江天元生物药业有限公司3.3CXSS2300101富马酸泰吉利定注射液江苏恒瑞医药股份有限公司1CXHS2300120富马酸泰吉利定注射液江苏恒瑞医药股份有限公司1CXHS2300121昂拉地韦片广东众生睿创生物科技有限公司1CXHS2300118格舒瑞昔片益方生物科技(上海)股份有限公司1CXHS2300122新药临床申请药品名称企业名称分类受理号113口服冻干粉北京海一药业有限公司2.2CXHL23014593HP-2827片思康睿奇(苏州)药业有限公司1CXHL23014843HP-2827片思康睿奇(苏州)药业有限公司1CXHL2301485ABP-745片江苏新元素医药科技有限公司1CXHL2301474ABP-745片江苏新元素医药科技有限公司1CXHL2301475ABP-745片江苏新元素医药科技有限公司1CXHL2301476BAT1308注射液百奥泰生物制药股份有限公司1CXSL2300906BD001细胞注射液深圳宾德生物技术有限公司1CXSL2300908BR005-036C片熙源安健医药(上海)有限公司1CXHL2301468BR005-036C片熙源安健医药(上海)有限公司1CXHL2301469CG-BM1异体人骨髓间充质干细胞注射液广州赛隽生物科技有限公司1CXSL2300909CUD005注射液四川康德赛医疗科技有限公司1CXSL2300903CYH001肠溶胶囊北京承颐医药科技有限公司1CXHL2301471CYH001肠溶胶囊北京承颐医药科技有限公司1CXHL2301472FHND6091胶囊江苏正大丰海制药有限公司1CXHL2301446FHND6091胶囊江苏正大丰海制药有限公司1CXHL2301447GP-2103滴眼液南京济群医药科技股份有限公司2.1CXHL2301456GP-2103滴眼液南京济群医药科技股份有限公司2.1CXHL2301457GP-2103滴眼液南京济群医药科技股份有限公司2.1CXHL2301458GT919胶囊标新生物医药科技(上海)有限公司1CXHL2301477GT919胶囊标新生物医药科技(上海)有限公司1CXHL2301478GT919胶囊标新生物医药科技(上海)有限公司1CXHL2301479GW201口崩片北京广为医药科技有限公司1CXHL2301466GW201口崩片北京广为医药科技有限公司1CXHL2301467GY-1068胶囊上海贵之言医药科技有限公司1CXHL2301445HLX6018上海复宏汉霖生物技术股份有限公司1CXSL2300889HX101胶囊华夏生生药业(北京)有限公司1CXHL2301473ICP-248片北京诺诚健华医药科技有限公司1CXHL2301460ICP-248片北京诺诚健华医药科技有限公司1CXHL2301461INV-1120胶囊佛山市原力生物科技有限公司1CXHL2301482INV-1120胶囊佛山市原力生物科技有限公司1CXHL2301483JL18008注射液杰库(上海)生物医药研究有限公司1CXSL2300897KH801注射液北京康弘生物医药有限公司1CXSL2300890KPG-818胶囊康朴生物医药技术(合肥)有限公司1CXHL2301480KPG-818胶囊康朴生物医药技术(合肥)有限公司1CXHL2301481LD09163片上海璃道医药科技有限公司1CXHL2301443LD09163片上海璃道医药科技有限公司1CXHL2301444LM-101注射液礼新医药科技(上海)有限公司1CXSL2300891LPC-025口溶膜海南中旺医疗科技开发有限公司2.2CXHL2301455NF2105胶囊深圳市泰力生物医药有限公司2.2CXHL2301462NF2105胶囊深圳市泰力生物医药有限公司2.2CXHL2301463NGGT002注射液苏州诺洁贝生物技术有限公司1CXSL2300905NS-041分散片纽欧申医药(上海)有限公司1CXHL2301453NS-041分散片纽欧申医药(上海)有限公司1CXHL2301454SCTB35注射液神州细胞工程有限公司1CXSL2300900SH081012口服用浓溶液山东百诺医药股份有限公司2.2CXHL2301441VIC-1911片捷思英达医药技术(上海)有限公司1CXHL2301448WS-0101溶液北京厚燊维康科技有限责任公司1CXHL2301464XP-102SC胶囊徐诺药业(南京)有限公司1CXHL2301470冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞)山东亦度生物技术有限公司2.5CXSL2300901司美格鲁肽注射液成都倍特生物制药有限公司3.3CXSL2300892司美格鲁肽注射液成都倍特生物制药有限公司3.3CXSL2300893司美格鲁肽注射液成都倍特生物制药有限公司3.3CXSL2300894司美格鲁肽注射液成都倍特生物制药有限公司3.3CXSL2300895司美格鲁肽注射液成都倍特生物制药有限公司3.3CXSL2300896小儿泼尼松肠溶干混悬剂文韬创新药物研究(北京)有限责任公司2.2CXHL2301452注射用AST2169脂质体上海艾力斯医药科技股份有限公司1CXHL2301442注射用BAT8008百奥泰生物制药股份有限公司1CXSL2300907注射用BL-M05D1成都百利多特生物药业有限责任公司1CXSL2300904注射用LB4330上海健信生物医药科技有限公司1CXSL2300898注射用MK-1200默沙东研发(中国)有限公司1CXSL2300888注射用NC527-X浙江海擘生物科技有限公司1CXHL2301465注射用重组抗PD1/TIM3人源化双特异抗体上海健信生物医药科技有限公司1CXSL2300899泼尼松肠溶胶囊文韬创新药物研究(北京)有限责任公司2.2CXHL2301451硫酸阿托品滴眼液乐普药业股份有限公司2.2;2.4CXHL2301449硫酸阿托品滴眼液乐普药业股份有限公司2.2;2.4CXHL2301450重组带状疱疹疫苗(CHO细胞)安徽智飞龙科马生物制药有限公司1.3CXSL2300902仿制药申请药品名称企业名称分类受理号丙戊酸钠缓释片(I)锦州奥鸿药业有限责任公司4CYHS2303666乙酰半胱氨酸口服液南京易腾药物研究院有限公司3CYHS2303640乙酰半胱氨酸注射液海南爱科制药有限公司3CYHS2303606依维莫司片山东新时代药业有限公司4CYHS2303678利丙双卡因乳膏滨海美康药业有限公司4CYHS2303647利丙双卡因乳膏福元药业有限公司4CYHS2303632利多卡因丙胺卡因气雾剂江苏柯菲平医药股份有限公司3CYHL2300167卡泊三醇倍他米松软膏重庆华邦制药有限公司4CYHS2303654卡泊三醇倍他米松软膏重庆华邦制药有限公司4CYHS2303655双氯芬酸二乙胺乳胶剂浙江赛默制药有限公司4CYHS2303687叶酸注射液北京布霖生物科技有限公司3CYHS2303592叶酸注射液北京布霖生物科技有限公司3CYHS2303593吲哚美辛凝胶贴膏湖南九典制药股份有限公司3CYHS2303665地塞米松眼内插入剂北京仁众药业有限公司3CYHL2300163地氯雷他定口服溶液江苏东科康德药业有限公司3CYHS2303649坎地沙坦酯氨氯地平片江西施美药业股份有限公司3CYHL2300165复方匹可硫酸钠口服溶液北京民康百草医药科技有限公司3CYHS2303677复方氨基酸(15)双肽(2)注射液华夏生生药业(北京)有限公司4CYHS2303669复方氨基酸注射液(18AA-VII)华夏生生药业(北京)有限公司4CYHS2303621复方电解质醋酸钠注射液山东科伦药业有限公司3CYHS2303623复方聚乙二醇电解质散(III)广州一品红制药有限公司4CYHS2303671小儿复方氨基酸注射液(19AA-I)广州绿十字制药股份有限公司3CYHS2303617左氧氟沙星氯化钠注射液海南爱科制药有限公司4CYHS2303642左氧氟沙星氯化钠注射液海南爱科制药有限公司4CYHS2303643左氧氟沙星片浙江东亚药业股份有限公司4CYHS2303685左羟丙哌嗪口服溶液安徽茂康药业有限公司3CYHS2303633左羟丙哌嗪口服溶液安徽茂康药业有限公司3CYHS2303634帕利哌酮缓释片合肥立方制药股份有限公司4CYHS2303618帕利哌酮缓释片合肥立方制药股份有限公司4CYHS2303619拉考沙胺口服溶液岳阳新华达制药有限公司4CYHS2303614普瑞巴林缓释片华润双鹤利民药业(济南)有限公司3CYHL2300160替格瑞洛分散片天津力生制药股份有限公司4CYHS2303673替米沙坦氨氯地平片吉林天衡药业有限公司4CYHS2303638替米沙坦氨氯地平片上海青平药业有限公司4CYHS2303620氨氯地平阿托伐他汀钙片安徽宏业药业有限公司4CYHS2303599氨氯地平阿托伐他汀钙片安徽宏业药业有限公司4CYHS2303600氯化钾注射液福建新迪医药科技有限公司3CYHS2303635沙格列汀二甲双胍缓释片(I)山东齐都药业有限公司4CYHS2303680泊沙康唑肠溶片上海智赋医药有限公司4CYHS2303639注射用头孢唑肟钠安徽省先锋制药有限公司4CYHS2303663注射用头孢唑肟钠安徽省先锋制药有限公司4CYHS2303664注射用头孢唑肟钠安徽威尔曼制药有限公司4CYHS2303596注射用头孢唑肟钠安徽威尔曼制药有限公司4CYHS2303597注射用头孢唑肟钠/氯化钠注射液苏州大冢制药有限公司4CYHS2303615注射用尼可地尔河北龙海药业有限公司3CYHS2303672注射用尼可地尔国药集团容生制药有限公司3CYHS2303641注射用替考拉宁浙江普利药业有限公司4CYHS2303679注射用甲磺酸加贝酯石家庄四药有限公司3CYHS2303631注射用盐酸瑞芬太尼江苏恩华药业股份有限公司3CYHS2303612注射用盐酸瑞芬太尼江苏恩华药业股份有限公司3CYHS2303613注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯海南卫康制药(潜山)有限公司3CYHS2303622注射用阿糖胞苷上海上药睿尔药品有限公司4CYHS2303607注射用青霉素钠昆明南疆制药有限公司3CYHS2303650注射用青霉素钠昆明南疆制药有限公司3CYHS2303651注射用青霉素钠昆明南疆制药有限公司3CYHS2303652注射用青霉素钠昆明南疆制药有限公司3CYHS2303653洛索洛芬钠凝胶膏浙江赛默制药有限公司4CYHL2300159洛索洛芬钠口服溶液重庆华邦制药有限公司3CYHS2303660琥珀酰明胶注射液北京布霖生物科技有限公司4CYHL2300158琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液北京布霖生物科技有限公司4CYHL2300166甘露醇山梨醇注射液华夏生生药业(北京)有限公司3CYHL2300162盐酸丙卡特罗口服溶液合肥国药诺和药业有限公司3CYHS2303630盐酸右哌甲酯缓释胶囊河南中帅药业有限公司3CYHS2303628盐酸多巴胺注射液成都百裕制药股份有限公司3CYHS2303683盐酸多巴胺注射液成都百裕制药股份有限公司3CYHS2303684盐酸奈福泮注射液山东豪瑞恩制药有限公司3CYHS2303644盐酸奈福泮注射液安徽恒星制药有限公司3CYHS2303608盐酸左西替利嗪口服溶液国药集团汕头金石制药有限公司3CYHS2303686盐酸普罗帕酮注射液华夏生生药业(北京)有限公司3CYHS2303627盐酸普萘洛尔注射液福州基石医药科技有限公司3CYHS2303682盐酸毛果芸香碱滴眼液石药集团欧意药业有限公司3CYHL2300164盐酸氨酮戊酸口服溶液用粉末泰州复旦张江药业有限公司3CYHL2300157盐酸溴己新口服溶液浙江赛默制药有限公司3CYHS2303594盐酸达泊西汀片湖南九典制药股份有限公司4CYHS2303598硝呋太尔制霉菌素阴道软胶囊江苏万高药业股份有限公司4CYHL2300169硝普钠氯化钠注射液沈阳双鼎制药有限公司3CYHS2303648硫糖铝混悬凝胶北京诚济制药股份有限公司4CYHS2303611碘佛醇注射液重庆圣华曦药业股份有限公司4CYHS2303625碳酸氢钠注射液北京民康百草医药科技有限公司3CYHS2303675碳酸氢钠注射液广东鼎信医药科技有限公司3CYHS2303605维生素B6注射液广州绿十字制药股份有限公司3CYHS2303681缬沙坦氨氯地平片(I)翎耀生物科技(上海)有限公司4CYHS2303604罗沙司他胶囊重庆煜洋药业有限公司4CYHS2303610美沙拉秦肠溶片杭州煌森生物科技有限公司4CYHS2303657美索巴莫注射液北京沃邦医药科技有限公司3CYHS2303661美阿沙坦钾片山东朗诺制药有限公司4CYHS2303656美阿沙坦钾片山东朗诺制药有限公司4CYHS2303658美阿沙坦钾片江苏联环药业股份有限公司4CYHS2303602美阿沙坦钾片江苏联环药业股份有限公司4CYHS2303603肾上腺素注射液华夏生生药业(北京)有限公司3CYHS2303624腺苷钴胺胶囊海南元盈医药科技有限公司3CYHS2303626腺苷钴胺胶囊石药集团欧意药业有限公司3CYHS2303595膀胱灌注用盐酸氨酮戊酸己酯及专用溶剂广东精观生物医药科技有限公司3CYHL2300161莫匹罗星软膏浙江百代医药科技有限公司4CYHS2303609西格列汀二甲双胍缓释片浙江高跖医药科技股份有限公司3CYHS2303645西格列汀二甲双胍缓释片浙江高跖医药科技股份有限公司3CYHS2303646西格列汀二甲双胍缓释片江苏德源药业股份有限公司3CYHS2303601达格列净片福元药业有限公司4CYHS2303636达格列净片福元药业有限公司4CYHS2303637酮咯酸氨丁三醇注射液江苏明圣康源药业有限公司3CYHS2303616醋酸去氨加压素注射液华夏生生药业(北京)有限公司4CYHS2303667醋酸去氨加压素注射液华夏生生药业(北京)有限公司4CYHS2303668重酒石酸间羟胺注射液武汉久安药业有限公司3CYHS2303676阿加曲班注射液陕西天宇制药有限公司4CYHS2303629阿奇霉素滴眼液南京恒道医药科技股份有限公司3CYHL2300168非洛地平缓释片辰欣药业股份有限公司4CYHS2303670麦考酚钠肠溶片山东新时代药业有限公司4CYHS2303659进口申请药品名称企业名称分类受理号AZD9829AstraZeneca AB1JXSL2300234Benralizumab注射液AstraZeneca AB2.2JXSL2300235BI1569912 片Boehringer Ingelheim International GmbH1JXHL2300327BI1569912 片Boehringer Ingelheim International GmbH1JXHL2300328cemiplimabRegeneron Ireland Designated Activity Company (DAC)2.2JXSL2300237EtavopivatNovo Nordisk A/S1JXHL2300326M1774胶囊Merck Healthcare KGaA1JXHL2300329M1774胶囊Merck Healthcare KGaA1JXHL2300330注射用CU-20101CKD BiO Corporation3.4JXSL2300236瑞利珠单抗注射液Alexion Europe SAS3.1JXSS2300094瑞利珠单抗注射液Alexion Europe SAS3.1JXSS2300095磷酸芦可替尼乳膏Incyte Biosciences Distribution B.V.5.1JXHL2300331一致性评价申请药品名称企业名称受理号注射用磷霉素钠厦门宝瑞药业有限公司CYHB2350981注射用磷霉素钠厦门宝瑞药业有限公司CYHB2350982注射用磷霉素钠厦门宝瑞药业有限公司CYHB2350983丙氨酰谷氨酰胺注射液费森尤斯卡比华瑞制药有限公司CYHB2350976克林霉素磷酸酯注射液重庆莱美药业股份有限公司CYHB2350984克林霉素磷酸酯注射液重庆莱美药业股份有限公司CYHB2350985枸橼酸铋钾胶囊山西德元堂药业有限公司CYHB2350975注射用头孢他啶广州白云山天心制药股份有限公司CYHB2350965注射用头孢他啶广州白云山天心制药股份有限公司CYHB2350966注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠广州白云山天心制药股份有限公司CYHB2350978注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠广州白云山天心制药股份有限公司CYHB2350979注射用头孢唑肟钠金鸿药业股份有限公司CYHB2350970注射用头孢唑肟钠金鸿药业股份有限公司CYHB2350971注射用头孢噻肟钠广州白云山天心制药股份有限公司CYHB2350967注射用头孢噻肟钠广州白云山天心制药股份有限公司CYHB2350968碘海醇注射液福安药业集团宁波天衡制药有限公司CYHB2350977腹膜透析液(乳酸盐-G1.5%)成都青山利康药业股份有限公司CYHB2350972腹膜透析液(乳酸盐-G2.5%)成都青山利康药业股份有限公司CYHB2350973腹膜透析液(乳酸盐-G4.25%)成都青山利康药业股份有限公司CYHB2350974葡萄糖酸钙注射液国药集团容生制药有限公司CYHB2350980西咪替丁注射液山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司CYHB2350969中药相关申请药品名称企业名称分类受理号椒七麝凝胶贴膏湖南九典制药股份有限公司1.1CXZS2300028铁皮石斛咀嚼片杭州丹鹤医药有限公司1.1CXZL2300075不包含原料药、医用氧、注射用水、氯化钠或葡萄糖注射液等申请，不包含再注册、一次性进口、技术转移、复审申请。推荐关注：注射用磷霉素钠是同属于医保甲类和国家基药的、耐药性低的广谱抗生素；本品虽批文较多，但实际生产企业少，且暂无任何企业通过一致性评价。东北制药和宝瑞药业先后提交注射用磷霉素钠一致性评价补充申请，两企业很有可能同时通过评价。